Mécanisme d’action des

médicaments: notion de récepteurs

pharmacologiques

Dr Aboubacar A. OUMAR Maitre-Assistant Pharmacologie

FMOS

Dr Mariam TRAORE, Assistante Pharmacologie FMOS

 Objectifs pédagogiques

1. Citer les différentes cibles des

médicaments

2. Comprendre la nature et les types des

récepteurs pharmacologiques
 Site d’action: Principe général
➢Pour avoir un effet sur l’organisme, les
substances exogènes doivent se lier à une
cible (seule la fraction libre d’un médicament
dans le sang est biologiquement active).

➢ C’est pourquoi les médicaments se fixent sur des

constituants particuliers des cellules et tissus afin de
produire l’effet escompté

➢ Ehrlich résume cette situation: “corpora non agunt nisi

fixata”, c-à-d un médicament n’agira que lorsqu’il est
fixé (lié)
 Mécanisme d’action (1)
❑Quelques médicaments (peu nombreux)
agissent par des méchanismes simples liés à
leurs propriétés physico-chimiques
✓ EDTA: chélateur des métaux avec forte affinité pour Pb2+

✓ Mg(OH)2 & Al(OH)3: substances basiques agissent en

neutralisant l’excès d’acide;
✓ Sucralfate: fournirait un écran protecteur en se
combinant avec l’exsudat protéique inhibant la retro
diffusion des H+. Il inhibe l’action de la pepsine et des
sels biliaires
✓ Mannitol: diurétique osmotique, biologiquement inerte,
ne pénètre pas les cellules. En IV, il est filtré par le
glomérule et pas reabsorbé entrainant une élévation de
la diurèse
 Mécanisme d’action (2)
notion de site d’action
❑La grande majorité des médicaments agit
en se fixant sur des constituents cellulaires:

✓l'altération des fonctions cellulaires nécessite

que les substances actives soient très proches
des constituents cellulaires

✓les molécules cellulaires dépassent de loin les

médicaments introduits dans l’organisme:
 Fixation aux cellules

Médicaments doivent exercer quelque

influence chimique sur un ou plusieurs
constituents cellulaires afin de produire la
réponse pharmacologique
 Nature des sites d’action (cibles):
❑ Les cibles peuvent être des protéines (ribosomes,
enzymes, récepteurs membranaires, anticorps) ou des
substances endogènes (ADN, ARN, ions, hormones ou
cytokines).

• Des médicaments peuvent se fixer sur le génome (ADN, ARN,

protéines associées).
• Ils peuvent moduler l’expression génétique. Certains peuvent
empêcher la prolifération cellulaire. Cette fixation peut être aussi
responsable de l’effet mutagène ou cancérigène de certains d'entre
eux.

– Site d’action pour certains anticancéreux, antimicrobiens, agents

mutagène et cancérigène
 Protéines cibles des médicaments
• Quatre principales protéines sont cibles de
médicaments

1. Enzymes
2. Canaux ioniques
3. Récepteurs

4. Transporteurs: recapture 1 de la noradrenaline

5. Protéines de la structure cellulaire: rarement

- tubuline (cible de la colchicine, taxol), immunophilines
(tacrolamus, cyclosporine)

• NB: il existe plusieurs médicaments dont les sites

d’action ne sont pas encore connus
 Enzymes
❑ Plusieurs médicaments agissent en ciblant les enzymes. Ces médicaments
peuvent:

✓ Inhibiteurs enzymatiques: analogues des substrats physiologiques qui inhibent

de manière compétitive les enzymes:

• Réversible: néostigmine avec AchE

• Irréversible: inhibition de la cyclo-oxygénase par l’aspirine, AINS

✓ Activateurs enzymatiques: certains médicaments nécessitent l’action de l’enzyme

pour être transformés en forme active (prodrogues)

• Exple: proguanil en cycloguanyl

✓ Détourner l’activité enzymatique: C’est le cas des anti-métabolites, faux substrats

qui ressemblent aux substrats physiologiques et qui prennent leur place, mais les
produits de la réaction sont inactifs

• Exple: fluorouracil remplace l’uracile dans la biosynthèse de purine blockant

ainsi la synthese de l’ADN (division cell)
 Exemples
— Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de
l’angiotensine I (= inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine, CAPTOPRIL)

— Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de

l’HMG-CoA réductase (3-hydroxymethyl glytaryl Co-
enzyme A réductase) qui assure la synthèse de l’acide
mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme
d’action principal des statines, SIMVASTATINE,
PRAVASTATINE).

— Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au

blocage du cycle d’oxydoréduction de la vitamine K
(base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux:
WARFARINE et PHENINDIONE).
 Enzymes Inhibiteurs Faux substrats
Acetylcholinesterase Neostigmine, galantamine
Cyclooxygenase Aspirine et AINS
Xanthine oxidase Allopurinol
Enzyme de conversion de l’angiotensine Captopril
Anhydrase carbonique Acetazolamide
Dopa décarboxylase Methyldopa
Monoamine oxydase A Iproniazide
Monoamine oxydase B Selegiline
Dihydofolate réductase Trimethoprime
VIH protéase Saquinavir
Reverse transcriptase Didanosine, zidovudine
Thymidine kinase acyclovir
DNA polymérase Cytarabine
Enzymes de la cascade de coagulation Héparine
sanguine
 Canaux ioniques
• Certains sont directement liés à des
récepteurs = Ligand-gated ion channels
(canaux ioniques s’ouvrant en présence
d’un ligand)
• Interaction entre le canal et la molécule:
directe ou indirecte
• Blocage du pore ionique: anesthésiques
locaux par blocage du sodique
 Canaux membranaires
• Anti-arythmiques de classe I (quinidine,
procainamide), anesthésiques locaux
(xylocaïne), bloqueurs des canaux
calciques, potassiques, digitaliques (=
inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na
K), inhibiteurs de la pompe à protons au
niveau gastrique etc...
 Canaux ioniques
Canaux Bloqueurs Régulateurs

Canaux sodiques Anesthésiques locaux

Canaux sodiques de la Amiloride Aldostérone

tubule rénale

Canaux calciques voltage Cations divalents (Ca2+) Dihydropyridines et

dépendants β-agonistes
adrénergiques

Canaux K+ ATP-sensibles ATP Sulphonylurées

(glibenclamide DAONIL,
glipizide GLIBENESE,
gliclazide DIAMICRON)
 PHARMACOLOGIE DES RÉCEPTEURS

• Introduction

– Médicaments exercent leur activité en se fixant sur

des récepteurs.

– Recepteurs: macromolécules présentes sur la surface

des cellules ou intracellulaires. La fixation des
médicaments aux récepteurs produit des réponses
pharmacologiques dont la magnitude (intensité) est
proportionelle au nombre de complexes formés entre
récepteurs et médicaments
 Chimie des récepteurs
• Types de liaisons
– Electrostatiques
– Hydrogène
– Forces de van der Waals
– Ioniques

• Sélectifs
• Spécifiques
 Sélectivité
• Une substance est dite sélective pour un récepteur :
— si elle présente une affinité plus élevée pour le récepteur
en question par rapport à d’autres récepteurs (plus faible
Kd)
— Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation
du récepteur) à une dose (ou une concentration)
plus faible que les autres effets engendrés par cette même
substance par la stimulation d’autres récepteurs

Remarques :
* La sélectivité est relative
* Une substance peut se fixer à plusieurs récepteurs
 Principales familles de Récepteurs

❑ Types: quatre groupes

1. Récepteurs de type canal ionique: Type 1

2. Récepteurs couplés aux proteines G: Type 2
3. Récepteurs liés aux enzymes: Type 3
4. Récepteurs intracellulaires: Type 4
Récepteurs de type canal ionique (récepteurs
ionotropiques)

Ce sont des récepteurs membraires

directement fixés à un canal d’ion et sur
lesquels agissent les neurotransmetteurs
rapides. Regulent le flux des ions de part
et d’autre de la membrane cellulaire.
Action rapide avec une durée d’action de
quelques millisecondes
 Canaux ioniques
• Pores situés sur les membranes cellulaires, sur la partie extérieur
desquelles se situent les ions.

• Les canaux sont des protéines transmembranaires permettant le

passage sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca2+, Cl-) suivant le
gradient électrochimique.
– Na+: canaux sodiques
– K+: canaux potassiques
– Ca++: canaux calciques
– Cl-: canaux chloriques

• Ils peuvent être ouverts ou fermés.

• Leur ouverture peut être provoquée par un ligand (excitation) ou
par un potentiel d’action. Les effets peuvent être la naissance d’un
potentiel d’action, une contraction, une sécrétion ou inversement
une inexcitabilité cellulaire
 Récepteurs Canaux

État fermé État ouvert

La liaison du ligand au niveau du canal fermé permet une modification

de la structure tridimensionnelle. Un pore est créé et les ions peuvent
le traverser.
 Exemples de récepteurs T1
Exemples:

Récepteurs nicotiniques dont stimulation par l’acetylcholine

entraine un influx de sodium et l’activation de la contraction
musculaire

Récepteurs GABAA: les benzodiazepines renforcent la

stimulation du récepteur GABA par GABA entrainant une
augmentation de l’influx de chlore et une hyperpolarisation de la
reponse cellulaire

Récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

Récepteur glutamate
Glycine récepteur
 Schematic representation of GABAA-
Benzodiazepine chloride ion channel complex

Récepteur libre
 Récepteurs couplés aux protéines G
(récepteurs métabotropiques)

✓ Peptide de + de 7 régions membraines lié aux protéines

G possédant 3 sous-unités:
– α fixant GTP (guanosine triphosphate)
– βγ
– Second messagers
• Adenylyl cyclase
• cAMP
• Phosphorylase C
• Inositol-1,4,5-triphosphate (IP3)
• Diacyl glycerol

➢ Exemple: récepteurs pour plusieurs hormones et des transmetteurs

lents (muscariniques de l’Ach, adrénocepteurs), opiacés
 Récepteurs métabotropiques

La liaison du ligand au niveau du récepteur entraîne l’activation de

voies de signalisation intracellulaires qui permettront une augmentation
de la concentration intracellulaire de calcium et une activation de
protéines kinases
Exemples de récepteurs de Type 2
➢Récepteurs muscariniques de
l’Acétylcholine: M1-M5
➢Récepteurs adrénocepteurs: récepteurs α
et β
➢Récepteurs opiacés: récepteurs μ, δ, К
➢Receptors de histamine: H1 et H2
RÉCEPTEURS LIÉS AUX ENZYMES (KINASES)

✓ Ce sont des récepteurs membrainaires qui contiennent un domaine

de proteine kinase intracellulaire (notamment la tyrosine kinase).
Ces récepteurs possèdent une activité enzymatique cytosolique.

✓ Fixation du ligand active ou inhibe cette activité

✓ Durée des réponses: minutes – heures

✓ Fixation au récepteur active la kinase entrainant la phosphorylation

des résidus Tyrosine des protéines spécifiques

✓ Exemple: récepteur de l’insuline, diverses cytokines et facteurs de

croissance: HER, EGFR
 RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES
✓ Ce sont les récepteurs qui règlent la transcription
génétique. Certains de ces récepteurs sont
cytosoliques. Long temps d’action
✓ Exemples:
- Pregnane X receptor (PXR): rifampicine
- Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR):
fibrates, glitazone
- Récepteurs pour hormones stéroïdiques, hormones
tyroïdiennes
- Retinoic acid receptor (RAR): trans- acide retinoïque
- Retinoid X receptor: 9-cis acide retinoique
- Vitamine D receptor: Vitamine D.
 Récepteurs intracellulaires

La liaison du ligand avec le récepteur permet la translocation au noyau.

Il s’ensuivra une liaison à l’ADN et une modification de la transcription
génique. L’augmentation de la production d’ARN résultera en une
synthèse de nouvelles protéines.
 Conclusion
Les médicaments exercent leur action pharmacologique en
se fixant aux cibles protéiniques principalement
- les enzymes
- les canaux ioniques
- les récepteurs.

Bien que il existe des médicaments dont les récepteurs ne

sont pas élucidés, la grande majorité agit par
l’intermédiaire des quatre principales familles de
récepteurs pharmacologiques:
- membranaires: ionotropique (type 1); metabotropique
(type 2); et les kinases (type 3)
- intracellulaires (type 4).