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Cours de

Pharmacologie Générale
Pharmacodynamie

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
pharmacologie générale:

pharmacocinétique pharmacodynamie
Absorption

Distribution
[ ] effets
Métabolisme

Elimination
2
Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Pharmacodynamie
• Interaction substance – récepteur
– nature du récepteur
– cinétique de liaison

• Relation dose – réponse


– courbe log-dose / réponse
– relation log-dose / fréquence de la réponse

• Agonistes, antagonistes ou inhibiteurs

• Toxicité médicamenteuses

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Que sont les récepteurs aux médicaments
ou aux toxiques ?
n’importe quel composant fonctionnellement important de la cellules ou de
l’organisme
• protéines
• acides nucléiques : mutagènes (cf. toxicologie)
• lipides (surtout membranaires) (cf. toxicologie)
• + effets toxiques non spécifiques :
• acides ou bases forts, substances très réactives (CCl4)

certains médicaments = « toxiques spécifiques » : chimiothérapie


• anti-bactériens
• anti-fongiques
• anti-parasitaires
• anti-viraux
• anti-tumoraux

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Récepteurs protéiques
Dans la grandes majorité des cas les récepteurs aux médicaments sont
des protéines
• récepteurs à des hormones ou neuro-transmetteurs
• systèmes de transport membranaires : canaux, pompes,
transporteurs
(ex : cocaïne, furosémide)
• enzymes : (ex : aspirine)
• cytosquelette : (ex : colchicine)
• fusion de vésicules : (ex : toxine botulinique)

Toutes ces protéines existent souvent sous plusieurs Isoformes:


• substance plus ou moins sélective pour diverses isoformes
• manque de sélectivité souvent sources d’effets indésirables
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4 grandes familles de récepteurs aux
hormones ou neurotransmetteurs
L
1
Récepteurs membranaires L 4
1. canaux ioniques ADN

2. couplés aux protéines G : L ARN


3. récepteurs - enzymes 2
protéines
– protéine-kinases
α βγ
adénylate-cyclase:
– guanylate cyclase cAMP
protéine G phospholipase,
4. intracellulaires Ip3, DAG, Ca2+
canaux ioniques
= facteurs de transcription L E
protéine-kinase
3 guanylate-cyclase
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Sites de liaison

Site récepteur =/= Site « accepteur »


• Accepteur : le site fixe seulement le ligand mais sans entraîner
d’effet : par exemple
– site de transport
– site de fixation sur les protéines plasmatiques

• Récepteur : la formation du complexe ligand récepteur entraîne un


effet
principe : L + R <=====> LR ==> effet

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forces impliquées dans la liaison
ligand-récepteur
Tous les types de forces intermoléculaires peuvent être impliquées dans
la liaison entre une substance médicamenteuse et son récepteur, par
exemple :

• Forces de van der Waals

+
• Forces ionques -
-

• Liaisons hydrogènes R – C=O....H – NH – X

• Liaisons covalentes R – S=O . . . H – S – X R – S=S – X


(en général irréversibles)
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Cinétique d’association et de dissociation

kon kon : constante cinétique d’association [s-1M-1]


S + R SR
koff koff : constante cinétique de dissociation [s-1]

liaison réversible
liaison irréversible : koff = 0, le complexe ne se dissocie pas

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mesure de la liaison

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
mesure des Kon et Koff
Vitesse de formation du complexe : Vitesse de dissociation du complexe :
Kon*[L] Koff

100 100
Bound Bound
[CPM] [CPM]
80 80

60 60

40 40
1 µM
20 2 µM 20
5 µM
0 0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
t [min] t [min]

exemple avec exemple avec


Nmax = 100 koff = 0.2 min-1
kon = 2.105 M-1.min-1 11
Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
liaison à l’équilibre

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Liaison à l’équilibre
La formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation du
complexe

• Vitesse de formation du complexe R * kon * [L]


• Vitesse de dissociation du complexe RL * koff

R * kon * [L] = RL * koff avec Rtot = R + RL


et Kd = koff / kon
(Kd = constante de dissociation)
Rtot
RL =
(1+Kd/[L])

Lorsque [L] = Kd : RL = Rtot / 2


Le Kd (constante de dissociation) =
la concentration du ligand à laquelle la moitié des récepteurs sont occupé

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Courbes de liaison à l’équilibre

40 40

ligand fixé
ligand fixé

30 30

20 20

10 10

0 0
0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 1000
concentration de L [µM] concentration de L [µM] (log)

Echelle linéaire Echelle logarithmique

Exemple avec Rtot (Nmax) = 40 et Kd = 10 µM


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liaision : graphique de Scatchard

lié / libre
ligand fixé

40 pente = -1/Kd
3
30

20 2 N max

10
1
0
0.1 1 10 100 1000
concentration de L [µM] (log) 0
0 10 20 30 40
lié [µ M]

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Relation entre la liaison et l’effet

Récepteur : la formation du complexe ligand récepteur entraîne un effet


principe : L + R <=====> LR ==> effet
Effet sera proportionnel au nombre de récepteurs occupés
avec, par exemple, un effet maximal lorsque la tous les récepteurs sont
occupés
On peut alors définir un Effet maximal (Emax)
Et une constante de demi-effet (K1/2 ) qui est égale à la concentration
qui produit la moitié de l’effet maximal
En faisant la supposition que la concentration est proportionnelle à la
dose administrée à un animal la relation dose / réponse doit être
semblable à la relation concentration / réponse

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Courbes concentration / effet

100 100
Effet max

Effet
Effet
80 80
Effet
Effet

60 60

40 40

20 20
K1/2
0 0
0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 1000
concentration de L [mM] concentration de L [mM] (log)

Echelle linéaire Echelle logarithmique

Exemple avec Effet max = 100 et K1/2 = 10 mM


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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Exemple de courbe
« log(dose)-réponses »

courbe d’inhibition du canal à


sodium par l’amiloride

protéine type sauvage et


plusieurs mutants plus ou
moins résistants

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Définitions : efficacité et puissance
L’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet maximal
La puissance d’un médicament est définie par le K1/2

100
A
Effet

80 B
C
C plus puissant que A
60

B moins efficace que A


40

20

0
0.1 1 10 100 1000
log (dose)

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Relation dose / fréquence de la réponse
Vu les multiples différences entre individus, d’origine génétique ou non les
réponses sont variables.
Pour un effet bien défini on peut compter le nombre de « répondeurs »
100
% de
80
répondeurs
60

40

20

0
0.1 1 10 100
dose (log)

DE50 : dose efficace 50 DL50 : dose létale 50


... = dose qui entraîne la mort
DT50 : dose toxique 50 de 50% des animaux exposés
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Antagonismes

antagonisme pharmacologique : cf plus loin

antagonisme chimique :
• interaction de type chimique entre deux substances (ev. avant même
l’absorption, ou dans le compartiment central)

antagonisme physiologique :
• effet opposé à celui de l’agoniste, mais par action sur un récepteur différend

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Agonistes et antagonistes
Définitions :
• L’agoniste a un effet propre par activation d’un récepteur
• L’antagoniste bloque l’effet d’un agoniste,
il n’a pas d’effet en l’absence complète d’agoniste.

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Agonistes et antagonistes

R R*
conformation conformation
inactive 100% active

• Etat du récepteur inoccupé


• Effet de l’occupation du site par un agoniste
• Effet de l’occupation du site par un antagoniste
• Effet de l’occupation du site par un agoniste partiel
(ou antagoniste partiel)

• Effet de l’occupation du site par un agoniste inverse


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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Type d’antagonistes pharmacologiques
antagoniste irréversible :
• par exemple par formation d’une liaison covalente avec une protéine active
• inactivation permanente de cette protéine (p. ex inhibition de l’acétylcholine-
estérase par les organophosphorés)
• L’effet inhibiteur est définitif, mais en fait limité par le taux de
renouvellement de la protéine-récepteur

antagoniste réversible
• type compétitif : liaison à un même site que l’agoniste (exclusion mutuelle)
c’est-à-dire qu’il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste pour
occuper le site de liaison.
• type non-compétitif : liaison à un autre site, non exclusive, qui n’empêche
pas la liaison de l’agoniste mais prévient l’activation du récepteur

• type mixte : situation intermédiaire ou plus complexe

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Inhibition compétitive et non-compétitive

100 A
agoniste
R RA effets
Effet

80 A+In.Comp I
A+in.NonComp

60 RI
40
A
20
R RA effets
I I
0
A
0.1 1 10 100 1000 RI RAI
concentration

• Inhibition compétitive : diminution de l’affinité apparente


• Inhibition non-compétitive : diminution de l’effet maximal
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Inhibition compétitive et non-compétitive
représentation en double réciproque

co 0.2 co
0.03
+2 mM Inhibior + 2 mM inhibitor
1/E 1/E
+ 5 mM inhibitor + 5 mM inhibitor
0.02

1/Emax 0.1

0.01
-1/Kd

0 0
-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
1/C 1/C

Inhibition compétitive Inibition non-compétitive

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Interactions positives : synergie

• interaction additive : les 2 effets semblent s’ajouter l’un à l’autre


• interaction hyper-additive = synergie : effet plus grand que la
somme des deux effets
• potentialisation : déplacement de la courbe dose/réponse vers la
gauche
• (par exemple par modification pharmacocinétique de la fraction
active du médicament)

Très nombreuses possibilités d’interaction entre 2


substances ! ! !

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Interactions médicamenteuses

A B A B
A B
?
C D C

• Interactions pharmacocinétiques
• Interactions pharmacodynamiques

Incidence des interactions médicamenteuses 5 à 70 %


(même 77 % avec les thérapies antirétrovirales !)

une association devrait être étudiée au même titre qu’une nouvelle


substance

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Modulation de la réponse consécutive à
l’occupation d’un récepteur
désensibilisation :
diminution de la réponse lors d’occupation prolongée du récepteur par un
agoniste. Ce phénomène peut être dû à divers processus homéostatiques qui
adaptent la réponse au niveau de stimulation agoniste
– modification de conformation du récepteur
– phosphorylation du récepteur
– endocytose
– régulation de la synthèse ou de la dégradation

tachyphylaxie : forme particulière de tolérance qui se développe rapidement (par


épuisement des stock de neurotransmetteurs).

hypersensibilisation :
phénomène inverse suite à l’absence d’agoniste ou présence d’un antagoniste
L’hypersensibilisation peut être prévenue par l’utilisation d’un agoniste partiel

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Pharmacodépendance
modification du comportement, induite par l’exposition à une substance, qui se
caractérise par un pulsion à répéter cette exposition (= dépendance
psychique ou physique)

• syndrome de sevrage : ensemble des symptômes qui survienne à l’arrêt


de l’exposition
• tolérance : diminution de l’effet d’une dose donnée / nécessité
d’augmenter la dose pour obtenir le même effet.

La tolérance peut être due à


• une désensibilisation de certains récepteurs
• des phénomènes pharmacocinétiques comme l’induction d’enzymes qui
dégradent la substance, ce qui conduit à une accélération de son
métabolisme

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse
Effet primaire - effets secondaires ( ?)
p. ex.
morphine : antalgique mais inhibition de la motricité intestinale
antidiarrhéique mais effet narcotique
Effet recherché - Effets indésirables ou toxiques

Effets dépendant de la dose :


qui sont observés dans le domaine de dose thérapeutique et au dessus

Effets dits « non-dose-dépendants » :


qui sont observés chez une petite partie de la population exposée même à des
doses en général bien inférieures aux doses thérapeutiques

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
effets « dose-dépendant »
1. conséquence de l’effet primaire (surdosage)
• pour raison
– de circonstances pathologiques ou physiologiques
– de particularités pharmaco-cinétiques (surdosage relatif)
– surdosage absolu

2. conséquence d’un manque de sélectivité


(effets secondaires au sens strict)

3. conséquence de l’accumulation d’un métabolite toxique

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
effets « non dose-dépendant »
1. idiosyncrasie : réaction inattendue parce que rare et très
souvent mal comprise (souvent pas de modèles animaux)
due à une particularité (génétique ?) pharmacodynamique :
particularité du récepteur
ex . hyperthermie maligne, (agents curarisants, anesthésiques)

– ou pharmacocinétique : particularité (génétique, induite ?) du


métabolisme qui favorise la génération, ou ralentit
l'élimination, d’un métabolite toxique
ex : hépatotoxicité de l’halothane
– (ou combinaison de plusieurs facteurs)

2. allergie : implique le rôle du système immunitaire

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
les allergies médicamenteuses
mécanismes
types médiateurs Exemples
d’action
libération d’histamine urticaire
I immédiate IgE par choc
les mastocytes anaphylatique

cytolyse hémolyse,
II cytotoxique IgG/IgM
(via le complément) toxicité hépatique

maladie sérique,
retardée
III IgG/IgM complexe immuns glomérulo-
humorale
néphrite

retardée lympho- cytolyse cellulaire


IV dermatites
cellulaire cytes T lymphokines

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Autres types de toxicité : mutagenèse

• Souvent sans conséquences à cause des mécanismes de réparation de


l’ADN
• Éventuellement entraîne mort de la cellule qui a subi la mutation (aussi
sans conséquences pour l’organisme)

MAIS

• Possibilité de carcinogenèse : si la mutation somatique constitue une des


étape de la transformation maligne (inactivation d’un gène protecteur de
tumeur ou activation de l’expression d’un oncogène).
• Possibilité de maladie génétique si la mutation a lieu dans la lignée
germinale et qu’elle est transmise à un descendant.

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Autres types de toxicité : tératogenèse
Résulte de l’exposition à une substance qui vient perturber la mise en place
des ébauches d’organe, surtout pendant la période de l’organogenèse :
3ème - 8ème semaines
• avant 3ème semaine: soit létal ou récupération ( ?)
• après 8ème semaine: toxicité foetale, trouble du développement (≈ toxicité
chez l’enfant)

Exemples de médicaments tératogènes connus:


• thalidomide
• isotrétinoïne (acide 13-cis rétinoïque)
• diethylstilbestrol
• méthotrexate

Mais aussi éthanol, warfarin, hydantoïne chlorpromazine, sulfamidés ?

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Tératogenèse : catégories de risque

• A Absence de risque démontrée par des études contrôlées


• B Absence de risque tératogène démontrée dans des études animales
ou
risque connu chez certains animaux mais non confirmé par des
études contrôlées chez la femme.
• C Effets tératogènes observés chez certains animaux, pas de données
chez la femme
• D Risque tératogène connu, mais éventuellement « acceptable » en
considérant certaines indications impératives
• X Effets tératogènes démontrés : contre-indication absolue chez la
femme qui est ou qui peut devenir enceinte.

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Autres types de toxicité

toxicité de mécanisme mal compris ou inconnu

• p. ex. phénacétine et aures AINS


: insuffisance rénale

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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
fenêtre thérapeutique utile

50 e. thérapeutique
bénéfice "net"

e. i. allergique

-50
e. i. surdosage
-12 -10 -8 -6 -4
10 10 10 10 10 dose ou concentration

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Liaison à l’équilibre
La formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation
du complexe
• Vitesse de formation du complexe R * kon * [L]
• Vitesse de dissociation du complexe RL * koff

R * kon * [L] = RL * koff avec Rtot = R + RL


(Rtot-RL) * kon * [L] = RL * koff
Rtot* kon * [L] = RL * koff + RL * kon * [L]
Rtot* kon * [L] = RL * (koff + kon * [L])
RL = Rtot* kon * [L] / (koff + kon * [L])
RL = Rtot* / ((koff + kon * [L] /( kon * [L])) avec Kd = koff / kon
RL = Rtot* / (1+Kd/[L])

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