THPH 2016 MUZIN Quentin

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MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
THESE n°69
THESE
pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
présentée et soutenue publiquement le 12 septembre 2016 par
M. MUZIN Quentin
Né le 19 mai 1990
à Oyonnax
*****
Traitements neuropharmacologiques de la migraine.

Présentation des cibles thérapeutiques alternatives aux triptans et aux bêta-bloquants.
*****
JURY
Pr. ZIMMER Luc, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
Dr. MOUCHOUX Christelle, Maître de Conférences des Universités-Praticien Hospitalier
Dr. CARCEL Corinne, Praticien Hospitalier
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Table des matières.
Liste des figures et tableaux Page 20.
Introduction. Page 22.
1-La migraine : présentation. Page 23.
1-1-Épidémiologie. Page 23.
1-2-Diagnostic et type de migraine. Page 23.
1-2-1-Migraine sans aura. Page 23.
1-2-2-Migraine avec aura. Page 23.
1-2-3-Crise de migraine et migraine épisodique ou chronique. Page 24.
1-3-Pathophysiologie. Page 24.
1-3-1-Phase d'initiation. Page 24.
1-3-2-Phases d'activation du système trigéminovasculaire et d'inflammation
neurogénique. Page 24.
1-3-3-Phase de sensibilisation. Page 25.
1-3-4-Résumé pathophysiologie. Page 25.
1-4-Traitements. Page 26.
1-5-Évaluation de l'efficacité du traitement. Page 26.
1-5-1-Traitement de la crise. Page 26.
1-5-2-Traitement de fond. Page 26.
1-5-3-Autres mesures d'évaluation. Page 26.
2-Présentation des chapitres suivants. Page 29.
3-Système sérotoninergique. Page 30.
3-1-Présentation. Page 30.
3-2-Récepteurs et structures. Page 30.
3-3-Localisation. Page 31.
3-3-1-Système nerveux central. Page 31.
3-3-1-1-Cerveau. Page 31.
3-3-1-2-Moelle spinale. Page 31.
3-3-2-Système nerveux périphérique. Page 31.
3-3-3-Expression au niveau cardio-vasculaire. Page 31.
3-3-4-Expression dans les cellules et tissus liés à l'immunité. Page 31.
3-3-5-Autres tissus ou organes. Page 31.
3-4-Fonctions. Page 32.
3-4-1-Neurotransmission. Page 32.
3-4-2-Effets psychiques. Page 32.
3-4-3-Fonctions cognitives. Page 32.
3-4-4-Éveil/sommeil. Page 33.
3-4-5-Prise de nourriture. Page 33.
3-4-6-Comportement sexuel. Page 33.
3-4-7-Locomotion. Page 33.
3-4-8-Régulation thermique. Page 33.
3-4-9-Système cardiovasculaire. Page 33.
3-4-10-Tractus gastro-intestinal. Page 33.
3-4-11-Respiration. Page 33.
3-4-12-Autres comportements/pathologies. Page 34.
3-4-13-Nociception. Page 34.
3-5-Implication dans la migraine. Page 34.
3-5-1-Données cliniques et hypothèse sérotoninergique. Page 34.
3-5-2-Rôle des récepteurs 5-HT1A. Page 35.
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3-5-3-Rôle des récepteurs 5-HT1B. Page 35.
3-5-4-Rôle des récepteurs 5-HT1D. Page 35.
3-5-5-Rôle des récepteurs 5-HT1F. Page 35.
3-5-6-Rôle des récepteurs 5-HT2. Page 36.
3-5-9-Conclusion. Page 36.
3-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés. Page 37.
3-6-1-Agonistes 5-HT1A. Page 37.
3-6-1-1-Buspirone. Page 37.
3-6-2-Agonistes 5-HT1B/D. Page 37.
3-6-3-Agonistes 5-HT1F. Page 37.
3-6-3-1-LY334370. Page 37.
3-6-3-2-Lasmiditan (COL-144). Page 37.
3-6-3-2-1-Pharmacologie. Page 37.
3-6-3-2-2-Pharmacocinétique. Page 38.
3-6-3-2-3-Efficacité Page 38.
3-6-3-2-4-Effets indésirables. Page 38.
3-6-3-2-5-Revues. Page 39.
3-6-3-3-Conclusion. Page 39.
3-6-4-Antagonistes 5-HT2. Page 39.
3-6-4-1-Pizotifène. Page 39.
3-6-4-1-3-Efficacité. Page 39.
3-6-4-2-Oxétorone. Page 41.
3-6-4-3-Cyproheptadine. Page 41.
3-6-4-4-Miansérine. Page 42.
3-6-7-Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la sérotonine. Page 42.
3-6-7-1-Amitriptyline et Nortriptyline. Page 43.
3-6-7-2-Clomipramine. Page 45.
3-6-7-3-Maprotiline. Page 45.
3-6-7-4-Venlafaxine. Page 46.
3-6-7-5-Milnacipran. Page 47.
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3-6-8-Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine. Page 48.
3-6-8-1-Fluoxétine. Page 48.
3-6-8-2-Fluvoxamine. Page 49.
3-6-8-3-Paroxétine. Page 49.
3-6-8-4-Citalopram et Escitalopram. Page 49.
3-6-9-Inhibiteurs de la monoamide oxydase A (IMAO A). Page 50.
3-6-9-1-Moclobémide. Page 50.
3-7-Conclusion. Page 51.
4-Système GABAergique. Page 52.
4-2-1-Récepteur GABA-A. Page 52.
4-2-2-Récepteur GABA-B. Page 53.
4-2-3-Récepteur GABA-C. Page 54.
4-3-1-Dans le système nerveux central. Page 54.
4-3-2-En dehors du système nerveux central. Page 55.
4-4-1-Dans le système nerveux central. Page 55.
4-4-1-Développement cérébral. Page 55.
4-4-2-Le GABA comme neurotransmetteur. Page 55.
4-4-2-En dehors du système nerveux central. Page 55.
4-4-3-Rôle dans les pathologies. Page 55.
4-5-1-Anatomie. Page 56.
4-5-2-Génétique. Page 56.
4-5-3-Clinique. Page 56.
4-5-4-Pathophysiologie. Page 56.
4-6-1-Agonistes des récepteurs GABA-A. Page 58.
4-6-1-1-Propofol. Page 58.
4-6-2-Composés ayant une action sur le métabolisme ou le catabolisme du GABA.
Page 60.
4-6-2-1-Mode d'action. Page 60.
4-6-2-2-Acide valproïque et dérivés. Page 60.
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4-6-2-3-Gabapentine. Page 65.
4-6-3-Composés modulant l'inhibition des récepteurs GABAergiques. Page 66.
4-6-3-1-Lévétiracétam. Page 66.
4-6-4-Agonistes des récepteurs GABA-B. Page 68.
4-6-4-1-Baclofène. Page 68.
5-Système glutamatergique. Page 70.
5-2-1-Récepteurs ionotropiques. Page 70.
5-2-1-1-Récepteurs NMDA. Page 70.
5-2-1-2-Récepteurs AMPA. Page 71.
5-2-1-3-Récepteurs kaïnate. Page 71.
5-2-2-Récepteurs métabotropiques. Page 72.
5-3-1-Système nerveux central. Page 72.
5-3-2-Autres localisations. Page 72.
5-4-1-Mémoire et apprentissage. Page 73.
5-4-2-Autres fonctions. Page 73.
5-6-1-Antagonistes des récepteurs NMDA. Page 75.
5-6-1-1-Mémantine. Page 75.
5-6-1-2-Kétamine. Page 76.
5-6-1-3-Inhibiteurs du site de liaison à la glycine. Page 76.
5-6-1-4-Antagonistes sélectifs de la sous-unité NR2B. Page 76.
5-6-2-Antagonistes des récepteurs AMPA/kaïnate. Page 76.
5-6-2-1-Topiramate. Page 76.
5-6-2-2-BGG492 et LY293558. Page 84.
5-6-3-Antagonistes des récepteurs kainate. Page 84.
5-6-4-Antagonistes des récepteurs métabotropiques. Page 85.
5-6-5-Inhibiteurs de la libération du glutamate. Page 85.
5-6-5-1-Lamotrigine. Page 85.
5-6-6-Modulateur des récepteurs NMDA. Page 85.
5-6-6-1-Magnésium. Page 85.
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5-6-6-1-4-Effets indésirables. Page 88
6-Canaux calciques. Page 90.
6-2-Structures et classification. Page 90.
6-3-Activation/inactivation. Page 91.
6-4-1-Rôle dans la transmission synaptique. Page 91.
6-4-2-Rôle dans les décharges neuronales. Page 92.
6-4-3-Rôle dans la transcription des gènes. Page 92.
6-4-4-Autres rôles. Page 93.
6-4-4-1-Cav1 (type L). Page 93.
6-4-4-2-Cav2. Page 93.
6-4-4-3-Cav3 (type T). Page 94.
6-4-4-4-Sous-unités auxiliaires. Page 94.
6-6-1-Composés sélectifs des canaux de type L. Page 97.
6-6-1-1-Vérapamil. Page 97.
6-6-1-2-Nicardipine. Page 97.
6-6-1-3-Nimodipine. Page 97.
6-6-1-4-Nifédipine. Page 98.
6-6-2-Dérivés de la pipérazine. Page 99.
6-6-2-1-Flunarizine. Page 99.
6-6-2-2-Cinnarizine. Page 105.
6-6-3-Dérivés du benzisoxazole. Page 106.
6-6-3-1-Zonisamide. Page 106.
6-6-4-Analogues GABAergiques. Page 108.
6-6-4-1-Prégabaline. Page 108.
6-6-5-Dibenzazépines. Page 109.
6-6-5-1-Oxcarbazépine. Page 109.
6-6-6-Grand pétasite (Petasites hybridus). Page 109.
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7-Système dopaminergique. Page 112.
7-3-1-Récepteurs de type D1. Page 113.
7-3-2-Récepteurs de type D2. Page 113.
7-4-1-Transduction du signal. Page 113.
7-4-1-1-Adénylate cyclase. Page 113.
7-4-1-2-Canaux calciques et potassiques. Page 114.
7-4-1-3-Cascade de l'acide arachidonique. Page 114.
7-4-1-4-Échanges ioniques. Page 114.
7-4-1-5-Mitogenèse et différentiation cellulaire. Page 114.
7-4-2-Fonctions centrales. Page 114.
7-4-2-1-Excitabilité neuronale. Page 114.
7-4-2-2-Contrôle moteur. Page 114.
7-4-2-3-Système de récompense et addiction. Page 115.
7-4-2-4-Mémoire et apprentissage. Page 115.
7-4-2-5-Expression des neuropeptides. Page 115.
7-4-2-6-Implications pathologiques. Page 115.
7-4-3-Fonctions périphériques. Page 115.
7-4-3-1-Fonction au niveau de la glande pituitaire. Page 115.
7-4-3-2-Fonction au niveau rénal. Page 115.
7-4-3-3-Régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Page 115.
7-4-3-4-Fonction dans le vomissement. Page 116.
7-4-3-5-Fonction vasculaire. Page 116.
7-4-3-6-Régulation de la libération des catécholamines. Page 116.
7-5-2-1-Récepteur D2. Page 116.
7-5-2-2-Autres récepteurs. Page 116.
7-5-2-3-Enzymes de transformation de la dopamine. Page 117.
7-5-2-4-Transporteur de la dopamine. Page 117.
7-5-3-1-Concentration de dopamine et migraine. Page 117.
7-5-3-2-Dysfonction du système sympathique. Page 118.
7-5-3-3-Hypersensibilité dopaminergique. Page 118.
7-6-1-Antagonistes sélectifs des récepteurs D2. Page 120.
7-6-1-1-Butyrophérones. Page 120.
7-6-1-1-1-Halopéridol. Page 120.
7-6-1-1-2-Dropéridol. Page 121.
7-6-1-1-3-Conclusion. Page 122.
7-6-1-2-Benzimidazoles. Page 122.
7-6-1-2-1-Dompéridone. Page 122.
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7-6-2-Antagonistes des récepteurs de type D2. Page 123.
7-6-2-1-Benzamides. Page 123.
7-6-2-1-1-Sulpiride. Page 123.
7-6-2-1-2-Métoclopramide. Page 123.
7-6-2-1-2-1-Pharmacologie. Page 123.
7-6-2-1-2-2-Pharmacocinétique. Page 123.
7-6-2-1-2-3-Efficacité. Page 123.
7-6-2-1-2-4-Effets indésirables. Page 126.
7-6-2-1-2-5-Conclusion. Page 127.
7-6-3-Antagonistes des récepteurs D2 à propriétés anti-histaminiques. Page 127.
7-6-3-1-Phénothiazines. Page 127.
7-6-3-1-1-Chlorpromazine. Page 127.
7-6-3-1-2-Prochlorpérazine. Page 129.
8-Système histaminergique. Page 132.
8-3-1-Tissus et organes. Page 132.
8-3-2-Système nerveux. Page 133.
8-4-1-Fonction cardiaque. Page 133.
8-4-2-Fonction gastrique. Page 133.
8-4-3-Fonction dans l'immunité. Page 133.
8-4-4-Fonction plaquettaire. Page 133.
8-4-5-Fonction de relaxation/constriction. Page 134.
8-4-6-Fonctions dans le système nerveux. Page 134.
8-4-7-Fonction dans la nociception. Page 134.
8-6-1-Antagonistes H1. Page 136.
8-6-1-1-Diphenydramine. Page 136.
8-6-1-2-Dimenhydrinate. Page 137.
8-6-1-3-Hydroxyzine. Page 137.
8-6-1-4-Prométhazine. Page 137.
8-6-2-Anti histaminiques H2. Page 137.
8-6-2-1-Cimétidine. Page 137.
8-6-3-Agonistes des récepteurs H3. Page 138.
8-6-3-1-Désensibilisation. Page 138.
8-6-3-1-1-Mode d'action. Page 138.
8-6-3-2-Autres agonistes H3. Page 139.
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9-Système rénine-angiotensine. Page 141.
9-3-1-Récepteurs AT-1. Page 142.
9-4-1-Fonction cardiovasculaire. Page 142.
9-4-2-Fonction au niveau rénal. Page 142.
9-4-3-Fonction dans l'apoptose. Page 142.
9-4-4-Fonction hormonale. Page 142.
9-4-5-Fonctions centrale et neuronale. Page 143.
9-4-6-Autres fonctions. Page 143.
9-5-2-Pathophysiologie et clinique. Page 143.
9-6-1-Inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Page 146.
9-6-1-1-Lisinopril. Page 146.
9-6-1-2-Énalapril. Page 146.
9-6-1-3-Captopril. Page 146.
9-6-2-Antagonistes des récepteurs AT-1 (sartans). Page 147.
9-6-2-1-Candésartan. Page 147.
9-6-2-2-Olmésartan. Page 148.
9-6-2-3-Telmisartan. Page 148.
10-Orexines. Page 150.
10-3-Activation et régulation. Page 150.
10-4-1-Fonctions dans le système nerveux central. Page 150.
10-4-2-Rôle dans la douleur. Page 150.
10-6-Stratégies thérapeutiques. Page 152.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
11-Aquaporines. Page 153.
11-2-Structure. Page 153.
11-4-1-Rôle des aquaporines dans les tissus. Page 153.
11-4-2-Rôle des aquaporines au niveau du système nerveux central. Page 154.
11-4-3-Rôle des aquaporines dans le système nerveux périphérique. Page 154.
12-Canaux TRESK. Page 156.
12-2-Structure. Page 156.
12-4-Activation et inhibition. Page 156.
13-Système cannabinoïde. Page 159.
13-3-1-Récepteurs CB1. Page 159.
13-3-2-Récepteurs CB2. Page 160.
13-4-Activation. Page 160.
13-5-1-Actions sur la signalisation cellulaire. Page 161.
13-5-1-1-Inhibition de l'adénylate cyclase. Page 161.
13-5-1-2-Actions sur les canaux ioniques. Page 161.
13-5-1-2-1-Inhibition des canaux calciques voltage dépendants de
type L, N et P/Q. Page 161.
13-5-1-2-2-Modulation de l'activité des canaux potassiques voltage
dépendants. Page 161.
13-5-1-2-3-Modulation des canaux potassiques à inactivation rapide
de type A. Page 162.
13-5-1-3-Activation de la voie des protéines kinases activées par les
mitogènes (MAPK). Page 162.
13-5-2-Action dans la neurotransmission. Page 163.
13-5-3-Effet locomoteur. Page 163.
13-5-4-Effet sur la mémoire. Page 163.
14
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13-5-5-Effet sur le sommeil et l'éveil. Page 164.
13-5-6-Effets psychiques. Page 164.
13-5-7-Effet sur la prise alimentaire. Page 164.
13-5-8-Effet sur la douleur et l'inflammation. Page 164.
13-5-8-1-Action centrale. Page 164.
13-5-8-2-Action périphérique. Page 165.
14-Monoxyde d'azote. Page 167.
14-2-1-Signalisation cellulaire. Page 167.
14-2-2-Fonction de neurotransmetteur. Page 167.
14-2-3-Fonctions cérébrales. Page 167.
14-2-4-Fonction au niveau mitochondrial. Page 168.
14-2-5-Fonction au niveau des macrophages. Page 168.
14-2-6-Fonction au niveau plaquettaire. Page 168.
14-2-7-Fonction au niveau vasculaire. Page 168.
14-4-1-Inhibiteurs non sélectifs de la monoxyte d'azote synthase. Page 170.
14-4-2-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyte d'azote synthase inductible (iNOS).
Page 170.
14-4-3-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyte d'azote synthase neuronale (nNOS).
Page 170.
14-4-4-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyte d'azote synthase endothéliale (eNOS).
Page 170.
14-4-5-« Piégeurs » du monoxyde d'azote. Page 171.
14-4-6-Inhibition de la tétrahydrobioptérine. Page 171.
14-4-7-Action sur cGMP et sur la cascade de signalisation induite par le monoxyde
d'azote. Page 171.
14-4-8-Désensibilisation. Page 172.
15-Canaux TRP. Page 173.
15-2-TRPA1. Page 173.
15-2-1-Présentation. Page 173.
15-2-2-Localisation. Page 174.
15-2-3-Activation. Page 174.
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15-2-4-Fonctions. Page 174.
15-2-4-1-Sensibilité au froid. Page 174.
15-2-4-2-Sensibilité mécanique. Page 174.
15-2-5-Implication dans la migraine. Page 174.
15-2-5-1-Anatomie. Page 174.
15-2-5-2-Pathophysiologie. Page 174.
15-2-5-3-Génétique et clinique. Page 175.
15-2-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés. Page 175.
15-3-TRPM8. Page 175.
15-3-4-1-Sensibilité au froid. Page 176.
15-3-4-2-Sensibilité aux produits volatiles. Page 176.
15-3-6-1-Antagonistes TRPM8. Page 176.
15-3-6-1-1-AMG2850. Page 176.
15-3-6-2-1-Menthol. Page 177.
15-4-TRPV4. Page 177.
15-4-4-1-Développement. Page 178.
15-4-4-2-Maintien de l'osmolarité. Page 178.
15-4-4-3-Détection de la pression systémique. Page 178.
15-4-6-Stratégies thérapeutiques. Page 179.
15-5-TRPV1. Page 179.
15-5-4-1-Thermorégulation. Page 181.
15-5-4-2-Prurit. Page 181.
15-5-5-2-Génétique. Page 181.
15-5-5-3-Clinique. Page 182.
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15-5-6-1-Antagonistes de TRPV1. Page 182.
15-5-6-2-1-Capsaïcine. Page 183.
15-5-6-2-1-1-Pharmacologie. Page 183.
15-5-6-2-1-2-Pharmacocinétique. Page 183.
15-5-6-2-1-3-Efficacité. Page 183.
15-5-6-2-1-4-Effets indésirables. Page 184.
15-6-Conclusion TRP. Page 185.
16-CGRP. Page 186.
16-2-Récepteurs. Page 186.
16-4-1-Effet cardiaque. Page 186.
16-4-2-Effets en lien avec la migraine. Page 186.
16-4-2-1-Effets périphériques. Page 186.
16-4-2-1-1-Vasodilatation. Page 186.
16-4-2-1-2-Dégranulation des mastocytes. Page 187.
16-4-2-1-3-Extravasation des protéines plasmatiques. Page 187.
16-4-2-1-4-Activation gliale satellite. Page 187.
16-5-1-Anatomie et pathophysiologie. Page 188.
16-6-1-Antagonistes des récepteurs CGRP. Page 190.
16-6-1-1-Mode d'action (voir figure 31). Page 190.
16-6-1-2-Olcégépant ou BIBN4096BS. Page 191.
16-6-1-3-Telcagépant ou MK-0974. Page 193.
16-6-1-4-MK-3207. Page 196.
16-6-2-Antagonistes des récepteurs CGRP de nouvelle génération. Page 197.
16-6-2-1-BI 44370. Page 197.
16-6-2-2-BMS-927711 (rimégépant). Page 197.
17
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(CC BY-NC-ND 2.0)
16-6-3-Anticorps anti récepteur de CGRP. Page 198.
16-6-3-2-AMG 334. Page 198.
16-6-4-Anticorps anti-CGRP. Page 199.
16-6-4-2-ALD403, TEV-48125, LY2951742. Page 199.
16-7-Conclusion CGRP. Page 202.
17-Les inclassables : tonabersat et toxine botulinique. Page 203.
17-1-Tonabersat. Page 203.
17-1-1-Structure (figure 32 issue de 1192). Page 203.
17-1-2-Pharmacologie et mécanisme d'action anti-migraineux. Page 203.
17-1-3-Pharmacocinétique. Page 204.
17-1-4-Efficacité. Page 204.
17-1-4-1-Traitement de la crise. Page 204.
17-1-4-2-Traitement prophylactique. Page 205.
17-1-5-Effets indésirables. Page 205.
17-1-5-1-Traitement de la crise. Page 205.
17-1-5-2-Traitement prophylactique. Page 205.
17-2-Toxine botulinique. Page 206.
17-2-2-Pharmacologie et mécanisme d'action anti-migraineux. Page 206.
17-2-3-Pharmacocinétique. Page 207.
17-2-4-Efficacité. Page 207.
17-2-4-1-Injection unique. Page 207.
17-2-4-1-1-Études versus placebo tous patients migraineux confondus.
Page 207.
17-2-4-1-2-Études versus placebo chez les patients migraineux
chroniques. Page 208.
17-2-4-1-3-Autres études versus placebo. Page 209.
17-2-4-2-Injections multiples. Page 210.
17-2-4-2-1-Études versus placebo. Page 210.
17-2-4-3-Étude PREEMPT. Page 211.
17-2-4-4-Études comparatives. Page 212.
17-2-5-Effets indésirables. Page 213.
17-2-5-1-Injection unique. Page 213.
17-2-5-2-Injections multiples. Page 213.
17-2-5-3-Étude PREEMPT. Page 213.
17-2-5-4-Études comparatives. Page 213.
17-2-5-5-Revues. Page 213.
18
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(CC BY-NC-ND 2.0)
17-2-6-Autres considérations. Page 214.
17-2-6-1-Efficacité et tolérance sur le long terme (plus de 6 mois). Page 214.
17-2-6-2-Facteurs prédictifs d'efficacité. Page 215.
17-2-6-3-Dose. Page 215.
17-2-6-4-Coût. Page 215.
Conclusions. Page 217.
Bibliographie. Page 218.
19
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des figures et tableaux.
Figures.
Figure 1 : Schéma récapitulatif de la pathophysiologie de la migraine. Page 25.
Figure 2 : Questionnaire MIDAS. Page 27.
Figure 3 : HIT-6. Page 28.
Figure 4 : Schéma de biosynthèse de la sérotonine et de la mélatonine. Page 30.
Figure 5 : Schéma du métabolisme du GABA. Page 52.
Figure 6 : Schéma fonctionnel du récepteur GABA-A. Page 53.
Figure 7 : Schéma structurel des récepteurs GABA-A. Page 53.
Figure 8 : Schéma structurel et fonctionnel des récepteurs GABA-B. Page 54.
Figure 9 : Classification des récepteurs ionotropiques. Page 70.
Figure 10 : Schéma fonctionnel des récepteurs NMDA. Page 71.
Figure 11 : Schéma structurel des sous-unités des récepteurs métabotropiques. Page 72.
Figure 12 : Schéma structurel et fonctionnel des canaux calciques. Page 90.
Figure 13 : Schéma récapitulatif du métabolisme de la dopamine. Page 112.
Figure 14 : Schéma de production de l'histamine à partir de la L-histidine. Page 132.
Figure 15 : Schéma personnel simplifié du système rénine-angiotensine. Page 141.
Figure 16 : Schéma structurel des aquaporines selon le modèle de l'aquaporine 1. Page 153.
Figure 17 : Schéma structurel des canaux TRESK. Page 156.
Figure 18 : Structure moléculaire de CB1 et CB2. Page 159.
Figure 19 : Structures des ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes et du
tétrahydrocannabinol. Page 160.
Figure 20 : Signalisation des récepteurs CB1 et CB2. Page 162.
Figure 21 : Schéma de la structure de TRPA1 avec les principaux domaines de liaison. Page 173.
Figure 22 : Représentation schématique de l’analgésie induite par le froid via l’activation des
canaux TRP8 dans les fibres afférentes thermosensibles. Page 177.
Figure 23 : Structure du canal TRPV4. Page 177.
Figure 24 : Structure des récepteurs TRPV1 avec principaux sites de modulation. Page 180.
Figure 25 : Schéma représentatif des médiateurs inflammatoires et des signaux intracellulaires
responsables de la modulation des canaux TRPV1. Page 181.
Figure 26 : Schéma récapitulatif de l'activation et des actions neuronales de TRPV1. Page 183.
Figure 27 : Structure plane de l'alpha et du béta-CGRP. Page 186.
Figure 28 : Schéma récapitulatif de l'action du CGRP au niveau vasculaire. Page 187.
Figure 29 : Schéma récapitulatif de l'action de CGRP au niveau périphérique. Page 188.
Figure 30 : Schéma récapitulatif des actions possibles de CGRP au niveau central. Page 189.
20
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Figure 31 : Schéma récapitulatif de l'action des antagonistes CGRP. Page 191.
Figure 32 : Structure du tonabersat. Page 203.
Tableaux.
Tableau 1 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant l'acide valproïque et ses
dérivés dans le traitement préventif de la migraine. Page 62.
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des études comparatives de l'acide valproïque et de ses dérivés
dans le traitement préventif de la migraine. Page 64.
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant le topiramate dans le
traitement préventif de la migraine. Page 79.
Tableau 4 : Tableau récapitulatif des études comparatives concernant le topiramate dans le
traitement préventif de la migraine. Page 81.
Tableau 5 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant la flunarizine dans le
traitement prophylactique de la migraine. Page 100.
Tableau 6 : Tableau récapitulatif des études comparatives concernant la flunarizine dans le
traitement prophylactique de la migraine. Page 102.
Tableau 7 : Efficacité de l'olcégépant. Page 192.
Tableau 8 : Tableau récapitulatif des effets indésirables fréquents (N>1) sous olcégépant 15h après
la perfusion. Page 193.
Tableau 9 : Tableau récapitulatif des effets indésirables fréquents du telcagépant. Page 195.
Tableau 10 : Tableau comparatif de la fréquence d'effet indésirable entre les anticorps anti-CGRP et
les produits couramment utilisés dans le traitement de fond de la migraine. Page 202.
21
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction.
La migraine est une pathologie touchant un grand nombre de personnes dans le monde, et pour
laquelle les traitements ne sont pas toujours efficaces ou bien tolérés. En France, les triptans, en
traitement de crise et les bêta-bloquants, en traitement de fond, sont les traitements de première
intention mais présentent des caractéristiques qui limitent leur utilisation et leur efficacité.
Cette thèse se propose d'étudier les alternatives possibles à ces traitements de première intention, en
abordant, d'un point de vue neuropharmacologique, le rôle actuel ou éventuel de plusieurs cibles
thérapeutiques dans la stratégie anti-migraineuse et en étudiant le rapport bénéfice/risques des
produits déjà testés dans cette indication.
22
MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)
1-La migraine : présentation.
1-1-Épidémiologie.
La migraine est une maladie qui concerne 14% des personnes en Europe (1) et de 17 à 21% des
personnes actives (18-65 ans) en France (2). Elle débute généralement entre 20 et 50 ans et est trois
fois plus fréquente chez la femme que chez l'Homme (3). Une susceptibilité génétique peut
participer à la migraine (4).
L'Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S.) classe la migraine au 20ème rang des pathologies
impactant sur le handicap et la qualité de vie, et dans les 10 premières en considérant uniquement
les femmes. Cette maladie occasionne également de fortes dépenses de santé, notamment chez les
patients atteints de migraine compliquée de céphalées dues à un abus médicamenteux (3).
1-2-Diagnostic et types de migraine.

Il existe deux types principaux de migraine : la migraine avec aura et la migraine sans aura.
1-2-1-Migraine sans aura.

Les critères établis pour le diagnostic de la migraine sans aura (5) sont les suivants :
A-Au moins 5 crises remplissant les critères B et C.
B-Crise de maux de tête durant de 4 à 72h, lorsque non/inefficacement traitée.
C-Maux de tête remplissant au moins deux des critères suivants :
– unilatéraux
– pulsatiles
– d'intensité douloureuse moyenne à sévère
– aggravés par/conduisant à un évitement des activités physiques quotidiennes (marche,
montée d'escaliers).
D-Durant les maux de tête apparition d'au moins un des symptômes suivants :
-nausées et/ou vomissements
-photophobie et phonophobie
E-Troubles ne correspondant pas mieux à un autre diagnostic de la classification internationale des
maux de tête (ICHD-3).
1-2-2-Migraine avec aura.

La migraine avec aura est principalement caractérisée par des symptômes neurologiques transitoires
précédant ou accompagnant les maux de tête, et qui constituent l'aura.
Les critères établis pour le diagnostic de la migraine avec aura sont les suivants :
A-Au moins 2 crises remplissant les critères B et C.
B-Un ou plusieurs des symptômes réversibles d'aura suivants :
-visuels
-sensoriels
-de la parole/ du langage
-moteurs
-du tronc cérébral
-rétiniens
C-Au moins deux des quatre caractéristiques suivantes :
-au moins un symptôme d'aura se prolonge sur au moins 5 minutes et/ou deux (ou plus)
symptômes surviennent de façon successive.
23
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(CC BY-NC-ND 2.0)
-chaque symptôme individuel d'aura dure de 5 à 60 minutes.
-au moins un symptôme d'aura est unilatéral.
-l'aura est accompagnée, ou suivie dans les 60 minutes, de maux de tête.
D-Troubles ne correspondant pas mieux à un autre diagnostic de l'ICHD-3, et accident ischémique
transitoire exclu.
Les symptômes d'aura les plus fréquents sont les symptômes visuels (près de 90% des patients avec
une aura), suivis par les perturbations sensorielles et de façon moins fréquente par les perturbations
du langage, souvent de type aphasique.
Les patients expérimentant une aura avec des troubles liés au tronc cérébral (vertiges, dysarthrie,
diplopie...) ou un ralentissement moteur sont respectivement atteints de migraine avec aura liée au
tronc cérébral et de migraine hémiplégique (5).
1-2-3-Crise de migraine et migraine épisodique ou chronique.

Hormis la distinction entre migraine avec et sans aura, une distinction est également faite selon la
fréquence des crises, le diagnostic de migraine chronique correspondant à la présence de maux de
tête pendant au moins 15 jours par mois, 8 au moins de ces jours de maux de tête devant
correspondre aux critères diagnostiques de la migraine avec ou sans aura (5).
La migraine est donc une pathologie paroxystique (présence de crises séparées d'intervalles sans
crises) occasionnant des maux de tête particuliers, précédés ou non d'une phase d'aura.
1-3-Pathophysiologie
1-3-1-Phase d'initiation.
La crise migraineuse se déclenche sur un terrain de prédisposition, qui peut être génétique et/ou
environnemental, et suite à un facteur déclenchant qui peut être une dysfonction du tronc cérébral
supérieur et de l'hypothalamus (qui entraîne des prodromes chez certains patients) ou une
hyperexcitabilité neuronale au niveau du cortex cérébral.
Cet élément déclenchant est accompagné, dans les migraines avec et sans aura, d'une baisse du débit
sanguin au niveau du cortex occipital (hypoperfusion cérébrale postérieure), du fait d'une
vasoconstriction artériolaire (2,6).
Dans la migraine avec aura, le déclenchement de la crise et la phase d'aura sont également liés à
une phase de dépression corticale envahissante, qui consiste en une vague d'hyperactivité gliale et
neuronale se propageant doucement, suivie d'une suppression prolongée de l'activité neuronale (7).
1-3-2-Phases d'activation du système trigéminovasculaire et d'inflammation

neurogènique.
Les nerfs trijumeaux sont des nerfs mixtes (avec une composante motrice et sensitives) situés au
niveau facial. La partie motrice sert à la mastication, tandis que les fibres nerveuses sensitives se
divisent en trois branches dont le corps cellulaire est situé dans le ganglion trigéminal, ou ganglion
de Gasser. Elles transmettent la sensibilité vers le noyau sensitif trigéminal, puis vers le tronc
cérébral. La fibre nerveuse ophtalmique, qui joue un rôle dans la sensibilité de la région frontale du
visage est la plus impliquée dans la douleur migraineuse, notamment par excitation des nocicepteurs
ou dilatation des vaisseaux au niveau des méninges (2).
La phase d'initiation de la crise migraineuse provoque une activation du système
trigéminovasculaire. Cette activation initie la douleur migraineuse, notamment du fait de la
libération de substances excitatrices comme le CGRP ou le glutamate, qui conduisent à une
vasodilatation, une extravasation des protéines plasmatiques et une dégranulation des mastocytes,
provoquant ainsi une inflammation neurogénique (6).
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1-3-3-Phase de sensibilisation.
Cette inflammation stérile donne lieu à une sensibilisation périphérique, par diminution du seuil
d'activation des nocicepteurs méningés du système trigéminovasculaire et par augmentation de
l'amplitude de leur réponse. La douleur est ainsi augmentée, tout comme la libération de substances
excitatrices, qui peuvent alors provoquer un phénomène de sensibilisation au niveau central,
conduisant notamment au phénomène d'allodynie (présence d'une douleur lors d'un stimulus
habituellement non douloureux) et à la prolongation de la crise (6).
1-3-4-Résumé pathophysiologie.
Figure 1 : Schéma récapitulatif de la pathophysiologie de la migraine (inspiré de 6).
Facteurs génétiques et environnementaux
Hyperexcitabilité neuronale corticale/

dépression corticale envahissante + Dysfonction du tronc cérébral
Activation du système trigéminovasculaire

(associée à une libération de neurotransmetteurs)
Inflammation neurogénique
(associée à vasodilatation/extravasation protéique
et dégranulation des mastocytes)
Sensibilisation périphérique
Sensibilisation centrale
Maux de tête
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1-4-Traitements.
Le choix du traitement anti-migraineux dépend de nombreux facteurs parmi lesquels la durée et la
fréquence des crises, ainsi que les éventuels symptômes associés. En France, l'utilisation de
traitements non spécifiques agissant sur la douleur, et non la cause de la pathologie migraineuse, est
répandue, notamment en auto-médication.
Le conseil et la prescription doivent plutôt se porter sur des produits comme les anti-inflammatoires
non stéroïdiens (aspirine, ibuprofène) ou le paracétamol. Les opioïdes (codéïne, tramadol) sont à
déconseiller du fait de l'aggravation possible des symptômes digestifs associés aux crises, ainsi que
de la possibilité d'aggravation des crises et de la surconsommation médicamenteuse parfois associée
à la migraine (8). La caféine possède une activité anti-migraineuse à dose faible, alors qu'elle
provoque des céphalées à partir d'une certaine dose (9).
La prescription de triptans, composés spécifiques agonistes des récepteurs sérotoninergiques est
adaptée pour les patients chez qui la migraine est invalidante.Malgré une bonne efficacité lorsqu'ils
sont pris de manière appropriée (dés le début de la crise) ils présentent cependant certains
désavantages, dont l'induction d'une vasoconstriction systémique les contre indiquant chez les
patients cardiaques ou hypertendus.
L'ensemble de ces traitements de crise, spécifiques ou non spécifiques ne doit cependant pas être
utilisé plus de deux à trois fois par semaine, du fait de la possibilité de développement de céphalées
médicamenteuses lors d'une consommation trop fréquente (2).
Concernant le traitement de fond, à prendre tous les jours afin de réduire la fréquence des crises, et
qui peut commencer à être envisagé à partir de trois crises par mois, la prescription la plus fréquente
et la mieux documentée est celle des bêta-bloquants, notamment le propranolol et le métoprolol, qui
sont des composés agissant négativement sur le système adrénergique. Leur absence de spécificité
pour la pathologie migraineuse peut également causer des effets indésirables systémiques,
notamment au niveau cardio-vasculaire.
Hormis ces traitements, dont l'efficacité et les dangers ont été maintes fois évoqués et étudiés, cette
thèse se propose de voir quelles sont les cibles thérapeutiques et les alternatives possibles à ces
traitements de première intention.
1-5-Évaluation de l'efficacité du traitement.

1-5-1-Traitement de la crise.
L'efficacité d'un traitement de la crise migraineuse est principalement jugée sur la réduction de la
douleur. Celle ci doit être la plus complète et la plus rapide possible et est souvent évaluée 2 heures
après la prise du médicament (pour une administration orale). Les critères d'efficacité secondaires
sont la réduction des symptômes associés à la crise et un faible taux de récurrence des maux de tête
dans les 24 heures.
1-5-2-Traitement de fond.
L'objectif principal du traitement de fond est de réduire la fréquence des crises. L'évaluation de
cette réduction se fait souvent de façon mensuelle, un traitement étant considéré comme efficace s'il
permet de réduire d'au moins 50% la fréquence des crises après 3 mois d'administration.
1-5-3-Autres mesures d'évaluation.

La tenue par le patient d'un agenda des crises, où est noté pour chaque crise la durée, la sévérité, les
symptômes associés (y compris prodromes et présence d'aura ou non) et les différentes mesures
prises pour traiter la crise, ainsi que leur efficacité, est d'une grande utilité dans l'évaluation et la
prise en charge de la pathologie migraineuse.
Il existe également des scores spécifiques qui évaluent l'impact de la migraine sur la qualité de vie.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Les trois principaux sont le score MIDAS (MIgraine Disability ASsesment) (voir figure 2),
l'Headache-Index Test 6 (HIT-6) (voir figure 3) et le questionnaire de qualité de vie spécifique à la
migraine (Migraine Specific Quality of Life Questionnaire ou MSQ), qui peut être associé au
questionnaire SF36 (Medical outcome study Short Form 36) afin d'évaluer de façon spécifique
l'altération de la qualité de vie liée à la migraine (10). D'autres questionnaires, comme ceux utilisés
pour le diagnostic de la dépression, peuvent permettre de mieux cibler les éventuelles comorbidités
et ainsi de mieux adapter le traitement à chaque patient.
Figure 2 : Questionnaire MIDAS (modifié de 11).
Durant les 3 derniers mois, en raison de vos céphalées/migraines :

JOURS
1 Combien de jours avez vous manqué le travail (ou l'école) ?
2 Pendant combien d'autres jours avez vous eu une productivité de travail réduite de
plus de 50% ?
3 Pendant combien de jours n'avez vous pas pu réaliser vos activités ménagères
habituelles ?
4 Pendant combien de jours votre productivité dans les tâches ménagères était réduite
de plus de 50% ?
5 Pendant combien de jours avez vous manqué à vos activités familiales, sociales ou de
loisirs ?
TOTAL
Résultats :
Grade I : Peu ou pas de sévérité : total inférieur à 5 jours.
Grade II : Sévérité discrète : total entre 6 et 10 jours.
Grade III : Sévérité modérée : total entre 11 et 20 jours
Grade IV : Sévérité important : total supérieur à 20 jours.
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Figure 3 : HIT-6 (traduit et modifié de 12).
1-Lorsque vous avez des maux de tête, quand est ce que la douleur est sévère ?
□ Jamais □Rarement □Parfois □Très souvent □Toujours
2-Quand est ce que vos maux de tête limitent votre aptitude à accomplir vos tâches
habituelles, notamment les travaux ménagers, le travail, l'école ou les activités sociales ?
3-Lorsque vous avez des maux de tête, quand est ce que vous souhaitez vous allonger ?
4-Lors des 4 dernières semaines, quand est ce que vous vous êtes senti fatigué de travailler ou
de faire des activités habituelles, du fait de vos maux de tête ?
5-Lors des 4 dernières semaines, quand est ce que vous vous êtes senti lassé ou irrité du fait de
vos maux de tête ?
6-Lors des 4 dernières semaines, quand est ce que vos maux de tête ont limité vos aptitudes de
concentration au travail ou dans vos activités habituelles ?
Résultats :
6 points pour chaque réponse ''Jamais'', 8 points pour chaque réponse ''Rarement'', 10 points pour
chaque réponse ''Parfois'', 11 points pour chaque réponse ''Très souvent'', 13 points pour chaque
réponse ''Toujours''.
Score inférieur à 49 points : pas ou peu d'impact des maux de tête.

Score de 50 à 55 points : léger impact des maux de tête sur la qualité de vie.
Score de 56 à 59 points : impact substantiel des maux de tête sur la qualité de vie.
Score supérieur à 59 points: impact très sévère des maux de tête sur la qualité de vie.
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2-Présentation des chapitres suivants.
Les chapitres suivants traitent chacun d'une cible thérapeutique potentiellement impliquée dans la
migraine. Ces chapitres consistent en une présentation de la cible, de ses récepteurs et structures
éventuels, ainsi que de ses effets généraux. Cette présentation est suivie d'une analyse
pharmacologique du rôle potentiel de cette cible dans la pathologie migraineuse. Enfin, les études
concernant les produits testés dans la migraine, et qui agissent sur cette même cible sont étudiés afin
de déterminer l'intérêt de ces différents composés dans l'arsenal thérapeutique anti-migraineux. Les
premiers chapitres concernent des cibles bien connues et étudiées dans le cadre de la pathologie
migraineuse ou d'autres pathologies, tandis que les derniers traitent de cibles thérapeutiques encore
méconnues ou sous-utilisées.
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3-Système sérotoninergique.
3-1-Présentation.
La sérotonine est un neuromédiateur synthétisé à partir du L-tryptophane. Elle agit sur 7 types de
récepteurs différents (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7) et est elle même
transformée en mélatonine, hormone active, sous l'influence de l'hydroxyindole-O-
méthyltransférase (voir figure 4).
Figure 4 : Schéma de biosynthèse de la sérotonine et de la mélatonine (issu de 13).
Elle est dégradée par conjugaison de son groupement hydroxyle en position 5, ou par désamination
oxydative sous l'influence de la monoamine oxydase (MAO) (13).
3-2-Récepteurs et structures.
La sérotonine agit sur 7 types de récepteurs : 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-
HT7. Les récepteurs 5-HT1 et 5-HT2 possèdent des sous types : 5-HT1A, B, C, D, E et F pour 5-
HT1 et 5-HT2A, B, C pour 5-HT2.
Tous les récepteurs sérotoninergiques sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires et liés
aux protéines G, sauf les récepteurs 5-HT3 qui sont des récepteurs canaux perméables aux cations
sodium et potassium.
Les récepteurs 5-HT1 et 5-HT5 sont liés aux protéines G de type Gi/o, et sont donc négativement
couplés à l'adénylate cyclase (rôle inhibiteur de la signalisation cellulaire). Les récepteurs 5-HT2, 5-
HT4, 5-HT6 et 5-HT7 sont couplés aux protéines G de type Gs (5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7) ou
Gq/G11 et sont donc positivement couplés à l'adénylate cyclase (14).
Les récepteurs 5-HT3 sont des récepteurs cationiques dont l'ouverture provoque une dépolarisation
et une excitation neuronale et la libération des neurotransmetteurs (15).
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3-3-Localisation.
3-3-1-Système nerveux central.
3-3-1-1-Cerveau.
Tous les récepteurs sérotoninergiques présentent une localisation cérébrale, que ce soit 5HT1A et
5HT2A (16), 5-HT1B, dont les concentrations les plus hautes sont observées dans la substance noire
et le globus pallidus (17), 5-HT1D et 5-HT1E (18), dont les concentrations les plus hautes sont
retrouvées au niveau de l'hippocampe et du bulbe olfactif (19), 5-HT1F (20) et 5-HT2B, qui sont
présents dans de nombreux autres tissus ou organes (21), 5-HT2C (22) notamment exprimé au
niveau des cellules GABAergiques des noyaux du raphé (23), 5-HT3 (24) et 5-HT4, dont les
concentrations les plus élevées sont observées au niveau des régions du ganglion basal et au niveau
de l'hippocampe (25), 5-HT5, dont les concentrations les plus élevées sont observées au niveau du
cortex cérébral, de l'hippocampe et du cerebellum (26), 5-HT6, presque exclusivement présent au
niveau cérébral (27), la plus grande concentration étant retrouvée au niveau du caudate nucleus (28)
ou 5-HT7, présent en grande quantité dans le cerveau (29).
3-3-1-2-Moelle spinale.
Les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT3 (30), 5-HT2C (31) et 5-HT5 (32) sont présents
au niveau spinal.
3-3-2-Système nerveux périphérique.

Les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT3 et 5-HT7 sont présents au niveau du
ganglion sympathique et du ganglion cervical supérieur (où est également retrouvé 5-HT6), tandis
que 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 et 5-HT7 sont présents au niveau du ganglion
rachidien (33). Au niveau du ganglion trigéminal, les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D sont retrouvés,
pour la plupart colocalisés avec les neurones exprimant substance P, CGRP et monoxyde d'azote
synthase (34). Sont également présents les récepteurs 5-HT1F, notamment au niveau des neurones
glutamatergiques (35) et les récepteurs 5-HT7 (36). Enfin, les récepteurs 5-HT2A ont une
localisation au niveau des nerfs sciatiques et des cellules de Schwann (37).
3-3-3-Expression au niveau cardio-vasculaire.

Les récepteurs 5-HT1A (en faible quantité), 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F et 5-HT2A sont présents au
niveau des ventricules, des oreillettes et de l'épicarde ainsi que des artères coronaires, la contraction
de celles ci observée après administration de sérotonine étant principalement dépendante des
récepteurs 5-HT1B et 5-HT2A (38). Ces deux types de récepteurs sont d'ailleurs retrouvés au niveau
d'autres artères, cérébrales pour 5-HT1B (39) et rénales (40) pour 5-HT2A, tandis que les récepteurs
5-HT7 sont exprimés dans les vaisseaux sanguins (41). Au niveau cardiaque, les récepteurs 5-HT4
sont également retrouvés (42).
3-3-4-Expression dans les cellules et tissus liés à l'immunité.

Les récepteurs 5-HT1A sont retrouvés au niveau des macrophages (43), tandis que les récepteurs 5-
HT1B, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT6 et 5-HT7 sont présents dans les lymphocytes, la rate et le
thymus (44). Les récepteurs 5-HT5 et 5-HT2C sont également retrouvés dans les lymphocytes
quiescents (45).
3-3-5-Autres tissus ou organes.

Au niveau gastro-intestinal, les récepteurs 5-HT1F (mésentère) (20), 5-HT3 (24), 5-HT4 (42) et 5-
HT7 (41) sont présents.
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Au niveau rénal sont retrouvés les récepteurs 5-HT1A (46) et 5-HT7, également présents au niveau
pancréatique (29).
Enfin, 5-HT1A est exprimé dans les papilles gustatives (47), 5-HT1F au niveau utérin (20), 5-HT3
au niveau urinaire (24) et 5-HT4 au niveau de la vessie et des glandes surrénales (42).
3-4-Fonctions.
3-4-1-Neurotransmission.
La plupart des fonctions des récepteurs sérotoninergiques sont liées à leurs effets sur la libération de
neurotransmetteurs. Ainsi, la stimulation des récepteurs 5-HT1A inhibe les fonctions hippocampales
(48) et les systèmes de transmission cholinergique et glutamatergique (49) ainsi que la libération de
sérotonine (rôle d'autorécepteurs) (50) et est en partie responsable de l'hyperpolarisation des
neurones orexinergiques (51).
La stimulation des récepteurs 5-HT1B présynaptiques est elle impliquée dans l'inhibition de la
libération de dopamine (52), d'acétylcholine (53), de sérotonine (54), de GABA (55), de la
transmission synaptique glutamatergique (56) et de la transmission synaptique excitatrice en
provenance de l'hippocampe (57).
Les récepteurs 5-HT1D ont également un rôle d'auto-récepteurs, leur stimulation provoquant une
inhibition de la libération de sérotonine au niveau du noyau du raphé (58).
Il en est de même des récepteurs 5-HT2B, dont l'ablation ou l'antagonisme exercent notamment un
effet potentiateur du syndrome sérotoninergique (59) et des récepteurs 5-HT-5, leur antagonisme
entraînant chez le cobaye une augmentation de la concentration neuronale de sérotonine (60).
Au contraire, la stimulation des récepteurs 5-HT2A a un effet stimulant sur la libération de
dopamine (61) et celle des récepteurs 5-HT3 conduit à l'augmentation de nombreux
neurotransmetteurs, notamment la dopamine et le GABA (24).
Enfin, l'antagonisme des récepteurs 5-HT6 entraîne une libération de dopamine et de noradrénaline
(62), tandis que leur activation conduit à une augmentation des concentrations de GABA (63).
3-4-2-Effets psychiques.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A favorise le phénomène d'addiction (64), tout comme celle
des récepteurs 5-HT2A et contrairement à celle des récepteurs 5-HT2C (65) ou 5-HT3 (66). La
stimulation des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B a également un effet anti-agressif (67).
De plus, de nombreux récepteurs sérotoninergiques sont impliqués dans les états anxieux. Ainsi, les
souris déficientes en 5-HT1A montrent un comportement d'anxiété (68), tandis que la stimulation
des récepteurs 5-HT1B/D a un effet anxiolytique notamment du fait d'une interaction avec le
système GABAergique (69, 70). De même, la stimulation des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2C permet
de réduire l'anxiété (71, 72), tandis que l'antagonisme des récepteurs 5-HT2A a un effet inhibiteur
des propriétés anxiolytiques des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (73). Les antagonistes 5-
HT6 ont eux un effet anxiolytique (74), tout comme les antagonistes 5-HT3 (75).
Enfin, la stimulation des récepteurs 5-HT1A (76), 5-HT1B (77) et 5-HT4 (78) a un effet anti-
dépresseur, tout comme l'antagonisme des récepteurs 5-HT6 et 5-HT7 (74, 79).
3-4-3-Fonctions cognitives.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A a un rôle dans l'apprentissage et la mémoire (80). De même,
le blocage des récepteurs 5-HT2A provoque une détérioration des facultés d'attention (81) et de
mémorisation (82), contrairement à celui des récepteurs 5-HT1B, 5-HT6 et 5-HT7, dont les
antagonistes favorisent les capacités mémorielles et/ou d'apprentissage (83, 84, 85). Enfin, la
stimulation des récepteurs 5-HT4 a également un rôle dans l'acquisition et la consolidation de
l'apprentissage (86).
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3-4-4-Éveil/sommeil.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A a un rôle dans la régulation veille/sommeil (87), tout comme
celle des récepteurs 5-HT2A (88) et celle des récepteurs 5-HT2C (89). La stimulation des récepteurs
5-HT5 et 5-HT7 a également un rôle de régulation des rythmes circadiens (90).
3-4-5-Prise de nourriture.
L'antagonisme des récepteurs 5-HT1A abolit l'effet hypophagique du 8-OH-DPAT, un agoniste (91).
La stimulation des récepteurs 5-HT2B a également un effet hyperphagique (92), contrairement à
celle de 5-HT1B (93), 5-HT2C (94), 5-HT4 (95) ou 5-HT6 (96).
3-4-6-Comportement sexuel.
La stimulation des récepteurs 5-HT1 B a un effet négatif sur le comportement sexuel, contrairement
à celle des récepteurs 5-HT1A (97), tandis que le blocage de ces deux types récepteurs a un effet
érectile (98). De même, l'antagonisme des récepteurs 5-HT2C a un effet positif sur le comportement
et la sécrétion d'hormone sexuels masculins, contrairement à celui des récepteurs 5-HT2A (99).
3-4-7-Locomotion.
La stimulation des récepteurs 5-HT2C a plutôt un effet hypolocomoteur, notamment à court terme
(94) contrairement à celle des récepteurs 5-HT1B/D (100). Le blocage des récepteurs 5-HT2A
provoque également un ralentissement locomoteur (81).
3-4-8-Régulation thermique.
La stimulation sélective des récepteurs 5-HT1A a un effet hypothermique, contrairement à
l'administration de sérotonine ou la stimulation des récepteurs 5-HT2 (101).
3-4-9-Système cardiovasculaire.
L'administration d'agoniste 5-HT1A entraîne une vasodilatation et une baisse du rythme cardiaque
(102), contrairement à la stimulation des récepteurs 5-HT1B/D au niveau des artères cérébrales (39,
103) ou coronaires (38). De même, la stimulation des récepteurs 5-HT2A provoque une
vasoconstriction (104), contrairement à celle de 5-HT7, qui entraîne une dilatation des muscles
lisses aux niveaux vasculaire et gastro-intestinal (105).
Au niveau cardiaque, les récepteurs 5-HT2B exercent un rôle important, comme en atteste les
anomalies observées chez les souris déficientes (106), ainsi que leur implication dans l'hypertrophie
cardiaque (107).
3-4-10-Tractus gastro-intestinal.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A a un effet anti-émétique (108). La stimulation des récepteurs
5-HT2B est en partie responsable du syndrome du colon irritable (109), pour lequel les antagonistes
des récepteurs 5-HT3 présentent un potentiel intérêt, ces antagonistes étant également d'utilité dans
le traitement des vomissements (24). Enfin, les récepteurs 5-HT2C et 5-HT4 ont un effet contraire
sur la motilité intestinale, la stimulation de 5-HT2C inhibant cette motilité (110), tandis que celle de
5-HT4 la favorise (111).
3-4-11-Respiration.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A a un rôle dans la respiration (112) tout comme celle des
récepteurs 5-HT4, qui conduit à la protection contre la dépression respiratoire induite par les
opioïdes (113).
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3-4-12-Autres comportements/pathologies.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A favorise le comportement impulsif (114), la mydriase (115)
et présente un potentiel intérêt dans le traitement des crises d'épilepsie (116). Elle est également
impliquée dans l'augmentation de la phagocytose des macrophages induite par la sérotonine (43).
Enfin, les récepteurs 5-HT1A sont surexprimés dans les tumeurs, et joueraient un rôle dans la
prolifération cellulaire (117).
La stimulation des récepteurs 5-HT1D a un effet stimulateur de la sécrétion d'hormone de
croissance (118), tandis que celle des récepteurs 5-HT1F semble présenter un intérêt dans le
traitement de la migraine (cf voir 3-5-Implication dans la migraine et 3-6-Stratégies thérapeutiques
et produits testés) (119).
La stimulation des récepteurs 5-HT2A a un rôle dans l'activation plaquettaire induite par la
sérotonine (120), tandis que celle des récepteurs 5-HT2B est impliquée dans l'hypertension
pulmonaire (121).
Enfin, l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 peut être bénéfique dans le traitement de la
schizophrénie (24), tandis que les souris déficientes en 5-HT5 présentent un déficit des
comportements d'exploration (122).
3-4-13-Nociception.
L'administration d'agonistes 5-HT1A provoque un effet antinociceptif chez le rat dans un modèle de
douleur inflammatoire (123), et permet d'élever le seuil nociceptif au niveau du prosencéphale et au
niveau médullaire (124). La stimulation de 5-HT1B permet également une inhibition de la
nociception au niveau dural (125). De même, l'activation des récepteurs 5-HT2C a un effet
antinociceptif (126).
A contrario, c'est l'antagonisme des récepteurs 5-HT2A qui a un effet analgésique, l'activation de 5-
HT2A provoquant une potentiation des douleurs inflammatoires, possiblement par action sur la
synthèse de CGRP (127), et étant responsable de l'extravasation plasmatique induite par la
sérotonine dans un modèle de douleur inflammatoire chez le rat (128).
De même, l'activation des récepteurs 5-HT7 favorise la nociception aux niveaux périphérique et
spinal, dans un modèle de douleur chez le rat (129).
3-5-Implication dans la migraine.

3-5-1-Données cliniques et hypothèse sérotoninergique.
Le rôle de la sérotonine dans la crise migraineuse est évoqué pour la première fois en 1961,
lorsqu'on découvre une élimination accrue de son principal métabolite dans les urines de patients
migraineux (130). Quelques années plus tard, il est montré une association entre la crise de
migraine et un taux sanguin de sérotonine diminué (131). Hormis cette diminution sanguine, sujette
à controverse, une diminution du taux de sérotonine plaquettaire est également retrouvée chez les
patients migraineux et ce de façon plus régulière, indiquant un possible lien entre sérotonine et
migraine (132).
Ce lien est confirmé par des études retrouvant une concentration plasmatique fortement augmentée
(par rapport aux sujets sains) lors des crises, tandis que la concentration plaquettaire est diminuée.
Entre les crises, la concentration plasmatique est en revanche diminuée, évoquant une
hypersensibilité du système sérotoninergique chez les migraineux.
L’hypothèse communément admise aujourd'hui est celle d'une dysfonction des neurones
sérotoninergiques du noyau du raphé, qui projettent dans les structures impliquées dans la migraine,
notamment au niveau du système trigémino-vasculaire et du système nerveux central. Cette
dysfonction provoque un changement de concentration de la sérotonine dans diverses régions
cérébrales, entraînant une perturbation de la régulation de la sensibilité à la douleur et une
modification du tonus vasculaire (133).
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L'effet de la sérotonine dépend du type de récepteurs activés, la stimulation des récepteurs 5HT2-B
favorisant par exemple la vasodilatation de l'artère cérébrale de cochon via la libération de
monoxyde d'azote, aggravant potentiellement la crise de migraine (134), tandis que la stimulation
des récepteurs 5HT1B provoque une réduction de la transmission de la douleur (135).
Parmi les récepteurs d'intérêt dans le cadre de la pathologie migraineuse, les récepteurs 5-HT1 et 5-
HT2 sont les plus étudiés, tandis qu'une action des récepteurs 5-HT3 et 5-HT7 est du domaine du
possible (voir ci dessous).
3-5-2-Rôle des récepteurs 5-HT1A.

Les récepteurs 5-HT1A, du fait de leur rôle d'auto-récepteurs, sont à même de réduire l'effet de la
sérotonine dans les symptômes associés à la migraine.
L'administration d'agoniste 5-HT1A provoque ainsi une inhibition de l'activité neuronale au niveau
spinal et au niveau du noyau du raphé, tandis que la stimulation des récepteurs 5-HT1A au niveau
spinal est en partie responsable de l'inhibition de la nociception extracrânienne (133).
3-5-3-Rôle des récepteurs 5-HT1B.

Les récepteurs 5-HT1B sont principalement situés dans les cellules (endothéliales et des muscles
lisses) des vaisseaux sanguins méningés. Ils sont également présents au niveau de certains neurones
du ganglion trigéminal et de cellules du noyau spinal du nerf trigéminal.
Leur activation conduit à une vasoconstriction liée notamment à une inhibition de la monoxyde
d'azote synthase endothéliale.
Leur activation au niveau trigéminal semble avoir un effet inhibiteur sur la synthèse de CGRP et de
substance P. L'activation des récepteurs 5-HT1B présynaptiques peut notamment participer au
blocage de la transmission douloureuse en agissant négativement sur la libération de glutamate et de
CGRP, même si cette action reste probablement limitée (133).
3-5-4-Rôle des récepteurs 5-HT1D.

Les récepteurs 5-HT1D sont principalement situés dans les terminaisons centrales et périphériques
des fibres sensorielles trigéminales. Certains sont également retrouvés dans le ganglion trigéminal
ou dans les cellules du noyau spinal du nerf trigéminal, où ils sont quatre fois plus nombreux que
les récepteurs 5-HT1B. La densité des récepteurs 5-HT1D est plus forte au niveau des structures
impliquées dans les maux de tête.
Leur activation conduit à l'inhibition de la libération de CGRP et de diverses autres substances
inflammatoires, ce qui conduit à l'inhibition de l'inflammation durale et de l'extravasation
plasmatique provoquées par ces substances.
Les récepteurs 5-HT1D n'ont en revanche pas d'effet vasoconstricteur. Ceux situés au niveau
présynaptique conduisent, lorsqu'ils sont activés, à une inhibition de la libération de glutamate, de
monoxyde d'azote et de CGRP, provoquant un blocage de la transmission nociceptive.
L'activation des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D au niveau spinal conduit également à une
diminution de l'excitabilité neuronale (133).
3-5-5-Rôle des récepteurs 5-HT1F.

Les récepteurs 5-HT1F sont présents aux niveau spinal et trigéminal.
Leur activation, qui ne provoque pas de vasoconstriction, permet l'inhibition de l'inflammation
neurogénique au niveau dural. Elle a également un rôle inhibiteur sur l'activité neuronale et sur la
libération de glutamate au niveau vestibulaire, qui indique un potentiel intérêt dans l'amélioration
des symptômes associés aux crises (133).
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3-5-6-Rôle des récepteurs 5-HT2.
Contrairement aux récepteurs 5-HT1, la stimulation des récepteurs 5-HT2 a plutôt un rôle pro-
nociceptif et est capable d'induire des crises de maux de tête.
En effet, les récepteurs 5-HT2A situés au niveau des terminaisons nerveuses et exprimés dans la
plupart des neurones CGRP positifs participent à la nociception périphérique en favorisant
l'inflammation et l'activité neuronale (133). De plus, l'activation des récepteurs 5-HT2A provoque
une augmentation de la libération de monoxyde d'azote au niveau trigéminovasculaire, favorisant
ainsi la vasodilatation et la sensibilisation des nocicepteurs (136), ce qui est également le cas des
récepteurs 5-HT2B. L'activation des récepteurs 5-HT2C conduit quant à elle à un effet pro-
nociceptif par activation du métabolisme de l'acide arachidonique, conduisant à une diminution du
seuil de perception de la douleur (133).

Les récepteurs 5-HT3 au niveau central sont impliqués dans la transmission nociceptive, ainsi que
dans les symptômes végétatifs associés aux crises de migraine. Les récepteurs 5-HT3 au niveau
présynaptique ont également un potentiel rôle dans la pathologie migraineuse, de par leur effet
modulateur de la libération des neurotransmetteurs (substance P, glutamate, acétylcholine,
GABA,dopamine et sérotonine) au niveau trigéminal . L'action de la sérotonine sur les récepteurs 5-
HT3 semble également provoquer une vasodilatation de l'artère méningée moyenne et être
responsable de l'activation et de la sensibilisation des nocicepteurs primaires. L'effet pro-
inflammatoire de la stimulation de 5-HT3 a également été démontré chez le rat. Les récepteurs 5-
HT3 pré synaptiques des terminaisons nerveuses centrales facilitent la transmission nociceptive,
notamment par augmentation de la libération de substance P et de CGRP, tandis que les récepteurs
postsynaptiques au niveau spinal ont un rôle dans la genèse et le développement de la
sensibilisation centrale (133).

Les récepteurs 5-HT7 sont présents dans les zones clés de la pathologie migraineuse, telles que la
corne postérieure de la moelle spinale ou le ganglion trigéminal.
Ils sont également impliqués dans la vasodilatation des vaisseaux crâniens ou extra-crâniens. Leur
potentiel anti-nociceptif est controversé, certaines études in vivo suggérant un effet antinociceptif
de leur stimulation, quand d'autres évoquent au contraire une action pronociceptive. Leurs fonctions
de modulation de l'activité neuronale au niveau central indiquent un probable rôle de ces récepteurs
dans la pathologie migraineuse, tout comme l'activité antagoniste 5-HT1F de certains composés
utilisés dans le traitement anti-migraineux, notamment le sumatriptan ou l'amitriptyline (133).
3-5-9-Conclusion.
La sérotonine a donc une action dans la pathologie migraineuse en participant aux phénomènes
d'initiation (hyperexcitabilité neuronale) et d'inflammation neurogénique par libération de
neuromédiateurs, la stimulation de certains récepteurs (5-HT2 et 5-HT3) ayant également un rôle
dans les phénomènes de sensibilisation périphérique et/ou centrale.
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3-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés.
Les informations énumérées ci-dessus indiquent un potentiel intérêt des agonistes 5-HT1
(notamment 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D et 5-HT1F), mais également des antagonistes 5-HT2, 5-
HT3 et 5-HT7 dans le traitement de la pathologie migraineuse.
3-6-1-Agonistes 5-HT1A.
3-6-1-1-Buspirone.
Une étude randomisée, en double aveugle et en parallèle évalue l'efficacité prophylactique de
l'administration de buspirone à la dose de 10 mg/j par rapport à celle du placebo. Elle concerne 74
patients migraineux et atteints de troubles anxieux et est conduite sur 6 semaines.
La fréquence migraineuse est réduite de 43,3% dans le groupe buspirone, contre 10,3% dans le
groupe placebo. L'invalidité liée à la migraine est également significativement améliorée par le
traitement par buspirone, tandis que la sévérité des crises n'est pas affectée (137).
3-6-2-Agonistes 5-HT1B/D.
Les triptans (almotriptan, sumatriptan, rizatriptan, élétriptan, zolmitriptan, frovratriptan, naratriptan,
donitriptan) sont les composés actuellement prescrits en première intention dans le traitement de la
crise migraineuse. Ils agissent principalement sur les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D et doivent,
pour être efficaces, être administrés dés le début de la crise. Ils ne présentent pas d'intérêt dans le
traitement de fond. Malgré une efficacité correcte chez la plupart des patients migraineux, leurs
effets vasoconstricteurs et la possibilité d'interactions médicamenteuses font qu'ils ne correspondent
pas à tous les patients et limitent également leur utilisation.
3-6-3-Agonistes 5-HT1F.
3-6-3-1-LY334370.
Une étude randomisée, en double aveugle, en parallèle et versus placebo évalue l'efficacité du
LY334370 dans la crise de migraine. Elle concerne 99 patients atteints de crises sévères ou
modérées, répartis dans les groupes LY334370 à la dose de 20 mg (26 patients), 60 mg (22
patients), 200 mg (30 patients) ou dans le groupe placebo (21 patients).
71% des patients sous LY334370 200 mg présentent une réponse satisfaisante 2 heures après
administration, contre 50% avec la dose de 60 mg, 18% avec la dose de 20 mg et 19% sous placebo.
La réponse est soutenue dans le temps chez 52% des patients avec la dose de 200 mg, contre 37%
avec celle de 60 mg, 14% avec celle de 20 mg et 8% sous placebo. 38% des patients avec la dose de
200 mg ont une absence de douleur à 2h, contre 27% avec la dose de 60 mg, 0% avec celle de 20
mg et 4% sous placebo. L'absence de douleur est maintenue chez 33% des patients sous 200 mg,
23% sous 60 mg et 4% sous placebo. Les taux de récurrence pour les patients soulagés sont de 20%
sous 200 mg et placebo, de 27% sous 60 mg et de 0% sous 20 mg. Le LY334370 se montre donc
significativement supérieur au placebo dans la crise de migraine, à une dose de 60 mg comme à une
dose de 200 mg, l'efficacité de la dose de 200 mg étant supérieure à celle de 60 mg.
La plupart des patients traités par le LY334370 rapportent des vertiges, une somnolence et/ou une
asthénie (138).
3-6-3-2-Lasmiditan (COL-144).
3-6-3-2-1-Pharmacologie.
Le lasmiditan est un composé piridinoyl-pipéridine présentant une activité agoniste puissante et
sélective des récepteurs 5-HT1F. Il a une affinité 470 fois plus forte pour ces récepteurs que pour les
récepteurs 5-HT1B ou 5-HT1D et présente une sélectivité plus forte que les autres agonistes 5-
HT1F, notamment le LY334370. Il ne possède pas d'activité vasoconstrictrice sur les artères
coronaires humaines (139).
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3-6-3-2-2-Pharmacocinétique.
Le lasmidistan est bien et rapidement absorbé par voie orale, avec une biodisponibilité d'environ
40% (140). Après administration d'une dose unique de 50 à 400 mg, le pic de concentration
plasmatique est atteint après 1,5 à 2.5h (141). La pharmacocinétique du lamidistan est linéaire et
une relation effet/dose est observée (140). La dose prédictive pour avoir une efficacité similaire au
sumatriptan par voie intranasale est de 170 mg (141).
3-6-3-2-3-Efficacité.
Deux études randomisées et versus placebo évaluent l'efficacité du lasmiditan dans le cadre de la
crise migraineuse.
La première évalue l'efficacité de l'injection intraveineuse (IV) de lasmiditan à une dose de 2.5 à 45
mg. Elle concerne 130 patients admis aux urgences du fait d'une crise de migraine (88 reçoivent le
traitement par lasmiditan, 42 celui par placebo).
Les groupes de sujets traités par les doses de 10, 20, 30 et 45 mg de lasmiditan présentent une
amélioration des maux de tête (de modérés ou sévères à faibles ou nuls) 2h après l'injection dans 54
à 75% des cas, contre 45% des sujets sous placebo. Cette réponse est dose-dépendante, tout comme
l'amélioration de l'impression globale des patients 2h après l'injection, ou l'absence de nécessité de
prise d'un autre traitement pour soulager la crise. L'amélioration significative de la douleur survient
dans un délai de 20 à 40 minutes après l'injection. Les auteurs concluent à l'efficacité du lasmiditan
à partir d'une dose de 20 mg IV (142).
La seconde étude évalue l'efficacité de l'administration orale de lasmiditan à une dose de 50, 100,
200 ou 400 mg. Elle concerne 391 patients migraineux (86 dans le groupe placebo dont 81 inclus
dans les résultats, 79 dans le groupe 50 mg, 81 dans le groupe 100 mg, 69 dans le groupe 200 mg et
68 dans le groupe 400 mg).
Une relation entre la dose administrée et l'effet sur la crise deux heures après administration est
observée. Tous les groupes traités par lasmiditan montrent une amélioration des maux de tête à 2h
par rapport au placebo (50 mg : +17.5%, 100 mg : +38,2, 200 mg:+28,8%, 400 mg : +38,7%). Cette
amélioration survient dans les 30 minutes dans le groupe 400 mg. 50% des patients sous lasmiditan
rapportent une récurrence des maux de tête dans les 24 heures, pourcentage similaire au placebo
(57,1%). Les auteurs, en prenant en compte les effets indésirables, concluent à un dosage optimal de
100 mg de lasmiditan (143).
3-6-3-2-4-Effets indésirables.
65% des patients traités par lasmiditan dans l'étude de Ferrari et al. (142) rapportent au moins un
effet indésirable, contre 43% des patients sous placebo. Dans l'étude de Färkkilä et al. (143) la
proportion de patients rapportant un effet indésirable augmente avec la dose (65% des patients avec
la dose de 50 mg, 72% avec celle de 100, 86% avec celle de 200, 84% avec celle de 400 mg, contre
22% sous placebo). Le vertige est fréquemment retrouvé dans les deux études, tout comme la
paresthésie. La sensation de lourdeur est également un effet indésirable présent dans les deux
études. La fatigue, la somnolence et les nausées sont relevées dans l'étude de Färkkilä et al. (143).
Dans les deux études, les effets indésirables sont généralement de sévérité faible ou modérée, 20%,
28%, 39% et 44% des patients traités par lasmiditan 50, 100, 200 ou 400 mg respectivement
rapportant cependant au moins un effet indésirable sévère (le plus souvent le vertige) dans l'étude de
Färkkilä et al. (143). Un cas de vertige trente minutes après la prise de lasmiditan 200 mg entraîne
même une hospitalisation, où une bradycardie est détectée à l'électrocardiogramme à 1.5 et 4 heures
après la prise, sans autre anomalie. Cet épisode se résout complètement et la patiente concernée
ressort le lendemain de l'hôpital (140).
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3-6-3-2-5-Revues.
Une revue des deux études présentées ci dessus conclut à la probable similarité entre la réponse au
lasmiditan et les résultats obtenus avec les triptans administrés par voie orale, les agonistes 5-HT1F
présentant de plus l'avantage de ne pas provoquer d'effets indésirables liés à une vasoconstriction
(144). Une autre étude indique un rapport bénéfice/risque qui reste favorable aux triptans (145).
3-6-3-3-Conclusion.
Les agonistes 5-HT1F ont probablement une efficacité dans le traitement de la crise migraineuse. Si
le développement du LY334370 a été arrêté du fait de la découverte d'une toxicité hépatique chez le
chien (146), le lasmiditan semble pouvoir représenter une alternative crédible aux triptans dans le
traitement de la crise migraineuse, notamment chez les patients chez qui l'activité vasoconstrictrice
des triptans pose problème.
De plus larges et plus nombreuses études versus placebo, ainsi que des études comparatives sont
cependant nécessaires pour évaluer plus précisément son efficacité et sa tolérance, notamment sur le
long terme, et ainsi définir sa place dans le traitement de la crise migraineuse.
3-6-4-Antagonistes 5-HT2.
3-6-4-1-Pizotifène.
Le pizotifène est un dérivé tricyclique. Il présente des propriétés antagonistes des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2A et C (147). Il a également des propriétés anti-histaminique et
anticholinergique (148) et possiblement des propriétés de blocage des canaux calciques voltage-
dépendants (149). ainsi qu'un effet anti-aggrégant plaquettaire, qui peuvent participer à son
efficacité dans le traitement de la migraine (150).
Le pizotifène est rapidement et bien absorbé par voie orale. Il a une biodisponibilité absolue de
78%. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 5 heures après administration
d'une dose unique de 2 mg. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (91%) et est largement
diffusé dans le compartiment extravasculaire. Il est également fortement métabolisé, principalement
par glucuroconjugaison. Le pizotifène est éliminé sous forme inchangée dans les fécès (18% de la
dose) et l'urine (moins de 1%), mais surtout sous forme métabolisée (55% de la dose dans les
urines). La demie-vie d'élimination est d'environ 23 heures (148).
Plusieurs études en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité du pizotifène en tant que
traitement préventif de la migraine.
La première, associée à une étude ouverte (toutes deux avec cross-over) évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration de pizotifène à une dose cible de 1,5 mg/j (plus la prise de 100
mg de sumatriptan lors des crises) par rapport au sumatriptan 100 mg seul (lors des crises) et par
rapport au placebo (pour l'étude en double aveugle). Les traitements sont conduits sur 12 semaines.
88 patients sont inclus dans l'étude en double aveugle, et 63 dans l'étude ouverte.
Les résultats montrent que l'efficacité du sumatriptan sur la crise n'est pas affectée par l'ajout de
pizotifène en traitement de fond, le pizotifène ne permettant pas non plus de réduire la sévérité des
crises. En revanche, la fréquence migraineuse mensuelle moyenne est diminuée lors du traitement
par pizotifène (3.5 vs 3.9 crises mensuelles dans l'étude en double aveugle (différence significative)
et 2,9 vs 3,2 crises mensuelles dans l'étude ouverte (différence non significative)), les patients
rapportant également plus de temps sans migraine lors du traitement par pizotifène (151).
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La seconde étude, avec un cross-over, compare l'efficacité prophylactique de l'administration de
pizotifène à une dose de 3 mg/j par rapport à celle de Divascan® à la dose de 15 mg/j et par rapport
à celle du placebo. Elle concerne 30 patients migraineux (27 effectivement traités par Divascan® et
placebo, 28 effectivement traités par pizotifène). Les traitements sont conduits sur 8 semaines
chacun.
Le traitement par pizotifène permet de réduire significativement la fréquence des crises, l'Headache
index et la consommation d'ergotamine (traitement de la crise) par rapport au placebo et la
fréquence des crises et l'Headache index par rapport au Divascan®. Un effet qualifié de bon ou très
bon est reporté par 11% des patients sous placebo, 39% sous Divascan® et 70% sous pizotifène
(152).
Le pizotifène se montre également d'efficacité similaire à l'amitriptyline et au propranolol sur 90
patients migraineux concernant la réduction de la fréquence migraineuse, de la durée et de la
sévérité des crises, le propranolol lui étant supérieur concernant la réduction des prises de
paracétamol, utilisé pour soulager les crises (153).
Administré à la dose de 1,5 mg/j il se montre également d'efficacité comparable au métoprolol 100
mg/j sur 30 patients migraineux (154).
Enfin, administré à des doses différentes et sur au moins deux mois, il est d'efficacité similaire à la
flunarizine concernant la réduction de la fréquence des crises dans trois études de petite ampleur
(75, 30 et 27(cross-over) patients randomisés) (155, 156, 157). Deux de ces études retrouvent une
efficacité plus forte de la flunarizine concernant la réduction de la sévérité des crises et/ou de la
durée des crises (155, 156).
Une revue des études comparant l'efficacité prophylactique de la flunarizine et du pizotifène,
réalisée en 1988, ne relève pas non plus de différence statistiquement significative entre les deux
traitements concernant la réduction de la fréquence migraineuse (158).
Enfin, une étude ouverte montre un possible intérêt du pizotifène à la dose de 1,5 mg/j pendant 6
mois sur 47 patients atteints de migraines sévères et réfractaires à un précédent traitement par
clonidine. En effet, la fréquence des crises, la durée et la sévérité de celles ci diminuent de plus de
50% chez 64% des patients traités, 25% n'ayant plus de crise suite au traitement par pizotifène.
Le suivi de 22 patients sur 9 mois supplémentaires aboutit à une amélioration (par rapport à la
valeur avant traitement) chez 48,4% des patients (28% sans crise). Le traitement par pizotifène
permet également de réduire le nombre d'administrations de traitements symptomatiques de la crise
(159).
La prise de poids est notée dans de nombreuses études, Cleland et al.(151) concluant à la nécessité
d'utiliser le pizotifène avec précaution chez les sujets dont la fréquence migraineuse est inférieure à
4 crises par mois, notamment du fait d'une prise de poids significative par rapport au placebo (+2,6
kgs vs 1,0kg/patient dans l'étude en double aveugle, +1,6 vs -0,8 dans l'étude ouverte). Cet effet
indésirable est retrouvé dans l'étude d'Osterman (152) et dans les études comparatives, où il est plus
fréquent avec le pizotifène qu'avec le métoprolol (154) ou la flunarizine (155, 156, 157). L'étude
ouverte de Peet évoque également une prise de poids problématique chez certains patients, malgré
une bonne tolérance globale du pizotifène (y compris sur 15 mois) (159).
La somnolence est rapportée dans l'étude d'Osterman (152) et dans une étude comparative versus
flunarizine, avec cependant une fréquence moindre dans le groupe pizotifène que dans le groupe
flunarizine (156)
Le traitement par pizotifène provoque une incidence supérieure d'effets indésirables par rapport au
placebo (152), au métoprolol (avec également plus d'arrêts de l'étude dus aux effets indésirables)
(154) et une incidence similaire de ces effets indésirables par rapport à la flunarizine (hormis pour
la prise de poids) (157).
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Le profil d'effets indésirables du pizotifène confirme ces données en indiquant comme effets
indésirables très fréquents la sédation (somnolence y compris), l'asthénie et la prise de poids. Sont
décrits comme fréquents la sécheresse buccale et les nausées, ainsi que les sensations vertigineuses.
La paresthésie et la constipation sont peu fréquentes et la myalgie très rare, tout comme la survenue
d'éruption cutanée ou d'urticaire, la dépression et les troubles psychiatriques. Les hallucinations et la
survenue de crise d'épilepsie chez les patients épileptiques ont une fréquence indéterminée.
Les contre-indications absolues sont l'hypersensibilité, qui est très rare, le glaucome à angle fermé
et les troubles urétro-prostatiques. Le médicament est réservé aux patients de plus de 12 ans (148).
3-6-4-2-Oxétorone.
L'oxétorone a un effet antagoniste des récepteurs sérotoninergiques, notamment des récepteurs 5-
HT2 (160). Elle possède également des propriétés anti-histaminique H1 et antidopaminergique et a
un effet sur la douleur et les vomissements (148).
Après administration unique, l'oxétorone est rapidement absorbée. Elle a une biodisponibilité
absolue de 10% et la concentration plasmatique maximale est atteinte après 4 heures. Après
administrations répétées, la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.
L'oxétorone est fortement métabolisée (plus de 95% de la dose). Elle est principalement éliminée
par voies urinaire (40% de la dose) et intestinale, dans les fécès (46%). Sa demie-vie d'élimination
est de 24h (148).
Aucune étude d'efficacité n'est disponible publiquement concernant l'oxétorone. En France, elle est
considérée comme ayant une probable efficacité (grade B) en prophylaxie de la migraine (161).
Les effets indésirables attendus avec l'oxétorone sont des effets centraux à type de somnolence et de
manifestations extrapyramidales qui surviennent le plus souvent à forte dose. Sont également
possibles une augmentation de l'appétit et des troubles psychiatriques à type de syndrome dépressif,
ou de syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. Des cas de colites microscopiques, et
d'exceptionnels cas d'hyperprolactinémie, de galactorrhée, d'hypertrophie mammaire ou de
diarrhées profuses (cédant à l'arrêt du traitement) ont également été signalés (148).
La seule contre indication est l'hypersensibilité au produit ou à ses excipients (148).
3-6-4-3-Cyproheptadine.
Deux études évaluent l'efficacité de la cyproheptadine en traitement préventif de la migraine.
Une étude en double aveugle et versus placebo compare l'efficacité prophylactique de
l'administration de cyproheptadine à la dose de 4 mg/j par rapport au propranolol 80 mg/j, à la
combinaison de ces deux traitements et au placebo. Elle concerne 259 patients migraineux (au
moins deux crises de migraine par mois) dont 204 complètent l'étude. Les traitements sont conduits
sur 3 mois.
Les 3 traitements actifs se montrent significativement plus efficaces que le placebo pour réduire la
fréquence migraineuse, ainsi que la sévérité et la durée des crises. Le traitement combiné se montre
plus efficace pour ces critères que le traitement par cyproheptadine seule ou propranolol seul.
Aucun effet indésirable sérieux n'est noté, et 35 effets indésirables mineurs (1 sous placebo, 8 sous
cyproheptadine, 11 sous propranolol et 5 avec le traitement combiné). Les effets indésirables les
plus fréquents sont la somnolence, les perturbations du sommeil, la fatigue, la sécheresse buccale et
la prise de poids (162).
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Une étude ouverte sur 12 patients migraineux indique également une possible utilité d'un traitement
de 3 mois par cyproheptadine (à une dose maximum de 8 mg/j) dans la migraine réfractaire (au
moins un échec thérapeutique précédant l'étude chez chaque patient), la fréquence migraineuse étant
fortement réduite par le traitement par cryptoheptadine.
Les effets indésirables sont la somnolence, qui est en partie prévenue par l'administration d'une dose
plus faible (4 mg) et la prise de poids provoquée par une augmentation de l'appétit (163).
3-6-4-4-Miansérine.
La miansérine se révèle efficace en prophylaxie dans une étude en double aveugle et versus
placebo, sans que les auteurs puissent être en mesure de déterminer le principal mode d'action de la
miansérine sur la migraine (164).
3-6-4-5-Conclusion.
L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 semble présenter un certain
intérêt dans le traitement préventif de la migraine.
Le pizotifène, antagoniste des récepteurs 5-HT2 possédant également des propriétés anti-
cholinergique et anti-histaminique est d'ailleurs indiqué en France dans le traitement de fond de la
migraine, à la dose habituelle de 3 comprimés (1,5 mg) par jour (instauration progressive) et jusqu'à
6 comprimés par jour (148). C'est également le cas de l'oxétorone, malgré le peu d'informations
disponibles publiquement sur son efficacité dans la prophylaxie migraineuse, qui est indiquée à la
posologie de 1 à 2 comprimés par jour (60 à 120 mg/j) et jusqu’à 3 comprimés dans les cas rebelles.
La cyproheptadine a elle une efficacité moins documentée et probablement inférieure au pizotifène
(165), tandis que le méthysergide, également antagoniste 5-HT2, a été retiré du marché du fait de
problèmes cardiaques et pulmonaires suite à son utilisation (166). La miansérine, dont l'efficacité
reste également à prouver, semble elle présenter plus d'effets indésirables que le pizotifène (167).
Le pizotifène et l'oxétorone sont donc les deux principaux antagonistes 5-HT2 utilisables dans le
traitement prophylactique de la migraine, même si l'absence de sélectivité de ces composés, et
notamment leurs effets anti-histaminique et anti-cholinergique pose un problème de tolérance, qui
fait que le traitement doit être instauré avec prudence, et si possible pas en première intention.
Bien que l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 ait un potentiel effet bénéfique dans le traitement de
la migraine, les composés testés jusqu'ici n'ont pas montré une efficacité satisfaisante dans cette
indication, que ce soit en prophylaxie ou en aigu. La seule indication des antagonistes 5-HT3
(notamment les sétrons) reste donc le traitement de courte durée des vomissements, notamment
ceux induits par les anti-cancéreux (168).
Bien que l'antagonisme des récepteurs 5-HT7 soit potentiellement impliqué dans la pathologie
migraineuse, aucun composé sélectif de ces récepteurs n'est actuellement (en voie d'être) testé dans
cette indication chez l'Homme (169).
3-6-7-Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la sérotonine.

La dysfonction sérotoninergique étant impliquée dans la pathologie migraineuse, les composés
agissant sur sa concentration, notamment en inhibant sa recapture (inhibiteurs de recapture) ou sa
dégradation (inhibiteurs de la monoamine oxydase) sont susceptibles de présenter un intérêt dans le
traitement de la migraine.
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3-6-7-1-Amitriptyline et Nortriptyline
L'amitriptyline est un composé tricyclique utilisé comme anti-dépresseur. C'est un inhibiteur de la
recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il possède également un effet anti-histaminique,
anticholinergique et adrénolytique (148). Des propriétés anti-calciques par inhibition des courants
des canaux calciques voltage dépendants activés par les hauts voltages (HVA) ont aussi été mises en
évidence in vivo au niveau du ganglion trigéminal, et sont susceptibles de participer à l'action anti-
migraineuse de l'amitriptyline (170).
La biodisponibilité orale de l'amitriptyline est variable (de 25 à 50%) et diminuée par rapport à
l'administration par voie parentérale, du fait d'un fort effet de premier passage hépatique (148). Le
pic plasmatique est obtenu en environ 4 heures (171). Le volume de distribution est élevé et
l'amitriptyline passe la barrière hémato-encéphalique. Elle est fortement liée aux protéines
plasmatiques (90% environ). Son métabolisme est essentiellement hépatique, le principal métabolite
étant la nortriptyline, composé également actif en tant qu'anti-dépresseur. L'inactivation de
l'amitriptyline et de la nortirptyline se fait par conjugaison, aboutissant à des composés
hydrosolubles principalement éliminés par voie urinaire (80% de la dose), tandis que 20% de la
dose est éliminée dans les fécès et moins de 1% sous forme inchangée. La demie-vie d'élimination
de l'amitriptyline est de 22 à 40 heures (148).
Plusieurs études randomisées et versus placebo évaluent l'efficacité de l'amitriptyline ou de son
métabolite dans le traitement préventif de la migraine.
La première est une étude en double aveugle et avec un cross over. Elle évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration d'amitriptyline à une dose comprise entre 10 et 60 mg/j sur 26
patients migraineux (au moins 2 crises par mois et 50% de leurs crises de sévérité moyenne ou
sévère) traités pendant 27 semaines.
Les 16 sujets terminant l'étude rapportent moins de crises avec l'amitriptyline qu'avec le placebo
(42% de réduction de la fréquence totale, plus de 50% de réduction chez environ la moitié des
patients, plus de 70% de réduction chez 25% des patients). L'amitriptyline semble plus efficace sur
les crises de courte durée sans cause identifiée (172).
La seconde étude est une étude en double-aveugle évaluant l'efficacité prophylactique de
l'administration d'amitriptyline à une dose cible de 100 mg/j sur quatre à huit semaines chez 100
patients migraineux (47 dans le groupe amitriptyline, 53 dans le groupe placebo).
Au bout de 4 semaines de traitement, la fréquence migraineuse est réduite d'au moins 50% chez
55,3% des patients sous amitriptyline, contre 34,0% des patients du groupe placebo. Les auteurs
concluent à l'efficacité de l'amitriptyline, dont l'effet anti-migraineux semble indépendant de l'effet
anti-dépresseur (173).
Une revue des études concernant le traitement préventif de la migraine par amitriptyline, réalisée en
2003, évoque elle la possibilité de l'efficacité de l'amitriptyline, tout en indiquant que la certitude de
cette efficacité passe par des études supplémentaires (174).
En 2011, une étude évaluant l'efficacité prophylactique de l'administration d'amitriptyline à une
dose cible de 100 mg/j pendant 16 semaines chez 338 patients migraineux épisodiques (au moins 2
crises par mois) ou chroniques retrouve une efficacité significative de l'amitriptyline par rapport au
placebo concernant la réduction de la fréquence migraineuse après 4 semaines de traitement. Après
8, 12 et 16 semaines les deux traitements sont en revanche équivalents concernant ce critère. De
même, aucune différence n'est relevée entre l'amitriptyline et le placebo concernant la durée ou la
sévérité des crises.
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Pour les patients atteints de migraine chronique (au moins 17 jours de maux de tête par mois),
l'amitriptyline se montre significativement supérieure au placebo après 4 et 12 semaines de
traitement, et supérieure (non significativement) au placebo après 8 et 16 semaines de traitement
concernant le pourcentage de patients ayant réduit leur fréquence migraineuse d'au moins 50%.
Les auteurs concluent à l'efficacité de l'amitriptyline par rapport au placebo chez les patients
migraineux chroniques, tandis que l'efficacité dans le traitement prophylactique de la migraine, tous
types de patients confondus, ne peut être correctement évaluée du fait d'un fort effet placebo (175).
Plusieurs études comparatives ont également été réalisées.

L'amitriptyline est d'efficacité similaire au propranolol (et supérieure au placebo) dans une étude en
double aveugle et avec cross over conduite sur 30 patients migraineux (176).
Une efficacité équivalente au propranolol et au pizotifène concernant la fréquence, la durée et la
sévérité des crises de migraine est également retrouvée dans une étude conduite sur 90 patients
(153).
Une étude randomisée sur 300 patients migraineux avec plus de 4 crises mensuelles (150 patients
par groupe) retrouve une efficacité inférieure de l'amitriptyline par rapport au divalproate de sodium
au bout de 3 mois de traitement. 74,7% des patients traités par divalproate montrent une réduction
de plus de 50% de leur fréquence migraineuse, contre 62% dans le groupe amitriptyline, tandis que
80,7% des patients sous divalproate, contre 64% des patients sous amitriptyline rapportent une
réduction de la douleur supérieure à 50%.
Au bout de 6 mois de traitement, les auteurs notent cependant une efficacité statistiquement
similaire des deux traitements, 65,3% des patients sous divalproate montrant une réduction de plus
de 50% de leur fréquence migraineuse, contre 54% dans le groupe amitriptyline, et 69,3% des
patients sous divalproate, contre 56% des patients sous amitriptyline rapportant une réduction de la
douleur supérieure à 50% (177).
Deux études randomisées et en double aveugle relèvent une efficacité similaire de l'amitriptyline et
du topiramate, administrés sur 12 semaines chez 73 patients migraineux avec ou sans aura (178) ou
à la dose maximum de 100 mg/j à 331 sujets (172 dans le groupe topiramate, 159 dans le groupe
amitriptyline) migraineux épisodiques (3 à 12 crises mensuelles) (179).
Dans la première étude (178) le groupe traité par la combinaison des deux produits présente un
meilleur taux de satisfaction des patients après 8 et 12 semaines de traitement, comparé aux
groupes traités uniquement par amitriptyline ou topiramate.
Dans la seconde étude, la satisfaction des patients concernant le poids est meilleure avec le
topiramate qu'avec l'amitriptyline, tout comme l'amélioration de l'invalidité et de la qualité de vie
(évaluée avec le Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire) (179).
Une étude randomisée compare l'efficacité prophylactique de l'administration d'amitriptyline à une
dose de 25 à 50 mg/j par rapport à celle de toxine botulinique à 250U chez 72 patients migraineux
chroniques.
72% des patients sous amitriptyline rapportent une diminution des jours de douleur d'au moins 50%
(contre 67,8% des patients traités par la toxine botulinique). La réduction moyenne de l'intensité des
douleurs est de 50% dans le groupe toxine botulinique et de 55,6% dans le groupe amitriptyline. Les
deux traitements permettent également de réduire le nombre de prises de médicaments destinés à
soulager la douleur, de 77% pour le groupe toxine botulinique et de 71% pour le groupe
amitriptyline. L'amitriptyline et la toxine botulinique se montrent donc d'efficacité similaire dans
cette étude (180).
L'administration d'amitriptyline à une dose de 10 à 20 mg/j (en association avec le topiramate et sur
6 mois), a également un possible intérêt dans la prévention des maux de tête liés aux abus
médicamenteux, comme le montre une étude sur 52 patients (181).
La réponse thérapeutique à l'amitriptyline semble être positivement corrélée au genre féminin, ainsi
qu'à une haute fréquence et une courte durée de crises (182).
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Enfin, la nortriptyline, principal métabolite actif de l'amitriptyline, ne présente pas d'intérêt dans le
traitement préventif de la migraine, une étude randomisée et en double aveugle ne retrouvant pas
d'efficacité, sur la fréquence et l'intensité des crises de migraine, du traitement préventif par
nortriptyline 20 mg/j, tandis que les traitements par topiramate 40 mg/j seul et topiramate 40 mg/j +
nortirptyline 20 mg/j se montrent efficaces et bien tolérés (traitements sur 2 mois, 14 patients dans
les groupes topiramate et nortriptyline, 16 dans le groupe topiramate+nortirptyline) (183).
Dans l'étude de Gomersall et al. (172) 2 patients reportent une augmentation de la pression artérielle
potentiellement liée à l'amitriptyline, tandis que les effets indésirables plus fréquemment rencontrés
dans le groupe amitriptyline que dans le groupe placebo sont la sécheresse buccale, la somnolence,
la constipation, les rêves anormaux et le vertige (présence de prise de poids, nausées et dépression
en fréquence égale au placebo).
L'amitriptyline semble être mieux tolérée que le divalproate dans l'étude de Kalita et al.(177) le
groupe divalproate présentant un nombre plus important de chute de cheveux, de syndrome des
ovaires polykystiques et de prises de poids que le groupe amitriptyline, bien que la fréquence des
effets indésirables ne soit pas significativement différente entre les deux groupes.
L'amitriptyline présente une incidence d'effets indésirables similaire au topiramate dans l'étude
comparative de Dodick et al. (179), le traitement combiné (topiramate + amitriptyline) donnant lieu
à moins d'effets indésirables que le traitement par amitriptyline seule dans l'étude de Keskinbora et
al. (178), notamment du fait de la réduction des doses d'amitriptyline.
Les effets indésirables les plus fréquents sous amitriptyline dans l'étude de Dodick et al.(179) sont
la sécheresse buccale (35,5%), la fatigue (24,3%), la somnolence (17,8%), la prise de poids
(13,6%), le vertige et les sinusites (10,7%), tandis que la nortriptyline provoque principalement
xérostomie et prise de poids dans l'étude comparative de Domingues et al. (183).
Le profil d'effets indésirables de l'amitriptyline indique la possibilité d'effets indésirables de type
anti-cholinergique (principalement sécheresse buccale et constipation mais aussi troubles de
l’accommodation, sueurs, tachycardie, troubles de la miction et rétention urinaire), adrénolytiques
(hypotension orthostatique, impuissance) et anti-histaminique (sédation, somnolence). Des effets
centraux rares à type de tremblements, de convulsions et de syndrome sérotoninergique (si
association à d'autres médicaments sérotoninergiques) sont également à prendre en compte. Les
symptômes maniaques ou psychiatriques dus à l'effet anti-dépresseur sont possibles. La prise de
poids est souvent observée, tandis qu'à des doses élevées la survenue de troubles cardiaques est
possible. Des troubles endocriniens (galactorrhée, hypertrophie mammaire), des bouffées de chaleur
et des troubles hématologiques (hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie) ne
sont pas à exclure. L'amitriptyline peut provoquer des réactions allergiques cutanées, de la dysarthie
et une syncope. Chez les patients de 50 ans et plus, le risque de fractures osseuses semble augmenté.
Enfin, il a été rapporté des cas exceptionnels d'hépatites cytolytiques ou cholestatiques.
Les contre-indications de l'amitriptyline sont les risques de rétention urinaire, le glaucome à angle
fermé, l'hypersensibilité au produit, l'infarctus du myocarde récent et l'association à certains
médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase, qui risque de provoquer un syndrome
sérotoninergique (148).
3-6-7-2-Clomipramine
La clomipramine ne semble pas avoir d'intérêt dans le traitement préventif de la migraine, une étude
versus placebo (184) et une étude versus métoprolol (185) retrouvant un rapport bénéfice/risque
défavorable dans cette indication.
3-6-7-3-Maprotiline.
La maprotiline est inférieure à l'amitriptyline et à la fluoxétine en prévention de la migraine (186).
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3-6-7-4-Venlafaxine.
La venlafaxine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Elle présente
également un faible potentiel inhibiteur de la recapture de la dopamine et permet de réduire la
sensibilité bêta-adrénergique. Elle n'a pas d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase, ni
d'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, muscariniques, cholinergiques ou histaminiques.
Son principal métabolite, la O-déméthyl-venlafaxine (ODV), a une action très proche de la
venlafaxine et participe à son effet clinique. La venlafaxine est indiquée dans la dépression,
l'anxiété et les troubles paniques (148).
Au moins 92% de la venlafaxine est absorbée après administration orale. La biodisponibilité
absolue est de 40 à 45%. Les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d'ODV sont atteintes
respectivement après 2 et 3 heures (5,5 et 9 heures pour les formes à libération prolongée). Les
concentrations plasmatiques à l'équilibre après administrations répétées sont atteintes en environ 3
jours pour la venlafaxine et son métabolite. La venlafaxine et son métabolite sont peu liés aux
protéines plasmatiques (27 et 30%). Le métabolisme de la venlafaxine en ODV se fait
principalement au niveau hépatique, par le CYP2D6, dont la venlafaxine est un faible inhibiteur. La
venlafaxine est principalement éliminée par voie rénale, environ 87% de la dose étant retrouvée
dans les urines 48 heures après administration, sous forme inchangée (5% de la dose), d'ODV
conjugué ou non (55%) et d'autres métabolites inactifs (27%).La cinétique de clairance est de
1,3L/h/kg pour la venlafaxine et de 0,4 L/h/kg pour l'ODV, la demie-vie plasmatique de la
venlafaxine étant d'environ 5h, contre 11h pour l'ODV. Un ajustement posologique est nécessaire
chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (148).
Une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo évalue l'efficacité prophylactique de
l'administration de venlafaxine (dose de 75 mg ou de 150 mg/j). Les traitements sont conduits sur 2
mois et concernent 60 patients migraineux sans aura.
Le traitement par venlafaxine 150 mg/j permet de réduire significativement la fréquence des crises,
tandis que le traitement par les doses de 75 et 150 mg/j provoque une meilleure satisfaction des
patients que le traitement par placebo. 80% des patients sous venlafaxine 75 mg/j et 88,2% des
patients sous venlafaxine 150 mg/j considèrent leur traitement comme bon ou très bon à la fin de
l'étude (187).
Une étude randomisée, en double aveugle et avec un cross-over, conduite sur 52 patients
migraineux avec ou sans aura pendant 12 semaines retrouve une efficacité similaire de
l'amitriptyline et de la venlafaxine concernant les critères de réduction de la douleur (188).
Plusieurs études ouvertes sont également en faveur d'une possible efficacité de la venlafaxine dans
le traitement préventif de la migraine, à une dose de 18,75 à 37,5 mg/j sur 4 mois chez 42 patients
(189), sur une moyenne de 6 mois (dose de 37.5 à 300 mg) chez 114 patients migraineux, la
fréquence moyenne mensuelle des maux de tête étant réduite de 16.1 à 11.1 jours (190) ou sur 3
mois chez 35 patients non atteints de dépression ou d'anxiété, la venlafaxine permettant de réduire
significativement la fréquence des crises, leur durée et leur intensité ainsi que la baisse des
performances au travail et l'invalidité liées aux maux de tête (191).
La venlafaxine semble bien tolérée (187, 190), notamment par rapport à l'amitriptyline, plus d'effets
indésirables et d'arrêts de l'étude dus aux effets indésirables (5 contre 1) survenant sous cette
dernière que sous venlafaxine dans l'étude de Bulut et al.(188).
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Les effets indésirables retrouvés avec la venlafaxine dans l'étude de Nascimento sont la perte de
poids, les nausées et les vomissements (189).
Le profil d'effets indésirables de la venlafaxine indique comme effets indésirables très fréquents le
vertige et les céphalées, la sécheresse buccale et les nausées et l'hyperhidrose. Sont décrits comme
fréquents la diminution de l'appétit, certains effets indésirables psychiatriques (état confusionnel,
dépersonnalisation), l'anorgasmie et la diminution de la libido, la nervosité, les troubles du sommeil
(insomnie, rêves anormaux), la somnolence, les tremblements, la paresthésie et l'hypertonie. Sont
également fréquents la survenue d'acouphènes et de bâillements, de vomissements, de diarrhée ou
de constipation, d'hypotension et de bouffées vasomotrices, de dysurie, de pollakiurie. Les troubles
menstruels (saignements anormaux), de l'éjaculation ou de l'érection, l'augmentation de la
cholestérolémie et l'asthénie, la fatigue ou les frissons sont également fréquents.
Les contre-indications de la venlafaxine sont l'association à certains inhibiteurs de la monoamine
oxydase (risque de syndrome sérotoninergique) et l'hypersensibilité au produit (148). Il convient
également d'être prudent à l'arrêt du traitement, pour éviter un éventuel syndrome de sevrage (148).
3-6-7-5-Milnacipran
Le milnacipran, administré pendant 3 mois à la dose de 100 mg/j chez 38 patients migraineux
épisodiques et 7 migraineux chroniques, permet de réduire la fréquence migraineuse mensuelle
moyenne de 2,2 jours et celle des jours de maux de tête de 4,2 jours.
Les effets indésirables remarqués pendant cette étude ouverte concordent avec ceux du milnacipran
dans ses indications classiques (192).
3-6-7-6-Conclusion.
Si la clomipramine et la maprotiline ne semblent pas présenter d'intérêt en prophylaxie de la
migraine, l'amitriptyline, autre composé tricyclique utilisé comme antidépresseur, est possiblement
efficace dans le traitement préventif de la migraine épisodique, voire chronique.
En France, elle est considérée comme ayant une probable efficacité (grade B) en prophylaxie de la
migraine (161) bien qu'elle ne possède pas d'A.M.M.(Autorisation de Mise sur le Marché) dans
cette indication, tandis qu'elle fait partie des 11 drogues fortement recommandées par la Canadian
Headache Society (193).
Son absence de sélectivité entraîne cependant des effets indésirables de type anti-cholinergique,
adrénolytique et anti-histaminique, qui, ajoutés à la forte fréquence de la prise de poids et à la
possibilité de survenue de troubles cardiaques, font que le rapport bénéfice/risque de l'amitriptyline
dans la prophylaxie migraineuse est (et doit être) sujet à discussion.
Plus sélective, la venlafaxine présente également un potentiel intérêt dans le traitement préventif de
la migraine.
La Canadian Headache Society l'inclut ainsi dans les 6 médicaments faiblement recommandés dans
cette indication (193), tandis qu'en France elle est considérée comme une molécule d'efficacité
probable (grade B) (161). Cependant, son rôle dans la prophylaxie migraineuse est moins
documenté que pour l'amitriptyline, et la preuve de son efficacité reste à établir, conduisant certains
auteurs à préférer l'amitriptyline chez les patients migraineux et dépressifs (194).
Enfin, le milnacipran a également montré un possible intérêt dans le traitement préventif de la
migraine dans une étude ouverte de faible ampleur, intérêt qu'il convient de confirmer/infirmer par
la réalisation d'études versus placebo et/ou comparateur.
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3-6-8-Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine.
3-6-8-1-Fluoxétine.
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (148).
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale
est obtenue après 6 à 8 heures. La pharmacocinétique de la fluoxétine est non linéaire, avec un fort
effet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre après
administrations réitérées sont obtenues après 4 à 5 semaines, avec une concentration plus élevée
chez l'enfant (d'environ 2 fois). La fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (95%) et
est largement distribuée. Elle est fortement métabolisée au niveau hépatique, notamment par le
CYP2D6, la norfluoxétine, métabolite actif, étant obtenue par déméthylation. La fluoxétine est
éliminée principalement par voie rénale (60%) et a une demi-vie d'élimination longue (4 à 5 jours),
la norfluoxétine ayant elle une demi-vie de 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une
persistance du produit dans l'organisme durant 5 à 6 semaines après arrêt. Les demie-vies sont
encore augmentées chez l'insuffisant hépatique (148).
Quatre études en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité de la fluoxétine dans le
La première concerne 32 patients migraineux (16 dans le groupe fluoxétine, 16 dans le groupe
placebo) traités sur 8 semaines. 9 patients de chaque groupe complètent l'étude.
La fluoxétine provoque une réduction significative de la fréquence migraineuse par rapport au
placebo à partir de la 4ème semaine de traitement (195).
La seconde étude concerne 53 patients migraineux (27 dans le groupe fluoxétine, 26 dans le groupe
placebo) traités sur 4 mois, dont 20 arrêtent prématurément l'étude.
La fluoxétine permet de réduire significativement la fréquence migraineuse après 2 mois et 4 mois
de traitement, ainsi que le nombre de jours de migraine et l'impression de sévérité des patients.
Cependant, la sévérité moyenne des crises et le nombre de médicaments destinés à soulager les
crises ne sont pas affectés par le traitement par fluoxétine (196).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de fluoxétine à la dose de
20 mg/j pendant 6 mois sur 52 patients migraineux sans aura (32 dans le groupe fluoxétine, 20 dans
le groupe placebo).
Le traitement par fluoxétine provoque une réduction significative du score de douleur à partir du
3ème mois de traitement (197).
La quatrième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de fluoxétine à la dose de
20 ou 40 mg/j pendant 3 mois sur 122 patients atteints de maux de tête réguliers (64 patients avec
des maux de tête quotidiens, 58 patients migraineux).
Le traitement par fluoxétine ne se montre pas efficace chez les patients migraineux, et montre une
efficacité modeste chez les patients atteints de maux de tête quotidien (198).
Une étude comparative est également conduite.
C'est une étude en simple aveugle comparant l'efficacité prophylactique de l'administration de
fluoxétine, à une dose de 10 à 20 mg/j à celle d'amitriptyline (12,5 à 25 mg/j) et à celle de
maprotiline (10 à 25 mg/j). 46 patients migraineux (14 dans le groupe amitriptyline, 16 dans les
deux autres groupes) complètent les 12 semaines de traitement.
Le taux de patients ayant réduit leur fréquence migraineuse d'au moins 50% au bout de ces 12
semaines est de 71% sous amitriptilyne, 56% sous fluoxétine et 38% sous maprotiline. Les trois
traitements montrent une efficacité sur la sévérité et la durée des crises.
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L'index de qualité de la vie liée à la migraine est amélioré pour les groupes fluoxétine et
amitriptyline. Les auteurs concluent à une efficacité supérieure de l'amitriptyline et de la fluoxétine
par rapport à la maprotiline (186).
La fluoxétine semble bien tolérée, l'étude de Saper et al. (198), relevant des perturbations du
sommeil, des tremblements et des douleurs abdominales bénignes sous fluoxétine, de façon plus
fréquente mais aussi sévère que dans le groupe placebo, tandis que Steiner et al. (196) ne notent
aucun effet indésirable sérieux sous traitement par fluoxétine.
Le profil d'effets indésirables de la fluoxétine indique comme effets indésirables très fréquents
l'insomnie, la fatigue, les céphalées, les diarrhées et les nausées. Les effets indésirables fréquents
sont la baisse d'appétit (et la perte de poids), les troubles psychiatriques (anxiété, nervosité,
impatience, tension), du sommeil (troubles du sommeil et rêves anormaux), de la libido (baisse) et
de la miction (augmentation de la fréquence). Les dysfonctionnements gynécologiques
(saignements), érectiles et de l'éjaculation sont également fréquents, tout comme la vision floue, les
frissons, l'arthralgie, les bâillements, les bouffées vasomotrices et les palpitations cardiaques. Les
vomissements, la sécheresse buccale, la dyspepsie sont aussi décrits comme fréquents, ainsi que les
éruptions cutanées, l'urticaire, le prurit et l'hyperhidrose. Il en est de même pour les troubles du
système nerveux central (troubles de l'attention, vertiges,tremblements, troubles du goût, léthargie
et somnolence). Il convient de prendre garde à éviter tout arrêt brutal de la fluoxétine pouvant
entraîner un syndrome de sevrage.
Les contre-indications absolues de la fluoxétine sont l'hypersensibilité au produit et l'association
aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase, qui peut provoquer un syndrome
sérotoninergique (148).
3-6-8-2-Fluvoxamine
La fluvoxamine se montre d'efficacité similaire à l'amitriptyline concernant la réduction de la
fréquence migraineuse dans une étude en double-aveugle sur 64 patients (32 dans chaque groupe).
Elle présente également une fréquence d'effets indésirables plus faible que l'amitriptyline
(notamment au niveau de la somnolence) (199).
3-6-8-3-Paroxétine.
Dans une étude ouverte, la paroxétine administrée à la dose de 20 mg/j pendant 12 semaines permet
de réduire la fréquence moyenne des maux de tête de 49,1% chez 24 patients migraineux atteints
d'anxiété, tandis que le score d'invalidité liée à la migraine ne change pas significativement. Les
auteurs observent également une réduction de l'anxiété, et l'absence de corrélation entre réduction
de l'anxiété et amélioration de la migraine (200).
3-6-8-4-Citalopram et Escitalopram.
Une étude randomisée et en double aveugle compare l'efficacité prophylactique de l'administration
d'escitalopram par rapport à celle de venlafaxine chez 93 patients migraineux non atteints d'anxiété
ou de dépression (35 dans le groupe venlafaxine 58 dans le groupe escitalopram). Les traitements
sont conduits sur 3 mois.
L'administration d'escitalopram permet de réduire significativement la fréquence des crises, leur
durée et leur intensité (bien que moins efficace que la venlafaxine) ainsi que l'invalidité liée à la
migraine .L'auteur conclut à la possible efficacité de l'escitalopram et de la venlafaxine en
prophylaxie de la migraine, tout en indiquant que l'escitalopram doit être préféré du fait de la
fréquence plus faible d'effets indésirables sous escitalopram que sous venlafaxine (191).
Une étude randomisée évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de citalopram par
rapport à celle d'amitriptyline.
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Elle concerne 88 patients migraineux, dépressifs et atteints de céphalées de tension (traitements sur
16 semaines).
Le citalopram se montre d'efficacité inférieure à l'amitriptyline concernant la réduction de la
migraine et des céphalées de tension.
Les patients ne répondant pas à la monothérapie par citalopram ou amitriptyline après 16 semaines
sont traités par l'association des deux molécules, qui se montre efficace, sans produire d'effets
indésirables majeurs type syndrome sérotoninergique (201).
3-6-8-5-Conclusion.
La fluoxétine, qui est l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) le plus étudié dans
le traitement préventif de la migraine, peut avoir un intérêt dans cette indication, même si son
efficacité n'est pas formellement démontrée.
Les autres ISRS sont également susceptibles de jouer un rôle dans la prophylaxie anti-migraineuse,
même si les études, notamment comparatives, sont peu nombreuses. Les auteurs d'une étude
réalisée en 1999, qui ne retrouvent pas d'intérêt de la sertraline, concluent à une possible efficacité
des ISRS dans le traitement préventif de la migraine, cette efficacité étant cependant inférieure à
d'autres molécules testées ou utilisées dans cette indication (202).
Une méta-analyse qui compare l'efficacité des différentes molécules testées, réalisée en 2015,
suggère une efficacité modeste de la fluoxétine, et un possible intérêt des ISRS dans la prévention
de la pathologie migraineuse lorsque celle ci est associée à une dépression (203).
En résumé, les ISRS et en particulier la fluoxétine, qui n'ont pas d'A.M.M. en France dans cette
indication, peuvent éventuellement être utiles dans le cas de migraine épisodique associée à une
dépression, en seconde intention après l'amitriptyline et en tenant compte des éventuels problèmes
liés à l'âge ou aux éventuels effets indésirables.
3-6-9-Inhibiteurs de la monoamine oxidase A (IMAO A).

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase A inhibent le catabolisme de la sérotonine par inhibition
de la monoamine oxydase, conduisant à une augmentation de la concentration de sérototonine.
3-6-9-1-Moclobémide.
Le moclobémide, administré (dans une étude ouverte) pendant 8 mois en moyenne chez 42 patients
migraineux entraîne une bonne ou une très bonne amélioration des symptômes chez 35 de ces
patients, au plus tôt après 6 à 8 semaines de traitement, tandis que la fréquence moyenne mensuelle
des crises est réduite de 7,8 crises au début du traitement à 1,2 crises à la fin du traitement (204).
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3-7-Conclusion.
Le rôle du système sérotoninergique dans la migraine est évoqué depuis les années 1960. La plupart
des récepteurs de ce système sont impliqués à différents niveaux dans cette pathologie, que ce soit
dans la crise ou dans les formes chroniques, du fait de leurs rôles de régulation des
neurotransmetteurs et/ou de leurs propriétés vasculaires.
Les agonistes 5-HT1 ont ainsi un intérêt dans le traitement de la crise migraineuse, particulièrement
les triptans, agonistes 5-HT1B/D, qui sont les composés les plus prescrits dans cette indication,
même s'ils ne conviennent pas à tous les patients, du fait notamment de leur activité
vasoconstrictrice. Les agonistes 5-HT1F, qui sont dépourvus de cette activité vasculaire, semblent
également avoir un effet positif sur la crise migraineuse, la molécule la plus prometteuse étant le
lasmiditan, dont l'efficacité reste cependant à confirmer.
Concernant le traitement préventif, les agonistes 5-HT1A sont peu étudiés, même si la buspirone se
montre efficace dans une étude versus placebo.
Les antagonistes 5-HT7 et 5-HT3, malgré un intérêt théorique, n'ont pas fait la preuve de leur
efficacité (antagonistes 5-HT3) ou n'ont pas encore été testés (antagonistes 5-HT7).
Les antagonistes 5-HT2 présentent en revanche un intérêt dans le traitement préventif de la
migraine, particulièrement en ce qui concerne le pizotifène, composé qui possède l'A.M.M. en
France, l'oxétorone (qui possède également cette A.M.M.) et la cyproheptadine pouvant également
être utilisées. Cependant, ces antagonistes 5-HT2 ne sont pas sélectifs et présentent de nombreux
effets indésirables, qui les indiquent plutôt en deuxième intention.
C'est également le cas des inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la sérotonine, dont le composé
à l'efficacité la plus probable en prophylaxie de la migraine est l'amitriptyline, qui peut être une
solution satisfaisante chez les patients présentant une dépression associée.
Enfin, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (également anti-dépresseurs), dont
certains ont montré des résultats prometteurs dans le traitement préventif de la migraine
(notamment la fluoxétine), n'ont pas encore été assez étudiés dans cette indication pour pouvoir les
utiliser, tout comme le moclobémide, inhibiteur de la monoamine oxydase A.
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4-Système GABAergique.
4-1-Présentation.
Le GABA (acide gamma amino butyrique) est le principal neurotransmetteur inhibiteur au niveau
cérébral. Il est présent dans les neurones où il est synthétisé à partir de l'acide glutamique (ou
glutamate sous sa forme ionisée), sous l'influence de l'acide glutamique décarboxylase. Il peut
également être de nouveau transformé en glutamate selon un processus nommé GABA shunt (205).
Figure 5 : Schéma du métabolisme du GABA (issu de 205)
Légende figure 5 : GABA-T : GABA Transaminase. GAD : acide glutamique décarboxylase.
Le GABA ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (206). Il est synthétisé au niveau

cérébral. Stocké dans les granules des terminaisons présynaptiques et libéré dans la fente
synaptique, il agit sur des récepteurs spécifiques de type GABA-A, à réponse rapide et GABA-B, à
réponse plus lente, tous situés sur la fibre postsynaptique (207). Des récepteurs GABA-C sont
également présents au niveau de la rétine (208).
4-2-1-Récepteur GABA-A.
Le récepteur GABA-A se présente sous la forme d'un hétéropentamère avec en son centre un canal
ionique. La structure des sous-unités comprend 4 domaines transmembranaires, un large domaine
N-terminal extracellulaire où se lient la majorité des drogues connues pour agir sur le système
GABAergique et un court domaine C-terminal intracellulaire. Elle comprend également une large
zone intracellulaire entre les domaines transmembranaires 3 et 4, zone sujette aux modifications
post-transcriptionnelles, et où se déroulent la majorité des interactions protéiques (209).
Ce récepteur-canal, perméable préférentiellement à Cl- et accessoirement à Br- comporte des sites
de liaison au GABA, dont la fixation de deux molécules commande son ouverture, qui entraîne la
pénétration des ions Cl- dans la cellule et une hyperpolarisation cellulaire. Il comporte également
des sites de liaison de nombreux composés, comme par exemple les benzodiazépines, composés
dont la liaison au récepteur module l'effet du GABA sur l'ouverture du canal (207).
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Figure 6 : Schéma fonctionnel du récepteur GABA-A (issu de 210).
Figure 7 : Schéma structurel des récepteurs GABA-A (issu de 209).
Légende de la figure 7 : Figure A : la région ICD est la zone sujette aux modifications post-
transcriptionnelles, où se déroulent la majorité des interactions protéiques.
Figure B : vue des assemblages des sous-unités du récepteur GABA-A. La 2ème région
transmembranaire (TM2) fait face à la lumière du pore, tandis que TM4 est liée à la membrane
lipidique. TM1 et TM3 interagissent avec les sous-unités voisines (209).
4-2-2-Récepteur GABA-B.
Le récepteur GABA-B est un récepteur lié aux protéines G, obligatoirement organisé en
hétérodimère (une sous-unité GABA-B R1 et une GABA-B R2), chaque sous unité comprenant 7
domaines transmembranaires.
GABA-B R1 possède deux isoformes aux fonctions et localisations différentes : GABA-B R1a et
GABA-B R1b.
L'isoforme GABA-B R1a est exprimé très tôt et se situe au niveau présynaptique, tandis que
l'isoforme GABA-B R1b, exprimé plus tardivement, se situe au niveau post-synaptique (211).
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GABA-B R1a semble essentiellement couplé aux canaux calciques, bloquant l'entrée de calcium
dans la cellule, et régule également l'exocytose des neurotransmetteurs, dont celle du GABA.
GABA-B R1b est préférentiellement couplé aux canaux potassiques rectifiants couplés aux
protéines G (GIRK), favorisant la sortie d'ions potassium et l'hyperpolarisation, contribuant ainsi à
augmenter le seuil d'excitabilité neuronale (212).
Figure 8 : Schéma structurel et fonctionnel des récepteurs GABA-B (issu de 213).
4-2-3-Récepteur GABA-C.
Des récepteurs de type GABA-C sont décrits au niveau de l'hippocampe et de la rétine. Comme les
récepteurs GABA-A, leur activation entraîne l'ouverture d'un canal ionique perméable à Cl-. Ces
récepteurs sont uniquement composés de sous-unités de type ρ.
Leur homologie de séquence, de structure et de fonctions avec les récepteurs GABA-A fait qu'ils
sont considérés comme un sous-type de ceux ci (214).
4-3-Localisation.
4-3-1-Dans le système nerveux central.
Les récepteurs GABA-A et GABA-B sont ubiquitaires dans le cerveau, où ils sont synthétisés. Ils
sont présents en grande quantité dans les régions corticales, hippocampales, thalamiques, dans les
ganglions de la base et dans les structures cérébelleuses.
En règle générale, les récepteurs GABA-A sont majoritaires par rapport aux récepteurs GABA-B
(215).
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4-3-2-En dehors du système nerveux central.
Le système GABAergique a été mis en évidence dans de nombreux tissus et organes périphériques
tels que l'intestin, l'estomac, le pancréas, les trompes de Fallope, l'utérus, l'ovaire, les testicules, les
reins, la vessie, les poumons et le foie (216). Un effet excitateur GABAergique au niveau de
l'épithélium des voies aériennes a également été montré (217).
4-4-Fonctions.
4-4-1-Dans le système nerveux central.
4-4-1-1-Développement cérébral.
Le GABA est déterminant dans le développement cérébral, apparaissant très tôt dans le
développement embryonnaire et ayant un rôle inducteur et modulateur de la migration, la survie, la
croissance et la différenciation neuronale (218).
4-4-1-2-Le GABA comme neurotransmetteur.

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, action qu'il doit
à la stimulation de ces deux types de récepteurs (219).
4-4-2-En dehors du système nerveux central.

Le système GABAergique a de nombreuses fonctions au niveau des tissus et organes périphériques.
On retrouve un effet du GABA dans la rate sur les fonctions des lymphocytes T, dans le foie sur le
développement et la croissance hépatobiliaire, dans le pancréas sur la régulation de la sécrétion de
l'insuline, du glucagon et de la somatostatine, dans l'intestin où il stimule le transport des
électrolytes et dans l'estomac où il favorise la libération de gastrine et/ou de somatostatine et où il
induit la sécrétion acide, en plus de son effet mucoprotecteur.
Un rôle dans le développement crâniofacial au niveau mandibulaire et dans la réorientation du
palais est évoqué, tout comme un rôle modulateur au niveau du nœud sinusal et un rôle de
chémorécepteur au niveau de la carotide.
Le GABA est également responsable de la libération de catécholamines au niveau des glandes
surrénales, de la modulation du transport des ions potassium et calcium et de l'induction de la
vasoconstriction des artérioles afférentes au niveau du rein, de la modulation du tonus et de la
sécrétion au niveau des voies aériennes des poumons, de la régulation de la sécrétion salivaire, de la
modulation de la contractibilité de l'utérus, de la régulation du flux sanguin et de la libération
hormonale au niveau ovarien ainsi que de la régulation de la production androgénique au niveau
testiculaire. Il a également une action sur l'avalement dans le ganglion inférieur du nerf vague, un
rôle de contrôle de la motilité intestinale dans le système nerveux entérique et un rôle de modulation
de l'excitabilité axonale au niveau du nerf optique.
Enfin, de façon cohérente avec une possible implication dans la migraine, le GABA a un rôle
modulateur de la libération de sérotonine et de la synthèse de mélatonine au niveau de la glande
pinéale, un rôle de contrôle hormonal et de régulation de l'expression des gènes au niveau de
l'hypophyse, un rôle dans la synaptogenèse au niveau du ganglion cervical supérieur et un rôle de
modulation de l'information sensorielle au niveau du ganglion trigéminal (218).
4-4-3-Rôle dans les pathologies.

Le GABA est impliqué dans diverses pathologies, notamment l'anxiété, où la modulation positive
des récepteurs GABA-A par les benzodiazépines a montré un intérêt clinique, tandis que le blocage
de leur site d'action conduit à un effet anxiogène (220).
Le rôle du GABA dans l'épilepsie, où les agonistes GABA-A entraînent une suppression des crises
(221), est également bien connu, à défaut d'être totalement élucidé.
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L'activité des récepteurs GABAergiques semble avoir un rôle dans le traitement de la spasticité,
étant donné l'effet positif du baclofène (agoniste GABA-B) et de certaines benzodiazépines dans
cette pathologie (222). L'activation du récepteur GABA-A au niveau de l'épithélium des voies
aériennes semble également avoir un rôle dans l'asthme, notamment allergique (217).
Enfin, un rôle du GABA dans la maladie d'Alzheimer est probable, le contrôle inhibiteur
GABAergique étant altéré de façon âge-dépendante chez les patients atteints, altération en relation
avec l'activité de l'apolipoprotéine E4 (223).

4-5-1-Anatomie.
Le GABA est présent en grande concentration dans la corne dorsale de la moelle spinale (224). Une
densité relativement grande des récepteurs GABA-A et GABA-B est observée au niveau de la
lamina superficielle de la corne dorsale de la moelle spinale, chez le rat (225) et chez l'Homme
(226). Dans le ganglion trigéminal, le GABA est présent dans une large proportion de corps
cellulaires neuronaux et d'axones (227) tandis que les fibres investissant les vaisseaux sanguins
cérébraux sont immunoréactives à la GAD et à la GABA-T, suggérant la présence d'une innervation
GABAergique au niveau des artères cérébrales (228).
4-5-2-Génétique
Une réduction significative de l'expression de gènes codant pour les récepteurs GABA-A et GABA-
B a été retrouvée dans le sang périphérique de 28 patients migraineux par rapport à 22 patients non
migraineux (229).
De même, un lien entre la migraine avec aura et des recombinaisons génétiques au niveau d'un
locus où sont présents trois gènes codant pour les sous-unités du récepteur GABA-A a été établi,
indiquant un possible dysfonctionnement de ce récepteur dans la migraine avec aura (230). L'étude
des polymorphismes des gènes codant pour les différentes sous-unités du récepteur GABA-A, chez
des migraineux sans aura (111 patients) et avec aura (77patients) a conduit à l'identification de
polymorphismes susceptibles de favoriser l'apparition de migraine, ou au contraire représentant un
facteur protecteur, apportant du crédit à une hypothèse de dysfonctionnement des récepteurs
GABA-A (231), qui est notamment vue dans la migraine hémiplégique familiale de type 1 (232).
4-5-3-Clinique.
La concentration de GABA dans le liquide cérébro-spinal, indétectable dans les périodes sans maux
de tête, est augmentée lors des crises de migraine, suggérant un problème de métabolisme du
GABA dans la migraine (233). Ce problème de métabolisme est également évoqué dans une étude
retrouvant une concentration de GABA plus élevée chez 19 patientsmigraineux par rapport à 19
sujets sains (234). Il en est de même dans la salive lors des crises de migraine sans aura (235).
4-5-4-Pathophysiologie.
Concernant la dépression corticale envahissante, l'administration d'agonistes GABA-A et GABA-B
permet d'inhiber les changements du flux sanguin cérébral associés à la dépression corticale
envahissante chez le rat et le chat, indiquant un possible rôle du système GABAergique, via ses
récepteurs GABA-A et GABA-B, dans cette dépression corticale envahissante (236). Une autre
étude est en faveur de ce rôle, la provocation de dépressions corticales envahissantes de manière
répétée entraînant une inhibition sélective du système GABAergique (237).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
À l'inverse, une étude réalisée chez l'homme et comparant la concentration de GABA au niveau du
cortex occipital chez 9 patients migraineux avec aura, 10 patients migraineux sans aura et 9 patients
contrôle ne retrouve pas de corrélation entre statut migraineux (sans aura, avec aura, non atteint) et
concentration de GABA, tandis que cette concentration est diminuée chez les sujets atteints de
crises sévères ou montrant une augmentation de l'invalidité liée à la migraine. Les auteurs suggèrent
donc un rôle du GABA lors des crises migraineuses, plutôt que dans la dépression corticale
envahissante (238).
Aux niveaux spinal et trigéminal, le GABA, libéré par les interneurones de la corne dorsale
superficielle de la moelle spinale (lamina I, II), réduit l'excitabilité des neurones nociceptifs par
stimulation de ses récepteurs GABA-A et GABA-B (239).
De plus, le GABA a un rôle de régulation au niveau cortical, en modulant de façon postsynaptique
l'activité des récepteurs NMDA du glutamate, qui ont un rôle excitateur (240).
L’hypothèse d'un déficit de l'inhibition de l'hyperexcitabilité corticale dans la migraine, déficit du à
un dysfonctionnement des récepteurs GABA-A est créditée par une étude dans la migraine avec
aura, où une normalisation des tests d'inhibition dans le cortex visuel est observée après
administration de valproate de sodium, agoniste GABA-A, mais pas après administration
d'agonistes d'autres récepteurs (241).
De même, le valproate de sodium, agoniste des récepteurs GABA, s'est montré capable d'inhiber de
façon dose-dépendante l'expression de c-Fos (marqueur d'activité neuronale) induite par la
capsaïcine au niveau du nucleus caudalis trijumeau, indiquant un effet inhibiteur sur la transmission
nociceptive conduisant à une réduction de l'excitabilité neuronale. Cet effet est antagonisé par un
antagoniste des récepteurs GABA-A, mais pas par un antagoniste des récepteurs GABA-B,
suggérant un mécanisme lié à l'activation des récepteurs GABA-A (242).
Cette inhibition de la transmission nociceptive trigéminovasculaire est retrouvée dans le thalamus
au niveau du nucleus ventropostéromédian, où l'activation des récepteurs GABAergiques permet de
réduire les réponses induites par le L-glutamate, neurotransmetteur excitateur et par la stimulation
du sinus sagittal supérieur. Cela suggère donc une modulation de la transmission nociceptive
trigéminovasculaire au niveau du thalamus par activation des récepteurs GABA-A et GABA-B
(243). Cette inhibition est confirmée par l'effet inhibiteur de l'activité des neurones
trigéminovasculaires provoqué par l'administration d'agoniste GABA-A au niveau du nucleus
paraventriculaire de l'hypothalamus, tandis que l'administration d'antagoniste GABA-A à ce même
niveau produit la réponse inverse (244).
Le rôle des différents récepteurs est précisé dans l'étude de Storer et al., les décharges neuronales
provoquée par le L-glutamate étant inhibées dans toutes les cellules par le GABA et un agoniste
GABA-A (antagonisation de l'effet par un antagoniste GABA-A) et seulement dans certaines
cellules par un agoniste GABA-B (antagonisation de l'effet par un antagoniste GABA-B), tandis
que l'inhibition des neurones trigéminaux par le GABA ne peur être antagonisée que par un
antagoniste GABA-A, ce qui suggère une modulation de la transmission nociceptive
essentiellement dépendante des récepteurs GABA-A (245).
La modulation GABAergique de la transmission nociceptive au niveau trigéminovasculaire peut
également s'effectuer via la l'activation de récepteurs modulant positivement l'activité des récepteurs
GABA-A, comme par exemple les récepteurs aux benzodiazépines, dont un agoniste a provoqué
une inhibition dose-dépendante de l'activité des neurones du nucleus trigéminocervical induite par
stimulation du sinus sagittal supérieur, inhibition antagonisée par un antagoniste des récepteurs aux
benzodiazépines (246). Cette possible relation entre migraine et récepteurs aux benzodiazépines est
confirmée par l'augmentation de la densité des récepteurs périphériques aux benzodiazépines chez
15 patients migraineux avec aura, comparé à des patients contrôles (247).
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Les agonistes GABA-A, mais non GABA-B, sont également capables de réduire l'extravasation des
protéines plasmatiques au niveau dural suite à l'administration de substance P ou à la stimulation
trigéminale (248).
4-5-5-Conclusion
L'activation des récepteurs du système GABAergique et particulièrement des récepteurs GABA-A
est donc à même de réduire l'excitabilité neuronale et l'activation du système trigéminovasculaire,
ainsi que l'inflammation neurogénique.
Son rôle au niveau de la sensibilisation semble en revanche peu important, Oshinsky et Luo ayant
remarqué chez l'animal que l'administration d'une soupe inflammatoire au niveau dural provoque
une augmentation de concentration de glutamate intracellulaire, corrélée à l'apparition de
changements des seuils sensoriels au niveau de la face, mais aucune diminution ou augmentation
des concentrations de GABA (249).

D'après les informations énumérées ci-dessus, les stratégies thérapeutiques les plus intéressantes
dans le cadre de la migraine sont l'utilisation d'agonistes ou de modulateurs positifs des récepteurs
GABAergiques, particulièrement des récepteurs GABA-A.
4-6-1-Agonistes des récepteurs GABA-A.

4-6-1-1-Propofol.
Le propofol est connu pour entraîner une augmentation de l'effet inhibiteur GABAergique en se
liant aux récepteurs GABA-A. Il est notamment utilisé comme anesthésique en milieu hospitalier.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du propofol peut être décrite par un
modèle à trois compartiments : une phase de distribution rapide (t1/2= 1,8 à 4,1 minutes), une phase
d'élimination rapide (t1/2= 34 à 64 minutes) et une phase d'élimination plus lente (184 à 382
minutes). Le volume initial de distribution est de 22 à 76 litres et le volume total de distribution de
387 à 1587 litres. Le taux de liaison du propofol aux protéines plasmatiques est de 98 %. Le
propofol est rapidement éliminé du corps (clairance : environ 2 litres/minute), sous forme très
majoritairement métabolisée, la métabolisation se déroulant au niveau hépatique. Les métabolites
sont ensuite excrétés majoritairement (88%) dans les urines (250).
Traitement de la crise :
Deux études ouvertes de très faible puissance concernent l'efficacité du propofol dans le traitement
de la crise migraineuse.
La première est une étude clinique réalisée sur 8 patients migraineux étant admis aux urgences pour
une crise migraineuse sévère et réfractaire aux traitements habituels durant depuis au moins 72h. Le
score moyen de douleur à l'entrée est de 8.87/10. Le propofol est injecté en intraveineuse à la dose
de 10 mg en bolus toutes les 5 minutes jusqu'à obtention d'un effet.
30 minutes après le début du traitement, le score moyen de douleur a diminué à 1,12/10, tandis que
les symptômes associés se sont complètement résolus (251).
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La deuxième étude est une étude clinique réalisée sur 4 patients migraineux étant admis aux
urgences pour une crise migraineuse sévère réfractaire aux traitements. Le score moyen de douleur
à l'entrée est de 8.75/10. Le propofol est injecté en intraveineuse à dose sédative (dose maximum 1
mg/kg).
Tous les patients montrent une amélioration des symptômes après traitement et ont une durée
d'hospitalisation significativement inférieure à la moyenne de cette durée pour les patients avec un
diagnostic de migraine (252).
Deux études comparatives randomisées et en double aveugle sont également disponibles.
La première évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse de propofol à la dose de 10 mg en
bolus toutes les 5 à 10 minutes (dose maximum 80 mg) par rapport à l'administration intraveineuse
de dexaméthasone à la dose de 0,15 mg/kg (dose maximum de 16 mg). L'efficacité est évaluée sur
90 patients (45 dans chaque groupe) migraineux admis aux urgences du fait d'une crise de migraine.
Le propofol montre une efficacité supérieure à la dexaméthasone, le score de douleur étant réduit de
4,92/10 ( de 8 à 3,08) à 10 minutes de perfusion, de 6,13/10 (8 à 1,87) à 20 minutes et de 6,56/10 (8
à 1,44) à 30 minutes, contre 2,98/10 (8,11 à 5,13), 4,38/10 (8,11 à 3,73) et 5,05/10 (8,11 à 3,06) à
10, 20 et 30 minutes respectivement pour le groupe dexaméthasone. De plus, le groupe propofol
montre une réduction des maux de tête significativement plus rapide que le groupe dexaméthasone
(253).
La deuxième étude évalue l' efficacité de l'administration intraveineuse de propofol à la dose de 30 à
40 mg en bolus, puis à la dose de 10 à 20 mg en bolus intermittent afin d'atteindre une dose sédative
par rapport à l'administration de sumatriptan en sous-cutané à la dose de 6 mg. Elle est conduite sur
90 patients admis aux urgences pour une crise de migraine sévère.
Le score de douleur est significativement inférieur dans le groupe propofol 30 minutes après
traitement, les scores à 1h et 2h étant similaires entre les deux groupes. De même, les patients du
groupe propofol montrent un besoin de thérapies anti-émétiques et un taux de récurrence des maux
de tête plus faibles que ceux du groupe sumatriptan (254).
Le propofol par voie intraveineuse semble bien toléré, aucun effet indésirable n'étant relevé dans
l'étude comparative de Soleimanpour et al.(253), tandis que Moshtaghion et al. (254) concluent à
une tolérabilité du propofol supérieure à celle du sumatriptan. Toutefois, un patient de l'étude
ouverte de Soleimanpour et al. (251) expérimente une brève période de somnolence de 10 minutes,
tandis qu'un autre voit sa saturation en oxygène diminuer à 89%, nécessitant l'administration de
dioxygène par voie nasale. Mosier et al. (252) ne relèvent quant à eux aucun d'épisode
d'hypotension, d'hypoxie ou d'apnée avec le propofol utilisé à dose sédative.
Le profil d'effets indésirables du propofol indique, pour l'utilisation du propofol à dose
anesthésique, des signes minimes d'excitation à l'induction de l'anesthésie. La douleur locale à
l'injection est très fréquente. Les effets indésirables fréquents sont les bouffées de chaleur à
l'induction de l'anesthésie, les céphalées durant la phase de réveil, l'hypertriglycéridémie, le hoquet
et les nausées et vomissements durant la phase de réveil. Les bradycardies (bradycardies graves
rares) et l'hypotension (nécessitant parfois l'emploi de liquides intraveineux et la réduction de la
vitesse d'administration du propofol) sont également décrites comme fréquentes.
Dans de rares cas survient une combinaison d'effets indésirables connue sous le nom de syndrome
de perfusion au propofol et dont les signes sont l’apparition de rhabdomyolyse, d’acidose
métabolique, d’hyperlipidémie, d’une défaillance rénale aiguë et d’une dysfonction cardiaque
accompagnée généralement d’anomalies de la conduction de l’activité électrique du cœur. Ce
syndrome est favorisé par le mauvais état général du patient. Des effets indésirables graves ont
également été rapportés chez des enfants de moins de 16 ans à la suite de l'utilisation du propofol à
titre sédatif. Ces enfants ont développé des effets indésirables neuronaux, cardiaques
(hyperkaliémie, insuffisance cardiaque) et rénaux.
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Hyperlipidémie, hépatomégalie, et acidose métabolique ont également été rapportées. Ces effets ont
parfois été mortels (255).
En conclusion, le propofol semble présenter une certaine efficacité dans le traitement d'urgence de
la crise migraineuse, mais les risques liés à son utilisation font qu'il est peu utilisé dans cette
indication.
4-6-2-Composés ayant une action sur le métabolisme ou le catabolisme du

GABA.
4-6-2-1-Mode d'action.
Ces produits ont un effet GABA mimétique et agissent en inhibant la dégradation et la recapture
et/ou en favorisant la synthèse ou le renouvellement du GABA.
4-6-2-2-Acide valproïque et dérivés.

Les propriétés de l'acide valproïque et de ses dérivés sont liées à un effet GABA mimétique. Le
valproate est capable d'inhiber les enzymes de dégradation du GABA (256) ou de réduire la
recapture neuronale du GABA (257). Il a également un effet inhibiteur sur le système
glutamatergique, notamment les récepteurs NMDA (258) et sur les canaux calciques voltage-
dépendants (259).
Ces effets sont obtenus grâce à un effet direct du valproate au niveau cérébral et possiblement grâce
à la persistance de celui ci sous forme métabolisée dans le cerveau (148).
La biodisponibilité orale de l'acide valproïque est d'environ 100%. La concentration d'équilibre est
atteinte en 3 à 4 jours. Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides
extracellulaires à échange rapide. L'acide valproïque diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le
cerveau. La fixation protéique est très importante, dose-dépendante et saturable. L'excrétion est
principalement urinaire, après métabolisation, la demie-vie étant de 15 à 17 heures (148).
Plusieurs études comparatives concernent l'efficacité du valproate de sodium administré en
intraveineuse (IV) dans le traitement de la crise de migraine.
Si le valproate de sodium se montre d'efficacité similaire à l'ergotamine associée à de la caféine sur
82 crises chez 20 patients différents (260) (dose inconnue), l'administration de la dose de 800 mg
montre une faible efficacité (similaire à l'acétylsalicylate de lysine 1g) sur 40 patients (25% de
patients avec une amélioration de la douleur une heure après injection, 20% avec une absence de
douleur 24h après injection) (261), tandis que l'efficacité de la dose de 500 mg (19 patients) se
révèle inférieure à celle de la prochlorpérazine 10 mg (20 patients), 15 patients sur 19 traités par le
valproate nécessitant un traitement supplémentaire pour lutter contre la douleur 60 minutes après
injection (262).
De même, l'injection d'une dose de 1000 mg de valproate se révèle d'une efficacité inférieure à
l'administration de métoclopramide IV 10 mg ou de kétorolac IV 30 mg sur 330 patients migraineux
(263), tandis que la dose de 15 mg/kg (soit 900 mg pour un patient de 60 kilogrammes) se montre
plus efficace que le sumatriptan 6mg sous cutané concernant la réduction de la douleur à 1h et la
rapidité de réponse au traitement, avec toutefois un bémol, puisque la prise en charge tardive (en
moyenne 1h après le début de la crise) des crises provoque une efficacité moindre de
l'administration des triptans (264).
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En conclusion, l'analyse des études concernant l'efficacité du valproate de sodium IV dans le
traitement de la crise migraineuse, réalisée en 2008 par Frazee et al. (265) reste d'actualité. Cette
étude conclut que le valproate de sodium IV n'a pas montré de preuves suffisantes de son efficacité
dans la crise migraineuse, de plus amples essais, une dose standardisée et un contrôle versus
placebo étant nécessaire.
Traitement prophylactique :
Cinq études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité de l'acide
valproïque et de ses dérivés dans le traitement prophylactique de la migraine.
La première est une étude avec un cross-over évaluant l'efficacité de l'administration de valproate de
sodium à la dose de 400 mg 2 fois par jour pendant 8 semaines (29 patients).
Le valproate de sodium se montre efficace, 86,2% des patients ayant une réduction significative de
la fréquence, de la sévérité et de la durée des crises de migraine (266).
La seconde étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration du divalproate de sodium
(dose afin d'atteindre une concentration plasmatique entre 70 et 120 mg/l) pendant 12 semaines (4
semaines d'ajustement de dose, 8 semaines à dose fixe). Elle concerne 107 patients (70 dans le
groupe divalproate, 37 dans le groupe placebo).
La fréquence moyenne des crises de migraine sur 4 semaines est significativement réduite dans le
groupe divalproate par rapport au groupe placebo (3,5 contre 5,7). De même, un taux
significativement plus élevé de patients (48% contre 14%) ont une réduction de leur fréquence de
crises sur 4 semaines supérieure ou égale à 50%. Enfin, le groupe traité par le divalproate rapporte
une diminution significative par rapport au groupe placebo des restrictions fonctionnelles et des
utilisations médicamenteuses liées aux crises, tandis que la durée ou la sévérité des crises n'est pas
affectée (267).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration du divalproate de sodium à
la dose de 500, 1000 ou 1500 mg/j pendant 12 semaines (4 semaines d'ajustement de dose, 8
semaines à dose fixe). Elle concerne 176 patients (132 dans les groupes divalproate, 44 dans le
groupe placebo) ayant eu au moins 2 crises de migraine durant une phase d'observation de 4
semaines.
Une réduction significativement supérieure de la fréquence moyenne des crises sur 4 semaines est
obtenue pour les groupes traités par le divalproate (-1,7 pour la dose de 500 mg/j, -2,0 pour 1000
mg, -1,7 pour 1500 mg) par rapport au groupe placebo (-0,5). 45% des patients traités par le
divalproate rapportent une fréquence des crises diminuée d'au moins 50%, contre 21% des patients
dans le groupe placebo (différence significative). L'auteur conclut à une efficacité du divalproate de
sodium par rapport au placebo dans la prophylaxie de la migraine, à une dose optimale de 500 mg/j,
à adapter selon les patients (268).
La quatrième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de valproate de sodium à la
dose de 1000 mg/j (dose initiale de 500 mg/j augmentée au bout d'une semaine) pendant 3 mois.
Elle concerne 29 patients (17 dans le groupe valproate, 12 dans le groupe placebo) migraineux
chroniques (plus de 15 jours de migraine par mois).
Une réduction significativement supérieure du nombre de jours de douleurs est obtenue pour les
groupes traités par le valproate par rapport au groupe placebo, que ce soit à la fin du premier mois (-
15.05 vs +0,1) ou à la fin des trois mois d'étude (-16,85 vs 0,00). Le groupe traité par le valproate
montre également une réduction significative par rapport au groupe placebo du score maximal
moyen de douleur à 1 et 3 mois et du score moyen de douleur générale à 3 mois, ces deux scores
étant évalués sur une échelle visuelle analogique décimale (269).
La cinquième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de valproate de sodium à
la dose de 800 mg/j pendant 3 mois. Elle concerne 88 patients atteints de maux de tête dus à un abus
médicamenteux, et ayant un historique de migraine sans aura.
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La réduction du nombre de jours sans maux de tête par mois à 3 mois par rapport à la valeur initiale
s'avère supérieure à 50% chez 45% des patients du groupe traité par le valproate contre 23,8% des
patients sous placebo (différence significative). Le valproate de sodium peut donc possiblement
avoir également un intérêt dans le traitement des maux de tête par abus de médicaments destinés à
soulager des migraines sans aura (270).
Tableau 1 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant l'acide valproïque et ses
dérivés dans le traitement préventif de la migraine.
Étude et Patients Dose cible Durée Critères primaires Critères secondaires.
comparateur traités (mg/j)
266 29 800 8 Fréquence, durée, -
placebo semaines sévérité.
cross-over
267 107 Concentration 12 Fréquence des crises Taux de répondeurs.
placebo plasmatique : semaines sur 4 semaines. Réduction des
70 à 120 mg/l médicaments.
Invalidité. Sévérité et
durée.
268 176 500, 1000, 12 Fréquence des crises Taux de répondeurs.
placebo 1500 semaines sur 4 semaines (aux 3
doses).
269 29 MC 1000 3 mois Nombre de jours de Sévérité maximale et
placebo douleur par mois. sévérité moyenne des
crises.
270 88 800 3 mois Taux de répondeurs :
placebo MSA et 45%.
ABM
Légende du tableau 1 :
Abréviations : ME : migraineux épisodiques. MC : migraineux chroniques. MSA : Migraineux sans
aura. RES : patients ayant déjà expérimenté sans succès d'autres thérapies prophylactiques. ABM :
patients chez qui a été détecté un abus médicamenteux.
Couleurs : Bleu : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de l'acide valproïque et de ses dérivés est
significativement supérieure à celle du placebo. Rouge : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de
l'acide valproïque et de ses dérivés n'est pas significativement supérieure à celle du placebo.
Précisions : Taux de répondeurs : pourcentage de patients pour lesquels la réduction de la fréquence
migraineuse est d'au moins (ou de plus) de 50%.
Plusieurs études comparatives ont également été conduites.

La première est une étude randomisée, en simple aveugle, avec un cross-over et versus placebo. Elle
évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de divalproate de sodium à la dose maximum
de 2000 mg/j (23 patients à 1500 mg/j, 2 à 2000 mg/j et 7 à des doses inférieures) par rapport à celle
de l'administration de propranolol à la dose maximum de 240 mg/j (28 patients à 180 mg/j, 1 patient
à 240 mg/j, 3 à des doses inférieures) et par rapport au placebo. Les traitements sont administrés sur
12 semaines. L'étude concerne 32 patients migraineux sans aura.
La fréquence des crises de migraine est réduite de 19% dans le groupe placebo, de 66% dans le
groupe divalproate et de 63% dans le groupe propranolol. La réduction des jours de migraine par
mois est significative chez 22% des patients dans le groupe placebo, contre 66% pour le divalproate
et 69% pour le propranolol.
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En considérant seulement les résultats à la fin du troisième mois de traitement, la réduction de la
fréquence des crises par rapport à la valeur initiale est rapporté chez 75% des patients dans le
groupe divalproate contre 78% dans le groupe propranolol. Le divalproate se montre donc
significativement supérieur au placebo, et d'efficacité similaire au propranolol dans la prophylaxie
de la migraine sans aura (271).
La seconde étude est une étude randomisée et en double aveugle comparant l'efficacité
prophylactique de l'administration de valproate de sodium à la dose de 400 mg/j par rapport à celle
de topiramate à la dose de 50 mg/j. Les traitements sont conduits sur 2 mois et concernent 64
patients migraineux répartis équitablement entre les deux groupes.
La fréquence mensuelle moyenne des crises est réduite de 1,4 (de 5,4 à 4,0) dans le groupe
valproate et de 2,2 dans le groupe topiramate (de 5,4 à 3,2). La réduction de l'intensité moyenne des
maux de tête est de 1,9/10 dans le groupe valproate (de 7,7 à 5,8) et de 3,2/10 dans le groupe
topiramate (de 6,9 à 3,7), tandis que la réduction moyenne de la durée des maux de tête est de 9,0
heures (de 21,3 à 12,3) dans le groupe valproate et de 13,4 heures dans le groupe topiramate (de
17,3 à 3,9). Les auteurs concluent à une efficacité et à un effet similaire des deux produits, bien que
les valeurs soient plus favorables dans le groupe topiramate (272).
Deux études comparatives concernent des patients migraineux chroniques.
La première est une étude randomisée comparant l'efficacité prophylactique de l'administration de
valproate de sodium à la dose de 750 mg/j par rapport à celle de topiramate à la dose de 75 mg/j
(traitements sur 3 mois). Elle concerne 44 patients migraineux chroniques.
La fréquence moyenne des maux de tête sur 30 jours par rapport à la valeur initiale est
significativement réduite dans les deux groupes, tout comme l'invalidité lié à la migraine, évaluée
par le score MIDAS. Aucune différence significative n'est notée entre les groupes (273).
La seconde étude, randomisée et en double aveugle, compare l'efficacité prophylactique de
l'administration de valproate de sodium à la dose de 250 mg 2 fois par jour par rapport à celle de
l'injection de toxine botulinique de type A (2 injections à 0 et 3 mois). Elle concerne 59 patients
migraineux épisodiques ou chroniques suivis sur 9 mois.
Les deux traitements permettent de réduire l'invalidité liée à la migraine et la fréquence des maux
de tête, la toxine botulinique montrant également un effet sur la sévérité de ces maux de tête (274).
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Tableau 2 : Tableau récapitulatif des études comparatives de l'acide valproïque et de ses dérivés
dans le traitement préventif de la migraine.
Étude et Patients Dose cible Durée Critères Critères
comparateur (mg/j) primaires secondaires
271 32 MSA Maximum 12 semaines Fréquence des Réduction des
Propranolol 2000 crises. jours de
cross-over. migraine.
272 64 400 2 mois Fréquence des Intensité et
Topiramate. crises. durée des
crises.
273 44 MC 750 3 mois Fréquence des Invalidité
Topiramate. crises. (Score
MIDAS).
274 59 ME/MC 500 9 mois Fréquence des Invalidité et
Toxine crises. sévérité des
botulinique. crises.
Abréviations : ME: migraineux épisodiques. MC : migraineux chroniques. MSA : Migraineux sans
aura. Couleurs : Bleu : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de l'acide valproïque et de ses
dérivés est similaire à celle du comparateur. Rouge : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de
l'acide valproïque et de ses dérivés est nulle ou inférieure à celle du comparateur. Précisions : Taux
de répondeurs : pourcentage de patients pour lesquels la réduction de la fréquence migraineuse est
d'au moins 50%.
L'acide valproïque (dose de 1250 mg/j) est potentiellement utile dans le traitement des patients
migraineux sans aura et non répondeurs aux traitements prophylactiques conventionnels, comme
montré dans une étude ouverte sur 120 patients où 67% de ces patients observent une réduction d'au
moins 50% de la fréquence et une réduction de 60% de la sévérité des crises (275).
Le divalproate semble également pouvoir être efficace sur le long terme, comme montré dans une
étude ouverte de suivi à long terme de patients migraineux ayant auparavant complété une étude
randomisée en double aveugle et versus placebo. Cette étude évalue l'efficacité prophylactique de
l'administration de divalproate de sodium à la dose initiale de 500 mg/j (dose ajustable) sur
plusieurs mois (plus de 180 jours chez 71% des patients, plus de 360 jours chez 48%) chez 163
patients (46 traités par placebo dans l'étude en double aveugle et 117 traités par le divalproate).
Sous traitement, une réduction de la fréquence des migraines sur 28 jours par rapport à l'état initial
est notée durant chaque intervalle de 3 à 6 mois (276).
Concernant la dose, deux études ouverte retrouvent, pour l'une une équivalence d'effet entre les
doses faibles (250-500 mg/j) et les doses plus fortes de divalproate chez 60 patients migraineux
(277) et pour l'autre une dose optimale de 500 à 600 mg/j d'acide valproïque, avec si possible une
concentration sérique inférieure à 50 microgrammes/mL, l'acide valproïque se montrant plus
efficace avec une concentration sérique faible (inférieure à 50 microgrammes/mL) sur 45 patients
migraineux (278).
Enfin, une revue des études concernant l'efficacité de l'acide valproïque et de ses dérivés en
prophylaxie de la migraine (réalisée en 2013) note, avec le valproate de sodium une réduction de la
fréquence des maux de tête d'environ 4 épisodes sur 28 jours par rapport au placebo et avec le
divalproate de sodium une proportion de répondeurs plus que doublée par rapport au placebo.
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MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)
Aucune différence significative n'est notée dans la proportion de répondeurs entre le valproate et la
flunarizine ou entre le divalproate et le propranolol, tandis qu'une efficacité légèrement, mais
significativement supérieure du topiramate 50 mg/j par rapport au valproate 400 mg/j est relevée.
Les auteurs concluent à l'efficacité de l'acide valproïque et de ses dérivés dans la prophylaxie
migraineuse (279).
Traitement de la crise.
L'acide valproïque et ses dérivés sont bien tolérés, les études de Leniger et al. (261) et
Ghaderibarmi et al. (264) ne reportant aucun effet indésirable sérieux.
Traitement prophylactique.
L'acide valproïque et ses dérivés semblent bien tolérés, l'étude de Sarchielli et al. retrouvant une
tolérance et un profil d'effets indésirables similaire entre placebo et valproate de sodium (270). Le
valproate est également bien toléré dans l'étude de Yurekli et al. (269), tous les effets indésirables
notés (1 impotence, 1 somnolence, 1 tremblement, 1 perte de cheveux) s'étant résolus à l'arrêt du
traitement, tandis qu'aucune anomalie sanguine n'est détectée durant l'étude.
Le divalproate est également bien toléré, que ce soit dans l'étude de Mathew et al (267), malgré
13% de patients sous divalproate arrêtant l'étude du fait d'une intolérance, contre 5% des patients
sous placebo (différence non significative) ou dans l'étude de Klapper (268) les seuls effets
indésirables plus fréquents sous divalproate que sous placebo étant les nausées, le vertige et le
tremblement, à la dose de 1500 mg/j (les nausées sont également significativement augmentées par
rapport au placebo pur la dose de 500 mg/j).
L'étude comparative de Blumenfeld et al. (versus toxine botulinique) (274) note cependant un taux
plus important de patients traités par divalproate rapportant un effet indésirable lié au traitement
(75.8% contre 50%) et arrêtant l'étude du fait d'effets indésirables (27.6% contre 3.3%).
Dans l'étude ouverte de Fragoso (277) cinq patients expérimentent un effet indésirable possiblement
du au traitement par divalproate (1 perte de cheveux résolutive après arrêt, 2 nausées importantes
résolutives après arrêt, 2 diminutions de la libido en début de traitement résolutives au cours du
premier mois sans arrêt du traitement). Deux patientes se voit également diagnostiquer un syndrome
des ovaires polykystiques, mais n'arrêtent pas le traitement.
Dans l'étude de Linde et al. (279), le NNH (Number Needed to Harm) pour les effets indésirables
cliniquement importants est de 7 à 14, les auteurs concluant à une tolérance raisonnablement bonne.
Le profil d'effets indésirables du valproate de sodium indique comme effets indésirables très
fréquents les tremblements et les nausées. Les effets indésirables décrits comme fréquents sont
l'hyponatrémie, les irrégularités menstruelles, les troubles gastro-intestinaux et buccaux
(vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques, stomatite et troubles gingivaux), les troubles du
système nerveux (troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation, convulsion, troubles de la mémoire,
céphalées et nystagmus) et les troubles psychiques, notamment chez l'enfant (état confusionnel,
hallucinations, agressivité, agitation, troubles de l'attention). La perte d'audition, l'anémie, la
thrombopénie et la chute de cheveux sont également fréquentes. La prise de poids et les troubles
hépatiques sont fréquents, voire très fréquents (élévation des enzymes hépatiques) et à surveiller, la
prise de poids représentant un facteur de risque de survenue d'un syndrome des ovaires
polykystiques, tandis que les troubles hépatiques peuvent conduire à des tableaux sévères voire
mortels, notamment chez le jeune enfant. Les traitements par salicylés, le jeune âge et les
antécédents de troubles hépatiques sont des facteurs favorisant l'apparition de ces hépatopathies.
L'atteinte hépatique apparaît généralement pendant les 6 premiers mois de traitement (souvent entre
la 2ème et la 12ème semaine) tandis que l'élévation asymptomatique des enzymes hépatiques est
souvent dose-dépendante et transitoire (280).
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MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)
L'utilisation du valproate de sodium et de ses dérivés est très fortement déconseillé en cas de
grossesse ou de désir de grossesse (notamment du fait de malformations du tube neural) et
déconseillé en cas d'allaitement.
Le valproate et ses dérivés sont contre-indiqués en cas d'hypersensibilité à la substance ou à ses
excipients, en cas d'hépatite aiguë ou chronique, en cas d'antécédents d'hépatite, notamment
médicamenteuse et en cas de porphyrie hépatique. Sont également conte indiquées les associations
avec la méfloquine (anti-parasitaire) et le millepertuis (anti-dépresseur phytothérapique) (148).
En conclusion, l'acide valproïque et ses dérivés (valpromide, divalproate, valproate de sodium)

semblent avoir une certaine efficacité dans le traitement prophylactique de la migraine chez les
migraineux épisodiques et peut être chroniques, à une dose optimale d'environ 500 mg/j.
Cependant, leur profil d'effets indésirables sur le long terme doit conduire à la prudence et à la
nécessité d'une bonne évaluation du rapport bénéfice/risque dans cette indication.
Le développement de nouveaux composés dérivés du valproate, mais spécifiques de la migraine,
peut donc présenter un intérêt dans le traitement préventif de cette pathologie, notamment de par
leur capacité d'action sur le système GABAergique (281).
4-6-2-3-Gabapentine :
La gabapentine est un analogue structurel du GABA. Elle inhibe les canaux sodiques voltage-
dépendants en se liant à leur sous-unité α2δ (pour ceux la possédant). Elle augmente également le
renouvellement du GABA au niveau cérébral et s'oppose aux convulsions induites par certains
agents chimiques, notamment les inhibiteurs de la synthèse du GABA (282).
Deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo concluent à une possible efficacité
de la gabapentine dans le traitement prophylactique de la migraine, à la dose de 1200 mg/j pendant
3 mois sur 63 patients migraineux (30 dans le groupe gabapentine, 33 dans le groupe placebo) (283)
ou à une dose maximale de 2400 mg/j (dose initiale de 300 mg/j augmentée progressivement à 900
mg/j au bout d'une semaine puis à 2400 mg/j au bout de 4 semaines) pendant 12 semaines sur 143
patients migraineux (98 traités par la gabapentine dont 74 ayant complété l'étude, 45 dans le groupe
placebo dont 31 ayant complété l'étude) (284).
Une autre étude randomisée, en double aveugle et versus placebo, évaluant l'efficacité des doses de
1200 (66 patients), 1800 (134 patients), 2000 (133 patients) ou 3000 mg/j (62 patients) pendant 20
semaines, ne retrouve en revanche aucune différence significative entre les groupes traités par la
gabapentine et le groupe placebo concernant la réduction du nombre de jours de migraine sur 4
semaines, critère d'efficacité principal, ou concernant les critères d'efficacité secondaires (285).
De même, une revue des études réalisées de 1966 à janvier 2013 sur l'utilisation de la gabapentine
en traitement prophylactique de la migraine conclut à l'absence d'efficacité de la gabapentine dans le
traitement prophylactique de la migraine, indication pour laquelle elle ne doit pas être utilisée du
fait d'un rapport bénéfice/risque défavorable (286). Une autre revue réalisée en 2014 aboutit à la
même conclusion (287).
La gabapentine ne semble donc pas présenter d'intérêt dans le traitement de la migraine.
4-6-3-Composés modulant l'inhibition des récepteurs GABAergiques.

4-6-3-1-Lévétiracétam :
Le lévétiracétam inverse l'effet inhibiteur du zinc et des bêta-carbolines sur les récepteurs
GABAergiques, notamment GABA-A. Il a également un effet inhibiteur sur les canaux calciques de
type N et sur la libération du calcium. Enfin, il se lie à la protéine 2A de la vésicule synaptique,
impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs (148).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La biodisponibilité orale du lévétiracétam est proche de 100%. La concentration plasmatique
maximale est atteinte après 1,3h, tandis que l'état d'équilibre est atteint après 2 jours après
administration biquotidienne.
Une faible variété inter et intra-individuelle des concentrations plasmatiques est retrouvée. La
concentration plasmatique peut être prédite par rapport à la dose orale. Le volume de distribution est
de 0,5 à 0,7 l/kg. Seulement 24% de la dose est métabolisée, ni le lévétiracétam ni son métabolite
principal n'étant fortement liés aux protéines plasmatiques (liaison inférieure à 10%). Le
lévétiracétam est principalement éliminé par voie urinaire (95%) avec une clairance corporelle
d'environ 0,96 ml/min/kg. La demie vie est de 6 à 8 heures. L'élimination du lévétiracétam est
corrélée à la clairance rénale (148).
Deux études randomisées et versus placebo évaluent l'efficacité prophylactique du lévétiracétam.
La première évalue l'efficacité de l'administration de lévétiracétam à la dose de 1 g/j pendant 3 mois
(dose de départ à 250 mg/j augmentée de 250 mg/semaine jusqu'à 1 g/j puis maintenue sur 3 mois).
Elle concerne 52 patients (25 dans le groupe lévétiracétam et 27 dans le groupe placebo)
migraineux.
À la fin de l'étude, le traitement par lévétiracétam permet une réduction significative de la fréquence
moyenne des crises par mois et de la sévérité de ces crises par rapport au placebo. De même les
patients du groupe lévétiracétam rapportent une réduction significative de l'utilisation de
médicaments destinés à soulager les crises par rapport aux patients du groupe placebo. Enfin, le
pourcentage de patients ayant réduit leur fréquence migraineuse d'au moins 50% est de 64% dans le
groupe lévétiracétam contre 22% dans le groupe placebo (288).
La seconde étude est une étude avec un cross-over évaluant l'efficacité de l'administration de
lévétiracétam à la dose de 3 g/j sur 96 patients ayant des maux de tête chroniques (patients
migraineux chroniques et patients atteints de céphalées de tension).
Si la différence du taux de patients sans maux de tête à la fin de l'étude entre les deux groupes n'est
pas significative (3.9%), 10% des patients traités par lévétiracétam présentent une amélioration qui
fait qu'ils ne sont plus considérés comme des patients atteints de maux de tête chroniques (plus de
15 jours de maux de tête par mois, plus de 4 heures/jour, historique supérieur à 6 mois). Le
traitement par lévétiracétam permet également, par rapport au placebo, de réduire le nombre de
jours de maux de tête par mois, l'invalidité liée à ces maux de tête et la sévérité de ceux ci (289).
Une étude comparative, randomisée et versus placebo, a également été réalisée.

Elle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de lévétiracétam à la dose de 500 mg/j (27
patients) par rapport à celle de valproate de sodium 500 mg/j (32 patients) et par rapport au placebo
(26 patients). Les traitements sont conduits sur 6 mois.
Dans le groupe lévétiracétam, 63% des patients rapportent une réduction de leur fréquence des
maux de tête de plus de 50%, contre 65,6% des patients dans le groupe valproate et 15,4% des
patients dans le groupe placebo. La différence d'efficacité entre les groupes lévétiracétam et
valproate n'est pas significative, contrairement à celle entre ces deux groupes et le groupe placebo
(290).
Enfin, deux études ouvertes semblent accréditer la thèse d'une certaine efficacité du lévétiracétam.
Administré sur 3 mois (dose de 1 à 3 g) à 36 patients migraineux chroniques ayant déjà expérimenté
sans succès au moins un traitement préventif (mais pas plus de 3), il conduit ainsi à une réduction
moyenne de la fréquence migraineuse de 7,1 jours/mois à la fin du traitement (valeur initiale de
16,8 jours/mois) et à une réduction significative de l'invalidité liée à la migraine (score MIDAS)
(291).
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De même, son administration pendant 6 mois à la dose de 1 g/j chez 16 patients migraineux avec
aura ayant une grande fréquence de crises provoque une réduction significative du nombre de crises
par mois dés le premier mois de traitement, cette réduction se poursuivant jusqu'à la fin du troisième
mois, avant une stabilisation du nombre de crises. De plus, 7 des 16 patients ne rapportent plus de
crises au bout de 3 mois de traitement, tandis que la sévérité et la durée des maux de tête et de l'aura
sont significativement réduites après trois et six mois de traitement (292).
Dans l'étude comparative de Sadeghian et Motiei-Langroudi (290), 33 patients traités par le
lévétiracétam ne rapportent pas d'effet indésirable, contre 22 patients dans le groupe valproate. Les
effets indésirables les plus fréquents dans le groupe lévétiracétam sont la somnolence et le vertige,
l'instabilité de l'humeur, l'irritabilité, l'hostilité et le comportement hyperactif.
La somnolence et les problèmes comportementaux (instabilité émotionnelle, nervosité) sont
retrouvés dans les études ouvertes, tout comme le vertige (292). 50% des 36 patients de l'étude de
Rapoport et al (291) rapportent au moins un effet indésirable, 8 arrêtant l'étude du fait de cet (ces)
effet(s) indésirable(s) (2 patients à cause de somnolence, 2 à cause d'un déficit de concentration, 1 à
cause d'une oppression thoracique, 1 à cause de constipation, 1 à cause d'anorgasmie et 1 à cause
d'un œdème de la cheville). Les effets indésirables les plus fréquents dans cette étude sont
l'asthénie et la somnolence (10 patients chacune), l'anxiété (5 patients), la prise de poids (5
patients), la dépression et l'instabilité émotionnelle (2 patients chacune).
Le profil d'effets indésirables du lévétiracétam indique comme effets indésirables très fréquents la
rhinopharyngite, la somnolence et les céphalées. Sont notés comme fréquents l'anorexie, les
troubles psychiatriques (nervosité/irritabilité, hostilité/agressivité, anxiété, dépression), l'insomnie,
les troubles de l'équilibre, les convulsions et tremblements, la sensation vertigineuse, la léthargie, la
toux, les éruptions cutanées et les affections gastro-intestinales (douleur abdominale, dyspepsie,
diarrhée, nausée, vomissement).
La seule contre-indication absolue est l'hypersensibilité au produit ou aux excipients (148).
En conclusion le lévétiracétam semble pouvoir présenter un intérêt dans le traitement préventif de la

migraine, chez les patients migraineux épisodiques et chroniques. Un plus grand nombre d'études
comparatives et d'études versus placebo, de plus grande puissance et sur le plus long terme est
cependant nécessaire afin de pouvoir certifier de cette efficacité et déterminer la dose optimale.
4-6-4-Agonistes des récepteurs GABA-B.

4-6-4-1-Baclofène :
Une étude ouverte évalue l'efficacité prophylactique du baclofène, administré à une dose journalière
comprise entre 15 et 40 mg pendant 12 semaines, sur 54 patients migraineux épisodiques (4 à 8
crises de migraine sur 4 semaines).
À la fin de l'étude 86,2% des patients rapportent une amélioration d'au moins 50% de la fréquence
des crises (293), ce qui ouvre la porte à une possible efficacité du baclofène dans le traitement
préventif de la migraine épisodique, efficacité qui devra être confirmée par des études comparatives
et versus placebo.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
4-7-Conclusion.
Le GABA, principal inhibiteur du système nerveux central, joue probablement un rôle dans la
pathologie migraineuse, notamment du fait de son rôle de modulation du système glutamatergique.
La dysfonction des récepteurs GABA-A est ainsi potentiellement impliquée dans les phases
d'initiation, d'activation trigéminale et d'inflammation neurogénique.
Plusieurs produits agissant sur le système GABAergique ont donc été testés dans le cadre de la
pathologie migraineuse. La majorité sont des anti-épileptiques et agissent sur plusieurs cibles autres
que le système GABAergique.
Dans le traitement de la crise, le propofol, anesthésique agoniste des récepteurs GABA-A, présente
un intérêt dans le traitement d'urgence, intérêt cependant limité par le potentiel risque que présente
son utilisation.
Concernant le traitement de fond, les molécules les plus prometteuses sont le topiramate (voir partie
système glutamatergique) qui en France a l'A.M.M dans la prévention de la migraine et le valproate
de sodium, qui semble être efficace dans la prophylaxie migraineuse (mais pas dans la crise), mais
présente de nombreux effets indésirables.
Le lévétiracétam et le zonisamide (voir partie canaux calciques), moins étudiés, peuvent également
présenter une certaine efficacité dans le traitement préventif, efficacité qui est cependant à
confirmer.
La gabapentine, la vigabatrine (inhibiteur de la dégradation du GABA par inhibition de la GABA-
transaminase) et le clonazépam, une benzodiazépine (qui module positivement le récepteur GABA-
A) n'ont en revanche pas montré d'efficacité dans la réduction de la fréquence migraineuse (294).
Quant au baclofène, agoniste des récepteurs GABA-B, il a jusqu'ici très peu été étudié dans la
prophylaxie migraineuse, les récepteurs GABA-A étant théoriquement plus impliqués dans cette
pathologie.
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5-Système glutamatergique.
5-1-Présentation.
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau des mammifères, où il est
retrouvé dans environ 40% des synapses (295).
Il agit sur trois types de récepteurs postsynaptiques ionotropiques permettant l’ouverture d’un canal
cationique : les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), AMPA (α-amino3-hydroxy-5-méthyl-4-
isoxazole propionate) et kaïnate. Il se fixe également sur trois types de récepteurs métabotropiques
(les récepteurs mGlu), localisés en pré- ou postsynaptiques, qui activent la phospholipase C
(entraînant la production d’inositol triphosphate et de diacylglycérol) ou inhibent l’adénylate
cyclase (diminuant la production d’AMPc). L’ensemble de ces récepteurs est localisé sur les
neurones mais également sur les cellules gliales (296).
5-2-1-Récepteurs ionotropiques.
Les récepteurs ionotropiques au glutamate sont classés en 3 groupes : les récepteurs AMPA, les
récepteurs NMDA et les récepteurs kaïnate. Ils partagent tous une structure commune avec quatre
régions hydrophobes transmembranaires, un N-terminal extracellulaire et un C-terminal
intracellulaire.
Figure 9 : Classification des récepteurs ionotropiques (figure issue de 297).
5-2-1-1-Récepteurs NMDA.
Les récepteurs NMDA sont des hétéro-tétramères composés de deux sous-unités NR1 obligatoires
et de deux sous-unités NR2, pouvant être remplacées au niveau de certaines régions cérébrales par
des sous-unités NR3 à l'effet inhibiteur sur l'activité du récepteur.
Les récepteurs NMDA sont composés de quatre domaines transmembranaires dont une boucle ré-
entrante (domaine 2). Le domaine extracellulaire contient un domaine de modulation et un domaine
de liaison des ligands. Chaque sous-unité contient également un domaine cytoplasmique C-terminal
contenant des résidus pouvant être modifiés ou interagir avec différentes protéines, influant ainsi sur
la fonction ou la localisation des récepteurs NMDA (298).
L'activation du récepteur, qui entraîne une entrée de calcium dans la cellule, nécessite, en plus d'une
dépolarisation membranaire, la liaison de glutamate au niveau de la sous-unité NR2 et la liaison
d'un co-agoniste, la glycine, au niveau de la sous-unité NR1.
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Une modulation du canal par la liaison de polyamines, le domaine de liaison étant situé sur NR2, ou
par les ions Zn2+, qui le bloquent de façon non compétitive et indépendante du voltage est possible,
de même qu'un blocage voltage-dépendant par les ions Mg2+, également responsables d'une
potentialisation des réponses induites par les récepteurs NMDA (298).
Figure 10 : Schéma fonctionnel des récepteurs NMDA (issu de 298).
5-2-1-2-Récepteurs AMPA.
Les récepteurs AMPA sont des récepteurs de type canal ionique composés de 4 sous-unités,
nommées GluR et codées par des gènes différents.
Le domaine de liaison du ligand est constitué de 2 régions au niveau du N-terminal, tandis que le C-
terminal contient des sites de liaison pour des protéines dont l'interaction avec les récepteurs AMPA
influe notamment sur leur localisation (297).
L'activation de ces récepteurs entraîne une ouverture du canal ionique perméable aux ions sodium et
potassium, permettant la dépolarisation membranaire par sortie de potassium et entrée de sodium.
5-2-1-3-Récepteurs kaïnate.
Les récepteurs kaïnates sont composés d'assemblages multimériques de cinq sous-unités, GluR5
(GluK1), GluR6 (GluK2), GluR7 (GluK3), KA1(GluK4) et KA2 (GluK5), qui peuvent s'assembler
de différentes façons pour former un tétramère, GluR5-7 pouvant former des homomères (récepteur
entièrement composé d'une sous-unité) et des hétéromères (récepteur composé de plusieurs sous-
unités) tandis que KA1 et KA2 peuvent seulement former des hétéromères en se combinant avec
une unité GluR5-7 (297).
Les récepteurs kaïnate possèdent des variants d'épissage et des éditions d'ARN, qui conduisent à
l'existence possible de nombreux types de récepteurs différant par leur propriétés pharmacologiques
et fonctionnelles (297).
L'activation des récepteurs kaïnate entraîne l'ouverture d'un canal ionique perméable aux ions
sodium et potassium, provoquant l'entrée des ions sodium dans la cellule et la sortie des ions
potassium de cette même cellule. Ils sont à la fois présents au niveau présynaptique et au niveau
postsynaptique, l'activation des récepteurs présynaptiques influant sur la libération de
neurotransmetteur (299).
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5-2-2-Récepteurs métabotropiques.
Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlu) sont des récepteurs couplés aux protéines G,
et sont classés en trois groupes sur la base de leur similitude de séquence, de pharmacologie et de
mécanismes de signalisation intracellulaires.
Le groupe I (mGlu1 et mGlu5) est positivement couplé à la phospholipase C et situé principalement
au niveau postsynaptique, tandis que les groupes II (mGlu2 et mGlu3) et III (mGlu4, mGlu6,
mGlu7 et mGlu8) sont négativement couplés à l'adénylate cyclase et situés principalement au
niveau présynaptique.
Leur structure possède 7 domaines transmembranaires, les agonistes se liant au niveau du large
domaine N-terminal. Une nouvelle fois, il existe des variants d'épissage pour chaque récepteur
mGlu (300).
Figure 11 : Schéma structurel des sous-unités des récepteurs métabotropiques (issu de 300).
5-3-Localisation.
5-3-1-Système nerveux central.
Les récepteurs du glutamate sont présents principalement au niveau du système nerveux central. Ils
sont notamment retrouvés au niveau des dendrites des cellules postsynaptiques, liant le glutamate
libéré par les cellules présynaptiques. Ils sont également présents au niveau des astrocytes et des
oligodendrocytes (301).
Les récepteurs ionotropiques et métabotropiques, hormis les récepteurs NMDA, sont présents au
niveau des cellules gliales (302).
5-3-2-Autres localisations.
En dehors du système nerveux central, les récepteurs du glutamate sont présents au niveau des
ganglions gustatifs (303), et pour les récepteurs ionotropiques au niveau cardiaque (304). Une
expression au niveau pancréatique (305) et au niveau des petits terminaux nerveux non myélinisés
de la peau (306) est également notée.
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5-4-Fonctions.
5-4-1-Mémoire et apprentissage.
Le glutamate est un neurotransmetteur au rôle essentiel dans la plasticité synaptique, notamment
dans les phénomènes de potentialisation (PLT) et de dépression à long terme (DLT).
Ce rôle l'implique dans des fonctions cognitives comme la mémoire et l'apprentissage, les
phénomènes de PLT et de DLT intervenant tous deux, de façon parfois antagoniste, dans les
différentes étapes de la mémorisation (307).
Dans les quatre étapes que contient le processus de mémorisation (encodage, consolidation,
stockage et récupération de l'information), il semble que l’activation des récepteurs NMDA soit
impliquée dans les processus d’encodage et de consolidation, alors que les récepteurs de type
AMPA jouent un rôle dans le processus de récupération (308). En effet, les rats recevant un
antagoniste NMDA ne peuvent pas encoder de nouvelles associations (associations d'une odeur et
d'une localisation), mais sont capables de retrouver les associations déjà mémorisées, alors que ceux
recevant un antagoniste AMPA ne peuvent ni encoder une nouvelle association, ni retrouver les
associations déjà mémorisées (309).
Il en est de même pour les processus de reconnaissance visuelle, également sous la dépendance du
système glutamatergique via les récepteurs NMDA, pour la phase de consolidation et AMPA, pour
la phase de récupération (310).
Le système glutamatergique semble également impliqué dans les fonctions exécutives comme la
mémoire de travail, l'administration d'antagonistes NMDA entraîne une altération de la mémoire de
travail (311) ou des capacités de maintien et d'adaptation d'une stratégie chez l'animal (312) ou chez
l'Homme (313).
Enfin, l’activation de récepteurs de type NMDA est aussi impliquée, en association avec les
récepteurs dopaminergiques de type D1, dans les mécanismes d’apprentissage avec prédiction de
récompense (314), indiquant un lien entre glutamate et motivation et réponse adaptative.
5-4-2-Autres fonctions.
Le glutamate joue également un rôle au niveau moteur, en interagissant au niveau des ganglions de
la base avec la dopamine et l'acétylcholine, qui modulent la transmission de l’information motrice
en provenance du cortex, la perte de cette modulation entraînant des perturbations motrices du fait
d'une hyperactivité glutamatergique (315).
Le glutamate a un rôle dans le neurodéveloppement, notamment de par l'activation des récepteurs
NMDA et AMPA (315), et potentiellement dans l'altération des fonctions cognitives et motrices lors
du vieillissement (240).
Il a de plus été impliqué dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiques, telles que le
déficit de l'attention avec hyperactivité, où des variants des gènes codant pour les récepteurs
métabotropiques du glutamate ont été associés à la maladie (316) et où une hyper excitation
neuronale liée au glutamate et à des problèmes de neurodéveloppement du système glutamatergique
semble impliquée dans la physiopathologie, de façon similaire à l'autisme (317), où la mémantine,
qui bloque les récepteurs NMDA, a montré une certaine efficacité dans des études ouvertes (318,
319). De même, le glutamate est impliqué dans la maladie de Parkinson, notamment dans les
désordres moteurs, où le récepteur métabotropique mGlu4 est potentiellement impliqué (320) et
dans la maladie d'Alzheimer, du fait de son rôle dans la mémoire (315).
La schizophrénie, pathologie dans laquelle les récepteurs NMDA sont moins présents au niveau du
cortex préfrontal (321) a également un lien avec le système glutamatergique, l'administration
d'antagonistes des récepteurs NMDA chez les sujets normaux créant des symptômes présents chez
les schizophrènes, tandis que l'activation du site de modulation de la liaison de la glycine, supposé
altéré dans la pathologie, réduit ces symptômes, impliquant le mauvais fonctionnement des
récepteurs NMDA dans la physiopathologie schizophrène (322).
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Les crises d'épilepsie semblent en partie dues à une augmentation d'activité des récepteurs NMDA
et des récepteurs métabotropiques de groupe I, dont les antagonistes montrent des actions anti-
convulsives (323).
La chorée de Huntington (324, 325) et la sclérose en plaques (326) ont également été liées à une
hyperactivité des récepteurs ionotropiques du glutamate.
Les blessures neuronales induites par l'ischémie ou l'occlusion des artères cérébrales sont liées à une
concentration anormalement haute de glutamate au niveau extracellulaire, provoquée par une
hyperactivation des récepteurs glutamatergiques, notamment des récepteurs NMDA (327).
Enfin, en périphérie, l'expression des récepteurs glutamatergiques au niveau des cellules
pancréatiques régulant les niveaux d'insuline et de glucagon (305) et l'anomalie des récepteurs du
glutamate chez les animaux diabétiques (328) suggèrent un rôle du système glutamatergique dans
le diabète.

5-5-1-Anatomie.
Au niveau anatomique, le glutamate est bien présent dans les neurones du ganglion trigéminal, du
complexe trigéminocervical et du thalamus (329). Dans le système trigéminovasculaire, les
récepteurs glutamatergiques sont retrouvés principalement au niveau de la lamina superficielle du
subnucleus caudalis, région densément innervée par les terminaux nociceptifs des afférents
primaires, tandis que leur densité est moindre au niveau des subnuclei interpolaris et oralis spinaux
et au niveau des principaux noyaux sensoriels (330). Ils sont également présents au niveau du
thalamus sensoriel et de nombreuses autres régions cérébrales (331).
Le glutamate a un rôle dans la dépression corticale envahissante, le blocage des récepteurs NMDA
inhibant de façon puissante et irréversible cette dépression corticale envahissante (332). Chaque
sous type de récepteur NMDA a un rôle différent dans l'induction et la propagation de la dépression
corticale envahissante (333), tandis que les récepteurs AMPA sont également potentiellement
impliqués, étant donné que l'administration d'un antagoniste de ces récepteurs conduit à l'inhibition
du changement du flux sanguin cérébral induit par la dépression corticale envahissante chez le chat
et le rat (236).
Au niveau trigéminal, le glutamate active les neurones au niveau du nucleus caudalis trijumeau
(334) et est co-libéré avec le CGRP au niveau des neurones de ganglion trijumeau, selon un
mécanisme dépendant des canaux calciques (335).
L'activation des récepteurs métabotropiques mGlu5 contribue à l'induction d'une potentialisation à
long terme de la transmission synaptique au niveau du nucleus trigéminocervical (336).
Un rôle dans la transmission de l'information sensorielle est retrouvé au niveau du nucleus
thalamique ventropostéro-médian, impliquant les récepteurs ionotropiques et métabotropiques
(337).
Les récepteurs kaïnate sont également impliqués, l'administration d'un antagoniste de ces récepteurs
permettant de bloquer les décharges neuronales postsynaptiques induites par la stimulation des
structures au niveau du nucleus ventropostéro-médian, décharges neuronales qui participent à la
transmission sensorielle douloureuse au cortex (338).
Enfin, le rôle du glutamate dans la sensibilisation centrale des neurones et dans l'allodynie cutanée
présente dans la migraine est évoqué par l'augmentation de la concentration de glutamate
extracellulaire au niveau du nucleus caudalis trijumeau après stimulation des structures durales par
une soupe inflammatoire, cette augmentation coïncidant avec des changements des seuils sensoriels
au niveau de la face (249).
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5-5-3-Clinique.
Au niveau clinique, la prise répétée de glutamate entraîne des maux de tête et une hypersensibilité
mécanique des muscles péricrâniaux (339, 340), en cohérence avec un rôle du glutamate dans
l'induction de la migraine, la sensibilisation centrale et l'allodynie cutanée souvent associée (341).
De plus, une concentration de glutamate plus élevée est retrouvée dans le sang des patients
migraineux (342) et dans le liquide cérébro-spinal des patients migraineux chroniques (343),
confirmant le possible rôle du glutamate.
5-5-4-Conclusion.
Le glutamate agit donc sur la pathologie migraineuse, étant en partie responsable des phénomènes
de dépression corticale envahissante, d'activation et de sensibilisation trigéminale, de sensibilisation
centrale et d'allodynie cutanée, du fait de la stimulation de ses récepteurs ionotropiques et
métabotropiques.

Du fait de l'implication glutamatergique évoquée ci-dessus, un traitement inhibiteur de ce système,
par antagonisme ou modulation de ces récepteurs, peut s'avérer bénéfique dans le cadre de la
migraine.
5-6-1-Antagonistes des récepteurs NMDA.

5-6-1-1-Mémantine.
Une étude randomisée, en double aveugle et en parallèle évalue l'efficacité prophylactique de la
mémantine à une dose de 10 mg/j pendant 12 semaines sur 52 patients atteints de migraine
épisodique sans aura (25 dans le groupe mémantine, 27 dans le groupe placebo).
Le traitement par mémantine permet une réduction significative de la fréquence moyenne mensuelle
des crises par rapport au placebo (-3.4 vs -1,0). Les patients traités par la mémantine montrent
également une réduction significative (par rapport au groupe placebo) du nombre de jours d'absence
au travail, de la sévérité des maux de tête et de l'invalidité, tandis que les changements au niveau de
la qualité de vie, du sommeil, de la dépression et de l'anxiété ne sont pas significativement
différents entre les deux groupes (344).
La mémantine montre également des signes d'efficacité chez les patients avec une haute fréquence
migraineuse et dont la pathologie est réfractaire aux traitements prophylactiques conventionnels.
Administrée à la dose de 20 mg/j pendant au moins 2 mois chez 54 patients atteints de migraine
épisodique ou chronique réfractaire (4 à 30 jours de maux de tête par mois et ayant auparavant
essayé sans succès diverses thérapies) elle permet une amélioration de plus de 50% de la fréquence
mensuelle des maux de tête chez 36 (67%) de ces patients, la majorité rapportant également une
diminution de la sévérité des maux de tête et de l'utilisation de médicaments pour traiter les maux
de tête, une amélioration des fonctions, ainsi qu'une diminution de la fréquence des auras (16
patients sur 20 avec aura) (345).
Enfin, administrée à une dose de 10 à 20 mg/j pendant 3 mois, chez 28 patients migraineux
épisodiques (8 à 14 jours de maux de tête par mois) ou chroniques ayant auparavant essayé sans
succès au moins 2 thérapies adaptées à la migraine, la mémantine permet une réduction de la
fréquence mensuelle moyenne des jours de maux de tête de 5.7 jours (de 21,8 jours à 16.1) après 3
mois de traitement, le nombre moyen de jours de maux de tête sévère par mois étant également
réduit de 4.6 jours (de 7.8 à 3.2), tout comme le score d'invalidité, tandis que l'habilité à réaliser
deux tests cognitifs est augmentée (346).
La mémantine présente donc un potentiel intérêt dans le traitement prophylactique de la migraine
épisodique ou chronique, intérêt à confirmer par de plus nombreuses et plus amples études versus
placebo et comparateur actif.
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5-6-1-2-Kétamine.
La kétamine, antagoniste des récepteurs NMDA, administrée par voie intranasale à la dose de 25
mg afin de limiter au maximum ses effets indésirables systémiques, montre un possible intérêt dans
le traitement de l'aura migraineuse.
Elle entraîne ainsi une réduction de la sévérité et de la durée des déficits neurologiques chez 5
patients sur 11 atteints de migraine familiale hémiplégique avec aura sévère (347) et réduit
également la sévérité de l'aura dans une étude randomisée en double aveugle et versus midazolam,
conduite sur 18 patients atteints de migraine avec aura prolongée (résultats obtenus sur 3 crises)
(348).
Ces études confirment le rôle du glutamate, et particulièrement des récepteurs NMDA, dans
l'induction de l'aura migraineuse et de la dépression corticale envahissante potentiellement liée.
5-6-1-3-Inhibiteurs du site de liaison à la glycine.

Les composés agissant sur le site de liaison à la glycine, nécessaire à l'activation des récepteurs
NMDA, ont également un intérêt potentiel dans l'inhibition de l'initiation et de la propagation de la
dépression corticale envahissante, comme montré avec le L-701,324 chez le rat (349) ou encore
avec le GLYX-13 (350). Ces composés n'ont cependant pas encore été testés chez l'Homme.
5-6-1-4-Antagonistes sélectifs de la sous-unité NR2B.

L'administration d'antagonistes sélectifs de la sous-unité NR2B des récepteurs NMDA montre un
potentiel intérêt thérapeutique dans l'aura migraineuse, en réduisant l'amplitude et les effets de la
dépression corticale envahissante de façon dose-dépendante, indiquant également un rôle de la
sous-unité NR2B dans l'effet des récepteurs NMDA sur la dépression corticale envahissante (351).
Ces composés n'ont cependant pas encore été testés chez l'Homme.
5-6-2-Antagonistes des récepteurs AMPA/kaïnate.

5-6-2-1-Topiramate.
Le topiramate antagonise l'activation des récepteurs glutamatergiques AMPA et kaïnate. Il bloque
également les canaux sodiques voltage-dépendants et a un effet potentialisateur du GABA (148).
Le topiramate a une bonne biodisponibilité orale. La concentration plasmatique maximale est
atteinte au bout de 2 à 3 heures avec une dose de 100 mg. Le volume de distribution est inversement
proportionnel à la dose et se situe entre 0,55 l/kg et 0,80 l/kg pour des doses de 100 à 1200 mg. Il
est dépendant du sexe, les femmes ayant un volume de distribution environ 50% moins élevé que
les hommes, sans conséquence clinique. 13 à 17% du topiramate est lié aux protéines plasmatiques.
Le topiramate est peu métabolisé (environ 20%) chez les volontaires sains et moyennement
métabolisé (jusqu'à 50%) chez les patients traités de façon concomitante avec un inducteur
enzymatique. La principale voie d'élimination est la voie rénale, avec une clairance d'environ 20 à
30 ml/min chez l'Homme après administration orale. Le topiramate possède une faible variabilité
interindividuelle des concentrations plasmatiques. La demie vie d'élimination après administration
de doses répétées de 50 et 100 mg deux fois par jour est d'environ 21 heures (148).
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Plusieurs études versus placebo évaluent l'efficacité du topiramate dans la prophylaxie de la
migraine.
La première est une étude en double aveugle. Elle évalue, chez des patients migraineux épisodiques,
l'efficacité du topiramate administré à la dose de 25 mg pendant 4 semaines, puis augmenté
progressivement jusqu'à 100 mg 2 fois par jour jusqu'à la semaine 8, avant une phase de maintien de
la dose des semaines 8 à 12.
Le traitement par topiramate permet une réduction significative de la fréquence moyenne des
migraines sur 28 jours par rapport au placebo (-1,55 vs -0,47), ainsi qu'une amélioration
significative du taux de répondeurs (35,3% vs 8,3%) (352).
La seconde étude, randomisée et en double aveugle, évalue l'efficacité du topiramate à la dose de
50, 100 ou 200 mg/j pendant 26 semaines (dose de départ de 25 mg/j pouvant être augmentée ou
diminuée toutes les semaines pendant 8 semaines, puis dose fixe pendant 18 semaines). Elle
concerne 468 patients migraineux épisodiques (3 à 12 jours de maux de tête par mois et historique
migraineux d'au moins 6 mois) randomisés dans les différents groupes.
Le topiramate aux doses de 100 et 200 mg/j se montre significativement supérieur au placebo en ce
qui concerne la réduction de la fréquence moyenne mensuelle des crises (-2,1 pour le groupe 100
mg et -2,4 pour le groupe 200 mg contre -1,1 pour le groupe placebo), cette efficacité étant
perceptible dés le premier mois de traitement. Le taux de patients ayant une fréquence diminuée
d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale est également significativement plus élevé dans les
groupes topiramate (39% pour la dose de 50 mg, 49% pour celle de 100 mg, 47% pour celle de 200
mg) que dans le groupe placebo (23%). Enfin, le topiramate permet de réduire significativement le
nombre de jours de migraine et l'utilisation de médicaments pour soulager les maux de tête, aux
doses de 100 et 200 mg/j et par rapport au placebo (353).
Une troisième étude, de protocole similaire à la seconde (mêmes doses, durée, type de patients) et
concernant 469 patients, retrouve également une réduction significative de la fréquence migraineuse
mensuelle moyenne dans les groupes 100 mg/j (-2.1) et 200 mg/j (-2.3) par rapport au groupe
placebo (-1,0), cette réduction étant perceptible dés le premier mois de traitement. De même, le taux
de répondeurs (pourcentage de patients ayant une fréquence migraineuse réduite d'au moins 50% à
la fin de l'étude) est significativement meilleur dans les groupes topiramate 50 mg/j (35,9%), 100
mg/j (54,0%) et 200 mg/j (52.3%) que dans le groupe placebo (22,6%) (354).
Trois études versus placebo évaluent l'efficacité du topiramate sur des patients migraineux
chroniques.
La première est une étude randomisée et en double aveugle. Elle évalue l'efficacité du topiramate à
la dose cible de 100 mg/j (dose de départ 25 mg/j augmentée de 25 mg toutes les semaines ; dose
maximum 200 mg/j ; dose minimum 50 mg/j) sur 16 semaines par rapport au placebo. 32 patients
migraineux chroniques sont traités par le topiramate et 27 sont inclus dans le groupe placebo. La
durée de traitement moyenne est de 100 jours pour le groupe topiramate et 92 jours pour le groupe
placebo.
Le topiramate réduit significativement le nombre de jours de jours de migraine par mois par rapport
au placebo (-3,5 jours vs -0,2) et la réalisation du questionnaire MIDAS montre une réduction de
l'invalidité due à la migraine dans le groupe traité par le topiramate, l'impact du topiramate sur les
questionnaires HIT-6 et MSQ (questionnaire de qualité de vie liée à la migraine) n'étant lui pas
significatif (355).
La seconde étude est une étude randomisée, en parallèle et en double aveugle.Elle évalue l'efficacité
du topiramate (153 patients traités) à la dose de 100 mg/j maximum pendant 16 semaines (début à
25 mg/j et augmentation de 25 mg/j toutes les semaines jusqu'à atteindre 100 mg/j ou la dose
maximum tolérée) par rapport au placebo (153 patients). La dose moyenne finale de topiramate est
de 86.0 mg/j, la durée moyenne de traitement de 91,7 jours pour le groupe topiramate et de 90,6
jours pour le groupe placebo.
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Le topiramate montre une efficacité significativement supérieure au placebo dans la réduction
moyenne des jours de migraine par mois (-5.6 vs -4.1 jours) et des jours de maux de tête migraineux
par mois (-6,4 vs -4,7) (356).
La troisième étude, de protocole similaire à la seconde (même dose, même durée, mêmes patients et
même nombre de patients) retrouve une réduction des jours de maux de tête supérieure avec le
traitement par topiramate par rapport au placebo, sans toutefois que la différence soit significative (-
5.8 jours vs -4.7). De plus, le pourcentage de réduction des jours de maux de tête migraineux par
mois est d'au moins 25% chez 68,6% des patients sous topiramate contre 51,6% sous placebo
(différence significative), d'au moins 50% chez 37,3% des patients sous topiramate contre 28,8%
sous placebo, d'au moins 75% chez 15% des patients sous topiramate contre 9,2% sous placebo
(différences non significatives). Le topiramate se montre significativement supérieur au placebo en
ce qui concerne le questionnaire de qualité de vie spécifique à la migraine (Migraine-Specific
Quality of Life Questionnaire) et dans la réduction des critères suivants : sévérité maximale des
crises, fréquence de la photophobie et de la phonophobie, fréquence des vomissements, douleur
unilatérale et pulsatile, augmentation de la douleur liée à une activité physique et utilisation de
médicaments pour traiter les crises. De meilleures valeurs (sans différence significative) sont notées
dans le groupe topiramate concernant la réduction de l'utilisation de médicaments pour soulager les
crises, de la sévérité moyenne de la migraine, des nausées et de la sévérité de la phonophobie. Les
auteurs concluent à la possibilité de l'efficacité du topiramate dans le traitement de la migraine
chronique (357).
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Tableau 3 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant le topiramate dans le
Étude et Patients Dose cible Durée de Critère Critères secondaires
comparateur traités par de traitement primaire
topiramate topiramate
(mg/j)
352 ME 200 12 Fréquence Taux de répondeurs.
Placebo semaines migraineuse
mensuelle.
353 468 ME 50, 100, 26 Fréquence Taux de répondeurs (50, 100

Placebo 200 semaines des crises et 200 mg)
(100 et Réduction des médicaments.
200mg)
354 469 ME 50, 100, 26 Fréquence Taux de répondeurs (50, 100
Placebo 200 semaines des crises et 200 mg).
(100 et 200
mg)
355 59 MC 100 16 Fréquence Invalidité réduite MIDAS.
Placebo semaines des jours de Pas d'amélioration MSQ
migraine. (qualité de vie) ou HIT-6
(impact des migraines).
356 306 MC 100 91.7 jours Fréquence Fréquence des maux de tête
Placebo en des jours de migraineux.
moyenne migraine.
357 306 MC 100 ? Fréquence Sévérité maximale. Qualité
Placebo des maux de de vie (MSQ).Photophobie,
tête. fréquence de la
phonophobie.
Abbréviations : ME : Migraineux Episodiques. MC : Migraineux Chroniques. MIDAS : MIgraines
Disability ASsesment questionnaire. MSQ : Migraine Specific Quality of Life Questionnaire. HIT-
6 : Headache Impact Test 6.
Couleurs : Bleu : valeurs ou critères pour lesquels l'efficacité du topiramate est significativement
supérieure au placebo. Rouge : valeurs ou critères pour lesquels l'efficacité du topiramate n'est pas
significativement supérieure au placebo.
Plusieurs études comparatives ont également été réalisées.

Deux (randomisées et en double aveugle) concernent le propranolol.
La première évalue l'efficacité du topiramate à la dose de 50 mg/j par rapport au propranolol à 80
mg/j, administrés pendant 8 semaines à 62 patients (randomisés dans les deux groupes) ayant au
moins 3 crises de migraine par mois.
Le topiramate à la dose de 50 mg/j montre une efficacité similaire au propranolol 80 mg/j, réduisant
la fréquence moyenne de crises de migraine par mois de 6,07 à 1,83 (-4,24) contre 5,83 à 2,22 (-
3,61) pour le propranolol, la durée moyenne des maux de tête de 16,37h à 6,23h (-10,14h) contre
15,10h à 7,27h (-7,83h) et l'intensité des maux de tête (évaluée sur une échelle décimale) de 7,1 à
3,61 (-3,49) contre 6,43 à 4,13 (-2,3) (358).
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La deuxième étude évalue l'efficacité du topiramate aux doses de 100 et 200 mg/j par rapport au
propranol à la dose de 180 mg/j et par rapport au placebo. Les patients sont des migraineux
épisodiques avec ou sans aura (575 patients inclus dans l'étude).
La dose de 100 mg/j de topiramate se révèle d'efficacité supérieure au placebo et égale au
propranolol 180 mg/j sur les critères de réduction de la fréquence mensuelle des crises de migraine,
de réduction des jours de migraine par mois, de réduction des prises médicamenteuses pour traiter
les maux de tête et sur le taux de patients ayant vu leur fréquence de crises diminuer d'au moins
50% (359).
Une étude comparative (randomisée en double aveugle et en parallèle) évalue l'efficacité du
topiramate à la dose maximale de 100 mg/j (dose de départ 25 mg/j augmentée progressivement
jusqu'à 100 mg/j ou la dose maximale tolérée) par rapport à l'amitriptyline à la dose maximale de
100 mg/j (même protocole). Les deux produits sont administrés sur 6 mois (26 semaines) à 172
(groupe topiramate) et 159 sujets (groupe amitriptyline) migraineux épisodiques (3 à 12 crises de
migraine par mois).
Aucune différence significative n'est relevée entre les deux traitements concernant la réduction du
nombre moyen d'épisodes migraineux par mois par rapport à la valeur initiale au début de l'étude, le
taux moyen de jours de migraine par mois, le taux moyen de jours de maux de tête par mois, le taux
moyen d'utilisation de médicaments pour soulager les maux de tête, la durée moyenne des
migraines et la sévérité moyenne des migraines. De même, aucune différence significative n'est
relevée entre les deux traitements concernant le taux de réponse, la sévérité de la phonophobie, de la
photophobie et des nausées, et la fréquence des vomissements associés à la migraine. En revanche,
la satisfaction des patients concernant leur poids est meilleure avec le topiramate, tout comme
l'amélioration de l'invalidité et de la qualité de vie (Migraine-Specific Quality of Life
Questionnaire) (179).
Enfin, une étude comparative évalue l'efficacité du topiramate à la dose de 75 mg/j par rapport au
valproate de sodium à la dose de 750 mg/j et par rapport au placebo. L'étude est conduite sur 3 mois
et inclut des patients migraineux chroniques.
Le topiramate 75 mg/j et le valproate de sodium 750 mg/j se montrent significativement efficaces
par rapport au placebo dans la réduction de la fréquence des maux de tête par mois et dans
l'amélioration du score au questionnaire d'invalidité liée à la migraine (MIDAS). Aucune différence
significative entre les deux traitements n'est notée (273).
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Tableau 4 : Tableau récapitulatif des études comparatives concernant le topiramate dans le
Étude et Patients Dose mg/j Durée Critère Critères
comparateur primaire secondaires
358 62 50 8 semaines Fréquence Durée et intensité
Propranolol des crises. des crises.
359 575 ME 100 et 200 ? Fréquence Jours de migraine,
Propranolol des crises. réduction de
l'utilisation de
médicaments pour
soulager les crises,
taux de
répondeurs.
179 331 100 6 mois Fréquence Jours de migraine,
Amitriptyline des crises. utilisation de
médicaments pour
soulager les crises.
Durée, intensité
des crises.
Symptômes
associés.
Satisfaction par
rapport à la prise
de poids, Impact
sur la qualité de
vie (MSQL).
273 MC 75 3 mois Fréquence Invalidité (score
Valproate des crises. MIDAS).
Abréviations : ME: migraineux épisodiques. MC : migraineux chroniques.
Couleurs : Bleu : critère ou valeur pour lequel l'efficacité du topiramate est similaire à celle du
comparateur. Vert : critère ou valeur pour lequel l'efficacité du topiramate est supérieure à celle du
comparateur.
Deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent également le rôle du
topiramate dans la limitation de l'évolution de la migraine épisodique vers la migraine chronique.
La première évalue l'efficacité du topiramate administré à la dose de 100 mg/j sur 26 semaines (384
patients migraineux épisodiques) par rapport au placebo (372 patients migraineux épisodiques).
La réduction moyenne du nombre de jours de maux de tête par mois est significativement plus
élevée dans le groupe topiramate que dans le groupe placebo (3,2 (de 7,3 à 4,1) jours vs 1,7 (de 7,3
à 5,6) jours). De plus, 8 patients sous topiramate (2,1%) contre 16 patients sous placebo (4,3%)
(différence non significative) connaissent une évolution de leur migraine épisodique vers la
migraine chronique et 66 patients (17,2%) sous topiramate contre 88 patients (23,7%) (différence
significative) dans le groupe placebo rapportent une augmentation de la fréquence des jours de
maux de tête. Ces résultats indiquent un potentiel rôle protecteur du topiramate dans l'évolution
négative de la migraine épisodique.
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Enfin, le nombre moyen de jours d'usage par mois d'un traitement aigu contre les maux de tête est
significativement moins élevé dans le groupe topiramate que dans le groupe placebo (3,3 vs 4,3
jours) (360).
La seconde étude évalue l'efficacité du topiramate à la dose de 100 mg/j pendant 26 semaines par
rapport au placebo. 159 patients migraineux épisodiques avec une haute fréquence de maux de tête
par mois (9 à 14 jours de maux de tête migraineux par mois) sont inclus dans le groupe topiramate,
contre 171 patients dans le groupe placebo.
La fréquence de transformation de la migraine épisodique est de 1,4% dans le groupe topiramate,
contre 2,3% dans le groupe placebo (différence non significative). Une efficacité significative du
topiramate est notée concernant la réduction du nombre moyen de jours de maux de tête et de jours
de migraine sur 28 jours par rapport au placebo Les auteurs concluent, dans cette étude, à l'efficacité
du topiramate dans la prévention de la migraine épisodique avec une grande fréquence de crise et à
son inefficacité en ce qui concerne la prévention de la transformation de la migraine épisodique en
migraine chronique (361).
Enfin, deux études indiquent un potentiel intérêt de poursuivre le traitement prophylactique par
topiramate pendant 6 mois ou plus.
La première est une étude ouverte d'extension de 2 études (randomisées, en double aveugle, en
parallèle et versus placebo) qui retrouve, chez 408 patients migraineux traités pendant 14 mois (6
mois d'étude randomisée et 8 mois d'étude ouverte) par le topiramate (dose de 100 à 200 mg/j), une
fréquence migraineuse moyenne de 2,2 crises par mois, contre 3,4/mois à la fin des 6 mois d'étude
randomisée. Les 159 patients traités par topiramate uniquement pendant les 8 mois d'étude ouverte
(6 mois d'étude randomisée sous placebo) ont eux une fréquence migraineuse moyenne de 3,0/mois,
contre 4,9/mois après les 6 premiers mois de placebo. Cette étude indique donc une possible
efficacité du topiramate sur 8 mois et un possible intérêt de la poursuite du topiramate sur plus de 6
ou 8 mois, la fréquence migraineuse continuant de diminuer avec un traitement pendant 14 mois
(362).
La seconde étude concerne 559 patients migraineux ayant reçu une dose de topiramate comprise
entre 50 et 200 mg/j pendant 6 mois (26 semaines). Ils sont ensuite randomisés (514 patients
restants) en double aveugle dans le groupe topiramate (255 patients) où ils continuent à la même
dose de topiramate pendant 26 semaines, ou dans le groupe placebo (259 patients) où le traitement
par topiramate est remplacé par un placebo.
Les patients continuant le topiramate présentent significativement moins d'augmentation du nombre
de jours de migraine sur 28 jours (par rapport à la valeur après 6 mois) par rapport au groupe
continuant par le placebo (+0,10 jour en moyenne pour le groupe topiramate vs +1,19 jours pour le
groupe placebo). En moyenne, ils prennent pendant moins de jours par mois des médicaments pour
soulager les crises (différence significative de 0,95 jour) et montrent une qualité de vie (évaluée par
le MIDAS) égale à celle obtenue après 6 mois, tandis que celle du groupe placebo chute par rapport
à celle à 6 mois. Cette étude montre donc un potentiel intérêt à poursuivre la thérapie préventive par
le topiramate pendant plus de 6 mois, l'arrêt de celui-ci entraînant une baisse du bénéfice
thérapeutique sur les mois suivants, contrairement à sa poursuite (363).
La paresthésie semble être l'effet indésirable le plus fréquemment rencontré avec le topiramate (352,
355, 356, 361), Silberstein et al. (356) rapportant une fréquence de 28,8%. Sont également
fréquemment reportées les nausées (353, 354, 355, 361) et la fatigue (353, 354, 355, 356, 361), ces
trois effets indésirables étant ceux responsables des arrêts de traitement dans l'étude de Brandes et
al. (353). L'anorexie et la perte d'appétit/de poids sont également rapportées dans plusieurs études
(352, 354, 355), tout comme l'altération du goût (352, 354). Des effets indésirables digestifs,
diarrhées (352) ou dyspepsie (355) sont notés, comme des problèmes du système nerveux central, à
type d'altération de la mémoire (352), de vertiges (355, 361) ou de problèmes d'attention (355).
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Enfin les infections respiratoires hautes sont notées dans l'étude de Silberstein et al. (356).
Concernant la fréquence d'effets indésirables, 82,5% des patients traités par le topiramate présentent
au moins un effet indésirable dans l'étude de Silberstein et al. (356), contre 70,2% sous placebo,
tandis que dans l'étude de Diener et al. (355) l'incidence des effets indésirables sous topiramate est
de 75% (contre 37% pour le placebo). Le taux d'arrêt du traitement sous topiramate est similaire au
placebo dans l'étude d'Edwards et al. (352) et est de 10,9% des patients (contre 6,1% sous placebo)
dans l'étude de Silberstein et al.(356), où les effets indésirables sont généralement de sévérité faible
ou modérée, aucun effet indésirable sérieux n'ayant été relevé.
Le topiramate semble mieux toléré à une dose de 100 mg/j qu'à une dose de 200 mg/j. Cette dose de
100 mg/j a une tolérance similaire au propranolol (359), tandis que celle de 75 mg/j est de tolérance
équivalente au valproate de sodium dans l'étude de Bartolini et al.(273). De même Dodick et al.
(179) retrouvent une incidence similaire entre les effets indésirables sous topiramate et sous
amitriptyline (66.7 et 66.3% respectivement), les effets indésirables les plus fréquents sous
topiramate étant les paresthésies (29,9%), la fatigue (16,9%), la somnolence (11,9%), l'hypoesthésie
(10,7%) et les nausées (10,2%) (179).
Sur le long terme, l'étude de Rapoport et al. (362) rapporte un taux d'arrêts de l'étude dus aux effets
indésirables de 22.2% sous topiramate contre 11.0% sous placebo lors de la première phase de 6
mois. Lors de la phase d'extension de 8 mois ce taux est de 8.6% pour les patients qui recevaient
déjà le topiramate et de 20.9% pour ceux ayant auparavant reçu le placebo. L'étude sur la durée de
Diener et al. (363), rapporte elle une satisfaction équivalente concernant les effets indésirables
entre les groupes traités par topiramate et placebo.
Le profil d'effets indésirables du topiramate confirme les observations de ces études,
rhinopharyngite, paresthésie, somnolence, vertiges, nausée, diarrhée et diminution du poids étant
très fréquents, tout comme la survenue d'une dépression. Les effets indésirables décrits comme
fréquents incluent une grande variété de symptômes et de troubles, mémoriels (altération de la
mémoire, amnésie), cognitifs, mentaux, psychomoteurs, oculaires (troubles de la vision),
auriculaires (acouphènes et douleurs auriculaires), nasaux (épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée),
musculaires et squelettiques (arthralgie, spasmes musculaires, myalgie et faiblesse musculaire,
contraction musculaire, douleurs du thorax), de la coordination, de l'équilibre, du tractus gastro-
intestinal et de la nutrition (anorexie, diminution de l'appétit). Les troubles rénaux (néphrolithiase,
pollakiurie, dysurie) sont également fréquents, tout comme les troubles cutanés (rash, prurit) et
généraux (léthargie, sédation, fièvre, asthénie) ainsi que l'hypersensibilité et la survenue d'une
anémie.
Le topiramate est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité et en cas de grossesse (ou chez la femme
en âge de procréer qui n'utilise pas de méthodes contraceptives) (148).
En conclusion, le topiramate a fait la preuve de son efficacité dans le traitement préventif de la

migraine épisodique et présente possiblement un intérêt dans la migraine chronique. En France, il
possède l'A.M.M en prophylaxie de la migraine, à une dose conseillée de 100 mg/j en deux prises
avec un début de traitement à 25 mg/j (augmentation progressive de 25 mg/semaine) (148). Son
profil d'effets indésirables nécessite cependant une certaine prudence quant à son administration
dans cette indication, et une bonne évaluation du rapport bénéfice/risque ainsi que des éventuelles
alternatives thérapeutiques.
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5-6-2-2-BGG492 et LY293558.
Le BGG492 et le LY293558 sont des antagonistes AMPA/kaïnate qui ont récemment été testés dans
le traitement de la crise migraineuse.
Une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo concerne le BGG492. Elle évalue
l'efficacité de l'administration unique de BGG492 à la dose de 250 mg par rapport à l'administration
de sumatriptan 100 mg et à l'administration de placebo lors d'une crise de migraine chez 75 patients.
L'amélioration des crises modérées à sévères vers des crises d'intensité faible ou nulle (réponse) est
reportée chez 58% des patients à 2 et 3h après administration et chez 54% des patients à 4h avec le
BGG492, contre 68%, 84% et 92% pour le sumatriptan et 40%, 48% et 44% pour le placebo.
L'amélioration d'au moins 2 points du score de douleur après 2h est reportée chez 29% des patients
sous BGG492, 40% des patients sous sumatriptan et 16% des patients sous placebo. Enfin, le
BGG492 se montre d'efficacité similaire au sumatriptan pour ce qui est du pourcentage de patients
sans douleur à 2h (25% pour le BGG492, 24% pour le sumatriptan, 16% pour le placebo) avec
cependant une moins bonne tolérance (effets indésirables chez 80% des sujets sous BGG492, contre
56% avec le sumatriptan et 60% avec le placebo). Le critère d'efficacité retenu par les auteurs (taux
de réponse au moins 25% supérieur au placebo en 2 temps différents) n'est pas validé (364).
Une étude de même type concerne le LY293558. Elle évalue l'efficacité de ce produit à la dose de
1,2 mg/kg en intraveineuse par rapport au sumatriptan à la dose de 6 mg en sous cutané et par
rapport au placebo. 44 patients migraineux sont randomisés dans les différents groupes.
Le LY293558 se montre efficace par rapport au placebo au niveau du taux de réponse 2h après
administration (69% des patients sous LY293558 contre 25% des patients sous placebo).
Cependant, ce taux reste inférieur à celui observé avec le sumatriptan (86%). Le LY293558 se
montre également significativement supérieur au placebo dans les autres mesures d'amélioration de
la douleur et dans l'amélioration des symptômes associés aux crises.
2 patients (15%) traités par le LY293558 rapportent un effet indésirable (dont 1 sévère), contre 8
(53%) avec le sumatriptan (1 modéré) et 5 (31%) avec le placebo (1 sévère). Le LY293558 présente
donc une certaine efficacité dans la crise migraineuse dans cette étude, efficacité qui reste cependant
inférieure à celle observée avec le sumatriptan (365).
5-6-3-Antagonistes des récepteurs kaïnate.

De par leur rôle de régulation de la libération de glutamate, contribuant à la transmission synaptique
et aux phénomènes de potentiation et de dépression à long terme, les récepteurs kaïnate sont des
cibles thérapeutiques possibles dans la migraine. Les principaux produits développés sont des
agonistes sélectifs et des antagonistes allostériques et orthostériques des récepteurs kaïnate
possédant la sous-unité GluK1(ou GluR5) (366).
Les antagonistes montrent une certaine efficacité dans les modèles animaux de migraine. Le
LY466195 a par exemple un effet sur l'excitabilité neuronale (modèle c-Fos) et l'extravasation des
protéines, sans montrer d'activité contractile et en étant plus puissant (même activité pour une dose
inférieure) que les antagonistes NMDA (367). Un autre composé antagoniste montre également un
effet bénéfique sur les modèles de migraine animaux (368). De même, une étude sur plusieurs
composés antagonistes des récepteurs kaïnate rapporte un effet dose-dépendant sur les modèles de
migraine animaux, avec une puissance dépendante de l'affinité pour la sous-unité GluR5, tandis
qu'un antagoniste sélectif et puissant des récepteurs AMPA ne montre pas d'effet sur l'extravasation
des protéines. Ces antagonistes ont de plus l'avantage de ne pas posséder d'activité vasoconstrictrice
au niveau coronaire.
Chez l'Homme, seul le LY293558, antagoniste mixte AMPA/kaïnate a été testé (cf 5-6-2-2-) (365).
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5-6-4-Antagonistes des récepteurs métabotropiques.
L'utilisation d'antagonistes des récepteurs métabotropiques du glutamate peut s'avérer utile dans le
traitement de la migraine, notamment dans le cadre de la réduction de la transmission nociceptive
au niveau trigéminovasculaire, comme montré chez l'animal (369).
L'ADX10059, un antagoniste allostérique qui module de façon négative le récepteur
métabotropique mGluR5, montre un intérêt dans le traitement de la crise chez des patients
migraineux épisodiques, dans une étude de faisabilité (370). Cependant, les résultats des études
suivantes ne sont pas disponibles et le développement du produit se heurte à des problèmes d'effets
indésirables de type anomalies des tests hépatiques, notamment sur le long terme, qui ont conduit à
l'arrêt du développement du produit concernant le traitement prophylactique de la migraine (371).
5-6-5-Inhibiteurs de la libération du glutamate :

5-6-5-1-Lamotrigine.
La lamotrigine est un composé qui agit en inhibant la libération du glutamate par action sur les
canaux calciques voltage-dépendants (148).
Elle ne semble pas présenter d'intérêt dans le traitement préventif de la migraine, une étude
randomisée, en double aveugle et versus placebo, conduite sur 3 mois, retrouvant une réduction de
la fréquence moyenne mensuelle des crises supérieure dans le groupe placebo (40 patients) par
rapport au groupe lamotrigine 200 mg/j (37 patients) (372). De même, la lamotrigine à faible dose
(50 mg/j), se montre inférieure au topiramate dans une étude contrôlée conduite sur un mois et 60
patients (au moins 4 crises de migraine par mois) (373).
Plusieurs études ouvertes rapportent en revanche une possible efficacité de la lamotrigine sur l'aura
migraineuse.
La fréquence et la durée moyenne de l'aura sont ainsi significativement diminuées (respectivement
de 1,3 à 0,1 aura(s) mensuelle(s) et de 23 à 4 minutes) chez 15 patients (13 migraineux avec aura, 2
patients avec des auras sans maux de tête) après administration de lamotrigine pendant 4 mois (dose
de départ 25 mg/j, dose maximum 100 mg/j), une hausse significative de ces deux critères étant de
plus observée suite à l'arrêt du traitement (374).
De même, l'administration de lamotrigine pendant 6 mois chez 47 patients avec des auras sévères
conduit à la réduction d'au moins 50% de la fréquence de ces auras chez 68% des patients, 44,7%
rapportant même une réduction d'au moins 75% de cette fréquence. Une nouvelle augmentation de
cette fréquence est notée dans les deux mois chez 13 patients ayant interrompu la lamotrigine (375).
Enfin, l'administration sur 3 ans de lamotrigine à la dose maximum de 300 mg/j (dose de départ à
25 mg/j le premier mois, augmentée ou diminuée (diminution pas avant 6 mois de traitement) de 25
mg/j par mois selon l'efficacité, avec une dose minimale de 50mg/j (dose moyenne à la fin de
l'étude : 166,94 mg/j)) a permis de réduire significativement la fréquence mensuelle moyenne des
auras (de 1,5 à 0,4) et la durée moyenne de ces auras (de 26.9 minutes à 8,3) chez 59 patients avec
au moins une crise de maux de tête avec aura par mois, 75% (44 patients) de ces patients notant une
amélioration (376).
La lamotrigine ne présente donc pas d'intérêt dans le traitement prophylactique de la migraine, mais
peut être bénéfique chez les patients expérimentant des auras sévères. Cette efficacité sur les auras
reste cependant à confirmer, toutes les études disponibles étant des études ouvertes.
5-6-6-Modulateur des récepteurs NMDA.

5-6-6-1-Magnésium :
5-6-6-1-1-Pharmacologie :
Le magnésium, de par son rôle modulateur des récepteurs NMDA, peut présenter un intérêt dans le
traitement de la migraine, en réduisant notamment l'excitabilité neuronale.
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5-6-6-1-2-Pharmacocinétique :
L'absorption du magnésium ne dépasse pas 50%. La concentration plasmatique maximale est
obtenue en 60 à 90 minutes. L'excrétion est principalement urinaire (148).
Deux études randomisées sont en faveur d'une efficacité du magnésium par voie intraveineuse dans
La première (en double aveugle) retrouve une efficacité significative de l'administration de sulfate
de magnésium à la dose de 1 g (15 patients) par voie intraveineuse (en 15 minutes) par rapport au
placebo (15 patients).
13 patients sur 15 du groupe magnésium n'ont plus de douleur et les 2 autres une douleur diminuée
(1 patient avec diminution de la douleur sous placebo) et 100% rapportent une disparition des
symptômes associés 2h après l'injection (3 patients avec disparition des symptômes associés mais
persistance de la douleur 30 minutes après injection de placebo). Les patients préalablement traités
par placebo reçoivent une injection de sulfate de magnésium 30 minutes après l'injection de
placebo. 2 heures après, 14 sur 15 n'ont plus de douleur et 1 une douleur réduite, tandis que tous
n'ont plus de symptômes associés (377).
Une autre étude retrouve une efficacité de l'administration intraveineuse de sulfate de magnésium
(35 patients) supérieure à celle de l'administration de dexaméthasone/métoclopramide (35 patients).
À 20 minutes la réduction de la douleur dans le groupe magnésium, évaluée sur une échelle
décimale est de 2,8/10 (de 8 à 5,2) vs 0,8/10 (de 8,2 à 7,4) pour le groupe
dexaméthasone/métoclopramide, à 1h de 5,7/10 (de 8 à 2,3) vs 2,2/10 (de 8,2 à 6) et à 2h de 6,7/10
(8 à 1,3) vs 5,7 (de 8,2 à 2,5) (378).
Une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo, ne retrouve en revanche aucune
différence significative entre le groupe sulfate de magnésium 1g IV (60 patients) et le groupe
placebo (60 patients) au niveau de la réduction de la douleur 1h après l'administration chez les
patients migraineux sans aura, le gain thérapeutique étant de 17% et le Nombre de Sujets à Traiter
de 5,98. Il en est de même au niveau des nausées, tandis que la photophobie et la phonophobie sont
significativement diminués dans le groupe magnésium. Chez les patients migraineux avec aura, une
amélioration significative de la douleur est cependant retrouvée dans le groupe magnésium, avec un
gain thérapeutique de 36,7%, tous les symptômes associés aux crises étant également
significativement diminués dans le groupe magnésium par rapport au groupe placebo (379).
Enfin, deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo ne montrent pas d'efficacité du
sulfate de magnésium dans la crise migraineuse.
Ainsi, l'administration de sulfate de magnésium 2 g IV (en 10 minutes) n'entraîne pas de différence
significative dans la réduction de la douleur 30 minutes après perfusion ou dans la récurrence des
maux de tête 24 heures après perfusion, par rapport au métoclopramide IV 10 mg et au placebo, sur
113 patients atteints de crises migraineuses et pris en charge aux urgences.
Les patients du groupe métoclopramide et du groupe magnésium montrent cependant une réduction
significative de la nécessité de prise d'un autre traitement d'urgence par rapport aux patients du
groupe placebo (380).
Enfin, l'association de 2g de magnésium IV à 20mg de métoclopramide IV réduit l'efficacité du
métoclopramide concernant la réduction de la douleur et la proportion de patients avec un statut
fonctionnel normal à la fin de l'étude, dans une étude sur 44 patients migraineux (381).
Deux méta-analyses différentes ont également des conclusions opposées, l'une concluant à une
efficacité significative du magnésium par voie intraveineuse dans le traitement de la crise
migraineuse (382) et l'autre à un rapport bénéfice/risque défavorable du magnésium dans cette
indication (383).
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Traitement prophylactique :
L'efficacité du magnésium dans la prophylaxie migraineuse n'est pas non plus évidente.
Deux études randomisées et versus placebo trouvent un intérêt du magnésium dans cette indication.
La première, une étude en double aveugle, évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de
600 mg/j de citrate de magnésium pendant 3 mois sur 40 patients migraineux épisodiques sans aura
(2-5 crises par mois), dont 30 dans le groupe magnésium.
Le traitement par le magnésium permet une décroissance significative de la fréquence des crises de
migraine, de la sévérité de celles ci et de l'amplitude de P1 lors de l'examination des potentiels
visuels évoqués par rapport au placebo. Le flux sanguin cortical dans les régions frontale
inférolatérale, temporale inférolatérale et insulaire est significativement augmenté après le
traitement par magnésium. Ces résultats suggèrent une efficacité du magnésium dans la prévention
de la migraine sans aura, par des mécanismes vasculaires (augmentation du flux sanguin) et
neurogènes (384).
La seconde étude, en double aveugle, évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de 600
mg/j de magnésium (24 mmol) pendant 12 semaines par rapport à celle du placebo. Elle concerne
81 patients migraineux, la fréquence moyenne des crises par mois au début de l'étude étant de 3,6.
Durant les 4 dernières semaines de l'étude, la fréquence des crises est réduite de 41,6% par rapport à
la valeur initiale dans le groupe magnésium contre 15,8% dans le groupe placebo (différence
significative). Le nombre de jours de migraine et la consommation de médicaments destinés à
traiter les crises sont également significativement réduits dans le groupe magnésium par rapport au
groupe placebo, tout comme l'intensité et la durée des crises (385).
De plus, l'administration tri-quotidienne d'une solution (10 ml) de potassium, de magnésium et
d'aspartate sur 12 semaines permet d'améliorer l'efficacité prophylactique de la flunarizine 5 mg/j, le
groupe traité par l'association flunarizine 5mg + solution (45 patients) montrant une réduction
significativement plus forte de la fréquence moyenne mensuelle des migraines et du score moyen
de douleur (échelle visuelle analogique) par rapport au groupe flunarizine 5 mg seule, ainsi qu'un
meilleur taux de répondeurs (386).
L'administration pendant 12 semaines de 500 mg/j d'oxyde de magnésium, associée ou non à celle
de L-carnitine 500mg/j (133 patients migraineux répartis en 4 groupes) provoque également une
réduction significative de la fréquence mensuelle moyenne des crises de migraine par rapport à un
groupe contrôle et une réduction de la sévérité des crises . Les auteurs concluent à la probabilité que
la supplémentation en magnésium ait un intérêt significatif dans le traitement préventif de la
migraine (387).
Enfin, une étude clinique évaluant l'efficacité prophylactique de la supplémentation orale par 500
mg/j de magnésium (33 patients) par rapport à un groupe contrôle non supplémenté (44 patients)
retrouve une réduction significative de la sévérité des maux de tête et une augmentation
significative du taux de répondeurs (réduction d'au moins 50% de la fréquence migraineuse) dans le
groupe magnésium par rapport au groupe contrôle. Une diminution non significative des jours de
migraine et du score migraine index est également relevée. La concentration sérique de magnésium
est significativement augmentée dans le groupe magnésium par rapport à la valeur initiale. Les
auteurs concluent à un intérêt de la supplémentation en magnésium, associée à d'autres traitements,
dans le traitement prophylactique de la migraine, et ce particulièrement chez les patients présentant
une faible concentration sérique de magnésium (388).
Une étude randomisée, en double-aveugle et versus placebo évaluant l'efficacité prophylactique de
l'administration de 20 mmol/j de magnésium pendant 12 semaines sur des patients migraineux
épisodiques sans aura (2 à 6 crises par mois) ne retrouve en revanche aucune différence significative
entre les groupes magnésium (35 patients) et placebo (34 patients) concernant le taux de répondeurs
(défini par le pourcentage de patients montrant une fréquence migraineuse réduite d'au moins 50% à
la fin de l'étude), la réduction du nombre de jours de migraine ou la réduction du nombre de crises
(389).
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De même, une étude randomisée et en double aveugle, conduite sur 49 patients migraineux pendant
3 mois, ne rapporte pas une efficacité supérieure de l'association magnésium (300 mg/j)-grande
camomille (100 mg/j)-riboflavine (400 mg/j) par rapport à la riboflavine 25 mg/j, le taux de patients
ayant une fréquence migraineuse réduite d'au moins 50% étant respectivement de 42 et 44%. Le
constat est le même en ce qui concerne le taux de patients ayant réduit les jours de migraine d'au
moins 50%, la fréquence moyenne des crises, le nombre moyen de jours de migraine, le score
migraine index, ou la réduction de l'utilisation de triptans (390).
La seule méta-analyse disponible conclut elle à une efficacité du magnésium par voie orale dans la
prophylaxie de la migraine, le magnésium entraînant une réduction significative de la fréquence et
de la sévérité des crises (382).
De faibles effets indésirables sont expérimentés par 26 patients sur 30 dans l'étude de Demirkaya et
al. (377) et disparaissent à l'arrêt du magnésium.
Dans la méta-analyse de Choi et Palmar (383) le pourcentage de patients expérimentant un effet
indésirable est 37% plus élevé chez les patients traités par le magnésium que chez les patients
contrôles.
Le magnésium est bien toléré, aucun effet indésirable n'étant noté dans l'étude de Talebi et Goldust
(388) tandis que 6,67% des patients traités par la solution développent un effet indésirable, contre
4,44% sans la solution (différence non significative) dans l'étude de Bian et al. (386).
Pfaffenrath et al. (389) notent une fréquence d'effets indésirables plus forte dans le groupe
magnésium (45,7%) que dans le groupe placebo (23.5%), ces effets indésirables étant de faible
sévérité et le plus souvent à type de diarrhées ou de selles molles. Ces effets indésirables de type
digestif sont retrouvés dans l'étude de Peikert et al. (385) avec des diarrhées (18.6% des patients) et
une irritation gastrique (4.7%) .
Le profil d'effets indésirables du magnésium indique également des effets indésirables digestifs
(diarrhées et douleurs abdominales) (148).
En conclusion, la supplémentation en magnésium peut éventuellement avoir un intérêt dans la

prophylaxie migraineuse, notamment en association avec d'autres traitements médicamenteux
utilisés dans cette indication. Cette supplémentation en magnésium est à évaluer au cas par cas,
selon les effets indésirables qu'elle entraîne, son efficacité, et selon le taux sérique en magnésium
des patients concernés.
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5-7-CONCLUSION.
L'activation des récepteurs glutamatergiques a probablement un rôle dans la migraine, que ce soit
dans la phase d'initiation (y compris la dépression corticale envahissante), ou dans celles
d'activation, de sensibilisation trigéminale, de sensibilisation centrale et d'allodynie cutanée.
L'activité antagoniste de certains composés sur les récepteurs glutamatergiques a donc
potentiellement un intérêt dans le traitement de la migraine.
Si l'utilisation d'antagonistes sélectifs des récepteurs kaïnate ou des récepteurs métabotropiques est
théoriquement intéressante dans le traitement de la crise, peu d'études ont été réalisées chez
l'Homme jusqu'à présent, tandis qu'il n'y a pas de preuve claire de l'efficacité du magnésium par
voie intraveineuse.
En traitement préventif, le topiramate, antagoniste AMPA/kaïnate est le composé le plus étudié et
semble présenter un certain intérêt. Il possède d'ailleurs l'A.M.M. en France, même si ses effets
indésirables invitent à la prudence quant à son utilisation.
La mémantine, antagoniste NMDA utilisée comme traitement de la maladie d'Alzheimer, peut
également présenter une certaine efficacité, même si celle ci reste à confirmer dans des études
comparatives et de plus grande puissance.
La lamotrigine, qui inhibe la libération de glutamate ne semble en revanche pas présenter d'intérêt
suffisant dans le traitement préventif de la migraine, même si une efficacité sur l'aura est possible.
Enfin, la supplémentation en magnésium, régulateur des récepteurs NMDA, reste controversée et
est à évaluer au cas par cas.
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6-Canaux calciques.
6-1-Présentation.
Les canaux calciques voltage-dépendants sont les principaux médiateurs de la dépolarisation par
entrée du calcium dans les cellules. Il en existe une grande diversité, du fait de l'existence de
nombreux gènes codant pour leurs sous-unités et de l'existence de variants d'épissage (391).
6-2-Structures et classification.
Les canaux calciques voltage-dépendants sont classés en deux catégories principales : les canaux
calciques activés par un haut voltage (HVA), et ceux activés par un bas voltage (LVA).
Les HVA s'ouvrent en réponse à de larges dépolarisations membranaires et sont inactivés de façon
plus lente que les LVA, dont l'activation peut intervenir lors de changements de voltage plus faibles
(392).
Au niveau structurel, les HVA sont des assemblages hétéromultimériques des sous-unités Cavα1,
formant le pore, et des sous unités auxiliaires Cavβ et Cavα2δ, tandis que les LVA ne possèdent que
les sous-unités Cavα1 (393).
Il existe plusieurs types de sous-unités Cavα1 : Cav1, Cav2, Cav3.
Cav1 constitue la famille des canaux calciques de type L, comprenant Cav1.2, Cav1.3 et Cav1.4. Il
existe également un isoforme spécifique au muscle squelettique, nommé Cav1.1.
Cav2 comprend trois isoformes différents : Cav2.1 qui constitue les canaux calciques de type P et
Q, Cav2.2 qui constitue les canaux calciques de type N et Cav2.3 qui constitue les canaux calciques
de type R.
Enfin, Cav3 comprend trois isomères (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3) qui constituent les canaux calciques
de type T (391).
Au niveau structurel, tous les types de sous-unités Cavα1 partagent une structure commune
composée de 4 domaines transmembranaires, chacun d'entre eux contenant six hélices
transmembranaires, un segment chargé positivement situé sur la quatrième hélice contrôlant
l'activation voltage-dépendante, tandis que le pore est formé par un motif ré-entrant entre les hélices
5 et 6 (394).
Figure 12 : Schéma structurel et fonctionnel des canaux calciques (issu de 391).
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Ce pore est hautement sélectif pour les cations tels que les ions calcium (395), baryum et strontium
(396). Tous les canaux HVA sont liés à la calmoduline (391).
6-3-Activation/inactivation.
Afin de prévenir la surcharge cellulaire en calcium induite par une dépolarisation membranaire
prolongée, les canaux calciques possèdent plusieurs mécanismes d'inhibition (391).
Une inhibition voltage-dépendante, modulée par les sous unité Cavβ au niveau des canaux HVA est
ainsi notée. Cette inhibition est probablement due à un réarrangement structurel au niveau de la
sixième hélice transmembranaire (391).
Un système d'inhibition lié au calcium est aussi retrouvé (391). Cet effet est dépendant de la
calmoduline ancrée au niveau du C-terminal des canaux, qui lie le calcium intracellulaire en excès,
entraînant un changement conformationnel à l'origine de l'inhibition du canal (391).
Ce mécanisme est de sensibilité différente selon les types de canaux, une augmentation locale de
calcium au niveau d'un seul canal étant suffisante pour activer le mécanisme de régulation des
canaux de type L (397), tandis qu'une augmentation globale du calcium intracellulaire est nécessaire
à son activation pour les canaux de type P, Q, N ou R (391). Ce mécanisme n'est pas non plus
présent dans tous les types de canaux, étant absent des sous-types Cav1.4 (398) et des canaux
Cav1.3 au niveau des cellules ciliées auditives (391).
À noter que les sous-types Cav2.1 (P/Q) présentent un autre mécanisme de régulation dépendant du
calcium et de la calmoduline, mécanisme de régulation permettant, au contraire, de maintenir les
canaux calciques ouverts (mécanisme de facilitation dépendante du calcium) (391).
6-4-Fonctions.
6-4-1-Rôle dans la transmission synaptique.
Les canaux calciques voltage-dépendants sont des médiateurs importants de la libération des
neurotransmetteurs provoquée par la dépolarisation.
De nombreuses synapses du système nerveux central ont besoin des canaux calciques de type
Cav2.1 (P/Q) et Cav2.2 (N) pour assurer une transmission synaptique rapide (399).
Ces deux types de canaux possèdent un site d'interaction avec les protéines du complexe de
libération des vésicules synaptiques. L'interaction des canaux avec ce complexe permet de réguler
négativement leur activité (391). Le canal Cav2.3 (R) est également capable de se lier à ce
complexe (400).
Hormis cette liaison, les canaux de type Cav2 doivent leur organisation et leur localisation
présynaptique à de nombreuses autres interactions, notamment avec des protéines adaptatrices ou
les protéines de régulation de l'exocytose de la membrane synaptique (RIMs) (391).
Les canaux de type L sont également importants dans la sécrétion hormonale. Ainsi, l'entrée de
calcium via les canaux Cav1.2 et Cav1.3 au niveau des cellules chromaffines surrénales entraîne la
libération de catécholamines (391).
Les canaux Cav3 (T) sont aussi impliqués dans l'exocytose et dans libération de catécholamines au
niveau des cellules chromaffines (401). Leur implication dans la libération des neurotransmetteurs
au niveau de la rétine (402) et du bulbe olfactif (403) et dans la transmission synaptique au niveau
des interneurones hippocampaux (404) est également évoquée. Enfin, ils sont impliqués dans la
libération synaptique spontanée dans les synapses de la corne dorsale (405) et dans la
communication trans-gliale entre les neurones du ganglion rachidien (406).
Ils sont adaptés à provoquer l'entrée de calcium dans la cellule en réponse à de petits changements
de voltage, entraînant ainsi la libération de neurotransmetteurs (391).
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6-4-2-Rôle dans les décharges neuronales.
Les canaux de type T (Cav3), activés par de petits changements de voltage, sont pour la plupart
inactivés lorsque la membrane est à son potentiel de repos (407). Une hyperpolarisation
membranaire transitoire est suffisante pour en activer une partie, provoquant une dépolarisation qui
active les canaux restants, conduisant à une augmentation significative du courant dans les cellules
contenant les canaux de type T. Cette augmentation provoque un potentiel calcique à faible seuil qui
conduit à la formation de potentiels d'action (391). Ce phénomène, appelé ''rebound bursting'' est
important dans la production de décharges neuronales par de nombreux types de neurones (408) et
particulièrement au niveau des neurones de relais thalamocortical et dans les neurones réticulaires
du thalamus (409, 410).
Les canaux de type L (Cav1.3) montrent également une fenêtre d'activation lors des phases
d'hyperpolarisation (411).
La fréquence des décharges neuronales est également contrôlée par d'autres mécanismes.
Ainsi, dans les cellules étoilées du cervelet, les canaux Cav3 (T) sont capables de s'associer aux
canaux potassiques activés par le calcium de type Kv4.2 (391). Cette interaction aboutit à une plus
forte disponibilité de ces canaux potassiques conduisant à l'inhibition des décharges neuronales
provoqués par les courants activateurs issus des canaux Cav3 (412). Cet effet inhibiteur des canaux
Cav3 par interaction avec les canaux potassiques est retrouvé dans les cellules de Purkinje (391),
dans les neurones vestibulaires médians (413) et au niveau des neurones réticulaires du thalamus
(414). Ces interactions se produisent selon un mécanisme dépendant de la concentration de calcium.
Il existe donc deux mécanismes différents régulation des décharges neuronales au niveau des
canaux calciques de type T : un mécanisme électrogénique activateur et un mécanisme inhibiteur
dépendant du calcium (391).
Les canaux Cav1.2 (L), Cav2.1 (P/Q) et Cav2.2 (N) peuvent également s'associer aux canaux
potassiques activés par le calcium de type Kca1.1, entraînant une repolarisation du potentiel d'action
(391), ou dans le cas des cellules chromaffines une stimulation cardiaque (415).
6-4-3-Rôle dans la transcription des gènes.

Les canaux calciques de type L sont impliqués dans la transcription et l'activation de la protéine
CREB (pour C-AMP Response Element Binding protein) (391), protéine essentielle dans la
régulation de l'expression des gènes, et également dans l'activation de NFAT (Nuclear Factor of
Activated T-cells) (416), notamment impliqué dans la transcription des cellules immunitaires.
Le type Cav1.2 est également capable, via la translocation nucléaire de son domaine C-terminal,
d'agir comme un facteur de transcription, modulant notamment la transcription de protéines de
jonction communicante (gap-junction), de sous-unités des canaux potassiques, des récepteurs
glutamatergiques NMDA et de protéines régulatrices comme les kinases (417).
Le type Cav2.1 (P/Q) est capable d'induire l'expression de la syntaxine 1A, impliquée dans
l'exocytose (391) tandis que Cav2.2 (N) a un effet sur la translocation nucléaire de NFAT au niveau
des neurones des ganglions sympathiques (418).
Les canaux Cav2 ont aussi un effet activateur de CREB via la protéine kinase CaM, cet effet
nécessitant cependant une dépolarisation plus forte et étant beaucoup moins rapide que celui exercé
par les canaux de type Cav1 (391).
Les sous unités Cavβ3 et Cavβ4 ont également un rôle transcriptionnel, indépendamment de leur
habilité à réguler le flux calcique via les canaux Cav1 (391). Ainsi, les sous-unités Cavβ3 sont
capables de se lier à un isoforme du facteur de transcription PAX6 et de supprimer sa fonction au
niveau du noyau (419).
De même l'isoforme Cavβ4c montre une forte interaction avec la protéine de silençage génique
CHCB2/HP1γ, entraînant une perturbation de ses fonctions dans le noyau (420).
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6-4-4-Autres rôles.
6-4-4-1-Cav1 (type L).
Les canaux Cav1.1 situés dans les muscles squelettiques ont une importance dans les fonctions
musculaires, comme le montre la mort par asphyxie des souris déficientes en ces canaux, qui ne
peuvent contracter leur diaphragme (421). Chez l'Homme, les mutations de Cav1.1 ont d'ailleurs été
liées à la paralysie hypokaliémique périodique, forme de paralysie aggravée par un faible taux
potassique et caractérisée par une faiblesse musculaire entre les épisodes paralytiques (422).
Le canal Cav1.2 est également nécessaire à la contraction du muscle cardiaque, les souris
totalement déficientes décédant in utero après 2 semaines de gestation (423). La déficience de
Cav1.2 au niveau de l'hippocampe et du cortex entraîne elle une altération de la mémoire spatiale
(424) et un comportement d'anxiété (391), tandis que la fonction d'apprentissage de la crainte
semble être liée au canal Cav1.2 situé au niveau des amygdales, comme le suggère le non-
apprentissage de la crainte chez les souris déficientes (425, 426). Chez l'Homme, les mutations du
gène codant pour les canaux Cav1.2 (CACNA1C) ont été liées au syndrome de Timothy, incluant
retard mental, arythmies cardiaques, troubles du développement et autisme (427). Les
polymorphismes d'un seul nucléotide (single-nucleotide polymorphisms) de ce gène CACNA1C,
ont elles été liées à la schizophrénie, la dépression (428) ou les troubles bipolaires (429), indiquant
un rôle de Cav1.2 dans la santé mentale.
L'étude des souris déficientes en Cav1,3 a souligné l'importance de ce canal dans l'ouïe (430) et le
développement du tronc cérébral auditif (431). Un lien entre ce canal et la dépression est également
évoqué (432). Enfin, les canaux Cav1.3 situés au niveau de l'aire tegmentale ventrale ont été liés
aux changements comportementaux induits par la cocaïne, indiquant un rôle important de ces
canaux dans les réponses aux drogues psychoactives (391). Chez l'Homme, un lien entre deux
familles atteintes de surdité familiale et les mutations de Cav1.3 a été établi, l'insertion d'un site
glycine à proximité du pore rendant le canal ineffectif. Les individus atteints présentent également
une dysfonction du nœud sinusal, indiquant un possible rôle de Cav1.3 au niveau cardiaque
(433).Un rôle de Cav1.3, et des bloqueurs de ce canal est également évoqué dans la maladie de
Parkinson, du fait de la surexpression de Cav1.3 au niveau cérébral dans les stades précoces de la
maladie (434) et du fait que ces canaux soient impliqués dans la régulation des neurones
dopaminergiques ou niveau de la substance noire,et ce de façon temps dépendante, les neurones les
plus vieux étant les plus sujets à l'action de Cav1.3 (435).
Enfin, les canaux Cav1.4 sont impliqués dans la vision, des mutations du gène codant pour Cav1.4
(CACNA1F) ayant notamment été identifiées chez des patients atteints de cécité nocturne
congénitale stationnaire de type 2 (391).
6-4-4-2-Cav2.
Les souris déficientes en Cav2.1 (P/Q) (délétion du gène) montrent une ataxie sévère et des crises
d'absence et meurent prématurément au bout d'environ 4 semaines, indiquant un rôle important de
ces canaux au niveau cérébral (436). Les souris mutés au niveau du gène codant pour Cav2.1
montrent un phénotype similaire aux souris déficientes (391), tandis que les souris déficientes en
canaux Cav2.1 uniquement au niveau des cellules de Purkinje (déficience induite après la
naissance) montrent une absence de séquelles neurologiques durant la jeunesse, celles-ci se
développant à l'âge adulte (437). Cela suggère un rôle de Cav2.1 dans le développement
cérébelleux. Chez l'Homme, l'altération des canaux Cav2.1 produit une grande variété de
phénotypes. La perte de fonction du canal semble ainsi être liée à l'ataxie épisodique de type 2
(438), un patient ataxique ayant également expérimenté des crises d'absence en concordance avec le
phénotype observé chez la souris et avec un possible rôle des mutations de Cav2.1 dans ces crises
(439). Une forme différente d'ataxie cérébelleuse (ataxie cérébelleuse spinale de type 6) semble être
liée à une expansion de polyglutamine au niveau du C-terminal des canaux Cav2.1 (440), sans qu'on
sache de quelle manière le rôle des canaux Cav2.1 est affecté (391).
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Les mutations entraînant un gain de fonction des canaux Cav2.1 ont elle été liées à la migraine
hémiplégique familiale, la sévérité de la maladie dépendant du locus de la mutation (391, 441). Ces
mutations, testées chez la souris, ont permis de retrouver un phénotype correspondant à la
pathologie (442).
Les souris déficientes en Cav2.2 (N) présentent une sensibilité diminuée à la douleur inflammatoire
et neuropathique (443), cohérente avec l'importance de Cav2.2 dans la transmission synaptique
entre les fibres nerveuses et les neurones de la corne dorsale de la moelle spinale (391). Elles
présentent également des déficits du contrôle sympathique de la pression sanguine et du rythme
cardiaque (444) et une hyperactivité (445). Enfin, elles montrent une réduction de la prise volontaire
d'éthanol et de l'effet hypnotique dû à cette prise (446).
Les souris déficientes en Cav2.3 (R) montrent également une sensibilité diminuée à la douleur
(447), et une résistance aux crises épileptiques induites par certains agents chimiques (448).
Chez l'Homme aucune mutation des canaux Cav2.2 ou Cav2.3 n'a jusqu'à présent été liée à un état
pathologique (391).
6-4-4-3-Cav3 (type T).

Les souris déficientes en Cav3.1 montrent une bradycardie du fait d'une diminution de la
stimulation cardiaque par le nœud sinusal et d'une réduction de la conduction atrioventriculaire
(449). Elles montrent également une résistance aux crises d'absence induites par le baclofène (450)
et une résistance aux crises induites par l'absence ou la mutation des canaux Cav2.1 (451), indiquant
un rôle des canaux de type T dans le bon fonctionnement des circuits thalamo-corticaux (391).
Ce rôle est confirmé par la délétion de Cav3.1 ciblée au niveau du thalamus, qui produit une
altération des cycles d'éveil/sommeil (452), et par l'altération des fuseaux sigma observée au niveau
des neurones réticulaires du thalamus chez les souris déficientes en Cav3.3 (453).
Les souris déficientes en Cav3.2 montrent une altération de la fonction coronaire du fait d'une
constriction permanente des artérioles coronaires (454).
Elles montrent également une sensibilité réduite à la douleur aiguë (455), alors que les souris
soumises à des traumatismes nerveux (456), à une inflammation du colon (457) ou à des conditions
de diabète chronique (458) présentent une conductance augmentée des canaux de type T dans les
neurones sensoriels, qui peut contribuer au développement de la douleur chronique (391). Chez
l'Homme, les mutations des canaux Cav3.2 sont impliquées dans l'épilepsie (459).
Enfin, tous les types de canaux Cav3 ont été liés aux désordres du spectre autistique (460, 461), les
mutations des gènes codant pour ces canaux provoquant une réduction des courants au niveau de
ces canaux (461).
Les canaux Cav3 semblent donc jouer un rôle important dans la régulation de l'excitabilité
neuronale, leur inhibition pouvant présenter un intérêt dans le traitement des hyperexcitabilités
neuronales présentes dans l'épilepsie et certaines formes de douleurs (391).
6-4-4-4-Sous-unités auxiliaires.
La déficience totale en Cavβ1 ou Cavβ2 conduit à une mort embryonnaire chez les souris
concernées, du fait de l'importance de ces sous-unités dans les fonctions des canaux de type Cav1.1
et Cav1.2, notamment au niveau cardiaque (391).
La délétion sélective des sous-unités auxiliaires au niveau du système nerveux central conduit elle
à des modèles viables. Les souris déficientes en Cavβ2 à ce niveau montrent une malformation de la
couche plexiforme externe de la rétine, suggérant un rôle important de ce sous-type dans la
régulation des canaux de type L à ce niveau (462). Chez l'Homme, les mutations du gène codant
pour Cavβ2 ont été liées au trouble bipolaire (463), à l'hypertension (464) et aux problèmes de
conduction cardiaque (465), probablement du fait d'un dysfonctionnement des canaux de type L.
Les souris déficientes en Cavβ3 montrent une altération de l'homéostasie du glucose (466) et une
libération accrue d'épinéphrine par les glandes surrénales (467).
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La délétion de Cavβ3 au niveau neuronal ne conduit pas à une altération phénotypique, malgré une
altération des canaux de type N et P/Q au niveau des neurones du ganglion cervical supérieur (468).
La délétion de Cavβ4 produit en revanche des souris léthargiques, au phénotype proche de celui
observé lors de la délétion des canaux Cav2.1 (P/Q) (469), soulignant la nécessité de l'unité
auxiliaire Cavβ4 pour le bon fonctionnement des canaux calciques de type P/Q. Chez l'Homme, les
mutations du gène codant pour Cavβ4 ont été liées à l'épilepsie myoclonique juvénile (470).
Les souris portant une mutation entraînant une troncature de Cavα2δ2 montrent une ataxie sévère
accompagnée de crises d'absence et d'une mauvaise coordination dans la démarche, tout comme une
altération de l'arborisation dendritique au niveau des neurones des cellules de Purkinje (471).
La délétion totale de Cavα2δ1 est létale au stade embryonnaire (391), tandis que la délétion de cette
sous-unité au niveau cardiaque entraîne une réduction de la contractibilité, associée à une réduction
de l'amplitude des courants des canaux de type L au niveau cardiaque (472).
Enfin, les mutations entraînant une perte de fonction de Cavγ2 provoquent des crises d'absence
(473), probablement liées à des altérations d'expression des récepteurs AMPA (391).
Enfin, chez l'Homme, un changement de nucléotide au niveau de Cavα2δ4 a été associé à la
dystrophie conique (474) du fait d'une troncature du canal, le même effet étant retrouvé avec une
mutation du canal Cav1.4 (475), suggérant une altération des canaux Cav1.4 dépendante de la sous-
unité Cavα2δ4 dans la dystrophie conique (391).
6-4-5-Conclusion.
Les canaux calciques sont donc impliqués dans une grande variété de fonctions et de pathologies,
ayant des effets aux niveaux synaptique et neuronal, mais également aux niveaux tissulaire et
génétique.

Les canaux Cav2.1 semblent les plus impliqués dans la physiopathologie migraineuse, notamment
du fait de leur rôle dominant, par rapport aux autres canaux calciques, dans la libération synaptique
des neurotransmetteurs, mais également du fait de leur rôle à la fois dans l'inactivation et
l'activation (facilitation) dépendante du calcium, qui les rend déterminants dans la plasticité
synaptique à court terme (476).
6-5-1-Anatomie.
Les canaux Cav2.1 sont présents dans les régions cérébrales impliquées dans la migraine, comme le
cortex cérébral, le ganglion trigéminal ou les noyaux du tronc cérébral impliqués dans le contrôle
central de la nociception (476). Les autres canaux calciques sont également présents à ces niveaux,
notamment au niveau des neurones du ganglion trigéminal (477).
6-5-2-Génétique.
Plusieurs mutations entraînant un gain de fonction du gène CACNA1A, codant pour les canaux
Cav2.1 ont été liés à la migraine hémiplégique familiale de type 1, qui peut être considérée comme
un modèle de migraine avec aura (476).
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Au niveau de la dépression corticale envahissante, le rôle majoritaire de Cav2.1 est confirmé dans
une étude chez le rat où le blocage de ces canaux inhibe totalement la dépression corticale
envahissante, le blocage des autres types de canaux calciques n'entraînant qu'un faible effet
inhibiteur sur la dépression corticale envahissante (478). Un rôle des canaux de type N (Cav2.2) est
également possible, comme montré dans une autre étude, tandis que les canaux de type L (Cav1) ne
semblent jouer qu'un rôle minime (479).
Le blocage des canaux calciques P/Q (Cav2.1) entraîne également une réduction significative des
courants calciques au niveau des neurones pyramidaux, ce qui permet d'en diminuer l'excitabilité,
qui peut notamment être responsable de l'altération de l'inhibition GABAergique impliquée dans la
migraine (480).
Une mutation au niveau de la sous unité alpha1A des canaux Cav2.1 entraîne également une
résistance à la dépression corticale induite par stimulation électrique ou application de KCl au
niveau cortical. La vitesse de propagation transcorticale est réduite et l'induction d'une nouvelle
vague de dépolarisation supprimée. L'augmentation de la concentration extracellulaire en glutamate
est également fortement réduite chez les souris mutées. Cette étude indique donc un rôle des canaux
calciques Cav2.1 non seulement dans l'induction et la propagation de la dépression corticale
envahissante, mais aussi dans la libération de glutamate, neurotransmetteur excitateur (481).
Au niveau du nucleus trigéminal spinal, le blocage des canaux de type N entraîne une réduction de
l'activité spontanée des neurones et une réduction des réponses neuronales aux stimuli thermiques et
chimiques duraux, suggérant un rôle des canaux de type N dans la régulation de l'excitation
synaptique. Le blocage des canaux de type P/Q entraîne également une réduction des réponses
neuronales aux stimuli thermiques et chimiques duraux, mais aussi une augmentation de l'activité
spontanée des neurones, augmentation absente s'il y a application concomitante de GABA au niveau
du tronc cérébral. Cela suggère un rôle de contrôle de l'inhibition des neurones du nucleus
trigéminal par les canaux calciques P/Q (482).
Un lien entre canaux calciques et libération de substances excitatrices est retrouvé au niveau
trigéminal, le blocage des canaux calciques de type P/Q mais aussi L et N inhibant la libération de
CGRP et de glutamate (335).
Enfin, les canaux calciques ont un rôle dans la transmission nociceptive et la sensibilisation
centrale, comme le montre l'effet inhibiteur de l'A-1264087, bloqueur non sélectif des canaux
calciques, dans un modèle de douleur neuropathique chez le rat (483).
6-5-4-Conclusion
Les canaux calciques ont donc un rôle dans la dépression corticale envahissante, et comme vu
auparavant (cf 6-4-) dans l'excitabilité neuronale. Ils agissent également sur la libération de
substances excitatrices au niveau trigéminal et participent aux phénomènes de sensibilisation.

Étant donné le rôle des canaux calciques dans la pathologie migraineuse, une inhibition de ces
canaux, et particulièrement des canaux de type P/Q (Cav2.1) semble être une stratégie thérapeutique
intéressante pour le traitement de cette pathologie.
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6-6-1-Composés sélectifs des canaux de type L.
6-6-1-1-Vérapamil.
L'efficacité du vérapamil (utilisé notamment comme antihypertenseur et antiangoreux) dans le
traitement prophylactique de la migraine est sujette à discussion.
Une revue de 1989 conclut ainsi à l'efficacité du vérapamil dans la prévention de la migraine, en se
basant sur sa supériorité par rapport au placebo dans trois études de petite puissance (12, 14 et 23
patients) et sur une étude concernant 133 patients atteints de maux de tête réfractaires, dont 45% ont
rapporté une amélioration de la fréquence migraineuse de plus de 50% (5% rapportent une absence
totale de maux de tête), 50% une amélioration inférieure à 50% et 5% une absence de réponse sous
vérapamil (484).
Une autre revue publiée en 1990 estime elle que de plus nombreuses informations sont nécessaires
avant de conclure à l'efficacité du vérapamil dans la prévention de la migraine (485).
6-6-1-2-Nicardipine.
Deux études évaluent l'efficacité de la nicardipine dans la prophylaxie migraineuse.
La première est une étude ouverte évaluant l'efficacité prophylactique de l'administration de
nicardipine à la dose de 60 mg/j chez 104 patients (89 ayant terminé l'étude) migraineux, avec ou
sans aura. Le traitement est administré durant 3 mois.
La fréquence moyenne des crises de migraine par mois est diminuée de 2,7 (de 6,7 à 4,0). Le
nombre de crises sévères et la sévérité subjective des crises est également réduite, tout comme la
nécessité de recours à des médicaments soulageant les crises (486).
La deuxième étude est une étude randomisée, en double aveugle, avec cross-over et versus placebo.
Elle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de nicardipine à la dose de 40 mg/j en
deux prises. Elle concerne 30 patients migraineux sans aura. Les traitements sont administrés
pendant 2 mois.
La nicardipine montre une efficacité significativement supérieure au placebo en ce qui concerne la
réduction de la fréquence mensuelle des crises de migraine, leur sévérité et leur durée (487).
La nicardipine semble donc prometteuse dans le traitement prophylactique de la migraine, mais son
efficacité reste à démontrer dans des études comparatives (placebo et comparateur actif) de plus
grande puissance.
6-6-1-3-Nimodipine.
Une étude en double aveugle et avec un cross-over retrouve une efficacité de la nimodipine (120
mg/j pendant 8 semaines) significativement supérieure au placebo concernant le nombre de crises
migraineuses et la sévérité des maux de tête sur 29 patients migraineux avec ou sans aura (488).
Dans une autre étude (randomisée, en double aveugle et en parallèle) conduite sur 12 semaines,
l'effet placebo très élevé ne permet pas de conclure à l'efficacité de la nimodipine (120 mg/j par jour
pendant 12 semaines sur 89 patients migraineux épisodiques) (489).
Une dernière étude versus placebo ne retrouve pas de supériorité de la nimodipine (dose de 120
mg/j pendant 6 mois) par rapport au placebo concernant la fréquence, la durée et la sévérité des
crises et les symptômes associés sur 52 patients migraineux (57 ont pris la nimodipine pendant au
moins 8 semaines) (490).
Deux études comparatives de faible ampleur ont également été conduites, la première (double
aveugle et cross-over) retrouvant une efficacité (réduction du nombre de crises) similaire au
pizotifène (1.5 mg/j) et supérieure au placebo de la nimodipine (120 mg/j pendant 12 semaines) sur
43 patients migraineux (491) et la seconde (simple aveugle) montrant une moins bonne efficacité de
la nimodipine (25 patients traités sur 6 mois) par rapport à la flunarizine (25 patients traités sur 6
mois) en ce qui concerne la fréquence et la sévérité des crises, mais également le score migraine-
index et la persistance de l'effet thérapeutique dans le temps (492).
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Devant ces résultats discordants, et en prenant également en compte la revue de Montastruc et
Senard, datant de 1992 (493), qui conclut à l'absence d'efficacité significative de la nimodipine,
celle ci ne semble pas présenter un intérêt suffisant dans la prophylaxie migraineuse.
6-6-1-4-Nifédipine.
La majorité des études concernant l'efficacité de la nifédipine dans le cadre de la migraine ont
montré des résultats négatifs.
Elle ne se montre pas efficace par voie intraveineuse dans le traitement de la crise de migraine avec
aura, entraînant une augmentation de l'intensité des maux de tête par rapport au placebo (494).
En prophylaxie, elle ne se montre pas efficace dans une étude randomisée, en double aveugle et
avec un cross-over, l'administration de nifédipine pendant 12 semaines n'entraînant aucune
différence significative concernant la réduction de la fréquence des maux de tête par rapport à
l'administration de placebo chez 24 patients migraineux (495).
Elle se montre également inférieure au propranolol et au métoprolol dans une étude randomisée et
en double aveugle sur 58 patients randomisés dans les différents groupes, 71% des patients traités
par nifédipine (traitement avec augmentation progressive de la dose sur 5 paliers de 1 à 3 mois)
rapportant une augmentation des maux de tête (496).
Elle est inférieure au propranolol dans une étude randomisée sur 38 patients (20 patients dans le
groupe nifédipine, 18 dans le groupe propranolol), le traitement étant efficace sur 67% des patients
sous propranolol, contre 30% sous nifédipine.
Le manque d'efficacité de la nifédipine peut être attribué à un effet indésirable complexe se
rapprochant de l'érythromélalgie, 45% des patients (9/20) sous nifédipine ayant arrêté l'étude au
bout de deux semaines de traitement, contre 0 sous propranolol (497).
Deux études retrouvent cependant un certain intérêt de la nifédipine dans le traitement
prophylactique de la migraine.
La première est une étude randomisée, en double aveugle, avec un cross-over et versus placebo.
Elle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de nifédipine pendant 4 semaines et
concerne 28 patients.
Une réponse satisfaisante concernant la réduction de la fréquence et de la sévérité des crises est
obtenue chez 71,4% des patients migraineux (498).
La seconde est une étude comparative randomisée, en double aveugle et en parallèle. Elle évalue
l'efficacité prophylactique de l'administration de nifédipine (20 mg/j) par rapport à celle de
flunarizine (10 mg/j). Elle concerne 78 patients migraineux traités par placebo pendant un mois puis
randomisés dans l'un des deux groupes, où le traitement leur est délivré durant 3 mois.
Les deux groupes montrent une réduction significative des migraines à la fin du 3ème mois par
rapport aux valeurs sous placebo. Il n'y pas de différence significative entre les deux groupes,
hormis lors du premier mois de traitement, la flunarizine montrant alors une meilleure efficacité
(499). Concernant les effets indésirables, la tachycardie est plus fréquemment observée avec le
traitement par nifédipine.
En tenant compte de ces informations et du profil d'effets indésirables de la nifédipine, qui indique
comme fréquents les œdèmes (près de 10% des patients), les céphalées (près de 4%), la
constipation, la sensation de malaise et l'asthénie ou la fatigue (148), la nifédipine ne présente pas
un rapport bénéfice/risque suffisant dans le traitement de la migraine.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
6-6-2-Dérivés de la pipérazine.
6-6-2-1-Flunarizine.
La flunarizine est un antagoniste non-sélectif du calcium. Elle se distribue préférentiellement dans
le tissu adipeux et passe la barrière hémato-encéphalique. Elle n'a pas d'influence sur les muscles
lisses des vaisseaux et est capable de protéger les cellules cérébrales contre les dommages
hypoxiques (500). La flunarizine possède également une activité anti-histaminique (récepteurs H1)
pouvant participer à son activité anti-migraineuse (148) et une activité anti-dopaminergique et anti-
cholinergique (501).
Après administration orale, la flunarizine est bien absorbée (>80%). La concentration plasmatique
maximale est atteinte après 2 à 4 heures. Après administrations réitérées, les concentrations
plasmatiques atteignent l'état d'équilibre après 8 semaines et sont environ 3 fois plus élevées que
celles obtenues après administration unique. La flunarizine est liée à plus de 99% aux protéines
plasmatiques et présente un large volume de distribution. Elle traverse rapidement la barrière
hémato-encéphalique et sa concentration cérébrale est environ 10 fois plus élevée que sa
concentration plasmatique. Sa métabolisation est essentiellement hépatique, majoritairement par la
voie du cytochrome CYP2D6. Son élimination se fait principalement dans les fèces et
secondairement par voie urinaire. Sa demie-vie d'élimination est très variable, allant de 5 à 15
heures (148).
Deux études en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité de la flunarizine par voie
intraveineuse dans le traitement de la crise migraineuse.
La première évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse de flunarizine à la dose de 20 mg.
Au bout d'une heure 74,2% (23) 31 des patients traités par la flunarizine rapportent une absence de
douleur ou une douleur diminuée d'au moins 50% contre 27,6% (8) des 29 patients sous placebo.
Les symptômes associés sont également significativement diminués par le traitement par la
flunarizine (comparativement au placebo) (502).
La seconde étude évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse de flunarizine aux doses de 10
et 20 mg. Elle concerne 102 patients victimes de crises migraineuses avec ou sans aura (37 dans le
groupe 10 mg, 32 dans le 20 mg et 33 dans le groupe placebo).
Une réduction de la douleur (évaluée sur une échelle visuelle analogique) d'au moins 50% est notée
chez 59,4% des patients traités par la flunarizine 20 mg, chez 24,3% avec la flunarizine 10 mg et
chez 30,3% des patients du groupe placebo. La flunarizine 20 mg est significativement supérieure
au placebo (503).
De nombreuses études contrôlées évaluent l'efficacité de la flunarizine par voie orale dans le
La première est une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo. Elle évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration de flunarizine à la dose de 10 mg/j (17 patients) par rapport à
celle du placebo (18 patients). Le traitement dure 12 semaines.
La fréquence mensuelle moyenne des crises de migraine est réduite de 1,9 dans le groupe
flunarizine (de 3,3 à 1,4) contre 0,6 dans le groupe placebo (de 3,8 à 3,2) (différence significative)
(504).
La seconde étude est une étude versus placebo évaluant l'efficacité prophylactique de la flunarizine
à la dose de 10 mg/j pendant 3 à 4 mois chez 20 patients migraineux avec aura.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Le traitement par flunarizine réduit de façon significative la fréquence, la durée et la sévérité des
crises par rapport au placebo. Un score migraine-index basé sur ces critères se trouve réduit de 82%
dans le groupe flunarizine, alors qu'il est augmenté de 66% dans le groupe placebo. Seul 1 patient
n'est pas répondeur au traitement par la flunarizine, tandis que chez un autre l'efficacité devient
tangible seulement lors du quatrième mois (505).
La troisième étude est une étude randomisée, en double aveugle et avec un cross-over versus
placebo. Elle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine à la dose de 10
mg/j. Elle concerne 29 patients migraineux (27 complètent l'étude) avec aura. Les traitements sont
conduits sur 16 semaines, avec un intermède de 4 semaines sans traitement entre les deux.
La flunarizine permet une réduction significative de la fréquence migraineuse par rapport au
placebo, mais n'a pas d'effet sur la durée et la sévérité des crises (506).
Une revue des études randomisées, en double aveugle et versus placebo réalisée en 2003 conclut à
la réduction de la fréquence des crises migraineuses de 0,55 crise/mois après administration de 10
mg/j de flunarizine, par rapport à l'administration de placebo (507).
Tableau 5 : Tableau récapitulatif des études versus placebo concernant la flunarizine dans le
traitement prophylactique de la migraine.
Étude et Patients Dose cible Durée Critère primaire Critères
comparateur (mg/j) secondaires
504 35 10 12 semaines Fréquence des crises. -
Placebo
505 20 MAA 10 4 mois Score Migraine-index. Taux de
Placebo répondeurs.
506 27 MAA 10 16 semaines Fréquence des crises. Durée et
Placebo sévérité des
Cross-over crises.
-Abréviations : MAA : Migraineux avec aura.
-Couleurs : Bleu : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de la flunarizine est significativement
supérieure à celle du placebo. Rouge : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de la flunarizine n'est
pas significativement supérieure à celle du placebo.
De nombreuses études comparatives ont également été réalisées.

La première est une étude randomisée et en double aveugle. Elle évalue l'efficacité prophylactique
de l'administration de flunarizine à la dose de 10 mg/j par rapport à celle de l'administration de
pizotifène à une dose comprise entre 2 et 3 mg/j. Elle concerne 75 patients migraineux et les
traitements durent 4 mois.
La flunarizine se montre d'efficacité similaire au pizotifène dans la réduction de la fréquence
moyenne des crises. Elle semble se montrer plus efficace dans la réduction de la sévérité de ces
crises (155).
De même, une revue de 6 études comparatives entre le pizotifène et la flunarizine, réalisée en 1988,
ne relève pas de différence significative d'efficacité entre la flunarizine et le pizotifène concernant la
réduction de la fréquence migraineuse (158).
Une étude en double aveugle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine

aux doses de 5 et 10 mg/j par rapport à celle de l'administration de propranolol à la dose de 160
mg/j. Les traitements sont administrés durant 16 semaines. L'étude concerne 808 patients
migraineux (dont 142 quittent prématurément l'étude).
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Le pourcentage de patients avec une réduction de la fréquence migraineuse d'au moins 50% dans les
28 derniers jours par rapport à la valeur initiale est de 46% (118 patients/259) dans le groupe
flunarizine 5 mg/j, de 53% pour le groupe flunarizine 10 mg/j (141/264) et de 48% (125/258) pour
le groupe propranolol. Aucune différence significative n'est retrouvée entre ces groupes (508).
Une étude en parallèle et en double aveugle compare l'efficacité prophylactique de l'administration
de flunarizine à la dose de 10 mg/j, de propranolol à la dose de 60 mg/j ou de l'association des deux.
Le traitement est administré pendant 120 jours (15 patients par groupe).
Une réduction significative du migraine-index est notée dans les trois groupes après traitement, tout
comme une réduction de la fréquence moyenne des crises. Il n'y a pas de différence significative
entre les groupes, mais le groupe traité par l'association des deux produits montre des valeurs plus
faibles de fréquence migraineuse et de migraine-index. Chez les 30 patients traités par la
flunarizine, seule ou en association, l'effet thérapeutique est maintenu dans une période de 45 jours
après l'arrêt du traitement (509).
Une étude randomisée et en double aveugle évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de
flunarizine à la dose de 10 mg/j par rapport à celle de l'administration de propranolol à la dose de
160 mg/j. Les traitements sont administrés durant 4 mois, après une phase initiale de 1 mois sous
placebo. L'étude concerne 94 patients migraineux.
Les deux traitements actifs réduisent significativement le nombre et la fréquence des crises, ainsi
que l'utilisation de médicaments destinés à soulager les crises. Ils n'ont pas d'effet sur la durée ou la
sévérité des crises. 67% des patients sous flunarizine sont considérés comme ayant une bonne
réponse, contre 51% des patients du groupe propranolol (510).
flunarizine à la dose de 10 mg/j par rapport à celle de l'administration de propranolol à la dose de
180 mg/j (en 3 prises). Les traitements sont administrés durant 4 mois. L'étude concerne 58 patients
migraineux (28 dans le groupe flunarizine, 29 dans le groupe propranolol, 1 ayant arrêté l'étude).
La réponse est bonne dans les deux groupes, la fréquence migraineuse se trouvant réduite d'environ
4 fois. Aucune différence significative n'est retrouvée entre les groupes (511).
Une étude randomisée, en parallèle et en double aveugle évalue l'efficacité prophylactique de
l'administration de flunarizine à la dose de 10 mg/j par rapport à celle de l'administration de
métoprolol à la dose de 200 mg/j . Les traitements sont administrés durant 4 mois, après une phase
initiale de 4 semaines sous placebo. L'étude concerne 149 patients migraineux.
Les deux traitements actifs réduisent le nombre de jours de migraine par mois de 37% par rapport
au placebo. Ils se montrent supérieurs au placebo dans tous les critères d'efficacité. Aucune
différence significative n'est retrouvée entre eux concernant cette efficacité (512).
Une étude compare l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine à la dose de 5 mg/j
par rapport à celle de topiramate à la dose cible de 100 mg/j (traitements sur 4 mois). Elle concerne
250 patients migraineux (125 dans chaque groupe) avec au moins 4 crises de migraine par mois et
n'ayant jamais reçu de traitement prophylactique.
À la fin de l'étude, le groupe topiramate montre une réduction de la fréquence mensuelle moyenne
des crises de 3,78 (de 5,88 à 2,1) contre 2,94 dans le groupe flunarizine (de 5,24 à 2,3) (différence
non significative entre les deux groupes). La réduction moyenne du nombre de crises est de 58,2%
dans le groupe topiramate et de 55,4% avec la flunarizine. Le taux de patients ayant une réduction
d'au moins 50% de leur fréquence migraineuse est de 71% sous topiramate et de 67% sous
flunarizine (513).
Une étude ouverte randomisée et en parallèle compare l'efficacité prophylactique de l'administration
de flunarizine à la dose de 10 mg/j (20 patients) par rapport à celle de valproate de sodium à la dose
de 1000 mg/j (21 patients) (traitements sur 8 semaines).
15 patients sur 21 dans le groupe valproate, contre 14 patients sur 20 dans le groupe flunarizine sont
considérés comme répondants au traitement à la fin de l'étude (514).
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Tableau 6 : Tableau récapitulatif des études comparatives concernant la flunarizine dans le
traitement prophylactique de la migraine.
Étude et Patients Dose cible (mg/j) Durée Critère Critères
comparateur primaire secondaires
155 75 10 4 mois Fréquence Sévérité des
Pizotifène des crises. crises.
508 666 5 et 10 16 semaines Taux de
Propranolol répondeurs.
509 45 10 (10 + 120 jours Migraine- Fréquence des

Propranolol propranolol) index. crises.
510 94 10 4 mois Fréquence Nombre de
Propranolol des crises. crises.
Réduction de
la
consommation
de
médicaments.
Taux de
répondeurs.
Durée et
sévérité des
crises.
511 57 10 4 mois Fréquence
Propranolol des crises.
512 149 10 4 mois Nombre de
Métoprolol jours de
migraine.
513 250 5 4 mois Fréquence Réduction du
Topiramate des crises. nombre de
crises, taux de
répondeurs.
514 41 10 8 semaines Taux de
Valproate de répondeurs.
sodium
Couleurs : Bleu : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de la flunarizine est similaire à celle du
comparateur. Vert : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de la flunarizine est supérieure à celle
du comparateur. Rouge : critère ou valeur pour lequel l'efficacité de la flunarizine est nulle ou
inférieure à celle du comparateur.
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Plusieurs études ouvertes évaluent l'efficacité prophylactique de la flunarizine sur le long terme
(suivi sur plus de 6 mois).
La première est une étude évaluant l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine à la
dose de 10 mg/j au coucher pendant 6 mois. 1435 patients migraineux sont suivis jusqu'à 6 mois
après la fin du traitement.
À la fin de celui ci, 69,5% des patients montrent une bonne amélioration de leurs crises, le score
GES ( basé sur la fréquence, la durée, l'intensité et les caractéristiques des crises) étant réduit de
66,9% en moyenne. Cette amélioration reste similaire 6 mois après l'arrêt du traitement (515).
La seconde étude est une étude évaluant l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine
à la dose de 10 mg/j. Elle concerne 120 patients migraineux suivis sur 2 ans.
Au bout de trois mois de traitement, 60 sujets (54.5% des sujets encore traités) sont considérés
comme répondeurs (amélioration d'au moins 60% de l'Headache-Index) et 50 comme non-
répondeurs, 10 ayant arrêté l'étude. La réduction moyenne du score de l'Headache Index est de 9,0
points (de 16,5 à 7,5). Au bout de 6 mois de traitement, les patients dont l'Headache Index est égal
ou inférieur à 4 arrêtent le traitement. Au bout de 9 mois, le taux de répondeurs est de 72%. Il est
observé une recrudescence des maux de tête chez ¼ des patients ayant arrêté le traitement du fait
d'une réponse satisfaisante (516, 517).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de flunarizine à la dose de
10 mg/j pendant 3 mois. Elle concerne 44 patients migraineux, suivis sur 12 mois (pas de traitement
de 3 à 12 mois).
Après 12 mois, 66% des patients rapportent une fréquence migraineuse diminuée de plus de 50%,
27,3% rapportant une absence totale de crise. Une réduction de la prise de médicaments destinés à
soulager les crises est également observée (518).
Une étude sur 100 patients migraineux traités durant 3 mois par la flunarizine se propose de
déterminer les facteurs prédictifs d'efficacité de la flunarizine dans la prévention de la migraine. Il
semble que la flunarizine agisse mieux chez les patients avec un historique familial de migraine et
une forte intensité initiale des douleurs, et qu'elle agisse moins bien chez les patients ayant une forte
fréquence migraineuse et/ou des antécédents d'abus médicamenteux (519).
Une autre étude ouverte évalue quant à elle l'efficacité prophylactique de l'administration d'une dose
plus faible (3 mg/j) par rapport à la dose de 10 mg/j de flunarizine sur 40 patients migraineux
(traitement sur 4 mois).
Les deux doses se montrent équivalentes en terme d'efficacité, moins d'effets indésirables étant
notés avec la dose la plus faible (520).
Enfin, un effet bénéfique de la flunarizine sur la prévention des complications ischémiques de la
migraine est possible, l'administration de 15 mg/j de flunarizine pendant 4 semaines chez 13
patients migraineux ayant permis de réduire significativement les altérations du flux sanguin
cérébral (521).
Dans les études concernant le traitement de la crise (502, 503), la tolérance de la flunarizine est
bonne et comparable à celle du placebo. La pression sanguine et le rythme cardiaque ne sont pas
affectés par le traitement. 9 patients reportent une somnolence dans l'étude de Soyka et al. (502).
Dans les études versus placebo, peu d'effets indésirables sont recensés, voir aucun (505). Frenken et
Nuijten (504) soulignent cependant la prise de poids comme un effet secondaire fâcheux du
traitement par flunarizine, tandis que la somnolence semble être l'effet indésirable le plus fréquent
de la flunarizine (20.5% des patients) (507).
Ces deux effets indésirables sont retrouvés dans les études comparatives.
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La prise de poids est plus faible dans le groupe flunarizine que dans le groupe pizotifène dans
l'étude comparative de Louis et Spierings (155). Dans l'étude de Gawel et al., elle est présente dans
les groupes traités par la flunarizine et le propranolol (510), tandis qu'elle est soulignée comme un
des effets indésirables les plus fréquents dans trois études (511, 512, 513). Il en est de même pour
les effets sédatifs (sédation, somnolence, fatigue) dans quatre études (510, 511, 513, 514).
La flunarizine semble relativement bien tolérée dans toutes les études, aucune différence n'étant
notée comparativement au propranolol dans deux études (508, 510), tandis qu'une évoque une
meilleure tolérance de la flunarizine, du fait de l'absence d'effet sur la pression sanguine (510). La
tolérance de la flunarizine semble également meilleure que celle du topiramate (513).
Cependant, l'étude de Sorensen et al. (512) indique une plus forte probabilité de survenue d'une
dépression sous flunarizine (8% des patients de l'étude) que sous métoprolol (3%), et Mitsikostas et
Polychronidis indiquent également une élévation (non significative) du score d'Hamilton (utilisé
dans la dépression) chez les patients traités par flunarizine, ainsi qu'une fréquence plus élevée de
dysthymie matinale sous flunarizine que sous valproate (514).
Dans les études avec un suivi à long terme, la prise de poids et la somnolence sont également les
effets indésirables les plus souvent notés, respectivement dans 42 et 54% des cas dans l'étude de
Manzoni et al. (516, 517), avec une prise de poids moyenne de 7,9 kilogrammes dans cette même
étude. Cette prise de poids semble positivement corrélée à l'efficacité du traitement dans l'étude de
Wessely et Holzner (518), où elle survient chez 20,3% des patients. Enfin, la survenue d'une
dépression retardée chez 7,5% des patients traités est la cause la plus fréquente d'arrêt de l'étude de
Manzoni et al (516, 517).
Le profil d'effets indésirables de la flunarizine indique comme effet indésirable très fréquent la prise
de poids. Sont décrits comme fréquents la rhinite, l'augmentation de l'appétit, la somnolence, la
léthargie et l'insomnie, les affections gastro-intestinales (constipation, gêne gastrique, nausées), les
myalgies, les douleurs mammaires, l'asthénie. En raison de la possibilité de survenue de symptômes
extra-pyramidaux pouvant être persistants (et au délai d'apparition parfois assez long), la flunarizine
est contre-indiquée en cas de maladie de Parkinson et d'antécédents de symptômes extra-
pyramidaux et est à utiliser avec précaution chez le sujet âgé. Elle est également contre-indiquée en
cas d'antécédents de dépression ou de dépression, du fait de la possibilité d'apparition d'un
syndrome dépressif (apparaissant généralement entre le 5 et le 8ème mois après le début du
traitement).
La flunarizine est indiquée en deuxième intention dans le traitement prophylactique de la migraine,
avec une dose de 5 mg/j pendant 8 semaines (augmentation possible jusqu'à 10 mg/j pour le sujet de
moins de 65 ans), l'absence de réponse thérapeutique après 8 semaines indiquant la non-réponse au
traitement et l'inutilité de sa poursuite. Elle est également disponible dans la même indication à la
dose de 5 mg/j chez l'enfant de plus de 10 ans. La durée de traitement ne doit pas excéder 6 mois
pour les adultes et deux mois pour les enfants (148).
En conclusion, la flunarizine a démontré son efficacité dans le traitement préventif de la migraine et

présente l'avantage de ne pas avoir d'effet cardiovasculaire. Ses effets indésirables et notamment la
prise de poids ou la survenue possible d'une dépression font qu'elle reste cependant un traitement de
seconde intention, son A.M.M. l'indiquant en cas d'inefficacité ou de mauvaise tolérance des
traitements prophylactiques précédents (148).
Elle semble également pouvoir présenter un intérêt dans le traitement d'urgence de la crise
lorsqu'elle est administré en intraveineuse, mais le peu d'études disponibles ne permettent pas de
conclure sur son efficacité réelle.
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6-6-2-2-Cinnarizine.
La cinnarizine est un antagoniste sélectif des canaux calciques de type T. Elle a également un effet
anti-histaminique, anti-dopaminergique (522) et anti-sérotoninergique (antagonisme des récepteurs
5-HT2) (523).
Par voie orale, la cinnarizine est absorbée assez rapidement. Le pic de concentration maximal est
atteint en 1 à 4 heures après administration d'une dose unique de 75 mg. La biodisponibilité relative
est d'environ 100% pour la forme en suspension (gouttes) et d'environ 75% pour la forme solide
(comprimés). La cinnarizine se distribue rapidement dans de nombreux organes et tissus. Il n'y a
aucun indice d'accumulation. La cinnarizine est fortement liée aux protéines plasmatiques (91%) et
est fortement métabolisée au niveau du cytochrome CYP2D6. Elle est éliminée sous forme
métabolisée (moins de 1% de la dose éliminée sous forme inchangée) dans l'urine (1/3) et dans les
selles (2/3). La demie-vie plasmatique est de 4 à 24h et peut être influencée par une insuffisance
hépatique (524).
Deux études comparatives concernent l'efficacité de la cinnarizine dans le traitement préventif de la
migraine.
La première est une étude randomisée comparant l'efficacité prophylactique de l'administration de
cinnarizine à la dose de 75 mg/j (67 patients, 42 ayant complété l'étude) à celle du valproate de
sodium à la dose de 800 mg/j (58 patients, 37 ayant complété l'étude). Elle concerne des patients
migraineux épisodiques (de 3 à 10 crises de migraine par mois sur les deux derniers mois) avec un
historique de migraine d'au moins un an. Les produits sont administrés pendant 12 semaines.
Il est observé dans les deux groupes une réduction significative du nombre de crises, de la sévérité
et de la durée de celles ci. Le traitement par cinnarizine se montre plus efficace que celui par
valproate en ce qui concerne la réduction de la sévérité des crises après 3 et 4 semaines de
traitement. Il n'y a pas de différence significative entre les deux traitements concernant les autres
critères. 61,2% des patients du groupe cinnarizine, contre 63,8% des patients du groupe valproate
montrent une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises (525).
La seconde étude est une étude randomisée en double aveugle et en parallèle. Elle évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration de cinnarizine à la dose de 50 mg/j (2 fois 25 mg) par rapport à
celle de valproate de sodium à la dose de 400 mg/j (2 fois 200 mg). Elle concerne 104 patients
migraineux. Les traitements sont administrés durant 12 semaines.
La fréquence, l'intensité et la durée des crises sont réduites dans les deux groupes, tout comme
l'invalidité liée à la migraine (score MIDAS) et l'utilisation de médicaments destinés à soulager la
crise. Le valproate permet une réduction significativement plus élevée de la fréquence moyenne des
migraines sur 4 semaines par rapport à la cinnarizine (55% contre 36, 4%) (526).
Hormis ces deux études comparatives, trois études ouvertes sont en faveur d'une efficacité possible
de la cinnarizine dans le traitement prophylactique de la migraine.
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de cinnarizine à la dose de 75
mg/j (trois premiers jours à 50 mg/j) pendant 14 semaines. Elle concerne 60 patients migraineux
avec au moins 2 crises de migraine sur 28 jours.
À la fin de l'étude, la réduction moyenne de la fréquence des crises sur 28 jours est de 4.6 (avec une
valeur de départ à 6,2). Le pourcentage de réduction de la fréquence moyenne est de 35% après 2
semaines, de 74% après 6 et 10 semaines et de 75% après 14 semaines de traitement. Une réduction
significative de la sévérité et de la durée des crises est également notée (527).
La seconde étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de cinnarizine à la dose de
75 mg/j pendant 12 semaines sur 80 patients migraineux avec ou sans aura.
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À la fin de l'étude, 55 patients sur 80 expérimentent une réduction de la fréquence des maux de tête
de plus de 66%, une réduction significative du nombre moyen de jours de migraine (-58%) et de la
prise de médicaments pour soulager les crises (-55%). La non réponse à d'autres traitements
prophylactiques préalables semble être un facteur négativement corrélé à l'efficacité de la
cinnarizine (528).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de cinnarizine à la dose de
75 mg/j (trois premiers jours à 25 mg/j) pendant 3 mois. Elle concerne 40 patients atteints de
migraine vestibulaire ou de migraine avec aura, et expérimentant des vertiges.
À la fin de l'étude, la fréquence moyenne des migraines par mois est réduite de 2,92 (de 4,02 à
1,10), la durée moyenne des crises de 22,02 heures (26,20 à 4,18) et l'intensité moyenne des crises
de 5/10 (de 8 à 3). Le vertige associé aux migraines est significativement réduit par le traitement par
cinnarizine (529).
Dans l'étude comparative de Togha et al. (525) 5 patients arrêtent l'étude du fait d'effets indésirables
(2 dans le groupe cinnarizine (prise de poids), 3 dans le groupe valproate de sodium). 13 sujets de
chaque groupe expérimentent au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus
fréquents sont la prise de poids, la somnolence, la chute de cheveux, le vertige, les nausées et
vomissements, les douleurs abdominales et le tremblement. Aucun effet indésirable hématologique
ou hépatique ne survient durant l'étude.
Dans les études ouvertes, la cinnarizine est bien tolérée, 9 sujets rapportant des effets indésirables (5
prises de poids, 3 visions floues, 1 somnolence) dans l'étude rétrospective de Taghdiri et al. (529).
Le profil d'effets indésirables de la cinnarizine indique comme effet indésirable très fréquent la
somnolence. Les effets indésirables fréquents sont les maux de tête, les nausées, la sécheresse
buccale et la prise de poids. Les contre indications sont les mêmes que celles de la flunarizine
(symptômes extra-pyramidaux, Parkinson, dépression, hypersensibilité à la substance active ou à
ses excipients) et également l'infarctus du myocarde récent (524).
En conclusion, la cinnarizine semble pouvoir présenter un intérêt dans le traitement prophylactique

de la migraine. Son efficacité et sa tolérance au long terme sont cependant moins documentées que
celles de la flunarizine, composé de la même classe thérapeutique, et nécessiteraient, afin de les
évaluer correctement, la réalisation d'études supplémentaires, notamment versus placebo.
6-6-3-Dérivés du benzisoxazole.
6-6-3-1-Zonisamide.
Le zonisamide, utilisé comme antiépileptique, semble agir en inhibant les canaux calciques et
sodiques voltage-dépendants. Il a également un effet modulateur du système GABAergique et
inhibe faiblement l'anhydrase carbonique (148).
Le zonisamide est presque complètement absorbé et a une biodisponibilité voisine de 100%. Les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 2 à 5h. Le zonisamide est moyennement
lié aux protéines plasmatiques (40 à 50%) et a une large distribution tissulaire. Il est métabolisé
essentiellement par le cytochrome CYP3A4. L'élimination est principalement rénale et sous forme
métabolisée (15 à 30% de la dose éliminée sous forme inchangée). La clairance à l'équilibre est
d'environ 0,7l/h et la demi-vie d'élimination, indépendante de la dose, d'environ 60h (148).
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Une étude comparative concerne l'efficacité du zonisamide dans le traitement préventif de la
migraine.
C'est une étude randomisée et en double aveugle. Elle évalue l'efficacité prophylactique de
l'administration de zonisamide à la dose cible de 200 mg/j (dose de départ 50 mg/j) par rapport à
celle du topiramate à la dose cible de 100 mg/j (dose de départ 25 mg/j). Elle concerne 80 patients
migraineux et est conduite sur 12 semaines.
Les deux produits provoquent une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des crises,
de l'utilisation de médicaments destinés à soulager la crise et de l'invalidité liée à la migraine.
Aucune différence significative n'est retrouvée entre les groupes zonisamide et topiramate, hormis
concernant la sévérité des crises, réduite de façon plus forte par le traitement par zonisamide (530).
Hormis cette étude, plusieurs études ouvertes sont en faveur d'une efficacité possible du zonisamide
dans le traitement prophylactique de la migraine chez les patients migraineux dont un (ou plusieurs)
traitement(s) prophylactique(s) a (ont) précédemment échoué(s).
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de zonisamide à la dose cible de
400 mg/j (dose de départ à 50 mg/j). Elle concerne 66 patients migraineux pour lesquels le
traitement prophylactique par topiramate a échoué.
Une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des crises, ainsi que de l'utilisation de
médicaments pour soulager les crises est obtenue après 2 mois de traitement par zonisamide, et
persiste après 6 mois de traitement (531).
La seconde étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de zonisamide à la dose de
100 mg/j (en deux prises) chez 120 patients non répondeurs au topiramate.
La fréquence moyenne mensuelle des maux de tête est réduite de 5,2 (de 16 (moyenne sur 120
patients) à 10,8 (moyenne sur les 85 patients restants)) à la fin du premier mois de traitement, de 7,0
(de 16 à 9 (moyenne sur les 55 patients restants)) après le deuxième mois et de 7,2 (de 16 à 8,8 (55
patients)) à la fin du troisième mois (532).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de zonisamide à la dose
cible de 100 mg/j chez 34 patients migraineux intolérants (effets indésirables) au topiramate. Le
zonisamide est administré pendant 6 mois.
Le nombre moyen de jours de maux de tête par mois est réduit de 12,4 (de 14,9 à 2,5) à la fin de
l'étude, tandis qu'une réduction significative de la sévérité des crises, de l'invalidité liée à la
migraine et de l'utilisation d'analgésiques par les patients est également notée (533).
La quatrième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de zonisamide à une dose
comprise entre 50 mg/j et 200 mg/j chez 172 patients migraineux ne répondant pas ou étant
intolérants au traitement par topiramate et à au moins un autre traitement prophylactique de la
migraine. Le zonisamide est administré pendant 3 mois.
Le taux de patients montrant une réduction de la fréquence migraineuse de plus de 50% est de 44%,
tandis que la réponse se révèle être excellente (fréquence réduite de plus de 75%) chez 13% des
patients. Le score MIDAS est réduit en moyenne de 43,2% à la fin de l'étude (534).
Une dernière étude de ce type ne retrouve pas d'effet significatif du zonisamide chez 33 patients
migraineux (23 migraineux chroniques, 10 migraineux épisodiques) ayant expérimenté sans succès
une moyenne de 6,2 autres traitements prophylactiques. La dose moyenne de zonisamide est de
337,9 mg/j et la durée de traitement moyenne de 186.4 jours.
Le nombre moyen de jours de maux de tête est réduit, de 2,7 jours par mois (de 20,7 à 18) tous
groupes compris (-3.7 pour les migraineux chroniques, -0,6 pour les migraineux épisodiques).
Aucun changement significatif n'est retrouvé après traitement concernant la durée et la sévérité des
crises, ou l'invalidité liée à la migraine (535).
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Dans l'étude comparative de Mohammadianinejad et al. (530), le zonisamide et le topiramate sont
bien tolérés, 2 patients rapportant cependant des paresthésies intolérables.
Dans les différentes études ouvertes, le zonisamide semble relativement bien toléré, 22,7% des
patients rapportant un effet indésirable dans l'étude de Bermejo et Dorado (531), contre 11,8% dans
l'étude de Villani et al. (533) et 27% dans l'étude de Pascual-Gomez et al. (534).
Dans l'étude de Chung et al. (532), sur 65 patients arrêtant l'étude avant son terme, 12 le font en
raison d'un manque d'efficacité ou d'une aggravation des maux de tête et 8 en raison d'effets
indésirables (3 patients atteints de vertige, 2 de nausées, 1 de somnolence, 1 d'insomnie et 1
d'étourdissements lumineux). Dans le groupe restant (55 patients), seuls 2 patients se plaignent
d'effets indésirables (1 de nausées, 1 de vertige). 23% des patients arrêtant le traitement dans l'étude
de Pascual-Gomez et al.(534) le font suite à des effets indésirables, le plus souvent concernant le
système nerveux central ou la sphère digestive (plus un cas de colique néphrétique, un de réaction
allergique et un d'arthralgie). Ces effets indésirables concernant le système nerveux central
(somnolence, étourdissement, insomnie, nervosité et symptômes dépressifs) ou la sphère digestive
(nausées, douleur abdominale, diarrhée) sont également les plus fréquents dans cette étude
(respectivement 44 et 33% des patients traités), tandis que les difficultés de concentration le sont
dans l'étude de Bermejo et Dorado (531).
Dans l'étude de Ashkenazi et al. (535) 42,4% des patients rapportent un effet indésirable, le plus
fréquent étant la fatigue, deux patients étant victimes d'un effet indésirable perçu comme sévère.
Le profil d'effets indésirables du zonisamide confirme la haute fréquence des effets indésirables liés
au système nerveux central. Sont ainsi très fréquents l'agitation, l'irritabilité, les états confusionnels,
l'ataxie, le vertige, les troubles mémoriels et la somnolence. La diplopie et la diminution des
bicarbonates sont également très fréquentes, ainsi que la dépression et l'anorexie. Les effets
indésirables décrits comme fréquents sont eux aussi principalement centraux (labilité émotionnelle,
insomnie, troubles psychotiques, bradyphrénie, anxiété, troubles de l'attention, troubles d'élocution,
fatigue) ou gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées).
Les troubles cutanés (éruption cutanée, prurit), le nystagmus, la paresthésie, le tremblement et
l'hypersensibilité sont également fréquents, tout comme l'alopécie, la lithiase rénale, les œdèmes
périphériques et la perte de poids, ainsi que la survenue d'un syndrome grippal et/ou de fièvre.
La seule contre-indication absolue est l'hypersensibilité à la substance active ou à ses excipients
(148).
En conclusion, le zonisamide semble pouvoir présenter un intérêt dans le traitement préventif de la

migraine en deuxième intention, notamment suite à l'inefficacité d'un traitement par topiramate. Son
efficacité reste cependant à démontrer dans des études de plus grande puissance versus placebo et
versus comparateur actif (actuellement une seule étude comparative disponible), tandis que son
profil d'effets indésirables indique la nécessité d'une soigneuse évaluation du rapport
bénéfice/risque dans cette indication.
6-6-4-Analogues GABAergiques.
6-6-4-1-Prégabaline :
La prégabaline est un analogue du GABA, mais n’agit pas sur les récepteurs GABA et ne paraît pas
mimer l’action du GABA ni stimuler son activité pharmacologique. Elle agit principalement en se
liant à la sous-unité auxiliaire Cavα2δ des canaux calciques (536).
Deux études ouvertes évaluent l'efficacité de la prégabaline dans le traitement prophylactique de la
migraine.
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de prégabaline à la dose initiale de
75 mg/j (augmentation possible toutes les deux semaines selon efficacité et tolérance) sur 12 mois.
Elle concerne 30 patients migraineux chroniques.
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Le traitement par prégabaline permet une réduction significative de la fréquence des maux de tête,
de leur sévérité, de la prise de médicaments pour soulager les crises et de l'invalidité liée à la
migraine (score HIT-6). Cependant, les patients avec des maux de tête quotidiens ne montrent pas
de réduction significative de la fréquence des maux de tête, et une réduction moins forte de
l'invalidité (537).
La deuxième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de prégabaline à la dose
maximale de 300 mg/j (dose initiale de 75 mg/j augmentée progressivement, si bonne tolérance, à
300 mg/j) pendant 3 mois chez 47 patients migraineux épisodiques ou chroniques.
Une réduction statistiquement significative de la fréquence des crises de migraine comparée à la
valeur initiale est observée à 1 et 3 mois après le début du traitement, cette réduction étant plus
importante chez les patients traités par un dosage de prégabaline supérieur à 150 mg/j lors du
premier mois de traitement. Cependant, l'efficacité semble modeste, seulement 26% des patients
rapportant une réduction de la fréquence supérieure ou égale à 50% (538).
Une revue des études d'efficacité de la prégabaline dans le traitement prophylactique de la migraine
épisodique conclut à l'absence d'évidence de cette efficacité (286).
En conclusion, et en prenant en compte son profil d'effets indésirables, la prégabaline ne présente

actuellement pas un rapport bénéfice/risque suffisant dans le traitement prophylactique de la
migraine.
6-6-5-Dibenzazépines.
6-6-5-1-Oxcarbazépine.
L'oxcarbazépine n'a pas montré une efficacité significative par rapport au placebo dans le traitement
prophylactique de la migraine sur 85 patients (539).
6-6-6-Grand pétasite (Petasites hybridus).

Le grand pétasite est une plante dont l'extrait de rhizome a été testé dans le traitement préventif de
la migraine. Il contient notamment de la pétasine, composé à l'activité antagoniste des canaux
calciques de type L (540) et Cav2.1 (541).
Deux études évaluent l'efficacité du grand pétasite dans le traitement préventif de la migraine.
La première est une étude randomisée, en parallèle et versus placebo. Elle évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration d'un extrait de rhizome de grand pétasite aux doses de 100 mg/j
(2 fois 50 mg) et 150 mg/j (2 fois 75 mg). Elle concerne 245 patients migraineux épisodiques (de 2
à 6 crises de migraine par mois sur les 3 derniers mois) et est conduite sur 4 mois.
L'extrait à la dose de 150 mg/j montre une efficacité supérieure à celui à la dose de 100 mg/j, lui
même supérieur au placebo concernant la réduction de la fréquence moyenne des migraines par
mois (respectivement -48%, -36% et -26%). Le pourcentage de patients ayant une fréquence
migraineuse réduite d'au moins 50% à la fin de l'étude est significativement meilleur pour le groupe
extrait 150 mg/j par rapport au groupe placebo (68 vs 49%). Les résultats sont également
significativement en faveur du groupe extrait 150 mg/j après 1, 2 et 3 mois de traitement.
Les effets indésirables possiblement liés au traitement sont des effets gastro-intestinaux de faible
sévérité, le plus souvent des rots (542).
La seconde étude est une étude randomisée en double aveugle, en parallèle et versus placebo. Elle
évalue l'efficacité prophylactique de l'administration d'un extrait de rhizome de grand pétasite
(Petadolex) à la dose de 50 mg/j. L'étude dure 12 semaines et concerne 60 patients (33 dans le
groupe Petadolex, 27 dans le groupe placebo).
Le traitement par Petadolex permet de réduire la fréquence moyenne des crises de migraine sur 28
jours de 1,5 (de 3,3 à 1,8) après 4 semaines de traitement, de 2 (de 3,3 à 1,3) après 8 semaines et de
1,6 après 12 semaines (de 3,3 à 1,7).
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Cette réduction est significativement plus élevée que celle observée dans le groupe placebo, à tous
les points considérés (placebo : -0,7 à 4 semaines, -0,5 à 8 semaines, -0,3 à 12 semaines avec une
valeur initiale de 2,9 crises de migraine sur 28 jours). Le nombre de jours de migraine est également
significativement réduit dans le groupe Petadolex (-1,7 jours : de 3,4 à 1,7 vs -0,4 jour : de 3,0 à
2,6). 5 patients du groupe Petadolex reportent une absence de crise durant 8 semaines consécutives
(3 n'ont plus de crise à la fin de l'étude) contre aucun dans le groupe placebo. Le taux de répondeurs
(réduction de la fréquence migraineuse d'au moins 50%) est de 45% dans le groupe Petadolex,
contre 15% dans le groupe placebo. L'intensité (-1,5/10 vs -0,3/10 à 8 semaines et -0,9/10 vs -0,3/10
à 12 semaines) et la durée (-3.4 h vs -1h à 8 semaines et -2.4h vs -0,4h à 12 semaines) des crises
sont significativement diminuées par le Petadolex après 8 semaines et à la fin de l'étude. Enfin, les
symptômes associés aux crises sont significativement réduits dans le groupe Petadolex par rapport
au groupe placebo.
L'extrait de grand pétasite est de plus très bien toléré, seuls 8 femmes rapportant une augmentation
de la douleur des règles. Les examens physiques et les analyses sanguines ne sont pas affectées par
le traitement. Deux patients arrêtent l'étude avant son terme, 1 pour une suspicion de grossesse,
l'autre sans donner de raison (543).
Une revue prenant en compte les deux études mentionnées ci-dessus conclut à la nécessité d'études
supplémentaires afin de pouvoir s'assurer de l'efficacité et de la sécurité de l'extrait de grand pétasite
dans l'indication de la prévention de la migraine (544).
En conclusion, le grand pétasite semble présenter une efficacité et une tolérance prometteuse dans le
traitement prophylactique de la migraine, mais le peu d'études réalisées jusqu'ici conduit à partager
l'avis donné par Agosti et al. (544).
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6-7-Conclusion.
Les canaux calciques ont possiblement un rôle dans la pathologie migraineuse, leur activité étant
impliquée à divers niveaux de la pathophysiologie migraineuse.
Concernant les traitements agissant sur ces canaux calciques, les phénylalkylamines et les
dihydropyridines, composés sélectifs des canaux calciques L, comportent des substances dont
l'efficacité dans le traitement de la migraine est faible (nifédipine, nimodipine) ou à démontrer
(vérapamil, nicardipine).
Les analogues structurels du GABA (gabapentine (cf partie système GABAergique), prégabaline)
ne semblent pas non plus avoir de place dans l'arsenal anti-migraineux, pas plus que la lamotrigine
(cf partie système glutamatergique), qui a également un effet anti-glutamatergique, ou que les
dibenzazépines (carbamazépine, oxcarbazépine).
Les dérivés de la pipérazine, qui possèdent, en plus de leurs propriétés inhibitrices de l'entrée du
calcium dans la cellule, des propriétés anti-histaminergique, anti-dopaminergique, anti-
cholinergique ou anti-sérotoninergique, semblent en revanche présenter une certaine efficacité dans
le traitement préventif de la migraine. La flunarizine possède d'ailleurs une autorisation de mise sur
le marché dans cette indication. Cependant, la fréquence et la nature de leurs effets indésirables font
qu'elles ne sont pas souhaitables en première intention.
Le zonisamide, le lévétiracétam (cf partie système GABAergique) et le valproate de sodium et ses
dérivés (cf partie système GABAergique), qui possèdent en plus de leurs propriétés anti-calcique un
effet agoniste GABAergique, semblent également efficaces (sous réserve d'études supplémentaires
pour le zonisamide et le lévétiracétam) en traitement prophylactique. Comme pour les dérivés de la
pipérazine, ses substances présentent cependant de nombreux effets indésirables.
C'est également le cas du topiramate (cf partie système glutamatergique), qui a un effet sur le
GABA, le glutamate et les canaux calciques, et est probablement efficace dans le traitement
préventif de la migraine.
Étant donné ces observations, et en accord avec la revue de Montastruc et Senard (493) le lien entre
action inhibitrice des canaux calciques et efficacité anti-migraineuse n'est pas évident.
Cependant ce lien reste possible, le grand pétasite, une plante dont le constituant principal, la
pétasine, est principalement un inhibiteur calcique (type L et Cav2.1), montrant des résultats
prometteurs dans les études réalisées jusqu'à présent.
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7-Système dopaminergique.
7-1-Présentation.
La dopamine est une catécholamine dérivée de la phénylalanine et constitue le principal
neurotransmetteur dans le cerveau des mammifères. Elle est la molécule précurseur de la
noradrénaline et de l'adrénaline, notamment sous l'action de la dopamine hydroxylase (voir figure
13).
Figure 13 : Schéma récapitulatif du métabolisme de la dopamine (issu de 545).
Comme les autres catécholamines, elle est dégradée rapidement sous l'effet de la catéchol-O-
méthyl-transférase (COMT) ou de la monoamine oxydase (MAO) et est également inactivée par
recapture neuronale et extraneuronale (545).
Elle agit via cinq types de récepteurs couplés aux protéines G. Ce sont les récepteurs D1, D2, D3,
D4 et D5, souvent regroupés en deux groupes de par leur homologie séquentielle et fonctionnelle,
les récepteurs D1 et D5 représentant le premier groupe, tandis que les trois autres forment le second
groupe (546).
7-2-Récepteurs et Structures.
Les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs couplés aux protéines G et possédant 7
domaines transmembranaires. La liaison de leurs agonistes se fait grâce à des acides aminés situés
sur différents domaines transmembranaires, des modifications allostériques étant possibles par
action sur ces acides aminés, les ions Na+ et H+ étant par exemple capables d'interagir avec une
aspartate sur le deuxième domaine transmembranaire.
Les principales différences entre les récepteurs dopaminergiques sont le nombre de sites de N-
glycosylation au niveau du N-terminal et de la seconde boucle extracellulaire, la longueur du C-
terminal et celle de la troisième boucle intracellulaire. Ces différences peuvent s'expliquer par le fait
que les récepteurs D1 et D5 se lient aux protéines G de type Gs, tandis que les récepteurs D2, D3 et
D4 sont liés aux protéines G de type Gi (546).
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7-3-Localisation.
7-3-1-Récepteurs de type D1 :
Au niveau central, les récepteurs dopaminergiques D1 sont situés dans de nombreuses régions du
cerveau, les plus fortes concentrations étant remarquées au niveau du striatum, du bulbe olfactif et
de la substance noire chez le rat (547), tandis que l'ARNm de D1 dans le cerveau humain est
retrouvé au niveau du striatum et du cortex et n'est pas ou peu présent au niveau de l'hippocampe,
du thalamus, de la glande pinéale et du tronc cérébral (548).
Les récepteurs dopaminergiques D5 sont également présents au niveau cérébral, que ce soit dans les
structures mésencéphaliques, corticales et sous-corticales, ou au niveau de l'hippocampe, du
striatum ou du cerebellum (549).
Au niveau périphérique, les récepteurs D1 sont présents au niveau des corticosurrénales (550), des
vésicules séminales (551), de la rétine (552) et au niveau cardiaque (553).
Les récepteurs D1 et D5 sont tous les deux présents au niveau rénal (553, 554). Ils sont également
présents au niveau vasculaire, notamment dans les artères cérébrales, mésentériques, rénales (555)
et pulmonaires (556).
7-3-2-Récepteurs de type D2 :
Au niveau central, les récepteurs dopaminergiques D2 sont situés dans de nombreux compartiments
cérébraux. L'ARNm de D2 est fortement exprimé dans le striatum et plus modérément dans
l'hippocampe, le thalamus et la glande pinéale (548). Les récepteurs D2 sont également présents au
niveau de l'hypophyse (557).
La plus haute concentration de récepteurs D3 est située dans le striatum et le nucleus accumbens,
cette concentration étant également élevée dans le néostriatum et le cortex cérébral et cérébelleux.
Une concentration modérée est retrouvée au niveau de la substance noire, tandis qu'une faible
densité est observée au niveau de l'hypophyse, des amygdales et de l'hippocampe (558). Enfin, le
plus haut niveau d'expression de D4 est retrouvé dans les structures préfrontales et
temporolimbiques et le plus faible dans la région striatale (559), les récepteurs D4 étant également
présents au niveau de la glande pinéale (560).
Au niveau périphérique, les récepteurs de type D2 sont présents au niveau du système vasculaire,
notamment au niveau des artères mésentériques, rénales, cérébrales (555) et pulmonaires (556). Les
récepteurs D4 sont également présents au niveau des cellules endothéliales des veines aortiques et
ombilicales (561).
Les récepteurs D3 et D4 sont retrouvés au niveau rénal (562), notamment dans les tubules
proximaux (563).
Enfin, les récepteurs D2 sont présents au niveau surrénal (550), comme les récepteurs D4,
également retrouvés aux niveau oculaire et testiculaire (564).
7-4-Fonctions.
7-4-1-Transduction du signal.
7-4-1-1-Adénylate cyclase.
L'activation des récepteurs dopaminergiques de type D1 (D1 et D5) et de type D2 (D2, D3, D4) a
respectivement un effet activateur et inhibiteur de l'adénylate cyclase, qui influe sur la production
d'AMPc et l'activité cellulaire (546).
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7-4-1-2-Canaux calciques et potassiques.
La stimulation des récepteurs de type D1 a un rôle dans l'augmentation de la concentration de
calcium intracellulaire, en favorisant l'action des canaux calciques (546).
Elle a un rôle controversé au niveau des canaux potassiques, deux études ayant montré, pour une
une inhibition des courants potassiques dans les neurones du striatum chez le rat (565) et pour
l'autre une augmentation de la sortie cellulaire de potassium dans les cellules de la rétine chez la
poule (566).
L'activation des récepteurs de type D2 est impliquée dans l'inhibition des canaux calciques et dans
l'hyperpolarisation cellulaire par sortie de potassium, selon un mécanisme dépendant de leurs
liaisons aux protéines Gi (546).
7-4-1-3-Cascade de l'acide arachidonique.

Une nouvelle fois, le rôle des récepteurs D1 sur la libération de l'acide arachidonique est
controversé, une étude rapportant une augmentation de cette libération après stimulation de D1, par
synergisme avec D2 (567), tandis qu'une autre rapporte au contraire une inhibition de la libération
d'acide arachidonique après stimulation des récepteurs D1 (568).
La stimulation des récepteurs D2 et D4 provoque elle une augmentation de la libération d'acide
arachidonique (546).
7-4-1-4-Échanges ioniques.
Les agonistes D1 entraînent une inhibition de l'échange Na+/H+, impliqué notamment dans le
contrôle du pH intracellulaire. La stimulation des récepteurs D2 entraîne au contraire l'activation
des échangeurs Na+/H+ dans la plupart des cellules (546).
La stimulation des récepteurs dopaminergiques a également un rôle dans l'inhibition de la pompe
Na+-K+-ATPase, notamment impliquée dans le maintien du potentiel de repos. Cette inhibition
dépend essentiellement des récepteurs D1 (546).
7-4-1-5-Mitogenèse et différentiation cellulaire.

L'activation des récepteurs D2 est impliquée dans la mitogenèse par activation des protéines kinases
activés par les mitogènes (MAPK). A contrario, elle inhibe la croissance cellulaire dans certains
types de cellules.
L'activation des récepteurs de type D2 a également un possible rôle dans la différenciation
celllulaire, notamment au niveau des neurites (546).
7-4-2-Fonctions centrales.
7-4-2-1-Excitabilité neuronale.
La stimulation des récepteurs D1 et D2 a un rôle excitateur au niveau neuronal, comme en témoigne
l'augmentation de l'expression de c-Fos et de l'immunoréactivité de la protéine Fos consécutives à
cette stimulation (546).
7-4-2-2-Contrôle moteur.
Les récepteurs D1, D2 et D3 sont impliqués dans le contrôle de la locomotion. La stimulation des
récepteurs D2 présynaptiques (autorécepteurs) entraîne une inhibition de la locomotion,
contrairement à celle des récepteurs D2 post synaptiques.
Le rôle de la stimulation des récepteurs D1 est synergétique, leur stimulation seule n'ayant pas
d'effet sur l'activité locomotrice, tandis qu'ils permettent, activés avec les récepteurs D2
postsynaptiques, une activité locomotrice plus forte que lors de la seule activation de D2.
Quant à la stimulation des récepteurs D3, elle a un rôle inhibiteur de l'activité locomotrice (546).
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7-4-2-3-Système de récompense et addiction.
La libération de dopamine au niveau mésolimbocortical est impliquée dans les phénomènes de
récompense et d'abus de drogues. Cet effet est dépendant des récepteurs de type D1 et de type D2,
l'activation des récepteurs de type D2 entraînant un renforcement des comportements de prise
volontaire, tandis que les agonistes des récepteurs de type D1 inhibent ces comportements (546).
7-4-2-4-Mémoire et apprentissage.
Les récepteurs de type D1 et de type D2 sont impliqués dans les facultés de mémorisation et
d'apprentissage, leur activation entraînant l'amélioration de ces facultés. D'après leur localisation, il
semble que les récepteurs D5 soient principalement impliqués (pour les récepteurs de type D1), tout
comme les récepteurs D3 et D4 (pour les récepteurs de type D2) (546).
7-4-2-5-Expression des neuropeptides.

La stimulation des récepteurs D1 a un rôle dans l'augmentation de l'expression de la substance P et
de la dynorphine, tandis que l'activation des récepteurs de type D2 a une action inhibitrice sur
l'expression de la préproenképhaline et de la neurotensine.
La déplétion dopaminergique entraîne une augmentation de la préproenképhaline et une diminution
de la substance P et de la dynorphine, tandis que l'hyperdopaminergie provoque une augmentation
de l'expression de la dynorphine et une diminution de celle de la préproenképhaline (546).
7-4-2-6-Implications pathologiques.
Hormis leur rôle dans la mémoire et le mouvement, qui les impliquent potentiellement dans la
maladie d'Alzheimer et dans la maladie de Parkinson, les récepteurs dopaminergiques et la
dopamine ont un rôle dans la schizophrénie, où le système dopaminergique est hyperactif. Ils ont
possiblement un rôle dans les épisodes maniaques, les troubles bipolaires et le syndrome de Gilles
de la Tourette (546).
7-4-3-Fonctions périphériques.
7-4-3-1-Fonction au niveau de la glande pituitaire.
Les récepteurs dopaminergiques D2 sont présents au niveau de la glande pituitaire, où leur
stimulation exerce une action inhibitrice sur la prolactine et sur l'hormone de stimulation des
mélanocytes α (α-MSH pour α-Melanocyte-Stimulating Hormone) (546).
7-4-3-2-Fonction au niveau rénal.

La dopamine a un rôle vasodilatateur, diurétique et natriurétique au niveau rénal. Ces effets sont liés
à la stimulation des récepteurs de type D1 et de type D2 et participent au potentiel anti-hypertenseur
des agonistes dopaminergiques (546).
7-4-3-3-Régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

L'effet de la dopamine sur la sécrétion de rénine reste controversé, certaines études ne retrouvant
pas d'influence de la dopamine sur cette sécrétion chez l'Homme (546), tandis que d'autres évoquent
un rôle stimulateur, notamment par action sur les récepteurs D1 (chez le rat) (569).
L'effet de la dopamine sur la sécrétion d'aldostérone est lui plus évident. L'administration
d'antagoniste dopaminergique entraîne une augmentation directe de la concentration plasmatique
d'aldostérone, augmentation bloquée par l'injection de dopamine.
Le facteur déclenchant de l'effet dopaminergique sur la sécrétion d'aldostérone est le taux de
sodium, une déplétion sodique entraînant une déplétion dopaminergique, une augmentation de la
concentration circulante d'aldostérone et une augmentation de la réponse de l'aldostérone à
l'angiotensine II, les effets contraires étant observés lors d'une réplétion sodique.
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Les agonistes dopaminergiques et la dopamine n'ont ainsi un effet sur la sécrétion d'aldostérone que
lorsque le taux de sodium est bas. Ces effets de la dopamine sur la sécrétion d'aldostérone sont liés à
l'activation des récepteurs D2 (546).
7-4-3-4-Fonction dans le vomissement.

La stimulation des récepteurs D2 et D3 a un effet émétique (570).
7-4-3-5-Fonction vasculaire.
Les récepteurs D1 préjonctionnels sont directement impliqués dans la vasodilatation au niveau
rénal, tandis que les récepteurs D2 sont indirectement responsables, par inhibition de la libération de
noradrénaline, de la vasodilatation de l'artère fémorale et de l'inhibition de la contraction cardiaque
(546).
7-4-3-6-Régulation de la libération des catécholamines.

La stimulation des récepteurs D2 a un rôle inhibiteur de la sécrétion d'adrénaline et de noradrénaline
au niveau des cellules chromaffines et des terminaux nerveux sympathiques, par un mécanisme
passant probablement par l'inhibition des canaux calciques voltage-dépendants.
A contrario, la stimulation des récepteurs D1 a un effet activateur de la libération de catécholamines
au niveau des cellules chromaffines lors des situations de stress ou de danger (546).

7-5-1-Anatomie.
Les récepteurs dopaminergiques sont bien présents dans les zones d'intérêt de la pathologie
migraineuse, notamment au niveau trigéminal (571).
7-5-2-Génétique
7-5-2-1-Récepteur D2.
Un polymorphisme génétique du gène codant pour le domaine kinase et de répétitions ankyrine 1
(ANKK1 pour ANKyrin repeats and Kinase domain 1) du récepteur D2 a été lié à une susceptibilité
accrue à la pathologie migraineuse, tout comme un haplotype au niveau du loci de DRD2, gène
codant pour le récepteur D2. Le variant rs6275 de ce même gêne semble au contraire représenter un
facteur protecteur (572).
Un autre polymorphisme du gène DRD2 est sujet à controverse, car s'il semble représenter un
facteur de risque dans la migraine avec aura dans une étude (573), aucun lien n'est retrouvé avec les
deux types de migraine dans une autre étude (574).
Des polymorphismes d'insertion/délétion (575) ou d'un seul nucléotide (576) de ce même gène
DRD2 ne semblent pas liés à la survenue de migraine, tandis qu'une étude observe une distribution
différente d'un polymorphisme de dinucléotide du gène DRD2 entre des patients contrôle et 50
familles de migraineux sans aura (577).
7-5-2-2-Autres récepteurs.
Aucun lien n'a été mis en évidence entre un polymorphisme de DRD3 et migraine (578), ni entre
migraine et distribution allélique des gènes DRD1, DRD3 et DRD5 (579).
La distribution allélique de DRD4 indique un possible lien entre migraine sans aura, et non avec
aura, et polymorphisme du gène codant pour les récepteurs D4 (580), un polymorphisme de
répétition du gène DRD4 se révélant également représenter un facteur protecteur dans la migraine
sans aura dans une étude (581).
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7-5-2-3-Enzymes de transformation de la dopamine.
Un variant du gène codant pour la dopamine bêta hydroxylase (DBH), enzyme qui est responsable
du maintien du ratio dopamine/noradrénaline a été identifié comme un facteur de susceptibilité à la
migraine (572). Un polymorphisme d'un seul nucléotide sur l'exon 11 du gène codant pour la DBH
représente également un facteur de risque de migraine dans une étude (582) mais pas dans une
autre, qui retrouve un lien entre migraine et polymorphisme d'un seul nucléotide situé sur le
promoteur du gène de la DBH (583), association non retrouvée dans la première étude (582).
Une étude ne retrouve pas de lien entre migraine et polymorphisme de répétition de dinucléotide au
niveau du gène codant pour la DBH (580), tandis qu'une autre trouve un lien entre un
polymorphisme intragénique de dinucléotide et survenue de migraine hémiplégique familiale (584).
Une étude retrouve un lien sexe-dépendant entre migraine, en particulier avec aura, et un variant
génétique caractérisé par une délétion de 19 paires de bases au niveau du promoteur du gène de la
DBH, les sujets mâles présentant une homozygotie pour ce polymorphisme ayant environ trois fois
plus de chances de développer une migraine que les sujets femelles (585). Enfin, une étude retrouve
un lien entre un polymorphisme d'un seul nucléotide du gène codant pour la DBH et la migraine
avec aura, sur un très large échantillon de patients (576).
Concernant le gène codant pour la catéchol-O-methyltransferase (COMT), l'allèle L de ce gène
semble être un facteur de gravité de la migraine sans aura, les patients le possédant montrant une
douleur et une incidence des nausées et vomissements plus forte que les patients ne le possédant pas
(586). Une étude japonaise ne retrouve pas de lien entre cinq polymorphismes de ce gène et la
migraine, les auteurs n'excluant cependant pas que ces polymorphismes donnent lieu à des
mutations responsables de modifications de l'expression ou de l'activité de la COMT (587).
7-5-2-4-Transporteur de la dopamine.
Une étude retrouve un lien entre un polymorphisme d'un seul nucléotide du gène SLC6A3, codant
pour le transporteur de la dopamine (DAT), et migraine avec aura (576). Cependant, quatre
polymorphismes de répétition en tandem au niveau de ce gène ne semblent pas être liés à la
migraine (580, 588, 589).
7-5-2-5-Conclusion.
Tout en prenant en compte une étude espagnole ne retrouvant aucun lien entre polymorphismes d'un
seul nucléotide des gènes codant pour les récepteurs dopaminergiques ou pour les enzymes de
transformation de la dopamine (590), il existe tout de même une possibilité de lien entre migraine et
polymorphisme des gènes des récepteurs dopaminergiques, en particulier des gènes DRD2 et DRD4
(dans la migraine sans aura). De même, certains polymorphismes des gènes codant pour les
enzymes de transformation de la dopamine, en particulier la dopamine-beta hydroxylase, sont
possiblement liés à la survenue de migraine.
Ces liens possibles sont donc en faveur d'une implication dopaminergique dans la migraine, et d'un
rôle des récepteurs D2 et D4 et des enzymes de transformation de la dopamine dans celle ci.
7-5-3-Clinique.
7-5-3-1-Concentration de dopamine et migraine.
La concentration plaquettaire de dopamine est plus élevée chez les patients migraineux, avec ou
sans aura, que chez les patients contrôles, la différence étant significative pour les patients atteints
de migraine sans aura (591). De plus, l'activité plaquettaire de la phénolsulphotransférase, enzyme
impliquée dans l'inactivation de la dopamine, est réduite dans la population migraineuse (592).
La dopamine non conjuguée semble être libérée par les plaquettes lors des crises, comme en atteste
la diminution de la concentration plaquettaire de dopamine non conjuguée lors des crises chez 9
patients migraineux, diminution associée à une augmentation de la concentration plasmatique de
dopamine non conjuguée (593).
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Le taux de dopamine est également augmenté durant la période entre les crises chez les patients
migraineux de sexe féminin, mais non chez les patients de sexe masculin. Cette augmentation peut
être corrélée à un risque plus de 3 fois plus élevé de développer une migraine chez la femme que
chez l'homme (594).
7-5-3-2-Dysfonction du système sympathique.

Les concentrations plasmatiques de dopamine, mais aussi de noradrénaline et d'adrénaline non
conjuguées sont augmentées durant les crises de migraine, suggérant une hyperactivité du système
sympathique lors de ces mêmes crises (595). Cette dysfonction sympathique est confirmée dans une
étude sur 10 patients migraineux, où les concentrations plasmatiques de noradrénaline (mais pas
d'adrénaline), d'AMPc et d'acides gras libres sont augmentées durant les crises, comme le taux
sérique de dopamine-bêta-hydroxylase (596). L'altération de cette enzyme dans la migraine est
retrouvée dans deux études, mais est sujette à discussion, une étude retrouvant une activité sérique
diminuée de cette enzyme chez les sujets migraineux (597), quand une autre retrouve une activité
significativement augmentée de cette enzyme en l'absence de crise chez 17 patients migraineux
(598).
L'explication possible de ces résultats contradictoires est l'implication, dans la migraine, non pas
d'une hyperactivité ou d'une hypoactivité constante du système sympathique, mais d'un
dysfonctionnement de ce système lié à des fluctuations excessives, comme montré dans une étude
sur la migraine menstruelle (599). Cette dysfonction du système sympathique, à laquelle participe la
dopamine, est également évoquée dans une étude comparant les crises de migraine à des
pathologies neurologiques rares liés à une dysfonction sympathique, la pathologie migraineuse
partageant certains points communs avec ces maladies (600).
7-5-3-3-Hypersensibilité dopaminergique.
Plusieurs études étudient le lien entre maladie de Parkinson, caractérisée par un déficit
dopaminergique et migraine. Si l'une d'entre elles ne rapporte pas de lien entre le début des signes
moteurs de la maladie de Parkinson et une éventuelle amélioration de la migraine (601), une autre
note une réduction de la sévérité migraineuse chez les patients parkinsoniens, qui peut s'expliquer
par un effet bénéfique des traitements dopaminergiques de la maladie de Parkinson, ou par la
pathophysiologie de cette maladie (602). Une troisième étude note également une diminution de la
sévérité et de la durée des crises migraineuses après le début des symptômes moteurs de la maladie
de Parkinson, chez les patients migraineux sans historique familial de migraine. Cependant, cette
étude est à relativiser du fait de sa très faible puissance (5 patients) (603). Enfin, une dernière étude
suggère une meilleure réponse thérapeutique des patients parkinsoniens et migraineux aux
traitements dopaminergiques de la maladie de Parkinson, par rapport aux patients parkinsoniens et
non migraineux, ce qui ouvre la porte à une hypersensibilité dopaminergique dans la migraine
(604).
Cette hypersensibilité est créditée par les résultats de plusieurs autres études.
Ainsi, au niveau plaquettaire, une liaison plus forte que la normale des agonistes dopaminergiques
sur les récepteurs D2 est notée chez les patients migraineux (605), tout comme une augmentation de
la densité des récepteurs D5 au niveau des lymphocytes du sang périphérique (606), récepteurs D5
qui sont les récepteurs les plus de type D1 les plus présents à ce niveau (607). Une augmentation de
l'expression de DRD3 et de DRD4 est également retrouvée au niveau de ces mêmes lymphocytes
(608).
De plus, l'administration de piribédil, agoniste dopaminergique, provoque une augmentation du flux
sanguin cérébral, une baisse de la pression sanguine et entraîne des symptômes dopaminergiques à
type de nausées et vomissements chez les patients migraineux, alors que l'administration de la
même dose du même produit chez les patients non migraineux ne produit pas d'effet (609).
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Cette action du piribédil est retrouvée dans une autre étude, où les nausées et la baisse de la pression
sanguine (mais pas l'augmentation du flux sanguin cérébral) sont antagonisées par l'administration
de dompéridone, antagoniste dopaminergique ne passant par la barrière hématoencéphalique (610).
Enfin, l'administration d'apomorphine, un autre agoniste dopaminergique, entraîne également une
augmentation significative des symptômes dopaminergiques à la dose de 10 mg/kg chez les sujets
migraineux, par rapport aux sujets non migraineux (611).
Un rôle de la dopamine dans les effets néfastes de la dépression corticale envahissante est évoqué,
l'induction d'une dépression corticale envahissante provoquant une modulation de la libération de
dopamine au niveau du nucleus caudatus (libération diminuée) et du nucleus accumbens (libération
augmentée) (612).
Au niveau de l'activation trigéminale, si l'administration d'antagonistes dopaminergiques ne
provoque pas de changement dans un modèle de vasodilatation durale neurogénique dans une étude
(613), plusieurs autres évoquent un rôle des récepteurs dopaminergiques, notamment centraux, dans
la modulation de l'excitabilité neuronale au niveau trigéminal.
En effet, chez le rat, l'administration microiontophorétique de dopamine (effet central), inhibe de
façon dose-dépendante l'excitation neuronale induite par le L-glutamate ou l'activation des neurones
du complexe trigéminocervical en réponse à une stimulation de l'artère méningée moyenne (614).
Ce rôle de la dopamine dans l'excitabilité neuronale au niveau trigéminal est retrouvé dans une autre
étude, l'administration d'agonistes des récepteurs D2 centraux permettant d'inhiber l'excitation des
neurones du complexe trigéminocervical, tandis que l'administration d'agonistes centraux et
périphériques des récepteurs D1 entraîne au contraire une augmentation de l'excitation neuronale.
Les auteurs suggèrent donc un rôle excitateur des agonistes de type D1, la liaison de la dopamine
aux récepteurs périphériques participant également à la sensibilisation périphérique, tandis que les
récepteurs de type D2 au niveau central sont impliqués dans l'inhibition des neurones trigéminaux.
Les effets de ces deux types de récepteurs semblent de plus indépendants des changements au
niveau vasculaire (615).
Enfin, en cohérence avec un possible effet pro-inflammatoire, la dopamine active les lymphocytes T
par liaison aux récepteurs D2 et D3 et permet le trafic cellulaire et l'extravasation de ces
lymphocytes T au niveau central, et peut être aussi périphérique, de par son action activatrice des
fonctions de la beta1 intégrine (616).
7-5-5-Conclusion.
La dopamine semble donc bien impliquée dans la crise migraineuse, dans les phases d'initiation,
d'activation trigéminale et d'inflammation neurogénique. Son rôle précis restant cependant sujet à
discussion.
En effet, certains auteurs évoquent, dans la migraine, une activation du système trigéminal et une
libération de CGRP liée à une dysfonction dans la synthèse de neurotransmetteurs (dopamine et
noradrénaline) et de neuromodulateurs (notamment la tyrosine) au niveau central. Cette dysfonction
conduit à une perturbation de la concentration des neurotransmetteurs, du fait d'une sécrétion
anormale, tout cela étant également favorisé par la faible activité mitochondriale et la haute
concentration de glutamate observées chez les patients migraineux (617, 618).
Cette hypothése semble particulièrement plausible dans la migraine sans aura, la migraine avec aura
semblant moins dépendante du déséquilibre des concentrations des catécholamines (619).
D'autres mettent en avant l'existence, lors d'une crise de migraine, d'une libération de dopamine
chez un sujet dont les récepteurs sont hypersensibles du fait d'un déficit dopaminergique associé à
une dysfonction sérotoninergique.
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Cela provoque des symptômes dopaminergiques prodromaux, puis des symptômes de type nausées,
vomissements et hypotension qui accompagnent les crises, la concentration de dopamine revenant
ensuite progressivement à son état de départ, sauf dans certains cas où elle continue à augmenter,
entraînant des symptômes post-crises comme l'euphorie ou la polyurie (620).
Ces deux explications n'étant en rien incompatibles, l'implication dopaminergique dans la migraine
pourrait donc être liée à un mécanisme impliquant un problème de synthèse des catécholamines et
une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques, en plus d'une altération du système
sérotoninergique.
Ce mécanisme est cohérent avec l'existence de facteurs de risque génétiques impliquant des gènes
codant pour des enzymes de synthèse et des récepteurs de la dopamine. Il concorde également avec
les liens étroits entre le système dopaminergique et les autres neurotransmetteurs, et avec l'existence
de symptômes de nature dopaminergique lors des crises de migraine.

Les informations énumérées ci-dessus un indique un possible intérêt des antagonistes
dopaminergiques dans le traitement anti-migraineux.
7-6-1-Antagonistes sélectifs des récepteurs D2.

7-6-1-1-Butyrophérones.
Les butyphérones sont des composés possédant une forte activité anti-dopaminergique et une faible
activité α-adrénolytique.Ils sont principalement utilisés en tant que neuroleptiques anti-psychotiques
et en tant qu'anti-émétiques (148). Ils se lient de façon spécifique aux récepteurs dopaminergiques
D2 (621).
7-6-1-1-1-Halopéridol.
Deux études randomisées et en double aveugle évaluent l'efficacité de l'halopéridol dans le
traitement de la crise de migraine.
La première est une étude versus placebo. Elle évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse
de la dose de 5 mg d'halopéridol. Elle est conduite sur 40 patients migraineux (20 dans le groupe
halopéridol, 20 dans le groupe placebo). Si un patient du groupe placebo ne ressent pas
d'amélioration de la douleur entre 1 et 3h après l'injection, il est inclus dans le groupe halopéridol et
reçoit donc la dose de 5 mg d'halopéridol (étude ouverte).
L'halopéridol permet de réduire la douleur de 5.5 points sur 10 (de 7.7 à 2.2) tandis que la douleur
est réduite de 0,9 point dans le groupe placebo (de 7,2 à 6,3). Une réduction significative de la
douleur est observée chez 80% des patients traités par halopéridol, contre 15% sous placebo.
L'étude ouverte conduite sur 24 patients (les 17 patients non répondeurs au placebo et 7 patients
ayant refusé le traitement par placebo) donne un résultat similaire, la douleur étant réduite de 4.3
points (de 6,7 à 2,4), et 79% des patients observant une réduction significative de cette douleur.
Les effets indésirables les plus fréquents notés avec l'halopéridol sont la sédation et l'akathisie. Ils
apparaissent très fréquemment, chez 80% des patients de l'étude en double aveugle et 88% de ceux
participant à l'étude ouverte ayant suivi. 16% des patients ne souhaitent pas reconduire le traitement
de leur crise par l'halopéridol du fait des effets indésirables. Enfin, trois patients reviennent aux
urgences du fait d'une réapparition des maux de tête (622).
La seconde étude est une étude comparative évaluant l'efficacité de l'administration intraveineuse de
la dose de 5 mg d'halopéridol par rapport à celle de l'administration intraveineuse de
métoclopramide 10 mg. Elle est conduite sur 64 patients migraineux (31 dans le groupe halopéridol,
33 dans le groupe métoclopramide).
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Dans les deux groupes la réduction moyenne de la douleur est évaluée à 53 mm (sur une échelle de
100 mm), avec un temps d'action similaire. Le groupe traité par halopéridol montre une nécessité
plus faible d'utilisation de traitements supplémentaires pour soulager la crise. Après 48 heures, 90%
des patients se déclarent satisfaits du traitement reçu.
L'espace QT est normal et similaire dans les deux groupes, tandis que les patients du groupe
halopéridol expérimentent plus fréquemment une akathisie (43% des patients) que ceux du groupe
métoclopramide (10% ) (623).
L'halopéridol, injecté à la dose de 5 mg chez 14 patients admis aux urgences du fait d'une crise de
migraine et dont la douleur est résistante à l'administration de dipyrone, un analgésique, montre
également une efficacité similaire (avec un effet plus rapide) à la dexaméthasone 4 mg (15 patients)
concernant la réduction de la douleur 2h après l'injection, dans une dernière étude, aucun effet
indésirable n'étant noté (624).
7-6-1-1-2-Dropéridol
Deux études randomisées et en double aveugle évaluent l'efficacité du dropéridol dans le traitement
La première évalue l'efficacité de l'administration intramusculaire de dropéridol aux doses de 0,1
mg, 2,75 mg, 5,5 mg et 8,25 mg par rapport à celle du placebo sur 305 patients atteints de crises de
migraine.
Le pourcentage de patients répondeurs est significativement meilleur que celui du placebo pour les
doses de 2,75, 5,5 et 8,25 mg (respectivement 87, 81 et 85% contre 57% sous placebo) de
dropéridol. Il en est de même pour le pourcentage de patients n'ayant plus de douleurs 2 heures
après injection. Par rapport au groupe placebo, le groupe dropéridol 2,75 mg montre également un
pourcentage significativement meilleur de patients rapportant une suppression des symptômes
associés à la crise de migraine.
Concernant les effets indésirables, même si la plupart restent de nature faible à modérée, 30% des
patients expérimentant une akathisie, une somnolence ou de l'anxiété décrivent ces symptômes
comme sévères. La survenue d'hypotension reste marginale, tandis qu'aucune augmentation de
l'espace QT n'est relevée (625).
La seconde étude est une étude comparative évaluant l'efficacité de l'administration intramusculaire
de 2,5 mg de dropéridol par rapport à celle de mépéridine (un analgésique) à la dose de 1,5 mg/kg
chez 29 patients admis aux urgences du fait d'une crise de migraine (15 traités par droperidol, 14 par
mépéridine).
Les deux groupes se révèlent statistiquement similaires dans la réduction de la douleur, le degré de
satisfaction et le pourcentage de patients ne souhaitant pas prendre de médicaments supplémentaires
pour soulager la crise.
Le groupe traité par dropéridol possède cependant de meilleures valeurs que le groupe mépéridine
en ce qui concerne ces 3 critères.
Le dropéridol engendre également moins d'effets sédatifs (6,7% des patients contre 14,3%), tandis
que l'akathisie est observée chez 13,3% des patients sous dropéridol (626).
Deux études ouvertes indiquent une potentielle efficacité du dropéridol sur les crises réfractaires.
Ainsi, injecté en intramusculaire à la dose de 2,5 mg chez 37 patients admis aux urgences du fait
d'une crise de migraine (62% de ces 37 patients ont une crise réfractaire aux analgésiques), il se
montre efficace et bien toléré, 81% des patients notant une réduction significative de la douleur 30
minutes après injection, tandis que la somnolence (14%) et l'akathisie de faible sévérité (8%) sont
les seuls effets indésirables observés (627).
De même, administré en intraveineuse à la dose de 2.5 mg toutes les 30 minutes ( sans dépasser
7.5mg au total) chez 10 patients avec une crise réfractaire de sévérité modérée ou sévère, le
dropéridol se montre efficace chez tous ces patients, 10% de ceux ci (1 patient) ayant une
récurrence des maux de tête dans les 24 heures suivant l'injection (628).
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Une revue des études réalisées entre 1966 et 2014 et concernant le dropéridol relève une certaine
efficacité du dropéridol dans le traitement de la crise migraineuse, à une dose minimum de 2,5 mg
IV ou IM. L'accent est cependant mis sur la nécessité d'une utilisation restreinte et prudente,
notamment du fait de la possibilité de survenue de problèmes cardiaques (allongement du QT) et
des risques d'autres effets indésirables (629).
L'article de Joubert réalisé en 2005 conclut également à la nécessité d'une utilisation limitée du
dropéridol dans le traitement de la crise migraineuse, du fait de ses effets indésirables. Il préconise
une utilisation restreinte aux départements des urgences et aux patients présentant de forts
nausées/vomissements et chez qui l'utilisation des triptans n'est pas possible (630).
7-6-1-1-3-Conclusion.
En accord avec un article de Gupta et al. (631), si l'halopéridol et le dropéridol semblent présenter
une certaine efficacité dans le traitement de la crise migraineuse, leurs effets indésirables
restreignent leur utilisation à un certain type de patients avec des crises réfractaires aux autres
traitements.
7-6-1-2-Benzimidazoles.
7-6-1-2-1-Dompéridone.
La dompéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 périphériques (632). Elle est
classiquement utilisée comme anti-émétique et possède un effet stimulant de la motricité intestinale
(148).
Deux études évaluent l'efficacité de la dompéridone, en association avec le paracétamol, dans la
crise de la migraine.
La première est une étude randomisée en double aveugle et avec cross-over. Elle évalue l'efficacité
de l'administration de dompéridone 20 ou 30 mg + paracétamol 1g par rapport à celle du
paracétamol 1 g (+ placebo) dans la crise de migraine. L'étude concerne 46 patients.
Une différence significative est notée au niveau de la durée moyenne des crises, qui est de 17.5h
sous paracétamol simple et de 12h sous paracétamol + dompéridone (doses de 20 et 30 mg). Une
réduction de l'intensité douloureuse et des nausées est également retrouvée dans les deux groupes
traités avec la dompéridone et le paracétamol, sans être statistiquement significative par rapport au
groupe traité par le paracétamol seul. Aucun effet indésirable n'est noté (633).
La seconde étude compare l'efficacité d'une association fixe entre paracétamol et dompéridone par
rapport à une dose de 40 mg de sumatriptan, sur deux crises de migraine. Elle concerne 120 patients
qui prennent l'un des deux traitements pour la première crise, puis l'autre traitement pour la seconde.
Á deux et quatre heures après la prise du traitement, les deux traitements se montrent d'efficacité
similaire en ce qui concerne l'amélioration des maux de tête et des nausées ou vomissements.
Ils sont également bien tolérés, aucun effet indésirable sérieux n'étant relevé (634).
Une étude se propose également d'évaluer l'efficacité de la prise de dompéridone en amont de la
crise, lors du tout début des éventuels prodromes de la crise migraineuse. 19 patients à même
d'anticiper la survenue de leurs crises sont invités à prendre de la dompéridone à la dose de 20, 30
ou 40 mg dés que les symptômes prodromaux commencent à apparaître. La prise de dompéridone
permet d'éviter 30% (dose à 20 mg), 58% (dose à 30 mg) et 63% (dose à 40 mg) des crises
migraineuses, tandis que les crises subsistantes se montrent d'une sévérité plus faible que les crises
habituelles. Une prise de dompéridone, de façon optimale 6 à 12h avant le début possible des crises,
semble donc permettre d'éviter nombre de ces crises (635).
En considérant ces trois études, la dompéridone a potentiellement un intérêt dans le traitement de la
crise migraineuse et même dans sa prévention, chez les patients capables de déterminer plusieurs
heures à l'avance l'imminence d'une crise. Cependant, le manque d'études disponibles et les effets
indésirables récemment mis en évidence, notamment au niveau cardiaque, font que son utilisation
dans le cadre de la migraine doit rester marginale.
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7-6-2-Antagonistes des récepteurs de type D2.
7-6-2-1-Benzamides.
Les benzamides sont des antagonistes dopaminergiques qui se lient préférentiellement aux
récepteurs D2 et D3, avec une certaine sélectivité pour les voies mésolimbiques, où D3 est
fortement exprimé. Certains présentent également une activité au niveau du système
sérotoninergique. Leur site d'action est dose-dépendant, de faibles doses bloquant les récepteurs pré-
synaptiques, tandis que les récepteurs post-synaptiques sont bloqués par des doses plus fortes (636).
7-6-2-1-1-Sulpiride.
Une étude ouverte évalue l'efficacité prophylactique du sulpiride à la dose de 300 mg/j sur 40
patients migraineux avec aura. Le traitement est conduit sur plusieurs mois.
Sous traitement 55% des patients n'ont plus de crise, 20% ressentent une amélioration significative
et 25% ne ressentent pas d'effet du traitement. Une récurrence des crises est observée régulièrement
lors de l'arrêt du traitement.
Les effets indésirables sont chez 60% des patients une aménorrhée ou un retard des règles, chez
14% une galactorrhée, chez 40% des tensions mammaires (il y a 34 femmes sur les 40 patients
inclus dans l'étude) et chez pratiquement tous les patients une prise de poids (637).
Le sulpiride permet également d'améliorer l'activité et de normaliser les performances mentales
dans la migraine compliquée de dysfonctions psychologiques et autonomiques, dans une étude
(638).
7-6-2-1-2-Métoclopramide.
7-6-2-1-2-1-Pharmacologie.
Le métoclopramide est un antagoniste dopaminergique agissant majoritairement au niveau
périphérique (148) et qui présente également des propriétés antagonistes des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT-3 (639) et des propriétés agonistes des récepteurs 5-HT-4 (640). Il est
principalement utilisé comme anti-émétique, du fait de son action de blocage dopaminergique et de
ses propriétés de stimulation de la motilité intestinale (148).
7-6-2-1-2-2-Pharmacocinétique.
Le métoclopramide est rapidement absorbé du tractus digestif. Sa biodisponibilité se situe aux
alentours de 80%, avec une variabilité inter-individuelle liée à un effet de premier passage
hépatique. Il est largement distribué dans les tissus (volume de distribution de 2,2 à 3,4 l/kg) et est
peu lié aux protéines plasmatiques et peu métabolisé. Son élimination se fait majoritairement dans
les urines, avec une demie-vie d'élimination de 5 à 6h, pouvant être augmentée en cas d'insuffisance
rénale ou hépatique (148).
7-6-2-1-2-3-Efficacité.
Métoclopramide seul.
Une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo évalue l'efficacité du métoclopramide
(10 mg en intraveineuse) dans le traitement de la crise migraineuse. Elle concerne 50 patients
migraineux.
Le métoclopramide se montre significativement supérieur au placebo en ce qui concerne la
réduction de la douleur (au maximum une heure après administration), que ce soit au niveau du
pourcentage de patients ayant expérimenté une réduction significative de cette douleur (76% vs
19%) ou de la valeur moyenne de cette réduction (2.46 points vs 1,69 points) (641).
Plusieurs études comparatives randomisées et en double aveugle ont également été conduites.
La première évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse de métoclopramide 10 mg par
rapport à celle d'ibuprofène 600 mg et par rapport au placebo.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Elle concerne des patients migraineux dont la migraine est unilatérale et/ou accompagnée de
symptômes associés (symptômes neurologiques, changement d'humeur, symptômes gastro-
intestinaux, photophobie).
Le métoclopramide se montre significativement supérieur à l'ibuprofène et au placebo en ce qui
concerne la réduction de la douleur (une heure après administration) et la réduction des nausées
(groupe placebo non évalué pour les nausées). Les groupes métoclopramide et ibuprofène ne
montrent pas d'autres différences significatives (642).
La seconde étude est une étude évaluant l'efficacité de l'administration IV de métoclopramide à la
dose de 10 mg par rapport à celle de valproate de sodium IV 1000 mg et celle de ketorolac IV 30
mg (produits perfusés sur 15 minutes) sur une crise de migraine (330 patients randomisés).
L'amélioration moyenne de la douleur une heure après perfusion est de 4,7/10 dans le groupe
métoclopramide, de 3,9/10 dans le groupe ketorolac et de 2,8/10 dans le groupe valproate (avec des
valeurs de départ comparables dans les trois groupes). 33% des patients du groupe métoclopramide
doivent prendre un médicament supplémentaire pour traiter leur crise, contre 69% des patients sous
valproate et 52% sous ketorolac. 11% des patients sous métoclopramide rapportent une absence
durable de maux de tête, contre 16% sous ketorolac et 4% sous valproate. Le métoclopramide IV se
montre donc significativement plus efficace que le valproate IV, et présente des valeurs
intéressantes par rapport au kétorolac, notamment dans la réduction de la douleur et la nécessité de
prise de médicaments supplémentaires (263).
Deux études comparent l'efficacité de l'administration intraveineuse de 20 mg de métoclopramide
par rapport au sumatriptan 6 mg en sous-cutané.
Le traitement par métoclopramide se montre plus efficace que celui par sumatriptan (62 patients par
groupe) en ce qui concerne la réduction moyenne de la douleur après 1h (réduction de 6,47 à 0,66
point/10 dans le groupe métoclopramide et de 6,12 à 1,1 points/10 dans le groupe sumatriptan)
(643).
Les deux traitements se montrent également statistiquement comparables dans la réduction de la
douleur à 2h (-7.2 points pour le métoclopramide, -6.3 points pour le sumatriptan) et à 24h (-6,1
pour le métoclopramide vs -5.0 pour le sumatriptan) dans une étude sur 78 patients, le
métoclopramide se montrant supérieur au sumatriptan dans le taux de patients n'ayant plus de
douleurs 2h après l'administration (59% contre 35%) (644).
Une étude se penche sur la dose optimale de métoclopramide à administrer. 356 patients migraineux
sont répartis de façon randomisée en trois groupes : métoclopramide IV 10 mg, métoclopramide IV
20 mg ou métoclopramide IV 40 mg. La diphenydramine est administré de façon concomitante afin
de prévenir les effets indésirables extra-pyramidaux.
La douleur moyenne une heure après l'injection est réduite de 4,7 points/11 pour le groupe 10 mg,
de 4,9/11 pour la dose de 20 mg et de 5,3/11 pour la dose de 40 mg. Les taux de maintien de
l'absence de douleur après 48 heures sont de 16% des patients à la dose de 10 mg, 20% des patients
pour la dose de 20 mg et 21% des patients pour la dose de 40 mg. Les auteurs concluent à la non
supériorité des doses de 20 et 40 mg par rapport à la dose de 10 mg (645).
Métoclopramide en association.
Métoclopramide et aspirine.
Plusieurs études randomisées et en double aveugle évaluent l'efficacité prophylactique du
métoclopramide à la dose de 10 mg, en association avec l'aspirine (ou l'acétylsalicylate de lysine) à
une dose correspondant à 900 mg d'aspirine.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La première concerne 303 patients (152 dans le groupe métoclopramide-aspirine, 151 dans le
groupe placebo).
L'association métoclopramide-aspirine se montre significativement supérieure au placebo
concernant le pourcentage de patients notant une réduction significative de la douleur 2h après
administration (54,3% vs 25,9%), le pourcentage de patients notant une disparition des douleurs à
2h (14,2% vs 5,3%), le pourcentage de patients dont le traitement de la crise nécessite la prise d'un
traitement supplémentaire (44,3% pour le groupe métoclopramide-aspirine vs 63,2% pour le groupe
placebo), et le pourcentage de patients aptes à avoir une activité normale (44,1% vs 22,1%).
L'association aspirine-métoclopramide montre également un pourcentage plus élevé de patients
notant une amélioration des symptômes associés (37,4% vs 22,1%), de patients satisfaits de leur
traitement (39,7% vs 20,7%) et de patients n'étant pas contre un éventuel nouveau traitement par les
mêmes produits (64,2% vs 46,4%) (646).
La seconde étude évalue l'association métoclopramide/aspirine sur deux crises de migraine chez
266 patients avec de 2 à 6 crises de migraine (avec ou sans aura) par mois.
L’association métoclopramide/aspirine se montre plus efficace que le placebo concernant le
pourcentage de patients ayant réduit significativement leur douleur 2h après administration (56 vs
28%), le pourcentage de patients avec une absence de douleur à 2h (18 vs 7%) et le pourcentage de
patients ayant des nausées (28% vs 44% sous placebo) ou ayant vomi (3% vs 11% sous placebo).
L'association aspirine-métoclopramide permet également de réduire le taux de patients prenant un
traitement supplémentaire pour soulager la crise (47% vs 68% sous placebo) et d'augmenter le taux
de patients satisfaits de leur traitement (32% vs 14%) (647).
La troisième étude évalue l'efficacité de l'administration de l'association d'aspirine et de
métoclopramide par rapport à celle du placebo et de sumatriptan 100 mg sur 421 patients. Le
sumatriptan et l'association métoclopramide/aspirine se montrent d'efficacité similaire dans le taux
de patients ayant réduits leur douleur de sévère ou modérée à faible ou nulle (57% pour l'association
contre 53% pour le sumatriptan). Les deux traitements sont supérieurs au placebo (24%) sur ce
critère (648).
Une dernière étude compare l'efficacité de l'association aspirine + métoclopramide par rapport au
zolmitriptan à la dose de 2,5 mg, sur 3 crises de migraine chez 666 patients (326 dans le groupe
zolmitriptan, 340 dans le groupe métoclopramide + aspirine).
Le pourcentage de patients présentant une réponse satisfaisante aux maux de tête 2h après la prise
sur l'ensemble des 3 crises est similaire entre les deux groupes (33.4% avec le zolmitriptan, 32.9%
avec l'association aspirine-métoclopramide). Les deux traitements sont également comparables dans
la réduction des symptômes associés aux crises, le taux de récurrence de ces crises, l'usage et
l'efficacité d'une éventuelle seconde dose lors de la même crise et l'utilisation de médicaments
supplémentaires pour soulager les crises. Le zolmitriptan se montre en revanche significativement
supérieur à l'association métoclopramide-aspirine dans le pourcentage de patients sans douleur 2
heures après la première dose (10,7 vs 5,3%), dans le pourcentage total de patients sans douleur
(34,6% vs 27,9%) et dans le pourcentage de patients satisfaits du traitement à la fin de la troisième
et dernière crise étudiée (83,7 vs 75,0%) (649).
Une étude ouverte conduite sur 7259 patients (plus de 12500 crises étudiées) rapporte, pour
l'association entre le métoclopramide et l'acétylsalicylate de lysine, une efficacité supérieure de la
première prise (trois prises autorisées dans l'étude si la douleur n'est pas soulagée) lorsque la
douleur initiale est modérée (66% d'efficacité contre 30% avec les douleurs initiales sévères). Cette
efficacité augmente également avec le nombre de doses lorsque la douleur initiale est sévère. Les
auteurs concluent ainsi à l'efficacité de l'association d'acétylsalicylate et de métoclopramide dans
leur étude, avec un intérêt de la répétition des doses, notamment en cas de douleur initiale sévère
(650).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Une étude en double aveugle et avec cross-over évalue l'efficacité de l'association entre 650 mg
d'aspirine et 10 mg de métoclopramide, par rapport à celle de l'aspirine 650 mg seule et par rapport
au placebo sur 118 patients migraineux sans aura.
La prise d'un traitement additionnel 2h après les traitements est observée dans 79 des 95 crises
traitées par placebo, dans 63 des 92 crises traitées par l'association de l'aspirine et du
métoclopramide et dans 51 des 86 crises traitées par aspirine seule. L'association aspirine-
métoclopramide se montre significativement supérieure au placebo et similaire à l'aspirine seule en
ce qui concerne la réduction de la douleur et la réduction des nausées. Une meilleure réduction des
nausées (non significative) est également obtenue par rapport au traitement par aspirine seule (651).
Métoclopramide et caféine ou acide tolfénamique.

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo et avec cross-over compare l'efficacité du
métoclopramide 10 mg par rapport à celle de la caféine 100 mg et de l'acide tolfénamique 200 mg,
seul ou associé à de la caféine 100 mg ou à du métoclopramide 10 mg. Elle concerne 49 patients
migraineux (482 crises étudiées).
Le métoclopramide et la caféine seuls ne montrent pas un effet significativement différent du
placebo, contrairement à l'acide tolfénamique seul ou en association. L' efficacité de l'acide
tolfénamique est potentialisée par le métoclopramide (652).
Métoclopramide et sumatriptan.
Une étude comparative randomisée, en double aveugle et avec cross-over évalue l'efficacité de
l'administration de l'association sumatriptan 50 mg + métoclopramide 10 mg par rapport à celle du
sumatriptan 50 mg seul, chez 16 patients dont le traitement par triptans a échoué à soulager leurs
crises au moins deux fois (même triptan les deux fois ou deux triptans différents).
Une amélioration significative est retrouvée sur 10 des 16 crises traitées par l'association, contre 5
des 16 crises traitées par sumatriptan seul. Le passage d'une douleur modérée ou sévère à une
douleur faible ou nulle est obtenue pour 7 crises sur 16 avec le traitement associant métoclopramide
et sumatriptan, contre 5 sous sumatriptan seul. Il n'y a pas de différence significative entre les deux
groupes concernant la réduction des symptômes associés (653).
Revues.
Une revue des études concernant l'efficacité de l'administration parentérale de métoclopramide dans
le cadre du traitement de la crise migraineuse, réalisée en 2004, conclut à sa supériorité par rapport
au placebo lorsqu'il est utilisé seul. Les auteurs relèvent également une efficacité du
métoclopramide au moins similaire aux traitements comparatifs lorsqu'il est utilisé en association
(résultats fluctuants des comparaisons lorsqu'il est utilisé seul) (654).
La même observation est faite dans une revue des traitements d'urgence de la migraine, réalisée en
2012 (655).
Une revue datant de 2008 et portant sur les études comparant l'efficacité du métoclopramide en
association avec un analgésique par rapport aux triptans dans la crise de migraine, conclut à la
supériorité des triptans par rapport au métoclopramide, et suggère l'utilisation de celui ci en
deuxième intention dans la crise de migraine, du fait par exemple d'une contre-indication à la prise
de triptans (656).
7-6-2-1-2-4-Effets indésirables.
Le métoclopramide est bien toléré dans les différentes études, aucun effet indésirable significatif
n'étant noté dans celle de Tek et al. (641), tandis que le profil d'effets indésirables est similaire au
sumatriptan dans la seconde étude comparative de Friedman et al.(644). Aucune douleur thoracique
n'est relevée dans cette étude 2h après administration, ni aucune dyskinésie tardive (suivi à un mois)
dans l'étude sur la dose de Friedman et al.(645).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
L'akathisie, présente chez 6% des patients traités par le métoclopramide dans la première étude
comparative de Friedman et al. (263) est également retrouvée dans les deux autres études de
Friedman et al. La somnolence est un des effets indésirables les plus fréquents dans l'étude
comparative versus sumatriptan (644) et est problématique dans 17% des cas dans l'étude sur la
dose (645). La faiblesse et la fatigue sont les deux autres effets indésirables les plus fréquents dans
l'étude versus sumatriptan, tandis que mouvements anormaux et rigidité sont également notés (644).
En association, le métoclopramide semble également bien toléré, avec le sumatriptan (653) ou
l'aspirine, Pradalier et al.(650), rapportant une bonne tolérance chez plus de 85% des patients,
quelque soit le nombre de doses administrées, tandis que Chabriat et al.(647) considèrent la
tolérance comme bonne dans 94% des crises traitées.
L'association aspirine métoclopramide montre une tolérance similaire au placebo (646), et meilleure
que le sumatriptan ou le zolmitriptan en ce qui concerne le pourcentage de patients expérimentant
un effet indésirable (648, 649). 1,5% des patients sous aspirine et métoclopramide arrêtent l'étude
de Géraud et al. (649) du fait d'effets indésirables (dont un grave : une phlébite).
Les effets indésirables les plus communs dans l'étude d'Henry et al. (646) sont les désordres gastro-
intestinaux, une gastralgie étant notée chez 4 patients du groupe métoclopramide-aspirine (contre 3
du groupe placebo).
Le profil d'effets indésirables du métoclopramide indique la possibilité de syndrômes extra-
pyramidaux, notamment lorsque la dose conseillée est dépassée. Les symptômes moteurs liés au
blocage dopaminergique (syndromes parkinsoniens, tremblements, akathisie, dyskinésies tardives
souvent bucco-faciales) sont également à surveiller, tandis que la survenue de diarrhées ou de gaz
intestinaux, de lassitude, de fatigue, d'asthénie ou d'hyperprolactinémie est rapportée. Enfin, il
convient d'éviter d'administrer le métoclopramide en cas de troubles cardiaques ou de prise de
médicaments susceptibles d'allonger l'espace QT (148).
Les contre-indications du métoclopramide sont : l'âge inférieur à 18 ans, les antécédents de
dyskinésies tardives sous neuroleptiques ou métoclopramide, le phéochromocytome, les antécédents
de méthémoglobinémie ou la déficience en NADH-cytochrome-b5 réductase, l'administration de
médicaments anti-parkinsoniens et les situations où la stimulation de la motricité intestinale peut
présenter un problème (148).
7-6-2-1-2-5-Conclusion.
Le métoclopramide semble présenter un intérêt dans le traitement de la crise migraineuse,
notamment en association. En France, il a l'A.M.M dans cette indication, à la dose de 10 mg,
associé à l'aspirine à la dose de 900 mg et à une posologie d'un sachet au début de la crise,
renouvelable au bout de 4 heures si la douleur n'est pas passée (3 sachets maximum pat jour) (148).
Il convient cependant d'être prudent quant à l'utilisation de métoclopramide, notamment chez les
personnes âgées, cardiaques ou polymédiquées et de surveiller une éventuelle survenue de
dyskinésie. De même, il faut prendre garde à de potentiels effets indésirables ou contre indications
liés à l'aspirine présente en association.
7-6-3-Antagonistes des récepteurs D2 à propriétés anti-histaminiques.

7-6-3-1-Phénothiazines.
Les phénothiazines sont des composés aux propriétés anti-dopaminergiques qui font qu'ils sont
principalement utilisés comme neuroleptiques. Ils possèdent également des propriétés anti-
histaminiques, adrénolytiques et anticholinergiques (657).
7-6-3-1-1-Chlorpromazine.
Deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité de la
chlorpromazine dans le cadre de la crise de migraine.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La première évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse (I.V.) de chlorpromazine à la dose
de 0,1 mg/kg sur 128 patients migraineux avec (60) et sans aura (68), admis aux urgences du fait
d'une crise de migraine.
Le traitement par chlorpromazine se montre significativement supérieur au placebo 60 minutes
après administration concernant la réduction de la douleur, des symptômes associés aux crises
(photophobie, phonophobie, nausées) et le besoin de recours à un autre traitement. Le groupe traité
par chlorpromazine a également un taux de récurrence des maux de tête inférieur à celui du groupe
placebo après 24 heures.
Les effets indésirables du traitement par chlorpromazine sont la somnolence et l'hypotension
posturale (658).
La seconde étude évalue l'efficacité de l'administration intramusculaire (I.M.) de chlorpromazine à
la dose de 1 mg/kg. 19 patients sont inclus dans le groupe chlorpromazine et 17 dans le groupe
placebo.
Les deux groupes ne montrent pas un pourcentage significativement différent de patients dont la
douleur est suffisamment réduite pour avoir une activité normale (47,4% dans le groupe
chlorpromazine et 23,5% dans le groupe placebo). Le traitement par chlorpromazine se montre en
revanche significativement supérieur au placebo concernant l'amélioration de la douleur et des
nausées.
Les effets indésirables de la chlorpromazine sont la somnolence et une baisse asymptomatique de la
pression sanguine (659).
Deux études comparatives randomisées sont également disponibles.
La première évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse (I.V.) de 12,5 mg de
chlorpromazine (éventuellement répétée 25 et 45 minutes après la première injection) par rapport à
celle de l'administration de 6 mg de sumatriptan intra-musculaire. 20 patients sont inclus dans le
groupe sumatriptan, contre 23 dans le groupe chlorpromazine. Une injection préalable de 10 mg de
dompéridone et de 1L de solution saline est réalisée chez tous les patients afin de prévenir les
nausées et la déshydratation. Si le traitement initial n'est pas efficace (moins de 30% de réduction de
la douleur une heure après la première injection), les patients prennent l'autre traitement.
Les deux traitements se montrent statistiquement similaires concernant la réduction moyenne de la
douleur à une et deux heures après la première injection et concernant le pourcentage de patients
n'ayant plus de douleur à deux heures.
Trois effets indésirables de faible sévérité apparaissent dans chaque groupe, ceux apparaissant dans
le groupe chlorpromazine étant un vertige (1 patient), une fièvre isolée (1 patient) et un épisode
transitoire de palpitations cardiaques (1 patient) (660).
La seconde étude est une étude en double aveugle. Elle évalue l'efficacité de l'administration
intraveineuse (I.V.) de chlorpromazine à 0,1 mg/kg/dose (maximum 3 doses consécutives) par
rapport à celle de l'administration de métoclopramide à la même dose. 47 patients sont inclus dans
le groupe chlorpromazine, contre 44 dans le groupe métoclopramide.
Les deux traitements se montrent efficaces et similaires en ce qui concerne la réduction de la
douleur, le pourcentage de patients ayant rapporté une amélioration d'au moins 70% de la douleur
initiale et le taux de récurrence des maux de tête.
Le profil d'effets indésirables des deux traitements est également similaire, ceux ci étant de faible
sévérité. Les effets indésirables observés sont la somnolence (8 patients sous chlorpromazine, 7
sous métoclopramide), le vertige (4 patients dans chaque groupe), les troubles digestifs (nausées,
dyspepsies, vomissements : 1 patient dans chaque groupe), la nervosité ou le tremblement (1 patient
dans chaque groupe), la baisse de la pression sanguine (6 patients sous chlorpromazine et 5 sous
métoclopramide) (maximum chlorpromazine : -26mmHg pour la pression systolique et -24mmHg
pour la diastolique ; maximum métoclopramide : -20 (systolique) et -18mmHg (diastolique)), et la
congestion nasale, seulement observée chez 4 patients du groupe chlorpromazine (661).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
7-6-3-1-2-Prochlorpérazine.
Une étude randomisée et en double aveugle évalue l'efficacité de l'administration rectale de 25 mg
de prochlorpérazine par rapport à celle du placebo dans le cadre de la crise de migraine.
100% des patients traités par prochlorpérazine notent une réduction significative (d'au moins 50%)
de la douleur 2h après l'administration, contre 50% sous placebo. L'intensité de la douleur est
également significativement réduite avec la prochlorpérazine par rapport au placebo.
Aucun effet indésirable n'est noté dans les deux groupes (662).
Plusieurs études comparatives randomisées sont également disponibles.
La première évalue l'efficacité de l'administration intra-musculaire (I.M.) de 10 mg de
prochlorpérazine par rapport à celle de 10 mg de métoclopramide et par rapport au placebo. 86
patients admis aux urgences du fait d'une crise de migraine sont randomisés dans les trois groupes.
Une heure après injection le pourcentage moyen de réduction de la douleur dans le groupe
prochlorpérazine (67%) est significativement meilleur que celui des groupes métoclopramide (34%)
ou placebo. La prochlorpérazine se révèle également plus efficace sur les nausées et vomissements.
Cependant, 16 patients sur 28 du groupe prochlorpérazine nécessitent l'administration d'un
traitement supplémentaire pour soulager leur crise, ce qui fait que les auteurs ne recommandent ni le
traitement par métoclopramide ni celui par prochlorpérazine dans la crise de migraine (663).
La seconde étude évalue l'efficacité de l'administration intraveineuse (I.V.) de 10 mg de
prochlorpérazine par rapport à 10 mg de métoclopramide I.V et par rapport au placebo.
30 minutes après l'injection, le score de douleur est significativement plus faible dans le groupe
traité par prochlorpérazine que dans les autres groupes. L'amélioration de la douleur (au moins 50%
de réduction) est également significativement meilleure dans le groupe prochlorpérazine (82%) que
dans les autres groupes (46% métoclopramide, 29% placebo). La nausée est améliorée dans le
groupe prochlorpérazine, dont aucun patient ne retourne aux urgences dans les 24 heures du fait
d'une récurrence de la crise (contre 1 patient dans le groupe métoclopramide et 3 patients dans le
groupe placebo). Le traitement par prochlorpérazine semble donc efficace et supérieur à celui par
métoclopramide dans le traitement des crises de migraine aux urgences (664).
La troisième étude est une étude en double aveugle évaluant l'efficacité de l'administration
intraveineuse (I.V.) de 10 mg de prochlorpérazine par rapport à 20 mg de métoclopramide I.V. Les
deux traitements sont accompagnés de 25mg de diphenydramine I.V. 77 patients admis aux
urgences du fait d'une crise de migraine sont randomisés dans les deux groupes.
Une heure après injection la réduction moyenne de la douleur, évaluée sur une échelle numérique,
est de 5,5 dans dans le groupe prochlorpérazine et de 5,2 dans le groupe métoclopramide. Les
valeurs sont similaires 2h et 24h après injection.
46% des patients sous prochlorpérazine, contre 32% sous métoclopramide rapportent au moins un
effet indésirable. À la fin de l'étude 77% des patients du groupe prochlorpérazine et 73% de ceux du
groupe métoclopramide sont favorables à la prise du même traitement lors de leur prochaine visite
aux urgences du fait d'une crise de migraine (665).
La prochlopérazine par voie orale (lyophilisat de 3 mg) se montre également significativement plus
efficace que le placebo ou l'association ergotamine 1mg et caféine 100 mg.
En effet, le pourcentage de patients rapportant une résolution des maux de tête est plus élevé avec la
prochlorpérazine (51,4% vs 21,7% pour le placebo oral, 23,1% pour l'association ergotamine-
caféine et 28,6% pour le placebo sous forme lyophilisée) sur 114 crises de migraine, le taux de
récurrence des maux de tête étant également plus faible avec la prochlorpérazine.
De plus, la tolérance de la prochlopérazine orale est bonne et la forme galénique facile à utiliser.
Aucun signe d'irritation buccale n'apparaît durant l'étude, tandis qu'une faible somnolence et/ou une
sédation transitoire sont observées chez 41% des patients traités (666).
Enfin, une étude randomisée, en double aveugle et en parallèle évalue l'efficacité de l'association
d'indométacine 25 mg, de prochlorpérazine 2 mg et de caféine 75 mg (Indoprocaf) par rapport au
sumatriptan 50 mg dans le cadre de la crise de migraine.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette évaluation est conduite sur deux crises par patient et les patients non soulagés par une dose de
traitement lors d'une crise peuvent prendre une seconde dose. 276 crises sont traités avec
l'Indoprocaf, contre 264 avec le sumatriptan.
Les taux d'absence de douleur et de réduction des maux de tête 2h après administration sont
similaires dans les deux groupes sur le nombre de crises totales. Les taux d'absence de douleur
augmentent de la même façon dans les deux groupes et sont maximaux 5h après administration du
traitement. Le traitement par Indoprocaf se montre supérieur au sumatriptan concernant ce taux
maximal d'absence de douleur. Les deux traitements se montrent similaires au niveau du
pourcentage de patients ayant expérimenté une absence de douleur ou une réduction de la douleur
lors des deux crises étudiées et au niveau de la réduction des symptômes associés aux crises. Ils sont
également similaires au niveau du pourcentage de crises nécessitant la prise d'une seconde dose.
L'efficacité de la prise de cette seconde dose est plus forte avec l'Indoprocaf 2h après la prise de
cette seconde dose, notamment au niveau du taux d'absence de douleur. Les deux traitement sont
similaires dans les taux de récurrence à 24 heures, 48 heures et dans les taux de maintien d'une
absence ou d'une réduction de la douleur. Lors de la prise d'une seconde dose du fait d'une
récurrence, les taux d'absence de douleur à 2 heures sont élevés dans les deux groupes.
Au niveau des effets indésirables, 16% des patients sous Indoprocaf et 10% sous sumatriptan
rapportent au moins un effet indésirable lié au traitement. Un effet indésirable sévère est noté dans
le groupe sumatriptan. 3 patients du groupe Indoprocaf (malaise, malaise avec perte de conscience
et vertiges) stoppent l'étude du fait d'effets indésirables, contre un sous sumatriptan (maux de tête).
La prise d'une seconde dose lors d'une même crise n'affecte pas le nombre d'effets indésirables dans
le groupe Indoprocaf (36 avec une dose, 39 avec deux), alors que le nombre d'évènements
indésirables triple lors de la prise d'une seconde dose de sumatriptan (9 contre 31). Les effets
indésirables les plus fréquents sont liés aux systèmes nerveux ou gastro-intestinal, le vertige (4,9%)
étant l'effet le plus fréquemment observé sous Indoprocaf (667).
Une revue de l'utilisation de cette association entre indométacine, prochlorpérazine et caféine dans
le cadre de la crise de migraine conclut, par rapport à l'administration de sumatriptan oral, à la
supériorité des formes rectales de cette association et à la non infériorité de ces formes orales (668).
Les phénothiazines semblent être efficaces dans le traitement de la crise de migraine, notamment
lorsque celle ci nécessite une prise en charge aux urgences.
En particulier, la prochlorpérazine possède une efficacité similaire voire supérieure (669) au
métoclopramide lorsqu'elle est utilisée seule et une efficacité similaire au sumatriptan oral
lorsqu'elle est associée à l'indométacine et la caféine (forme orale utilisable en ambulatoire).
Il convient toutefois d'être prudent quant à l'utilisation des phénothiazines dans le traitement de la
crise de migraine, du fait de nombreux effets indésirables, dus notamment à leur absence de
sélectivité.
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7-7-Conclusion.
La dopamine et le système dopaminergique ont possiblement un rôle dans la pathologie
migraineuse, du fait de leur interaction avec de nombreux autres systèmes impliqués dans celle ci,
mais également du fait de l'hypersensibilité dopaminergique probablement présente chez les
patients migraineux.
Dans le traitement de la crise migraineuse, l'utilisation d'antagonistes des récepteurs
dopaminergiques D2 , en milieu hospitalier ou en ambulatoire, semble présenter un réel intérêt.
Le métoclopramide, antagoniste des récepteurs D2, a ainsi l'A.M.M en France dans cette indication,
en association avec l'aspirine.
Cependant, l'utilisation de tous ces composés est soumise à la plus grande prudence, du fait de la
possibilité de survenue d'effets indésirables à type de sédation, akathisie, dystonies et désordres
moteurs ou cardiaques, ainsi que de la possibilité d'interaction médicamenteuse (médicaments
torsadogènes, (autres) neuroleptiques).
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8-Système histaminergique.
8-1-Présentation.
L'histamine est une amine naturelle présente dans de nombreux tissus chez l'animal et chez
l'Homme. Elle est le principal médiateur de l'allergie immédiate et est distribuée dans de nombreux
tissus (670), où elle agit sur 4 types de récepteurs : H1, H2, H3 et H4 (671).
Au niveau biologique, elle est produite par décarboxylation de la L-histidine, sous l'influence la L-
histidine décarboxylase (voir figure 14), tandis qu'elle est catabolisée par liaison aux globulines
plasmatiques dans la circulation sanguine, ou par transformation sous influence de la diamine-
oxydase ou de la N-méthyl transférase (672).
Figure 14 : Schéma de production de l'histamine à partir de la L-histidine (figure issue de 672).
Légende figure 14 : -LHD : L-Histidine Décarboxylase.
Les récepteurs de l'histamine sont au nombre de 4 : H1, H2, H3 et H4. Ce sont des récepteurs
couplés aux protéines G et possédant 7 domaines transmembranaires.
Les récepteurs H1 sont couplés aux protéines Gq/11.
Les récepteurs H2 sont couplés aux protéines Gs.
Les récepteurs H3 et H4, qui partagent une homologie de séquence et de structure génétique sont
couplés aux protéines G de type Gi ou Go. H3 semble préférentiellement lié aux protéines Go,
plusieurs études indiquant une absence d'inhibition de l'adénylate cyclase après stimulation des
récepteurs H3.
Pour tous ces récepteurs, les troisième et cinquième domaines transmembranaires sont les
principaux sites responsables de la liaison des agonistes aux récepteurs (671).
8-3-Localisation.
8-3-1-Tissus et organes.
Les récepteurs histaminergiques H1 et H2 sont exprimés au niveau du tractus gastro-intestinal
(673), H3 étant également présent au niveau du tube digestif (674), et H4 du colon (675).
H1, H2 et H3 sont également présents au niveau cochléaire (676).
Au niveau des muscles lisses, une expression de H2 et de H1 est notée, notamment au niveau de
l'artère mésentérique (677) pour H2 et des voies aériennes (678) ainsi que de l'endothélium des
artères cérébrales (679) pour H1.
H3 est également présent au niveau de l'appareil respiratoire (674) et de la peau (680), tandis qu'H1
est retrouvé aux niveaux cardiaque (681), utérin (682) et myomètrial (683).
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Enfin, les récepteurs H4 sont principalement distribués au niveau des cellules sanguines, que ce soit
monocytes (684), éosinophiles (685), mastocytes (686) ou leucocytes (687). Ils sont également
retrouvés dans la moelle osseuse et la rate (688), le thymus (675), le poumon et le foie (687).
8-3-2-Système nerveux.
Tous les récepteurs histaminergiques sont retrouvés au niveau cérébral (687, 689, 690, 691). Au
niveau de la moelle spinale sont exprimés H1, H2 (692) et H3 (680), qui est également présent dans
les ganglions rachidien et cervical supérieur (680).
8-4-Fonctions.
8-4-1-Fonction cardiaque.
La stimulation des récepteurs H1 et H2 a un effet inotrope et chronotrope positif (671).
8-4-2-Fonction gastrique.
Au niveau gastrique, la stimulation des récepteurs H2 a un effet stimulant sur la sécrétion gastrique
(671), contrairement à celle des récepteurs H3 (693).
8-4-3-Fonction dans l'immunité.

La stimulation des récepteurs H1 a un rôle dans la production de cytokines par les lymphocytes T
(694).
Celle des récepteurs H4 est impliquée dans les changements de conformation, la chémotaxie et
l'adhésion moléculaire au niveau des éosinophiles, ce qui indique un possible rôle des antagonistes
H4 dans le traitement des maladies avec une composante allergique (695). L'antagonisme des
récepteurs H4 a également un rôle dans le recrutement des neutrophiles (696), alors que leur
stimulation exerce a contrario un effet inhibiteur sur le recrutement des monocytes (684).
La stimulation des récepteurs H2 a elle un effet inhibiteur au niveau des cellules immunitaires,
pouvant conduire à un rétrocontrôle négatif de la libération d'histamine au niveau des basophiles et
des mastocytes, ou à l'inhibition de la production d'anticorps, de la synthèse des lymphocytes T, de
la cytolyse et de la production de cytokines (671).
8-4-4-Fonction plaquettaire.
La stimulation des récepteurs H1 au niveau endothélial est impliquée dans les changements de
perméabilité vasculaire, la synthèse des prostacyclines, du facteur activateur des plaquettes (Platelet
Activating Factor ou PAF) et dans la libération du facteur de Von Willebrand (671). Elle a donc un
rôle dans l'agrégation et les fonctions plaquettaires.
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8-4-5-Fonction de relaxation/constriction.
La stimulation des récepteurs H1 au niveau des muscles lisses entraîne une vasoconstriction,
notamment dans les voies aériennes, ce qui implique un rôle de ces récepteurs dans l'asthme (697).
La stimulation des récepteurs H2 a au contraire un effet relaxant au niveau des voies aériennes, de
l'utérus et des vaisseaux (671).
Celle des récepteurs H3 provoque une relaxation de l'artère cérébrale moyenne chez le rat, par
stimulation de la libération de prostacycline et de monoxyde d'azote (698). C'est également le cas de
la stimulation des récepteurs H1 au niveau endothélial, qui conduit à une vasodilatation des artères
crâniennes par augmentation de la libération de monoxyde d'azote (679).
8-4-6-Fonctions dans le système nerveux.

Au niveau central, la stimulation des récepteurs H1 a un rôle dans l'éveil (699) et l'excitation des
neurones du cortex, de l'hypothalamus, du thalamus et du tronc cérébral (671). Elle est également
impliquée dans l'excitation des neurones du ganglion végétatif (671) et des neurones sympathiques
pré-ganglionnaires (700). La stimulation des récepteurs H2 a également un effet majoritairement
excitateur, augmentant notamment la transmission au niveau de l'hippocampe et favorisant la
plasticité synaptique (671).
L'histamine est également impliquée dans le contrôle du mouvement, la stimulation des récepteurs
H1 et H2 favorisant l'excitation des neurones inhibiteurs de projection au niveau de la substance
noire pars reticulata, contrairement à celle des récepteurs H3 (701).
Enfin, elle participe à la régulation de la prise alimentaire, la stimulation des récepteurs H1 la
favorisant (702), contrairement à celle des récepteurs H3, dont l'activation module négativement la
concentration d'histamine au niveau hippocampal (703).
Les récepteurs H3 ont en effet un rôle d'auto-récepteurs inhibiteurs au niveau central. Leur
stimulation inhibe non seulement la libération centrale d'histamine, mais également celles de
sérotonine, d'acétylcholine, de noradrénaline, de dopamine et de glutamate (671). Le même effet
inhibiteur est retrouvé en périphérie, que ce soit au niveau du système nerveux parasympathique ou
sympathique. De même, la stimulation des récepteurs H3 entraîne une inhibition de la libération des
neuropeptides au niveau des voies aériennes, du cœur, des poumons (671) ou de la peau (704), mais
également au niveau des méninges (blocage de l'extravasation protéique induite par la capsaïcine ou
par stimulation du ganglion trigéminal) (705).
A contrario, la stimulation des récepteurs H1 au niveau de la médullosurrénale favorise la libération
des catécholamines. Au niveau des cellules chromaffines surrénales, elle a un effet sur la libération
et la synthèse d'adrénaline et de noradrénaline (671), mais aussi sur la libération d'opioïdes
endogènes (706).
8-4-7-Fonction dans la nociception.

De façon cohérente avec leurs rôles respectifs dans l'excitation neuronale et la libération de
neurotransmetteurs, l'administration d'agonistes des récepteurs H1 entraîne une hypernociception
chez la souris (tests de la plaque chaude, de la constriction abdominale et de la pression de la patte),
hypernociception prévenue par l'administration d'antagonistes H1 (707), tandis que la stimulation
des récepteurs H3 au niveau spinal permet, chez le rat, de réduire la nociception provoquée par les
stimuli mécaniques de faible intensité et par les stimuli chimiques, mais pas par les stimuli
thermiques, évoquant un rôle anti-nociceptif des agonistes H3 dans certains types de douleurs (708).
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8-5-1-Anatomie.
Au niveau du système nerveux, l'histamine agit principalement sur les récepteurs H1 et H3 (709),
qui sont bien présents au niveau des zones clés de la pathologie migraineuse (cf 8-3- et 710). La
stimulation des récepteurs H1 a plutôt une fonction pro-inflammatoire et nociceptive, contrairement
à la stimulation des récepteurs H3 (cf 8-4-).
8-5-2-Génétique.
Aucune association entre la survenue de migraine et un polymorphisme d'un nucléotide affectant
négativement l'activité de la N-méthyltransférase (principale enzyme dégradant l'histamine dans le
système nerveux central) n'a pu être mise en évidence (711). En revanche, un polymorphisme du
gène codant pour les récepteurs H3 semble représenter un facteur de risque de développer la
migraine (712).
8-5-3-Clinique.
Une étude retrouve une concentration plasmatique d'histidine (précurseur de l'histamine) augmentée
chez les patients migraineux par rapport aux volontaires sains, au niveau du liquide céphalo-
rachidien et du plasma (713). Plusieurs études retrouvent également une concentration d'histamine
augmentée dans le plasma des patients migraineux, à la fois durant les crises et en dehors de celles
ci (714, 715, 716), tandis que la concentration dans le sang total ne semble pas affectée (715).
Enfin, deux études montrent une libération d'histamine augmentée chez les patients migraineux
(715, 717), tandis qu'un lien entre rhinite allergique (dont l'histamine est une des principales
responsables) et survenue de migraine est établi dans une étude récente (718).
De plus, l'histamine administrée en intraveineuse est capable d'induire des maux de tête de type
migraine chez les patients migraineux, mais pas chez les volontaires sains. Ces maux de tête
provoqués sont annihilés par l'administration d'un antagoniste H1, tandis que l'administration d'un
antagoniste H2 est moins efficace, confirmant l'action préférentielle de l'histamine sur H1 plutôt que
sur H2 (719).
L'histamine participe à l'augmentation de la libération de glutamate et de substance P dans des
conditions d'inflammation (720). Elle semble également être liée au CGRP, les récepteurs H3 étant
colocalisés avec les récepteurs CGRP au niveau des fibres Aδ (680) et la libération de CGRP
induisant une libération d'histamine par les mastocytes et une potentialisation de l'action de
l'histamine, tandis que l'administration d'histamine provoque une libération de CGRP au niveau des
terminaux périphériques du ganglion trigéminal (histamine par voie nasale) ou au niveau du liquide
cérébro-spinal (histamine par voie intra-péritonéale) (720). La colocalisation des récepteurs H1 avec
les neurones peptidergiques (neurones CGRP et substance P positifs) au niveau des zones
sensorielles primaires (ganglions rachidien et trijumeau) suite à une blessure nerveuse (710) est
également en faveur d'un lien de l'histamine avec le CGRP et la substance P.
Au niveau vasculaire, l'administration d'histamine chez le singe conduit à une vasodilatation des
artères cérébrales, par un mécanisme probablement dépendant du monoxyde d'azote (721), produit
en partie grâce à l'action des récepteurs H1.
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Ceci explique que la vasodilatation des vaisseaux sanguins méningés induite par l'histamine chez le
rat soit bloquée par des antagonistes H1, mais également par des inhibiteurs de la monoxyde d'azote
synthase. La stimulation des récepteurs H2 a également un rôle vasodilatateur, en agissant sur les
cellules du muscle lisse (679). En ce qui concerne la vasodilatation neurogénique durale, seuls les
antagonistes H1 et les inhibiteurs de la monoxyde d'azote synthase semblent avoir un effet (722).
Cependant, les études chez l'Homme ne retrouvent pas de lien entre vasodilatation due à l'histamine
et production de monoxyde d'azote, un inhibiteur de la monoxyde d'azote synthase se montrant
incapable de réduire l'effet vasodilatateur cérébral de l'histamine (723), cette inefficacité étant
confirmée chez 12 patients migraineux, l'inhibiteur de la monoxyde d'azote synthase ne se montrant
pas capable d'atténuer l'effet de l'histamine sur les artères temporale, radiale et cérébrale moyenne
(724).
Hormis cette vasodilatation, l'administration d'un agoniste H3 permet de bloquer l'extravasation
protéique provoquée par la capsaïcine ou par activation trigéminale, indiquant un possible rôle de
ces récepteurs H3 dans la modulation de l'inflammation neurogénique et ainsi dans les maux de tête
(705). Ce rôle est confirmé par l'administration d'un autre agoniste H3 chez le cobaye,
administration qui produit le même effet inhibiteur de l'inflammation neurogénique induite par
stimulation électrique du ganglion trigéminal (725).
Enfin, l'histamine libérée par les mastocytes peut également participer à l'activation et la
sensibilisation des nocicepteurs méningés (726) ainsi qu'à la nociception périphérique.
8-5-5-Conclusion.
L'histamine a donc un possible rôle dans la pathologie migraineuse, principalement du fait de son
importance dans le phénomène inflammatoire.

Étant donné les informations énumérées ci-dessus, l'utilisation d'antagonistes H1 ou d'agonistes H3,
voir d'antagonistes H2, pourrait avoir un effet bénéfique sur la migraine.
8-6-1-Antagonistes H1.
8-6-1-1-Diphenhydramine.
L'efficacité de l'administration de diphenhydramine dans le traitement d'urgence de la crise de
migraine n'est pas établie.
En effet, si une revue des traitements de la crise migraineuse aux urgences conclut à la supériorité
de l'association métoclopramide + diphenydramine par rapport aux triptans et anti-inflammatoires
non stéroidiens dans la prise en charge de la crise migraineuse (655), une étude récente conduite sur
208 patients admis aux urgences du fait d'une crise de migraine ne retrouve pas d'intérêt significatif
de l'administration de l'association métoclopramide + diphenydramine par rapport à celle de
métoclopramide seul (727).
Enfin, une étude comparant l'efficacité clinique de l'administration intraveineuse de l'association de
triméthobenzamide 200 mg (un anti-émétique de mécanisme mal connu (728)) et de
diphenhydramine 25 mg par rapport au sumatriptan sous-cutané conclut à la probable supériorité de
ce dernier concernant la réduction de la douleur 2 heures après administration.
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L'association triméthobenzamide-diphenhydramine se révèle tout de même efficace et bien tolérée,
montrant notamment des valeurs similaires au sumatriptan concernant la réduction de la douleur 24
heures après l'administration et le besoin de recours à d'autres traitements pour soulager la crise
(729).
8-6-1-2-Dimenhydrinate.
Le dimenhydrinate, utilisé en association avec la mépéridine (antalgique opioïde) dans le traitement
d'urgence de la crise de migraine a une efficacité discutable, l'association dimenhydrate +
mépéridine se révélant inférieure à la chlorpromazine dans une étude de faible puissance (46
patients randomisés) (730).
8-6-1-3-Hydroxyzine :
L'hydroxyzine est parfois utilisée dans le traitement de la migraine, en tant qu'anti-nauséeux (731)
ou comme sédatif (732), mais également dans le cas d'une aggravation des maux de tête du fait
d'une surconsommation médicamenteuse (733). L'intérêt de cette utilisation reste cependant limitée,
l'hydroxyzine n'ayant par ailleurs pas démontré d'effet synergique en association, notamment avec
la nalbuphine (analgésique opiacé) (734).
8-6-1-4-Prométhazine :
La prométhazine, utilisée comme adjuvant anti-émétique, semble pouvoir présenter un intérêt dans
le traitement de la crise de migraine, l'association de mépéridine et de prométhazine se montrant
d'efficacité similaire (avec cependant plus d'effets indésirables) à l'association de dihydroergotamine
et de métoclopramide dans une étude comparative de faible puissance (27 patients randomisés)
(735).
L'addition de prométhazine 25 mg au sumatriptan 50 mg permet également d'obtenir une meilleure
réponse thérapeutique qu'avec le sumatriptan 50 mg seul au niveau du taux de patients sans douleur
2 heures après administration et du taux de patients montrant une amélioration significative des
douleurs à 2h et à 4h. Le traitement avec l'association prométhazine-sumatriptan réduit, par rapport
au sumatriptan seul, le pourcentage de patients expérimentant une récurrence des maux de tête dans
les deux jours (étude en double aveugle sur 242 patients randomisés : 121 dans chaque groupe) et
l'incidence des nausées (736).
Enfin, une revue sur les traitements médicamenteux de la migraine utilisés aux urgences conclut à la
supériorité de la prométhazine seule par rapport au placebo (655), confirmant un possible intérêt de
celle ci dans le traitement de la crise.
8-6-2-Anti histaminiques H2.

8-6-2-1-Cimétidine.
La cimétidine, administrée sur 3 mois, en association ou non avec la chlorphéniramine (antagoniste
H1) chez 22 patients migraineux ne montre pas une efficacité supérieure au traitement par placebo,
concernant la fréquence, la durée ou la sévérité des crises migraineuses (737).
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8-6-3-Agonistes des récepteurs H3.
8-6-3-1-Désensibilisation.
8-6-3-1-1-Mode d'action.
Comme vu précédemment, la stimulation des récepteurs H3 a possiblement un effet bénéfique dans
le traitement de la migraine. Hors, en théorie, une faible concentration corporelle d'histamine va
stimuler préférentiellement ces récepteurs H3, dont le seuil d'activation est plus faible, plutôt que
les récepteurs H1, dont l'effet sur la migraine est potentiellement négatif (709).
C'est ainsi que l'histamine ou son catabolite, la Nalpha-méthylhistamine, administrées à faible dose
par voie sous-cutanée ou intraveineuse, peuvent avoir un effet bénéfique sur la migraine,
notamment en prévention.
Deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité et la tolérance
de l'histamine et de la Nalpha-méthylhistamine dans la prévention de la pathologie migraineuse.
Toutes deux, conduites sur 60 patients migraineux (30 par groupe) retrouvent une efficacité
significativement supérieure au placebo de l'administration sous cutanée bi-hebdomadaire de 1 à 3
ng de Nalpha-méthylhistamine (738) ou de 0,1 à 1 ng d'histamine (739) pendant 12 semaines,
concernant la réduction de la fréquence, de l'intensité et de la durée des crises, ainsi que la réduction
de la prise d'analgésiques pour soulager les crises.
Trois études comparatives et en double aveugle sont également disponibles.
Dans la première, l'efficacité prophylactique de l’administration sous-cutanée de 1 à 3μg de Nalpha-
méthylhistamine deux fois par semaine (pendant 12 semaines) est similaire à celle obtenue avec le
propranolol à la dose de 120 mg par jour chez 60 patients migraineux, en ce qui concerne la
réduction de la fréquence, de l'intensité et de la durée des crises et en ce qui concerne la réduction
de la prise d'analgésiques pour soulager les crises (740).
De même, l'administration de 1 à 10 ng d'histamine deux fois par semaine se montre efficace et
similaire à celle de topiramate 100 mg par jour (traitements sur 12 semaines) sur 90 patients
migraineux en ce qui concerne la réduction de la fréquence, de l'intensité et de la durée des crises,
ainsi que la réduction de la prise d'analgésiques pour soulager les crises et la réduction de
l'invalidité liée à la migraine, évaluée par le score MIDAS (741).
Enfin, l’efficacité de l'administration sous-cutanée de 1 à 10 ng d'histamine deux fois par semaine
est supérieure à celle de l'administration de valproate de sodium 500 mg par jour (traitements sur 12
semaines) sur 92 patients migraineux, concernant la réduction de l'intensité et de la durée des crises,
ainsi que la réduction de la prise d'analgésiques pour soulager les crises. Les deux traitements sont
équivalents en ce qui concerne la fréquence des crises et la réduction de l'invalidité liée à la
migraine, évaluée par le score MIDAS (742).
Une étude évalue l'effet de l'histamine à plus long terme.
C'est une étude avec un suivi sur 8 ans, qui évalue l'efficacité prophylactique de l'administration
sous-cutanée, deux fois par semaine pendant un an, d'une dose de 1 à 10 ng d'histamine (dose de
départ à 1 ng augmentée progressivement jusqu'à atteindre 10 ng).
Á partir du début de la quatrième semaine et jusqu'à la fin du traitement, le traitement par histamine
se montre significativement efficace concernant la réduction de la fréquence, de l'intensité et de la
durée des crises de migraine, ainsi que pour la réduction de la prise d'analgésiques pour soulager ces
crises. Cette efficacité persiste jusqu'à deux ans après le traitement (743).
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Les essais de phase 2, conduits sur 18 patients migraineux, ont permis de définir la dose optimale de
N-méthylhistamine, l'administration de doses supérieures à 3 ng entraînant d'intenses maux de tête,
a contrario du bénéfice thérapeutique entrevu suite à l'administration de doses de 1 à 3 ng (744).
Aucun effet indésirable significatif n'est relevé dans les deux études versus placebo (738, 739).
De même, les essais de phase 1, conduits sur 30 volontaires sains et versus placebo et réalisés dans
le but de détecter d'éventuels effets indésirables ne relèvent pas de différence significative entre le
groupe Nalpha-méthylhistamine et le groupe placebo, aucun effet indésirable n'étant reporté à des
doses de Nalpha-méthylhistamine inférieures à 10 ng (744).
La stimulation des récepteurs H3 par l'histamine (ou son catabolite) injectée à de faibles doses a
donc probablement un intérêt dans le cadre de la prévention de la pathologie migraineuse.
Cependant, l'administration d'histamine nécessite une maîtrise totale de la dose et une surveillance
et une sélection importante des patients, afin d'éviter toute réaction importante et potentiellement
grave. L'injection de Nalpha-méthylhistamine, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique
(745) et qui est sélectif des récepteurs H3, nécessite également une surveillance et une sélection
poussée, notamment du fait de ses potentiels effets vasculaires et cardiaques (746). Il est donc
nécessaire d'hospitaliser les patients, ce qui pose des problèmes de praticité et de coût (708), tout
cela conduisant à une utilisation peu fréquente et (devant être) extrêmement ciblée de cette méthode
prophylactique.
8-6-3-2- Autres agonistes H3.

Le développement d'autres agonistes périphériques, basés par exemple sur la structure d'un dérivé
de l'acide kojique (747) et/ou de produits disponibles par voie orale, comme le BP2-94, qui permet
d'augmenter le taux plasmatique d'alpha-méthylhistamine et qui a montré des propriétés
antinociceptives et anti-inflammatoires in vivo (748), pourraient permettre, sous réserve d'une
efficacité et d'une tolérance satisfaisante, de développer des thérapies anti-migraineuses basées sur
une activité agoniste H3.
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8-7-Conclusion
L'histamine, de par son rôle central dans l'inflammation, est potentiellement impliquée dans la
pathologie migraineuse.
Concernant le traitement de la crise, les antihistaminiques H1, lorsque leur activité antagoniste des
récepteurs H1 n'est pas accompagnée d'un effet anti-dopaminergique (chlorpromazine,
prochlorpérazine), sont utilisés empiriquement comme traitement d'urgence mais n'ont pas
forcément, si ce n'est en traitement adjuvant, d'intérêt significatif, hormis peut être pour la
prométhazine.
Les antagonistes des récepteurs H2, comme la cimétidine, ne présentent pas non plus d'intérêt dans
Dans le traitement préventif, le pizotifène et la cinnarizine qui, en plus de leur propriété anti-
histaminique H1, ont un effet anti-sérotoninergique (pizotifène) ou anti-calcique (cinnarizine)
peuvent présenter un intérêt (cf parties système sérotoninergique et canaux calciques).
L'activité agoniste H3 de l'histamine et de l'alpha-méthylhistamine, injectées à faible dose, semble
également efficace en traitement préventif de la pathologie migraineuse.
En pratique, l'utilisation de ces deux substances dans la prophylaxie de la migraine possède
cependant de nombreux inconvénients qui font que l'activité agoniste des récepteurs H3 ne
représente pas (encore) une alternative thérapeutique crédible aux traitements de fond actuellement
prescrits en première intention.
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9-Système rénine-angiotensine.
9-1-Présentation.
Le système rénine-angiotensine est un système hormonal impliqué principalement dans la
régulation de l'homéostasie hydrosodée. Son effet est lié à la production d'angiotensine II, qui agit
via trois récepteurs : AT-1 (majoritaire), AT-2 et AT-4. Ce système permet également la production
d'aldostérone.
L'angiotensine II est produite à partir de la transformation de l'angiotensinogène, décapeptide issu
du foie, en angiotensine I (octapeptide inactif) du fait de l'action de la rénine, enzyme d'origine
rénale. L'angiotensine I est ensuite transformée en angiotensine II (octapeptide actif) principalement
sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou sous l'action de la chymase (749,750).
Figure 15 : Schéma personnel simplifié du système rénine-angiotensine.
Foie Angiotensinogène
Rein Rénine
Angiotensine I
Enzyme de conversion
Angiotensine II
AT-1 AT-2 AT-3 AT-4
L'angiotensine II agit sur 3 types de récepteurs : AT-1, AT-2 et AT-4. Tous sont des récepteurs à 7
domaines transmembranaires couplés aux protéines G.
AT-1 est composé de 359 acide aminés. Les antagonistes de ce récepteur agissent au niveau des
acides aminés des domaines transmembranaires, soit en se liant à la place des agonistes au niveau
des sites de liaison de ces agonistes, soit en induisant des changements conformationnels du
récepteur permettant d'éviter la liaison des agonistes (cas des inhibiteurs de l'AT-1 classiquement
utilisés, les sartans). Le récepteur AT-1 est majoritairement couplé aux protéines G de type Gq, et
exerce également ses effets par l'activation de facteurs de croissance ou la stimulation de kinases.
AT-2, composé de 363 acides aminés, présente une homologie d'environ 30% avec AT-1, les
principales ressemblances étant situés sur les domaines hydrophobiques transmembranaires,
notamment au niveau des acides aminés essentiels à la liaison de l'angiotensine II. Il est couplé à
des protéines Gi et exerce également son effet grâce à l'activation ou l'inactivation de nombreuses
kinases et hydrolases, dont la phospholipase A2, impliquée dans la cascade de l'acide
arachidonique.
Le récepteur AT-4 est le récepteur le moins étudié, et semble également lié aux protéines G, même
si ses mécanismes précis d'action et sa structure restent hypothétiques (750).
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9-3-Localisation.
9-3-1-Récepteurs AT-1.
Les récepteurs AT-1 sont exprimés dans de nombreux organes et tissus, dont les glandes surrénales,
les reins, le cœur, l'aorte, les poumons, le foie, les testicules et la glande pituitaire. Ils sont
également présents au niveau du placenta, des cellules des muscles lisses et des cellules des
progéniteurs érythrocytaires, ainsi qu'au niveau cérébral (750).
Les récepteurs AT-2 sont également exprimés dans de très nombreux organes et tissus, parmi
lesquels le myomètre, les reins, les poumons, l'épithélium bronchique, le cœur, les cellules des
muscles lisses vasculaires, le pancréas et le thymus. Ils sont exprimés dans le cerveau (750) et la
moelle spinale, notamment au niveau des neurones sensoriels du ganglion rachidien (751).
Les récepteurs AT-4 sont exprimés dans le système nerveux central, le cortex surrénal, le rein, le
cœur, les cellules du muscle lisse vasculaire, le colon, la rate, la vessie et la prostate (750).
9-4-Fonctions.
9-4-1-Fonction cardiovasculaire.
La stimulation des récepteurs AT-1 au niveau cérébral est impliquée dans la régulation
cardiovasculaire, notamment de la pression sanguine. Au niveau cardiaque, elle a également une
influence sur la croissance cellulaire et la synthèse protéique et participe à l'hypertrophie cardiaque.
La stimulation des récepteurs AT-2 a un rôle régulateur de la pression sanguine en s'opposant à
l'élévation de la pression induite par la stimulation des récepteurs AT-1, tandis que la stimulation des
récepteurs AT-4 a un effet anti-hypertrophique au niveau cardiaque et régule le flux sanguin selon
un mécanisme dépendant du monoxyde d'azote (750).
9-4-2-Fonction au niveau rénal.

La stimulation des récepteurs AT-2 a un rôle important dans l'hémodynamique rénale (750), tandis
que celle des récepteurs AT-4 a un effet inhibiteur de la réabsorption du sodium au niveau de
l'épithélium tubulaire.
9-4-3-Fonction dans l'apoptose.

La stimulation des récepteurs AT-2 joue un rôle dans la mort cellulaire (750).
9-4-4-Fonction hormonale.
La stimulation des récepteurs AT-1 est impliquée dans les mécanismes de régulation de la soif et de
l'appétit pour les produits salés et dans de nombreuses fonctions endocrines.
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Au niveau de la glande pituitaire, cette stimulation entraîne une augmentation de la libération
d'ACTH et de prolactine (750).
9-4-5-Fonctions centrale et neuronale.

La stimulation des récepteurs AT-1 est impliquée dans l'excitation neuronale et a un effet inhibiteur
des fonctions de différentiation neuronale et de régénération nerveuse, au contraire de la stimulation
des récepteurs AT-2 (750).
Au niveau cérébral, l'angiotensine IV (qui stimule les récepteurs AT-4) est impliquée dans
l'excitation des neurones hippocampaux et dans les facultés d'apprentissage et de mémorisation. Il
est également possible que les récepteurs AT-4 aient un rôle dans la croissance des neurites (750).
9-4-6-Autres fonctions.
La stimulation d'AT-4 a possiblement un rôle dans l'angiogenèse et l'inhibition de la fibrinolyse
(750).

9-5-1-Anatomie.
L'angiotensinogène, l'enzyme de conversion de l'angiotensine et l'angiotensine II elle même sont
présents dans les zones clés de la migraine, en particulier au niveau du ganglion trigéminal. La
présence de l'angiotensine II en colocalisation avec la substance P évoque une possible interaction
entre ces deux substances, une étude concluant à la possibilité d'un rôle de l'angiotensine dans la
régulation nociceptive et dans la pathologie migraineuse (752). Cette conclusion se base notamment
sur la capacité des antagonistes de l'angiotensine à réduire l'inflammation (753) ainsi que l'ischémie
et l'augmentation du flux sanguin au niveau cérébral (754).
9-5-2-Pathophysiologie et clinique.
Le possible lien de l'angiotensine avec la substance P est confirmé dans une étude. En effet, les
concentrations plasmatiques de substance P et de CGRP sont augmentées dans la migraine, tout
comme l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (migraine avec aura), une corrélation
existant entre cette activité et la concentration de substance P, elle même en corrélation avec celle
de CGRP (pas de corrélation notée entre CGRP et enzyme de conversion) (755).
De même, les actions de l'angiotensine II sur les canaux calciques et potassiques peuvent l'impliquer
dans la pathologie migraineuse, tout comme son action activatrice du facteur nucléaire kbêta (NF-
kβ) (756), qui est notamment impliqué dans l'inflammation. Un lien entre l'action du système rénine
angiotensine dans la migraine et le monoxyde d'azote est également possible, l'administration
d'inhibiteur de l'enzyme de conversion permettant de réduire le risque de maux de tête liés au
nitrates dans une étude (757).De plus, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, hormis leur action
inhibitrice sur la formation de l'angiotensine II, ont un rôle de régulation du tonus vasculaire par
action sur la sérotonine et l'adrénaline, qui peut participer à un effet anti-migraineux (756).
L'angiotensine II et la prorénine sont également connues pour augmenter la production d’espèces
réactives de l'oxygène et de cytokines pro-inflammatoires.
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L'inflammation périphérique chronique et l'angiotensine II semblent liées, participant toutes deux à
l'augmentation du tonus vasomoteur sympathique et à l'hypertension (758).
Le rôle de l'enzyme de conversion dans la pathologie migraineuse est retrouvé dans une étude
observant une perturbation de la dégradation du substrat de cette enzyme de conversion chez les
patients migraineux (759).
La libération de rénine par les mastocytes méningés, dont la dégranulation participe à l'irritation
méningée, la vasodilatation et l'activation des nocicepteurs, peut également être un indice de
l'implication du système rénine angiotensine dans la pathologie migraineuse (760).
Le rôle de l'angiotensine dans les douleurs, notamment les maux de tête, par action sur différents
peptides est noté dans une autre étude (761). L'angiotensine II exerce une action nociceptive, le
blocage de la formation d'angiotensine II, des récepteurs AT-1 et de l'aldostérone entraînant des
effets anti-douleur, probablement par inhibition de cytokines comme TNF-alpha. L'activation des
récepteurs AT-2 cérébraux conduit également à une analgésie, notamment du fait de la libération
d'opioïdes endogènes (762).
Enfin, l'utilisation d'antagonistes de l'enzyme de conversion semble être d'utilité dans le traitement
des douleurs centrales, notamment du fait d'une inhibition de la carboxypeptidase, enzyme
inactivant les opioïdes endogènes (763). Elle conduit notamment à une réduction de l'utilisation de
médicaments contre les crises de migraine chez des patients migraineux hypertendus traités par
inhibiteurs de l'enzyme de conversion, par rapport à des patients migraineux hypertendus traités par
diurétique (764). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont donc potentiellement un intérêt dans
la prévention des crises de migraine.
9-5-3-Génétique.
Une étude sur un échantillon de population japonaise rapporte un lien entre polymorphisme de
délétion (allèle D) du gène codant pour l'enzyme de conversion (E.C.) et migraine avec aura, les
patients homozygotes (génotype D/D) montrant une plus grande activité de cette enzyme de
conversion (765). L'homozygotie pour l'allèle D semble également présenter un facteur de risque de
développement de la migraine avec aura dans une étude sur la population turque (766). Ce génotype
D/D est de nouveau associé à la migraine sans aura dans une troisième étude, étant plus fréquent
chez les patients migraineux que chez les patients contrôle et conduisant chez ces mêmes patients et
par rapport au génotype insertion/délétion (I/D) à une fréquence plus élevée des crises de migraine
(pas de différence sur la durée des crises). Une augmentation de l'activité de l'E.C. est également
liée à ce génotype (767).
Le génotype I/I semble lui constituer un facteur pronostique positif, une utilisation plus faible de
traitements prophylactiques de la migraine étant rapportés dans une étude chez les patients
migraineux avec aura ou migraineux chroniques porteurs de ce génotype (768).
L'association du polymorphisme de l'E.C. avec un polymorphisme du gène codant pour la 5,10
methylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) a également été étudié.
Ainsi, une étude sur la population caucasienne établit l'allèle D de l'E.C. comme un facteur de
risque faible de développer la migraine, quand l'association de cet allèle avec le variant C677T de la
MTHFR représente un facteur de risque fort de développer la migraine (769). Cette association est
confirmée dans une autre étude qui relève une haute incidence des polymorphismes de l'E.C. et de
la MTHFR dans la pathologie migraineuse, évoquant également un possible rôle de ces deux
enzymes dans la pathologie migraineuse, du fait de leur capacité à réguler le tonus endothélial
(770).
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Ce lien entre MTHFR, E.C. et migraine est retrouvé dans une troisième étude chez 125 femmes
migraineuses, qui note une association entre le génotype D/D de l'E.C. et l'augmentation de la
fréquence migraineuse, ainsi qu'une association entre génotype T/T du gène de la MTHFR et
survenue de migraine avec aura. L'association de ces deux génotypes est également corrélée à une
augmentation de l'activité du facteur de von Willebrand, notamment impliqué dans l'ischémie au
niveau endothélial (771).
Une association entre polymorphisme du gène de l'E.C., développement de la pathologie
migraineuse et polymorphisme du gène codant pour la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP-3) est
également retrouvée dans une étude. L'allèle D du gène de l'E.C. constitue un facteur de risque,
comme le génotype 5A/5A du gène de la MMP-3, ou les combinaisons DD/5A5A et ID/5A5A.
L'activité de l'E.C. est augmentée chez les patients présentant le génotype D/D. A contrario, les
génotypes I/I de l'E.C. ou 6A/6A de la MMP-3 semblent représenter des facteurs protecteurs (772).
Cependant, deux études sont en contradiction avec les observations énumérées ci-dessus concernant
le lien entre polymorphisme de l'E.C. et migraine. Ainsi, aucune différence significative de
génotype ou de fréquence allélique du gène de l'E.C. n'est retrouvée entre 347 patients migraineux
et 403 sujets contrôle, le génotype du gène de l'E.C. ne permettant pas non plus de prédire la
réponse clinique au lisinopril ou au candésartan, quand ils sont utilisés comme traitements
prophylactiques de la migraine (773). Une autre étude (240 patients migraineux, 200 contrôle) ne
retrouve pas de lien entre polymorphisme de l'E.C. et migraine, si ce n'est un faible effet protecteur
du génotype D/D chez le mâle (774).
En conclusion, et en tenant compte de la méta-analyse (réalisée très récemment) concernant le lien
entre migraine et polymorphisme du gène de l'E.C., qui identifie le génotype I/I comme étant un
facteur protecteur dans la population turque (775), il apparaît que ce polymorphisme peut être lié à
la migraine (et ainsi impliquer le système rénine-angiotensine dans celle ci), notamment en
association avec d'autres polymorphismes de gènes codant pour des enzymes avec un rôle au niveau
vasculaire. Cependant, la certitude de ce lien entre migraine et polymorphisme du gène de l'enzyme
de conversion de l'angiotensine ne peut être établie.
À noter que l'étude de polymorphismes génétiques de l'angiotensinogène ou du récepteur AT-1 n'a
pas permis d'établir de lien avec la migraine sur 25000 femmes (776).
9-5-4-Conclusion.
En accord avec l'article de Ripa et al.(777), la localisation anatomique et l'implication du système
rénine-angiotensine dans l'inflammation neurogénique, la libération de neuromédiateurs, le stress
oxydatif, la fonction endothéliale et la modulation de la nociception l'impliquent potentiellement
dans la pathologie migraineuse.
De même, plusieurs études génétiques sont en faveur d'une implication de poylmorphismes du
système rénine angiotensine, et notamment de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, dans la
survenue de migraine.
Enfin, l'utilisation de produits inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou d'inhibiteurs de
l'angiotensine ont montré un intérêt dans le traitement prophylactique de la migraine (voir 9-6-),
même si leur mécanisme précis dans ce cadre reste à déterminer (778).
Ce mécanisme ne semble pas lié à leur effet anti-hypertenseur (779), même si le lien entre
hypertension et migraine reste controversé (780), une revue évoquant notamment un effet
différentiel de l'augmentation de la pression diastolique (corrélation positive avec la migraine) et de
la pression systolique (corrélation négative avec la migraine) (781).
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L'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'inhibiteurs de l'angiotensine II
(antagonistes des récepteurs AT-1 ou sartans) sont deux stratégies thérapeutiques envisageables dans
le traitement de la migraine.
9-6-1-Inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

9-6-1-1-Lisinopril.
Deux études évaluent l'efficacité du lisinopril dans le traitement prophylactique de la migraine.
La première est une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo et avec un cross-over. Elle
évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de lisinopril à la dose de 20 mg/jour (début à
10 mg/jour, augmentation à 20 mg après une semaine). Les traitements sont conduits sur 12
semaines et concernent 60 patients migraineux épisodiques (2 à 6 crises par mois).
Chez les 47 patients complétant l'étude, le traitement par lisinopril permet une réduction moyenne,
par rapport au placebo, de 20% des heures de maux de tête, 17% des jours de maux de tête, 21% des
jours de migraine et 20% de l'index de sévérité des crises. 14 patients sous lisinopril rapportent une
réduction de la fréquence des jours de migraine d'au moins 50% par rapport au traitement par
placebo et 14 rapportent une diminution d'au moins 50% de la sévérité de la migraine par rapport au
traitement par placebo.
Les effets indésirables recensés sont la toux (8 patients sous lisinopril, 3 sous placebo), la fatigue (3
vs 3), le vertige (7 vs 4), la perte de connaissance (3 vs 0) et les autres effets indésirables (non
précisés) (3 vs 3) (782).
La seconde étude est une étude ouverte évaluant l'efficacité prophylactique de l'administration de
lisinopril à une dose de 5 mg/jour, chez 21 patients migraineux.
Le traitement par lisinopril permet une réduction significative de la fréquence mensuelle moyenne
des crises de migraine et de l'utilisation de médicaments destinés à soulager les crises.
3 patients sur 21 quittent l'étude avant son terme du fait d'une toux intolérable (783).
9-6-1-2-Énalapril.
Une étude concerne l'efficacité prophylactique de l'énalapril dans la pathologie migraineuse. C'est
une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo. Elle évalue l'efficacité prophylactique
de l'administration d'énalapril à la dose de 10 mg/j. Les traitements sont administrés sur 2 mois à 40
patients migraineux (21 dans le groupe énalapril, 19 dans le groupe placebo), dont 34 complètent
l'étude.
Le traitement par lisinopril permet, par rapport au placebo, de réduire significativement la fréquence
migraineuse, l'intensité et la durée des crises (784).
9-6-1-3-Captopril.
Le captopril, administré 3 fois par jour à la dose de 25 mg (étude sur 4 mois) se montre également
supérieur au placebo dans une étude en double aveugle, en ce qui concerne la réduction de la
fréquence, de l'intensité et de la durée des crises chez 26 patients atteints de maux de tête
idiopathiques (785).
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9-6-1-4-Conclusion.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion semblent présenter un certain intérêt dans le traitement
prophylactique de la migraine, le lisinopril faisant même partie des 6 médicaments recommandés en
deuxième intention (11 médicaments fortement recommandés) par la Canadian Headache Society
(193).
Cependant, le niveau de preuves de leur efficacité en prophylaxie de la migraine reste faible et de
plus larges études versus placebo, ainsi que des études comparatives semblent nécessaires afin
d'établir précisément leur efficacité et ainsi leur possible rôle dans le traitement préventif de la
migraine.
9-6-2-Antagonistes des récepteurs AT-1 (sartans).

9-6-2-1-Candésartan.
Le candésartan est un inhibiteur sélectif des récepteurs AT-1, à qui il se lie fortement et dont il se
dissocie lentement. Il n'a pas d'activité agoniste de ces récepteurs et ne présente pas non plus d'effet
sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine (148).
Administré sous forme de candésartan ciléxétil, prodrogue du candésartan, le candésartan présente
une biodisponibilité orale absolue (forme comprimé) de 14%, avec une faible variété inter-
individuelle. La concentration sérique maximale moyenne est atteinte après 3 à 4 heures. La
biodisponibilité du candésartan n'est pas affectée par l'alimentation. Plus de 99% de la dose de
candésartan est liée aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du candésartan est
d'environ 0,1L/kg. Son élimination se fait principalement sous forme inchangée, par les voies
urinaire et biliaire et sa demie vie d'élimination terminale est d'environ 9h (148).
Deux études randomisées versus placebo évaluent l'efficacité du candésartan dans la migraine.
La première est une étude en double aveugle et avec un cross-over qui évalue l'efficacité
prophylactique de l'administration de candésartan à la dose de 16 mg/jour pendant 12 semaines sur
60 patients migraineux épisodiques (2 à 6 crises par mois) randomisés dans les deux groupes.
Le traitement par candésartan est significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne
le nombre moyen de jours de maux de tête (13,6 dans le groupe candésartan, 18,5 dans le groupe
placebo), le nombre moyen d'heures de maux de tête (95 vs 139), le nombre moyen de jours de
migraine (9.0 vs 12,6), le nombre moyen d'heures de migraine (59,4 vs 92,2), l'index de sévérité de
la migraine (191 vs 293), le niveau d'invalidité (14,1 vs 20,6) et le nombre de jours de maladie (1,4
vs 3,9) à la fin de l'étude. Une différence non significative est notée en ce qui concerne
l'amélioration de la qualité de vie. Le taux de répondeurs (taux de patients montrant une réduction
de la fréquence d'au moins 50%) est de 31,6% pour les jours de maux de tête et de 40,4% (vs 3.5%)
pour les jours de migraine (786).
La seconde étude est une étude comparative en triple aveugle avec deux cross-over. Elle évalue
l'efficacité prophylactique de l'administration de candésartan à la dose de 16 mg/jour par rapport à
celle de l'administration de propranolol 160 mg/jour et par rapport à celle du placebo.
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Les traitements sont conduits sur 12 semaines et concernent 72 patients migraineux épisodiques ou
chroniques.
Le traitement par candésartan montre une efficacité similaire au propranolol en ce qui concerne le
nombre moyen de jours de migraine par mois (2,95 pour le candésartan, 2,91 pour le propranolol et
3,53 pour le placebo) et le taux de répondeurs (taux de patients montrant une réduction de la
fréquence d'au moins 50%) (43% sous candésartan, 40% sous propranolol, 23% sous placebo) à la
fin de l'étude (787).
Dans l'étude de Tronvik et al.(786) les effets indésirables sont similaires dans les groupes
candésartan et placebo. Dans celle de Stovner et al (787), plus d'effets indésirables sont recensés
sous candésartan et propranolol que sous placebo, les effets indésirables du candésartan et du
propranolol n'étant pas de nature similaire.
Le profil d'effets indésirables du candésartan indique comme effets indésirables très fréquents
l'hypotension et comme effets indésirables fréquents les infections respiratoires,
l'étourdissement/vertige, les céphalées, l’hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale. Il
convient donc de surveiller régulièrement la fonction rénale et la kaliémie chez les patients traités.
Le candésartan est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase, en cas
d'allergie aux constituants du médicament et en cas de grossesse (2ème et 3ème trimestre) (148).
9-6-2-2-Olmésartan.
Une étude ouverte évalue l'efficacité de l'administration d'olmésartan à une dose comprise entre 10
et 40 mg/jour, chez 24 patients hypertendus et migraineux depuis au moins 3 mois. Le traitement est
conduit sur 3 mois.
La réduction moyenne de la fréquence mensuelle des migraines est de 82,5% à la fin du traitement,
et la réduction moyenne de la sévérité des crises de 45%.
Le vertige et la présyncope sont les deux seuls effets indésirables notés. Aucun effet indésirable
sérieux ou nécessitant l'arrêt de l'étude n'est noté (788).
9-6-2-3-Telmisartan.
telmisartan à la dose de 80 mg/jour par rapport à celle du placebo. Les traitements sont conduits sur
3 mois et concernent 95 patients migraineux épisodiques (3 à 7 crises par mois).
La réduction mensuelle moyenne des jours de migraine est de 1,65 jours sous telmisartan, contre
1,14 sous placebo (différence non significative). Une réduction moyenne de la fréquence de 38% est
observée sous telmisartan, contre 15% sous placebo. 40% des patients sous telmisartan sont
considérés comme répondeurs (réduction de la fréquence d'au moins 50%) contre 25% sous
placebo. Le pourcentage de réduction de la fréquence et le taux de répondeurs sont
significativement meilleurs que ceux sous placebo, mais de peu, ce qui laisse un doute sur
l'efficacité réelle du telmisartan dans la prophylaxie migraineuse (789).
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9-6-2-4- Conclusion.
Les antagonistes des récepteurs AT-1 présentent potentiellement un intérêt dans le traitement
prophylactique de la migraine.
Cela est particulièrement vrai pour le candésartan, qui fait partie des onze médicaments fortement
recommandés par la Canadian Headache Society (193) ou chez les patients présentant une
pathologie nécessitant déjà un traitement par ces produits (par exemple l'hypertension essentielle).
Le telmisartan, lui, semble moins efficace, tandis qu'aucune étude versus placebo n'a été conduite
concernant l'olmésartan.
La confirmation de l'intérêt thérapeutique (ou non) de ces composés et la détermination de leur
place dans l'arsenal thérapeutique du traitement préventif de la migraine est lié à de plus
nombreuses études, versus placebo et comparateur actif.
9-7-Conclusion.
Le système rénine-angiotensine, par ses effets métaboliques et son action sur de nombreux facteurs
impliqués dans le contrôle de la douleur et de l'inflammation, est potentiellement impliqué dans la
Cette implication semble se confirmer dans les études cliniques évaluant l'efficacité des bloqueurs
de ce système, antagonistes des récepteurs AT-1 (sartans) comme inhibiteurs de l'enzyme de
conversion (IEC), dans le cadre du traitement préventif de la migraine.
En effet, ces deux classes de composés et particulièrement le lisinopril (un IEC) et le candésartan
(un sartan) sont susceptibles de présenter un réel intérêt dans le traitement prophylactique de la
migraine, d'autant plus que leur utilisation à long terme est très bien tolérée, et déjà pratiquée avec
succès dans le cadre de l'hypertension.
Cependant, le mécanisme d'action anti-migraineux de ces composés reste peu connu et la
confirmation de leur potentiel thérapeutique dans la migraine nécessite de plus nombreuses et plus
amples études ainsi qu'une évaluation du maintien de l'effet thérapeutique sur le long terme.
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10-Orexines.
10-1-Présentation.
Les orexines, également appelées hypocrétines, ont été découvertes en 1998.
Elles sont divisées en deux classes : l'orexine A, un polypeptide de 33 acides aminés, et l'orexine B,
composée de 28 acides aminés, dérivant toutes deux du même précurseur : la prépro-orexine
(prépro-hypocrétine) (790).
Elles exercent leurs effets pharmacologiques via deux types de récepteurs couplés aux protéines G :
OX-1 (Hctr-1) et OX-2 (Hctr-2), qui sont pareillement distribués (791).
L'orexine A agit sur les deux récepteurs, tandis que l'orexine B agit préférentiellement sur le
récepteur OX-2 (792).
10-2-Localisation.
Les orexines sont synthétisées dans l'hypothalamus.
Au niveau du système nerveux central, leurs corps cellulaires neuronaux sont principalement
présents au niveau de l'hypothalamus latéral, où leurs axones innervent le cortex, le cortex gyrus
cingulaire, le bulbe olfactif, le thalamus, le septum, les amygdales, la substance noire, le tronc
cérébral et les cornes latérales et postérieures de la moelle spinale (790).
10-3-Activation et régulation
L'activité des orexines dépend de l'activation des récepteurs glutamatergiques mGluR (793), des
récepteurs cannabinoïdes CB1 (794, 795, 796), des récepteurs à l'adénosine A1 (797), des
récepteurs muscariniques M3 (798) et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (51).
Elle est également régulée par le neuropeptide Y (799), la cholécystokinine (800), les
catécholamines (801) et par la leptine, la ghréline et le glucose (802).
10-4-Fonctions.
10-4-1-Fonctions dans le système nerveux central.
Les orexines jouent un rôle de neuromodulateur et de neurotransmetteur.
Elles ont un rôle dans la prise de nourriture, comme l'indique leur localisation au niveau du centre
de contrôle de cette prise de nourriture.
Leur déficience étant responsable d'une narcolepsie, elles sont probablement impliquées dans le
contrôle du sommeil et de l'éveil, notamment par l'activation de neurones monoaminergiques et
cholinergiques dans l' hypothalamus, activation qui permet de maintenir l'éveil.
Il est également suggéré un rôle des orexines dans les émotions, le maintien de l'énergie, le système
de récompense et les mécanismes addictifs, ainsi que dans la vigilance durant les stimuli
émotionnels, par une possible interaction avec le système limbique (802).
Enfin, elles ont un rôle excitateur au niveau des systèmes dopaminergique (803), noradrénergique
(804) et cholinergique (805).
10-4-2-Rôle dans la douleur.

L'hyperalgésie transitoire induite chez le rat par destruction de l'hypothalamus supérieur suggère un
rôle des orexines, très présentes à ce niveau, dans le contrôle de la douleur (790).
Ce rôle est confirmé par l'effet antinociceptif de l'orexine A, observé chez les rongeurs dans les tests
nociceptifs thermiques et viscéraux et chez la souris dans le test de l'hyperalgésie induite par les
carraghénanes.
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Cet effet antinociceptif est complètement antagonisé par le SB334867, un antagoniste des
récepteurs OX-1, mais pas par la naloxone, ce qui montre l'indépendance du système orexinergique
dans le contrôle de la douleur. Le SB334867 administré seul montre lui un effet hyperalgésique lors
de ces tests, confirmant le rôle de l'activation du récepteur OX-1 dans le contrôle de la douleur
(806).
De nombreuses études mettent également en avant l'effet des orexines dans le processus
douloureux, à la fois au niveau spinal et supraspinal.
L'orexine A semble être la plus impliquée, avec un effet antinociceptif similaire aux opioïdes, tandis
que l'orexine B n'a que peu ou pas d'effet. L'effet antinociceptif orexinergique est donc
principalement lié à l'activation des récepteurs OX-1 et semble indépendant des opioïdes.
Au niveau spinal, les récepteurs purinergiques P(2X) et les récepteurs à la glycine ont été proposés
comme étant impliqués dans l'antinociception orexinergique.
Au niveau supraspinal, l'hypothalamus postérieur, qui contribue aux processus nociceptifs au niveau
du système trigéminovasculaire et la substance grise péri-épendymaire ventrolatérale, qui participe
à l'inhibition de la douleur descendante, sont probablement les deux sites d'actions des orexines.
Enfin, les endocannobinoïdes et la nociceptine/orphanine FQ semblent pourvoir interagir avec les
orexines dans le processus nociceptif (807).

10-5-1-Clinique.
L'existence d'un possible lien entre migraine et sommeil et la prévalence accrue de migraine et de
maux de tête chez les patients narcoleptiques (808), associés à la distribution thalamique des
orexines, suggèrent un rôle de celles ci dans la migraine.
10-5-2-Génétique.
Un polymorphisme du gène codant pour le récepteur OX-1 semble entraîner une susceptibilité
accrue à la migraine (809).
10-5-3-Pathophyiologie.
Des études in vivo montrent une modulation par l'orexine A de l'activité neuronale au niveau du
nucleus caudalis trijumeau, après stimulation électrique initiale (810) mais également de la
dilatation des vaisseaux sanguins duraux provoquée par stimulation électrique, après administration
intraveineuse d'orexine A au niveau du système trigéminovasculaire (811).
Dans les deux cas, l'orexine B n'a pas d'effet, tandis que l'administration d'un antagoniste des
récepteurs OX-1 permet d'inhiber l'effet de l'orexine A, ce qui confirme le rôle prépondérant de
celle ci et de ses récepteurs OX-1 dans l'implication du système orexinergique dans la douleur et la
Une étude retrouve cependant un effet de l'orexine B inverse à celui de l'orexine A (l'orexine B
favorise la réponse nociceptive trigéminale après stimulation durale), lorsqu'elle est directement
injectée dans le thalamus postérieur (812).
Enfin, si l'administration d'orexine A est potentiellement bénéfique dans la migraine au vu des
données énumérées ci dessus, il a été trouvé une concentration augmentée en orexine A dans le
liquide cérébrospinal de patients migraineux chroniques ou atteints de maux de tête liés à l'abus de
médicaments (813).
De plus, le rôle excitateur des orexines au niveau des systèmes noradrénergiques, cholinergique et
dopaminergique (cf 10-4-) peut théoriquement entraîner un effet néfaste des orexines dans la
migraine.
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10-5-4-Conclusion.
Les orexines ont potentiellement un rôle dans la pathologie migraineuse, dans l'activation
trigéminale et la libération de neurotransmetteurs, ainsi que dans la phase de vasodilatation.
Ce rôle reste cependant à confirmer et à préciser, notamment chez l'Homme.
10-6-Stratégies thérapeutiques.
Au vu des données, l'utilisation d'agonistes ou d'antagonistes des récepteurs OX-1 semblent être les
deux stratégies thérapeutiques possibles dans le cadre de la migraine.
L'administration d'un antagoniste des deux récepteurs des orexines a montré un intérêt dans des
modèles in vivo de migraine, pour le développement futur d'un traitement préventif des migraines
avec ou sans aura (814).
Le seul produit testé en essai clinique (et dont les données sont dans le domaine public) dans cette
indication chez l'Homme est le filorexant, un antagoniste des deux récepteurs, qui n'a pas montré
d'efficacité (815). Un autre antagoniste non sélectif, le suvorexant, a lui montré des résultats
prometteurs (non disponibles) (d'après (790)).
10-7-Conclusion.
Le ciblage des orexines et notamment de l'orexine A peut avoir un intérêt dans le traitement de la
Cependant, une connaissance plus précise des effets du système orexinergique dans cette pathologie
est nécessaire afin de pouvoir tester des produits agissant sur ce système, aucun n'étant actuellement
disponible ou en voie d'être disponible.
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11-Aquaporines.
11-1-Présentation.
Les aquaporines (AQP) sont de petites protéines de membrane hydrophobes. Elles transportent de
façon sélective l'eau et quelques petits solutés à travers les membranes plasmatiques (816). 13 sous-
types différents ont été identifiés chez les mammifères (817), avec une distribution tissulaire
dépendante de leurs rôles fonctionnels dans le transport de l'eau (817, 818, 819, 820).
11-2-Structure.
La structure monomérique des aquaporines contient six hélices transmembranaires encadrant un
étroit pore aqueux (821). En se basant sur les études structurelles réalisées sur AQP-1, les
monomères d'aquaporine sont assemblés en tétramères au niveau des membranes, ce qui représente
une structure similaire à de nombreux canaux ioniques, comme les canaux potassiques ou les
canaux CNG (Cyclic Nucleotide Gated). Cependant, contrairement aux canaux ioniques, le pore
pour la perméabilité ne se trouve pas au centre du tétramère, chaque monomère contenant deux
hémipores qui se replient afin de former le canal aqueux (voir figure 16) (821).
Figure 16 : Schéma structurel des aquaporines selon le modèle de l'aquaporine 1 (figure adaptée de
822).
11-3-Localisation.
Les aquaporines sont exprimés dans de nombreux tissus, notamment au niveau des systèmes
urinaire, respiratoire, digestif et nerveux (821).
11-4-Fonctions.
11-4-1-Rôle des aquaporines dans les tissus.
Les aquaporines facilitent le transport bi-directionnel de l'eau à travers la membrane plasmatique,
en réponse aux gradients osmotiques créés par les mouvements de liquide.
La manipulation génétique sur les rongeurs et l'identification d'altérations des gènes codant pour les
aquaporines ont permis d'établir une partie de leurs rôles physiologiques.
Ainsi, la déficience en AQP-1 entraîne un problème de concentration des urines (823). AQP-1 a
également un rôle dans la balance hydrique au niveau de la cornée (824) et dans le transport de l'eau
au niveau des poumons (825, 826).
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La mutation d'AQP-2 est elle reliée à des problèmes de diabète insipide (827, 828).
AQP-4 est impliquée dans la concentration des urines (829), l'audition (830) et l'odorat (831).
Enfin, AQP-5 a un rôle dans la balance hydrique au niveau de la cornée (824), le transport de l'eau
au niveau pulmonaire (832), la sécrétion salivaire (833) et la sécrétion de liquide par les glandes
sub-muqueuses (832).
Les aquaporines ont donc un rôle important dans le maintien de l'homéostasie aqueuse et sont
susceptibles d'être impliquées dans de multiples pathologies humaines.
11-4-2-Rôle des aquaporines au niveau du système nerveux central.

Trois aquaporines sont présentes au niveau cérébral. Il s'agit d'AQP-1 et d'AQP-4 et AQP-9, qui
sont également présentes au niveau de la moelle spinale (834).
AQP-4 (également nommée canal de transport de l'eau insensible au mercure) est la plus présente
dans le système nerveux central, étant exprimée au niveau des astrocytes tout le long du système
nerveux central (835). Elle joue un rôle dans la balance hydrique au niveau cérébral (836), dans
l’œdème cérébral, dans la migration des cellules gliales et dans l'excitation neuronale (837).
AQP-9 est elle retrouvée dans les astrocytes formant la glia limitans (838) et au niveau de cellules
épendymaires spécialisées localisées dans le cerveau et la moelle spinale (834).
Enfin, AQP-1 est exprimée principalement dans les cellules épithéliales du plexus choroïde, où elle
régule la sécrétion de liquide cérébro-spinal, probablement de par son rôle de canal aqueux (839).
On note une augmentation de l'expression de l'AQP-1 cérébrale dans plusieurs maladies
neurologiques, telles que la maladie d'Alzheimer (840) ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob (841),
mais également dans les blessures cérébrales et l'hémangioblastome (842). Dans tous ces cas,
l'augmentation de l'expression d'AQP1 semble se produire au niveau des astrocytes résidant dans le
tissu cérébral malade. Le rôle possible d'AQP-1 dans ces pathologies serait lié à sa contribution à la
formation de kystes ou d’œdèmes (821).
Au niveau de la moelle spinale, AQP-1 est principalement exprimée dans les fibres sensorielles de
la lamina superficielle de la corne dorsale, bien qu'elle soit également présente au niveau des
cellules épendymaires (843, 844, 845).
Cette expression d'AQP-1 dans la corne dorsale suggère un rôle d'AQP-1 dans la nociception au
niveau central. Cependant, ce rôle reste hypothétique, une étude ne reportant pas de différence dans
la nociception entre les souris normales et les souris AQP-1 déficientes (844).
11-4-3-Rôle des aquaporines dans le système nerveux périphérique.

AQP-1 est exprimée au niveau des petites fibres nerveuses afférentes dans le système nerveux
périphérique.
Une étude retrouve une réduction des réponses au stimulus thermique et à la capsaïcine chez les
souris déficiente en AQP1, en cohérence avec la colocalisation, au niveau des petits neurones et des
petites fibres nerveuses afférentes du ganglion de la racine dorsale, d'AQP-1 et des récepteurs
TRPV1, impliqués dans la transmission douloureuse provoquée par la température et la capsaïcine
(846).
De plus, une réduction de la perception de la douleur inflammatoire thermique (et provoquée par la
bradykynine, la prostaglandine E2 ou la capsaïcine) est relevée chez les souris déficientes en AQP1,
tout comme une réduction de la sensation de douleur provoquée par le froid. Cette inhibition de la
douleur serait liée à la réduction des courants du canal sodique Nav1,8 dans les neurones du
ganglion rachidien, réduction contribuant à lutter contre les décharges cellulaires répétitives et à
favoriser l'adaptation accélérée observée chez les souris déficientes en AQP1.
Le rôle d'APQ-1 dans la transmission de la douleur est donc lié à l'activité du canal Nav1.8. L'action
d'APQ1 sur ce canal passe par une interaction physique avec celui ci, confirmée par
immunoprécipitation et imagerie moléculaire (847).
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L'expression d'AQP-2 n'est pas détectable au niveau de la moelle spinale ou du ganglion rachidien
des rats. Cependant, cette expression est fortement augmentée dans les vaisseaux de petit diamètre
du ganglion rachidien en réponse à une constriction chronique pathologique, toujours chez le rat
(848).
AQP-1 et AQP-2 sont donc potentiellement impliqués dans les processus douloureux inflammatoire
et neuropathique au niveau périphérique.

11-5-1-Anatomie.
AQP-1 est largement exprimée au niveau des neurones sensoriels primaires de petit diamètre situés
dans le ganglion trigéminal. Elle y est colocalisée avec des marqueurs nociceptifs telles que la
substance P (844) ou avec les récepteurs TRPV1 (849) et le CGRP (821), tous impliqués dans la
pathologie migraineuse, ce qui suggère un rôle d'AQP-1 dans cette même pathologie.
L'augmentation de l'expression d'APQ-1 dans la corne dorsale cervicale supérieure dans un modèle
in vivo de migraine avec aura chez la souris et la diminution de la fréquence des décharges
neuronales au niveau de la corne dorsale cervicale supérieure chez les souris déficientes en AQP-1
(821) indiquent un possible rôle d'AQP-1 dans l'excitabilité neuronale présente dans la migraine.
Un rôle d'AQP-4 dans cette pathologie est également possible, du fait de son action dans
l'excitabilité neuronale et de sa possible implication dans la modulation de la dépression corticale
envahissante (850).
Enfin, AQP-1 pourrait également avoir un rôle dans la photophobie, car le blocage des fonctions du
gène AQP-1 abolit l'augmentation de sensibilité à la lumière dans un modèle de migraine in vivo
(821).
11-5-3-Conclusion.
AQP-1 et AQP-4 sont possiblement impliqués dans la pathologie migraineuse, lors de sa phase
d'initiation, du fait de leur rôle dans l'excitabilité neuronale et dans la dépression corticale
envahissante.
Au vu des informations disponibles, l'utilisation d'antagonistes d'AQP-1 et/ou d'AQP-4 peut
représenter une stratégie prometteuse en vue du traitement de la migraine, notamment celle avec
aura. L'utilisation d'ARNm complémentaire permettant de bloquer les fonctions codantes du gène
codant pour AQP-1 pourrait par exemple être envisagée et représenter un traitement efficace et
spécifique.
Cependant, de plus amples informations sont nécessaires sur les aquaporines et notamment sur la
régulation précise de leur expression avant d'envisager de développer un traitement anti-migraineux
agissant sur ces cibles.
11-7-Conclusion.
Les aquaporines, notamment du fait de leur fonction de transport de l'eau, ont un rôle important
dans le corps humain et sont possiblement impliquées dans de multiples pathologies.
En ce qui concerne la migraine, l'aquaporine 1 et l'aquaporine 4 sont celles présentant le plus grand
nombre de preuves en faveur d'une potentielle implication.
Cependant, aucun traitement spécifique concernant cette cible thérapeutique n'a encore été envisagé
dans cette indication.
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12-Canaux TRESK.
12-1-Présentation.
Les canaux TRESK (TWIK Related Spinal cord K+ (potassium) channels) sont des canaux
potassiques à deux pores. Il en existe au moins deux isoformes, TRESK1, présent au niveau de la
moelle spinale, et TRESK-2 (851).
12-2-Structure.
Les canaux TRESK sont des protéines. Leur séquence est composée de 385 acides aminés pour
TRESK 1 (852) et de 394 acides aminés pour TRESK 2 (851). Ce sont des canaux ioniques
composés de 4 domaines transmembranaires et de deux pores, situés entre les domaines 1 et 2 et
entre les domaines 3 et 4. Un large domaine cytoplasmique permet de joindre les domaines 2 et 3,
tandis que les N et C terminaux sont intracellulaires. Les canaux TRESK présentent également des
sites de glycosylation entre les domaines transmembranaires 1 et 2 (851, 852).
Figure 17 : Schéma structurel des canaux TRESK (issu de 852).
12-3-Localisation.
Une étude relève une expression de TRESK-1 restreinte, un signal positif n'étant obtenu qu'au
niveau de la moelle spinale (852).
Les canaux TRESK-2 sont retrouvés à faible niveau dans de nombreux tissus, incluant notamment
le cœur, l'intestin, le muscle squelettique, l'utérus, les testicules ou le placenta (851).
Chez le rat, les canaux TRESK sont présents au niveau du ganglion trigéminal et au niveau du
système nerveux, que ce soit dans le cerveau, le ganglion rachidien ou la moelle spinale (853).
12-4-Activation et inhibition.
Les canaux TRESK sont activés par le calcium intracellulaire, via la calcineurine (854).
Ils sont inhibés par les ions Hg2+ (855) et Ba2+, ainsi que par les acides gras insaturés comme
l'acide arachidonique (852). Ils sont également inhibés par de nombreux composés chimiques, dont
la propafénone, le glyburide, la lidocaïne, la quinine et la quinidine, ou la triéthanolamine (852).
Des processus de glycosylation au niveau du N-terminal (856) ou de phosphorylation (857) sont
également susceptibles d'influer négativement sur leur activité.
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12-5-Fonctions.
Hormis leurs rôles d'export et de transport du potassium, les canaux TRESK ont un rôle dans la
réponse cellulaire au changement de pH, leur expression étant fortement diminuée dans des
conditions de pH acide (852).

12-6-1-Anatomie.
Les canaux TRESK sont présents au niveau des neurones afférents primaires des ganglions
rachidien et trigéminal (853).
12-6-2-Génétique.
Une mutation du gène codant pour les canaux TRESK entraînant une altération du fonctionnement
de ces canaux a été relié à la migraine familiale avec aura (858). Les neurones exprimant les canaux
mutés montrent une plus grande résistance d'entrée, un seuil de déclenchement du potentiel d'action
plus faible et une réponse augmentée aux stimuli dépassant le seuil. Cela conduit à une excitabilité
neuronale accrue (859).
Cette mutation est rare. Concernant les polymorphismes plus communs, aucun lien avec la migraine
avec aura n'a été retrouvé dans une étude australienne sur 340 patients migraineux (en comparaison
de 345 patients contrôle) (860), tandis qu'une autre étude évoque un possible lien entre migraine
avec ou sans aura et existence de polymorphismes génétiques du gène KCNK18, codant pour les
canaux TRESK (861).
Les canaux TRESK ont un rôle de contrôle de la libération de substance P, l'hyper-expression de
TRESK au niveau du ganglion rachidien du rat provoquant une inhibition de cette libération, induite
par la capsaïcine (862).
Ils sont également fortement impliqués dans la conductance des ions potassium au niveau des
neurones du ganglion rachidien (863) et de ce fait dans le contrôle de l'excitabilité de ces neurones,
les souris déficientes en canaux TRESK montrant une excitabilité accrue de ces mêmes neurones
(864).
De façon cohérente avec un rôle des canaux TRESK dans les douleurs inflammatoires et/ou
neuropathiques, le niveau d'expression de l'ARNm des canaux TRESK est réduit durant
l'inflammation (865) ou suite à une blessure nerveuse (866).
Le rôle inhibiteur des canaux TRESK dans la nociception est confirmé dans une étude où la délétion
de TRESK entraîne une hypersensibilité douloureuse mécanique, tandis que le blocage des canaux
TRESK par un composé chimique issu d'une espèce de piment entraîne une augmentation de
l'excitabilité des neurones sensitifs, du fait de l'augmentation de la concentration intracellulaire en
calcium (866, 867).
Enfin, l'hyper-expression des sous-unités TRESK au niveau des neurones du ganglion rachidien
entraîne une diminution de la douleur neuropathique induite par blessure nerveuse chez le rat,
notamment en limitant l'activité des astrocytes au niveau de la moelle spinale (868). Cette hyper-
expression entraîne également une réduction de l'allodynie cutanée (868).
12-6-4-Conclusion.
Les canaux TRESK ont potentiellement un rôle dans la pathologie migraineuse, notamment dans les
phases de sensibilisation des nocicepteurs.
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Étant donné le rôle des canaux TRESK dans la pathologie migraineuse, l'utilisation d'agonistes de
ces canaux pourrait s'avérer bénéfique, d'autant plus qu'ils sont exprimés de façon plus abondante
dans les ganglions rachidien et trigéminal que dans les autres tissus (869).
Le manque d'informations, notamment structurelles, sur ce type de canaux découvert récemment n'a
cependant pas encore permis le développement de produits spécifiques.
12-8-Conclusion.
Les canaux TRESK sont des canaux potassiques ayant un rôle anti-nociceptif, principalement par
action sur l'excitabilité neuronale au niveau du ganglion rachidien.
Un rôle des agonistes des canaux TRESK dans le traitement préventif de la migraine est donc
possible, même si leur utilisation dans cette indication nécessite une meilleure connaissance de ces
canaux.
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13-Système cannabinoïde.
13-1-Présentation.
En 1964 est découvert le D9-tétrahydrocannabinol, un terpénoïde, qui constitue le principe actif de
la plante Cannabis sativa, aux propriétés psychotropes bien connues.
Il est d'abord supposé appartenir au groupe des lipides bioactifs, et donc avoir un mécanisme
d'action indépendant d’une liaison à un récepteur, avant que sa stéréospécificité soit mise en
évidence, suggérant l’existence d’un récepteur (870). Celui ci, nommé CB1, est cloné en 1990 dans
le système nerveux central (871), ouvrant la porte à la recherche d’un système cannabinoïde
endogène.
L'identification d'un agoniste endogène, l'anandamide, en 1992 (872) et la découverte d'un second
récepteur, nommé CB2 (873), confirment l'existence de ce système, composé donc de deux
récepteurs.
Les récepteurs cannabinoïdes sont des récepteurs couplés aux protéines G possédant chacun 7
domaines transmembranaires, trois boucles intracellulaires et trois extracellulaires ainsi qu'un
domaine N-terminal extracellulaire et un domaine C-terminal intracellulaire.
Figure 18 : Structure moléculaire de CB1 et CB2 (figure issue de 870).
Leur longueur est de 473 acides aminés pour CB1 et de 360 acides aminés pour CB2 (874). Leur
séquence est bien conservée entre les espèces, le récepteur CB2, qui est celui montrant le moins de
similitudes, présentant une séquence à 81% similaire à celle présente chez le rat (875).
Enfin, la sélectivité entre CB1 et CB2 semble être principalement déterminée par l'interaction avec
deux résidus non conservés (un sérine, un phénylalanine) au niveau de CB2 (876).
13-3-Localisation.
13-3-1-Récepteurs CB1.
CB1 est en majorité exprimé dans le système nerveux central et notamment dans le cerveau où on
retrouve la plus grande concentration au niveau du globus pallidus et de la substance noire réticulée,
de l'hippocampe et du cerebellum (877). Il est retrouvé aussi bien dans les cellules nerveuses que
dans les cellules gliales (878).
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La répartition éparse des récepteurs CB1 au niveau des aires cérébrales basses contrôlant les
fonctions respiratoires et cardiovasculaires et sa quasi-absence du tronc cérébral sont en accord avec
l’absence de dose létale des dérivés du cannabis (870, 877).
Le récepteur CB1 est également exprimé au niveau du système nerveux périphérique, notamment
sympathique (879) et au niveau des glandes surrénales, du cœur, du poumon, de la prostate, de
l'utérus, de l'ovaire, du testicule, de la moelle osseuse, du thymus et des amygdales, avec cependant
des niveaux d'expression plus faibles que dans le cerveau (880).
13-3-2-Récepteurs CB2.
CB2 est en majorité exprimé au niveau des cellules et tissus du système immunitaire. Le niveau
d'expression est maximum au niveau des lymphocytes B. L'expression de CB2 est également
détectée dans d'autres tissus, mais reste faible. CB2 n'est pas exprimé au niveau cérébral (880).
13-4-Activation.
Les récepteurs cannabinoïdes sont activés à la fois par des ligands exogènes, comme le
tétrahydrocannabinol issu de Cannabis sativa, et par des ligands endogènes.
5 ligands endogènes ont été identifiés. Tous se comportent comme des neurotransmetteurs
classiques, hormis au niveau de leur mode de stockage et de libération, car ils sont synthétisés à la
demande après stimulation de différents récepteurs conduisant à l'hydrolyse de leurs précurseurs
lipidiques, tandis que les neurotransmetteurs classiques sont libérés par exocytose des vésicules de
stockage synaptique dans lesquelles ils étaient contenus après leur synthèse au niveau du
cytoplasme neuronal. Les endocannabinoïdes diffusent donc librement après leur production (870).
Les 5 ligands endogènes identifiés sont l'anandamide (20:4, n-6, arachidonoyl éthanol amide) et
deux autres éthanol-amides dérivés d'acide gras différents, le 22:4, n-6, docosatétraénoyl éthanol
amide et le 20:3, n-6, homo-linolényl éthanol amide (870), ainsi qu'un ester de l'acide arachidonique
(le 2-arachidonyl glycérol) (881), et un éther de ce même acide (le 2-arachidonyl glycérol éther)
(882).
Figure 19 : Structures des ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes et du

tétrahydrocannabinol (figure issue de 870).
L'anandamide est l'éthanol-amide présentant la meilleure affinité pour les récepteurs cannabinoïdes.
Elle est présente en concentration similaire à la dopamine et à la sérotonine au niveau cérébral et est
synthétisée principalement aux niveaux où l'expression de CB1 est forte.
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Le 2-arachidonyl glycérol (2-AG) semble cependant être l'agoniste endogène pur des récepteurs
cannabinoïdes, étant agoniste entier de CB1 et de CB2, avec une affinité légèrement supérieure à
l'anandamide pour CB1, et largement supérieure à l'anandamide pour CB2 (dont l'anandamide n'est
qu'agoniste partiel). La sélectivité est également en faveur du 2-AG, l'anandamide étant capable de
se lier à d'autres récepteurs, comme les récepteurs vanilloïdes TRPV, ce qui n'est pas le cas du 2-
AG. À noter que la concentration de 2-AG est 170 fois supérieure à celle de l'anandamide au niveau
cérébral (870).
13-5-Fonctions.
13-5-1-Actions sur la signalisation cellulaire.
Les récepteurs CB1 et CB2 font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. La
majorité des effets biologiques décrits pour les cannabinoïdes est due à un couplage aux protéines G
de type Gi/Go, sensibles à la toxine pertussique (878). Il semble que CB1 puisse se coupler aux
deux types de protéines (Gi et Go), alors que CB2 se couple préférentiellement à Go (883).
L’activation des récepteurs cannabinoïdes agit principalement sur trois grandes voies de
signalisation intracellulaires : la voie de l’adénylate cyclase, la voie des protéines kinases activées
par les agents mitogènes (MAPK) et certains canaux ioniques (action spécifique via les récepteurs
CB1).
13-5-1-1-Inhibition de l'adénylate cyclase.

L'adénylate cyclase est responsable de la formation d'AMPc (Adénosine MonoPhosphate Cyclique),
l'un des principaux seconds messagers intracellulaires.
L'activation des récepteurs CB entraîne une inhibition de l'adénylate cyclase de manière dose
dépendante, réversible (884) et liée à la protéine Gi (885).
Dans le cas où la protéine Gi est inhibée (par exemple par la toxine pertussique) CB1 est également
capable de se coupler à la protéine Gs, ce qui provoque l'effet inverse (augmentation du taux
d'AMPc et de la protéine kinase A) (886).
13-5-1-2-Action sur les canaux ioniques.

Les protéines G de type Gi/o peuvent se coupler aux récepteurs à l’adénylate cyclase, mais
également aux canaux ioniques. Cette action est propre à l'activation du récepteur CB1, capable de
moduler l’activité des canaux calciques voltage dépendants de type L, N et P/Q, et celle des canaux
potassiques voltage dépendants de type A et rectifiés entrants (878).
13-5-1-2-1-Inhibition des canaux calciques voltage dépendants de type L, N et P/Q.

L'activation de CB1 entraîne une inhibition des canaux calciques voltage dépendants de type L
(887), N et P/Q (888, 889).
Ces actions sont relativement lentes, réversibles et liées à une protéine G de type Gi/o, tout en étant
indépendantes de l'inhibition de l'adénylate cyclase.
13-5-1-2-2-Modulation de l'activité des canaux potassiques voltage dépendants.

Les cannabinoïdes entraînent une stimulation des courants potassiques rectifiants activés par les
protéines G de type 1 (ou GIRK1) et ce de façon dose-dépendante (890).
Ils sont donc capables d'activer les courants potassiques rectifiants entrants (ou Kir), ce qui
provoque une décroissance de l'excitabilité en portant le potentiel de membrane à une valeur située
en dessous du seuil d'activation nécessaire à la génération d'un potentiel d'action (891).
Cet effet sur les courants potassiques est dépendant d'une protéine G de type Gi/o (892), tout en
étant indépendant de l'inhibition de l'adénylate cyclase (878).
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13-5-1-2-3-Modulation des canaux potassiques à inactivation rapide de type A.
L'activation des récepteurs CB1 permet de moduler de façon dose-dépendante la sensibilité au
voltage des canaux potassiques à inactivation rapide de type A (893).
Cet effet passe par une protéine G de type Gi/o et est dépendant de l’inhibition de l’adénylate
cyclase et de l'inhibition de la protéine kinase A qui en découle (894, 895).
L'activation des récepteurs cannabinoïdes de type CB1 entraîne donc une inhibition de la libération
des neurotransmetteurs en inhibant les canaux calciques, ainsi qu'une diminution de la durée du
potentiel d'action en agissant sur les canaux potassiques.
13-5-1-3-Activation de la voie des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK).
Les MAPK sont des protéines kinases abondantes au niveau du système nerveux central et jouent
un rôle clef dans les processus de différenciation morphologique et de survie neuronale (896).
Les cannabinoïdes sont capables d’activer la voie de certaines MAPK, telles p42/p44 ou ERK
(Extracellular signal-Related protein Kinases), impliquées dans la régulation de l’expression des
gènes et de la synthèse protéique et activés par les cannabinoïdes selon un mécanisme dose-
dépendant et indépendant de l'AMPc (897).
De même, la voie de la p38 kinase et la voie de la c-Jun N-terminal kinase, impliquées dans la
régulation de l’expression des gènes et dans le processus de mort cellulaire par apoptose sont
activées par les cannabinoïdes (898), selon un mécanisme impliquant le récepteur CB1 et les
protéines de type Gi/o (899).
Le couplage des récepteurs cannabinoïdes à la voie de signalisation des MAP kinases pourrait être
une étape dans l’expression de gènes précoces, tel Krox-24, impliqué dans la transcription (897) ou
permettre de moduler divers paramètres physiologiques, tel le pH, régulé par l'activation de
l'échangeur Na+/H+ de type 1 (900).
Hormis la voie des MAP kinases, les cannabinoïdes sont capables d'activer la protéine kinase B,
impliquée dans la survie cellulaire et la régulation du métabolisme du glucose, par un mécanisme lié
à l'activation des récepteurs CB1 et aux protéines de type Gi/o (901). Ils sont également capables
d'inhiber le facteur nucléaire kB (ou NFkB pour Nuclear Factor kappa B), impliqué dans le
processus inflammatoire (902).
Figure 20 : Signalisation des récepteurs CB1 et CB2 (figure issue de 878).
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13-5-2-Action dans la neurotransmission.
L'inhibition des canaux calciques présynaptiques due à l'activation de CB1, couplée à la modulation
des canaux potassiques due à cette même activation, entraîne une réduction de la libération de
neurotransmetteurs, de la durée du potentiel d’action et de la fréquence de décharge neuronale, à
l’origine d’une mise sous silence transitoire des neurones exprimant les récepteurs CB1.
Cela ne signifie pas pour autant que les cannabinoïdes sont « inhibiteurs » des fonctions cérébrales,
étant capables d'inhiber des voies inhibitrices et donc de conduire à l'excitation neuronale, comme
par exemple au niveau du thalamus, où un effet favorable des cannabinoïdes sur l'induction d'une
potentialisation à long terme est noté (903).
Les endocannabinoïdes sont également capables, du fait de leur mode de production « à la demande
» et de leurs propriétés chimiques particulières, d’intervenir « à contre-courant » de la transmission
synaptique, afin de moduler la libération de neurotransmetteurs (904).
Ils sont ainsi capables d'induire une suppression de l'inhibition (ou DSI pour Depolarization induced
Suppression of Inhibition) GABAergique après dépolarisation au niveau de l'hippocampe (905).
Au niveau du cervelet, ils induisent au contraire une DSE (Depolarization induced Suppression of
Excitation), qui permet d'inhiber les synapses excitatrices glutamatergiques (904).
Ainsi, les endocannabinoïdes sont des messagers rétrogrades qui, en réponse à une dépolarisation
postsynaptique, peuvent réduire pendant quelques dizaines de secondes la libération de
neurotransmetteur et ce à contre courant de la transmission synaptique inhibitrice ou excitatrice.
Un rôle modulateur des cannabinoïdes dans la plasticité synaptique à plus long terme est également
évoqué, notamment au niveau du noyau accumbens. En effet, la stimulation des fibres excitatrices
afférentes en provenance du cortex préfrontal, qui contiennent des récepteurs CB1 (906), entraîne
une dépression à long terme de l’efficacité de la transmission excitatrice corticale afférente au
noyau accumbens (870), dépression qui n'est pas retrouvée chez les souris déficientes en CB1 (907).
L'activation des récepteurs CB1 a donc probablement un rôle dans la plasticité synaptique à long
terme au niveau du noyau accumbens, mais également du striatum, des résultats similaires étant
obtenus à ce niveau (908).
Les cannabinoïdes représentent donc une classe de messagers diffusibles impliqués dans les
régulations à court et long terme de la transmission synaptique.
13-5-3-Effet locomoteur.
Les cannabinoïdes ont un effet anti-locomoteur, bien qu'une hyperréflexie à la stimulation puisse
être notée chez les souris lors de l'administration de fortes doses.
Dans le striatum, les cannabinoïdes jouent un rôle inhibiteur sur le contrôle de la motricité qui
s’opposerait aux effets facilitateurs de la dopamine. Au niveau du cervelet les cannabinoïdes sont
impliqués dans l’ataxie et la perte de coordination (870).
13-5-4-Effet sur la mémoire.

Les cannabinoïdes, via les récepteurs CB1, ont un effet négatif sur la mémoire, comme le montre le
meilleur comportement mémoriel de souris déficientes en CB1 par rapport à des souris sauvages
(909).
En effet, les cannabinoïdes sont capables de diminuer la potentialisation et la dépression à long
terme observées au niveau de l'hippocampe, lieu d'importance pour la mémoire, en réduisant la
libération présynaptique de neurotransmetteurs dans les neurones hippocampaux (910).
Les cannabinoides diminuent ainsi les facultés d'apprentissage et la mémoire de travail, de fortes
doses étant nécessaires pour obtenir un effet négatif sur la mémoire de référence (911).
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13-5-5-Effet sur le sommeil et l'éveil.
Les cannabinoides augmentent la durée du stade 2 du sommeil lent et des phases de mouvements
rapides des yeux (ou REM pour Rapid Eye Movement), au détriment du temps d’éveil (912).
Cette augmentation du sommeil est prévenu par l'administration d'antagoniste de CB1 (913),
suggérant un rôle important de ces récepteurs CB1 dans le contrôle des états de sommeil et de
vigilance.
13-5-6-Effets psychiques.
Des doses élevées de cannabinoïdes provoquent une anxiété (914), tandis que des doses faibles sont
anxiolytiques (915).
Le mécanisme d'action anxiolytique des cannabinoïdes passe probablement par les récepteurs CB1,
étant donné le blocage de la réponse anxiolytique induit par l'administration de SR 141716A , un
antagoniste CB1(915).
Un effet biphasique est également décrit concernant l’agressivité, l’administration chronique de
doses élevées de tétrahydrocannabinol induisant une augmentation de l’agressivité chez le rat alors
que l'administration de doses faibles provoque une diminution de cette agressivité (916).
13-5-7-Effet sur la prise alimentaire.

La délétion des récepteurs CB1 présents au niveau des neurones excitateurs entraîne une baisse de
la prise alimentaire, tandis que la délétion des récepteurs CB1 présents au niveau des neurones
inhibiteurs entraîne une augmentation de la prise alimentaire.
L'activation de CB1 favorise donc la prise alimentaire en excitant les neurones excitateurs, et la
diminue en excitant les neurones inhibiteurs, où CB1 est beaucoup plus présent, ce qui implique un
potentiel anorexigène des agonistes du système cannabinoïde (917).
13-5-8-Effet sur la douleur et l'inflammation.

Les cannabinoïdes ont des effets antinociceptifs dans différents modèles animaux (918) avec un
effet similaire aux morphiniques (919).
Les endocannabinoïdes modulent la nociception par des mécanismes supraspinaux, spinaux et
périphériques (920), l'effet analgésique étant induit par CB1 au niveau central (921, 922) et par CB1
(923) et CB2 (924) au niveau périphérique.
13-5-8-1-Action centrale.
Au niveau du système nerveux central, l'effet analgésique des cannabinoïdes est principalement du à
l'activation des récepteurs CB1 situés dans des zones impliquées dans la transmission nociceptive,
telle que la corne dorsale de la moelle spinale, la substance grise périaqueductale et la partie dorsale
du raphé (925) ou le nucleus thalamique postérolatéroventral (926).
Au niveau spinal, il a été montré une inhibition de l'activité neuronale au niveau de la corne dorsale,
ce qui conduit à l'analgésie (922, 927).
Au niveau supra spinal, des études ont montré que la substance grise périaqueducale était le site
d'action des cannabinoïdes, où leur effet analgésique est lié à une stimulation des récepteurs CB1
(925, 928).
Étant donné l'analgésie provoquée par l'activation de cette région périaqueducale (929) via
l'activation du bulbe rostroventral qui a des projections inhibitrices au niveau de la corne dorsale de
la moelle spinale (930), une modulation de la douleur descendante par les cannabinoides est
probable. Cette modulation est confirmée par des études immunohistochimiques et
électrophysiologiques qui évoquent un effet analgésique des cannabinoïdes par inhibition des
transmissions GABAergique et glutamatergique, mécanisme lié à l'activation de CB1 (931, 932).
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13-5-8-2 Action périphérique.
En périphérie, l'effet analgésique du cannabis est du à l'activation des récepteurs CB1 (923) et
probablement à celle de CB2. En effet, la réponse nociceptive observée sur des modèles de douleurs
animaux est réduite après injection intraplantaire d'agoniste CB2 (933), tandis que les animaux
déficients en récepteurs CB2 ne bénéficient pas d'une réponse analgésique (934), qui est inhibée
après injection d'un antagoniste CB2, inhibition non retrouvée après administration d'un antagoniste
CB1 (935).
Cependant, l'activation des récepteurs CB2 peut également avoir un effet pro-inflammatoire. En
effet, l'administration d'un agoniste inverse de ces récepteurs a un effet anti-inflammatoire (936),
tandis qu'une surexpression de CB2 est notée chez les rats ayant subi une altération des nerfs
périphériques (937) ou chez les rats neuropathiques (938).
CB2 semble donc avoir un rôle dans la douleur périphérique et l'inflammation, mais des précisions
sont nécessaires quant à son action précise dans chaque situation, afin de pouvoir déterminer la
stratégie thérapeutique la plus adaptée à la pathologie à traiter.

13-6-1-Anatomie.
Les récepteurs CB1 sont bien présents dans les zones clés de la pathologie migraineuse (cf 13-3-).
13-6-2-Génétique.
Des variations du gène codant pour les récepteurs CB1 conduisent à une possibilité accrue de
pathologie migraineuse, indiquant un possible rôle de CB1 dans cette même pathologie (939).
13-6-3-Clinique.
Au niveau plaquettaire, il a été mis en évidence un possible lien entre le dysfonctionnement
sérotoninergique de la migraine et le système cannabinoïde, une étude retrouvant des taux
plaquettaires abaissés de 2-AG et d'anandamide chez les patients migraineux, l'abaissement du taux
de 2-AG étant corrélé à la baisse du taux de sérotonine également observée chez ces mêmes patients
(940). L'administration de cannabinoïdes exogènes a quant à elle permis d'inhiber la libération
plaquettaire de sérotonine durant la crise migraineuse, se révélant sans effet sur les patients non
migraineux, ou en l'absence de crise chez les patients migraineux (941).
L'administration d'agoniste des récepteurs CB1 conduit à une inhibition dose-dépendante de la
dépression corticale envahissante, impliquée dans l'initiation de la migraine avec aura (942).
L'activation des récepteurs CB1 permet également d'inhiber les décharges neuronales émanant des
fibres A et C au niveau du système trigéminovasculaire, ce qui provoque une inhibition de la
réponse des neurones du trijumeau aux stimuli provenant des fibres de la dura mater (943).
L'effet du système cannabinoïde sur l'activation trigéminale est confirmé dans une autre étude et
semble lié au système sérotoninergique, comme le montre l'effet inhibiteur des antagonistes des
récepteurs 5-HT1B/D sur la réponse analgésique induite par la stimulation des récepteurs CB1
(944).
De plus, les récepteurs cannabinoïdes CB1 ont un effet sur la libération des neurotransmetteurs
excitateurs et les mécanismes douloureux d'origine centrale et périphérique (cf 13-5-), effet qui leur
procure un possible rôle dans les phénomènes de sensibilisation.
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13-6-5-Conclusion.
La stimulation des récepteurs cannabinoïdes, en particulier CB1, a potentiellement un effet
bénéfique dans le traitement de la migraine. Elle a un effet inhibiteur de la dépression corticale
envahissante, de l'activation trigéminale, de la libération de neurotransmetteurs et du phénomène de
sensibilisation, notamment au niveau central, comme confirmé par une étude récente chez le rat
(945).
Une stimulation des récepteurs CB1, ou une réduction du métabolisme des endocannabinoides, qui
sont rapidement éliminés, sont les stratégies thérapeutiques les plus prometteuses dans le cadre de la
migraine.
Cependant, aucun essai clinique n'a été conduit dans cette indication chez l'Homme (946).
De plus, la stimulation des récepteurs CB1 par des composés exogènes peut créer des effets
indésirables psychotropes, incluant des attaques de panique ou d'anxiété, mais également aggraver
certaines psychoses, tandis que leur élimination relativement lente a des implications cognitives
dans les fonctions quotidiennes (947).
Associé au statut (il)légal des dérivés cannabinoïdes dans certains pays, à l'effet négatif observé sur
la mémoire et au risque de dépendance ou d'effets cérébraux, présents également avec les composés
endogènes, cela représente de nombreux problèmes susceptibles de freiner le développement
d'essais cliniques concernant le récepteur CB1.
Une stratégie thérapeutique annexe serait alors la stimulation sélective des récepteurs CB2, qui du
fait de l'absence de CB2 au niveau central ne provoquerait pas d'effet psychique.
Cette stratégie a d'ailleurs montré une efficacité dans un modèle animal de migraine (948).
Cependant, l'avantage des récepteurs CB2 est aussi son inconvénient, puisque la seule stimulation
des récepteurs CB2 ne permet d'agir qu'au niveau périphérique.
13-8-Conclusion.
Le système cannabinoïde et principalement les récepteurs CB1 sont impliqués à de nombreux
niveaux de la pathophysiologie migraineuse.
Les composés agonistes de ces récepteurs peuvent théoriquement présenter un intérêt dans le
traitement de la migraine, mais leur développement éventuel se heurte à de nombreux problèmes,
notamment d'effets indésirables.
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14-Monoxyde d'azote.
14-1-Présentation.
Le monoxyde d'azote, ou NO, est une molécule gazeuse impliquée comme neurotransmetteur et
présente dans de très nombreux tissus chez l'humain.
Il est formé par la réaction d'oxydation de la L-arginine qui est transformée, en présence de
nombreux co-facteurs, en hydroxyarginine qui, après réduction, donne du monoxyde d'azote et de la
citrulline (949).
Il existe quatre isoformes différents de la monoxyde d'azote synthase, qui sont la monoxyde d'azote
synthase endothéliale (eNOS), la monoxyde d'azote synthase neuronale (nNOS), la monoxyde
d'azote synthase inductible (iNOS) et la monoxyde d'azote synthase mitochondriale (mtNOS).
nNOS et eNOS sont des enzymes dépendantes des ions Ca2+ et de la calmoduline et génèrent une
production transitoire de monoxyde d'azote en réponse à des stimuli mécaniques. iNOS est quant à
elle une enzyme indépendante de Ca2+ et de la calmoduline, et sa régulation dépend de la synthèse
de novo de monoxyde d'azote (950).
14-2-Fonctions.
14-2-1-Signalisation cellulaire.
Les fonctions du monoxyde d'azote sont pour la plupart liées à son action d'activation de la
guanylate cyclase, une enzyme héminique, activation qui permet la transformation du guanosine
triphosphate (GTP) en guanosine mono-phosphate cyclique (GMP cyclique ou GMPc), dont
l'augmentation est responsable de la modulation de l'activité de diverses protéines kinases, canaux
ioniques ou phosphodiestérases impliqués dans la signalisation cellulaire (949).
Le monoxyde d'azote peut également inhiber des enzymes non héminiques comportant un atome de
fer lié à des atomes de soufre, comme la ribonucléotide réductase (951), nécessaire à la synthèse de
l'ADN, ou les enzymes des complexes mitochondriaux.
Il intervient également dans le métabolisme intracellulaire du fer, son excès entraînant une anémie
par stimulation de la biosynthèse des récepteurs de la transferrine et inhibition de celle de la
ferritine et de l'ALAsynthase.
Enfin, le NO interagit avec un certain nombre d'autres molécules, comme l'ion superoxyde, les
groupes thiols (SH), qu'il transforme en groupes nitrosothiols (S-NO), ou l'hémoglobine, qui peut
servir de transporteur de NO, celui ci transformant également l'oxyhémoglobine en
méthémoglobine (952).
14-2-2-Fonction de neurotransmetteur.
L'action de neurotransmetteur du monoxyde d'azote représente un système de neurotransmission
agissant aux côtés des systèmes adrénergique et cholinergique au niveau des nerfs périphériques et
les contrôlant, la libération de monoxyde d'azote contrant et dominant la réponse aux stimuli
noradrénergique et cholinergique (953).
14-2-3-Fonctions cérébrales.
Le monoxyde d'azote, notamment du fait de son rôle dans la transmission neuronale, est
potentiellement impliqué dans les phénomènes d'apprentissage et de mémorisation, ainsi que dans la
neurogenèse (950).
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14-2-4-Fonction au niveau mitochondrial.
Le monoxyde d'azote interagit avec les systèmes mitochondriaux afin de réguler la respiration
cellulaire et d'augmenter la génération d'espèces réactives de l'oxygène, responsables des processus
de vie ou de mort cellulaire (954).
14-2-5-Fonction au niveau des macrophages.

Au niveau des macrophages, le NO est libéré par action de l'iNOS et a une activité cytostatique et
cytotoxique (955), notamment par formation, avec l'ion superoxide, de peroxynitrite, radical libre
hautement réactif et toxique (956).
14-2-6-Fonction au niveau plaquettaire.

Le monoxyde d'azote conduit à une inhibition de l'activation, de l’agrégation et de l'adhésion
plaquettaire (949, 954).
14-2-7-Fonction au niveau vasculaire.

Au niveau vasculaire, le monoxyde d'azote est responsable d'une vasodilatation endothélium-
dépendante des vaisseaux des muscles lisses (954).

14-3-1-Anatomie.
eNOS est présente au niveau des cellules endothéliales des artères durales, où le monoxyde d'azote
participe au maintien d'un flux sanguin normal chez le rat (957).
nNOS est présente dans de nombreux neurones centraux, particulièrement au niveau du cervelet, les
fibres nerveuses la contenant étant en lien étroit avec des artérioles pénétrantes, de manière
cohérente avec un effet vasodilatateur (956). nNOS a aussi été localisée au niveau des fibres
nerveuses périvasculaires des artères cérébrales (958, 959), tandis qu'iNOS est présent au niveau
des mastocytes, impliqués dans l'inflammation (960).
14-3-2-Génétique.
Une étude ne retrouve pas une distribution allélique significativement différente du gène codant
pour iNOS entre les patients migraineux (261 patients) et le groupe contrôle (252 individus) (961).
De même, si une étude retrouve un lien entre un variant commun du gène eNOS et la migraine, ce
polymorphisme représentant un facteur de risque indépendant de développer une migraine avec aura
(962), 3 autres ne retrouvent pas de lien entre polymorphisme du gène codant pour eNOS et
migraine (963, 964, 965).
Enfin, deux variants différents du gène codant pour nNOS ont été étudiés, sans qu'aucun lien entre
ces polymorphismes et la survenue de migraine ne soit établi (966).
14-3-3-Clinique.
La nitroglycérine, qui est chimiquement dégradée dans les tissus, libérant du monoxyde d'azote,
provoque des maux de tête biphasiques de type migraine chez les patients migraineux, de façon
dose-dépendante et indépendante de la fréquence habituelle des crises de migraine (956).
Ces crises sont plus sévères, durent plus longtemps et régressent moins vite que celles induites par
la nitroglycérine chez les volontaire sains, suggérant une hypersensibilité des patients migraineux à
la nitroglycérine et donc potentiellement au monoxyde d'azote (967).
Les maux de tête immédiats suite à l'infusion de nitroglycérine ont quelques caractéristiques de la
crise migraineuse, tandis que les maux de tête retardés (au maximum environ 7h après l'infusion),
remplissent tous les critères diagnostiques d'une crise de migraine sans aura (956).
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De même, l'administration de 5-isosorbide-mononitrate (5-ISMN), un donneur de monoxyde
d'azote, chez des volontaires sains conduit à l'apparition de maux de tête dose dépendants et liés à la
dilatation de l'artère temporale (968). Elle provoque également l'apparition de maux de tête
correspondant aux critères diagnostiques de la migraine, lorsque que le 5-ISMN est administré sur
plusieurs jours. La disparition de ces maux de tête de type migraineux est lié à la disparition de la
dilatation de l'artère temporale, suggérant un possible site d'action extra-crânien du monoxyde
d'azote (969).
De plus, l'altitude, où l'hypoxie provoque une réduction du nombre d'ions superoxyde et donc une
disponibilité accrue du monoxyde d'azote, est bien connue pour provoquer des maux de tête (970) et
a été impliquée dans l'augmentation de la prévalence migraineuse (971).
Enfin, le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase 5, qui elle inhibe l'action de NO au niveau
de GMPc, peut provoquer des maux de tête (972) et des crises de migraine (973) sans influer sur les
paramètres vasculaires, suggérant également un mécanisme neuronal du monoxyde d'azote dans la
migraine.
L'administration de nitroglycérine chez 12 patients migraineux avec aura (et n'ayant jamais eu de
crise sans aura) conduit au développement de crises de migraine sans aura chez 6 de ces 12 patients
(contre aucun dans le groupe contrôle), suggérant que la nitroglycérine n'induit pas d'aura mais est
capable de provoquer des crises de migraine chez les patients migraineux avec aura, alors qu'elle
n'en induit pas chez les volontaires sains (974).
Une étude montre cependant que la nitroglycérine est capable d'induire des crises de migraine avec
des symptômes prémonitoires typiques chez 12 patients (975).
De plus, le NO semble être libéré lors de la dépression corticale envahissante, impliquée dans l'aura
migraineuse (976), tandis que l'expression de nNOS est significativement augmentée de 6h à
plusieurs jours après le début de cette dépression corticale envahissante (977, 978).
Au niveau neuronal, l'inhibition non sélective de la monoxyde d'azote synthase chez le rat a réduit
le taux de décharge spontané des neurones afférents duraux au niveau du nucleus trigéminal spinal
(979), impliquant le monoxyde d'azote dans l'activation trigéminale.
Le NO participe également à la libération de CGRP au niveau des afférents duraux, ce qui provoque
une augmentation du flux sanguin méningé (980) tandis que l'administration d'un inhibiteur non
sélectif de la monoxyde d'azote synthase réduit le flux sanguin basal et inhibe l'augmentation du
flux sanguin induit par stimulation électrique au niveau des artères durales (957).
L'inhibition non sélective de la monoxyde d'azote synthase chez le cobaye permet de bloquer
l'extravasation des protéines induites par la metachlorophenylpiperazine, indiquant un possible rôle
de NO dans l'inflammation neurogénique (981), rôle qui est cohérent avec les fonctions
mastocytaires du NO.
De plus, même si le rôle du monoxyde d'azote dans la régulation du flux sanguin cérébral peut
prêter à controverse (956), il est généralement admis que le NO cause une vasodilation liée à son
rôle activateur de la GMPc. Chez le rat, l'administration de nitroglycérine est ainsi responsable
d'une vasodilatation au niveau dural (982), vasodilatation partiellement bloquée par le sumatriptan
ou l'indométacine (983). La vasodilatation durale induite par stimulation électrique est partiellement
bloquée par les inhibiteurs non sélectifs et les inhibiteurs de nNOS, tandis que celle induite par le
CGRP est partiellement bloquée par les inhibiteurs non sélectifs et les inhibiteurs de eNOS,
l'inhibition de iNOS n'ayant elle pas d'effet au niveau de cette vasodilatation durale (984).
Enfin, le monoxyde d'azote joue un rôle dans le maintien de la sensibilité centrale chez le rat (985)
tandis que l'inhibition de la monoxyde d'azote synthase a permis de réduire cette sensibilité, tant
chez le rat (986) que chez le singe (987).
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14-3-5-Conclusion.
Le NO favorise donc la crise de migraine par action sur la dépression corticale envahissante,
l'activation trigéminale, l'inflammation neurogénique et ses conséquences et la sensibilisation
centrale.

L'inhibition des actions du monoxyde d'azote semble donc avoir un intérêt dans le traitement de la
migraine. Différentes stratégies thérapeutiques ont été développées et sont détaillées ci dessous.
14-4-1-Inhibiteurs non sélectifs de la monoxyde d'azote synthase.

Une étude montre une possible efficacité de l'administration d'un inhibiteur non sélectif de la
monoxyde d'azote synthase, qui inhibe la synthèse de NO par les NOS, dans le traitement des crises
de migraine.
Réalisée en double aveugle, elle évalue l'effet de l'administration intraveineuse de L-
NGméthylarginine (LMMA) sur une crise unique de migraine sans aura (15 patients traités),
comparativement au placebo.
Deux heures après l'injection, les maux de tête sont améliorés chez 10 des 15 patients traités (contre
2 sur 14 dans le groupe placebo), avec également des améliorations au niveau des symptômes
associés à la crise (phonophobie et photophobie) (988).
Cependant, la non régularité de l'étude du point de vue du contrôle en double aveugle, seulement 2
patients du groupe contrôle étant issus de l'étude, ainsi que sa faible puissance ne permettent pas
d'aboutir à une évidence du rôle de la L-NMMA dans le traitement de la migraine, même si celui ci
est probable (956).
De plus, la L-NMMA n'est pas adaptée au traitement de la migraine, du fait de sa faible
biodisponibilité orale, de sa courte durée d'action et surtout de l'augmentation de la pression
artérielle qu'elle provoque (956).
14-4-2-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyde d'azote synthase inductible (iNOS).

Les inhibiteurs sélectifs de la monoxyde d'azote synthase inductible n'affectent pas la pression
sanguine (708) mais ne montrent pas d'efficacité anti-migraineuse dans les deux seuls essais
cliniques disponibles chez l'Homme, que ce soit en traitement de la crise, peut être du fait d'un
mauvais profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit utilisé (989), ou en traitement
préventif (990).
14-4-3-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyde d'azote synthase neuronale (nNOS).

Les inhibiteurs sélectifs de la nNOS montrent une efficacité sur des modèles pré-cliniques de
migraine, un composé réduisant l'allodynie tactile dans un modèle d'inflammation durale chez le rat
(991). Ils semblent de plus dénués d'effet cardiovasculaire (992) mais aucun résultat d'étude
clinique chez l'Homme n'est actuellement disponible.
14-4-4-Inhibiteurs sélectifs de la monoxyte d'azote synthase endothéliale (eNOS).

Les inhibiteurs sélectifs de la eNOS ne sont pas utilisables dans le traitement de la migraine, du fait
de l'augmentation de la pression sanguine qu'ils provoquent (956).
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14-4-5- « Piégeurs » du monoxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote, de par sa nature de radical libre, est susceptible de réagir avec différentes
molécules, ce qui entraîne la perte de son effet propre.
Le piégeage de molécule est proposé comme un des mécanismes participant à l'action du
sumatriptan, drogue de référence dans le traitement de la crise migraineuse (993), le sumatriptan
étant notamment responsable d'une baisse de concentration du NO suivant l'administration de
nitroglycérine chez le rat, tandis que la concentration d'ion superoxyde, bien connu pour être un
piégeur de NO, se retrouve augmentée (994). Le mécanisme antimigraineux du sumatriptan passe
donc possiblement par une diminution du monoxyde d'azote par inhibition de sa libération,
inhibition liée à l'augmentation de la formation d'ion superoxyde dans le cortex durant la phase de
dépression corticale envahissante (976).
De même, une étude ouverte évoque la possibilité d'un efficacité de l'hydroxycobalamine, piégeur
de monoxyde d'azote, dans le traitement préventif de la migraine chez des migraineux épisodiques
(2 à 8 jours de migraines par mois et plus d'un an d'historique migraineux) traités pendant 3 mois
par une dose de 1 mg d'hydroxycobalamine intranasale.
10 des 19 patients traités présentent ainsi une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises
migraineuses, une réduction étant également retrouvée concernant la durée totale des crises par
mois, le nombre total de jours de migraine par mois et le nombre de doses médicamenteuses
utilisées en lien avec les crises de migraine (995).
Cependant, la nature ouverte de l'étude et son manque de puissance ne permettent pas de conclure
sur l'efficacité de l'hydroxycobalamine par voie nasale.
14-4-6-Inhibition de la tétrahydrobioptérine.
La tétrahydrobioptérine est le co-facteur le plus important de la réaction de conversion de la L-
arginine en monoxyde d'azote et en L-citrulline et représente souvent le co-facteur limitant dans la
formation de NO. Son inhibition ou sa suppression peuvent donc présenter un intérêt dans le
traitement de la migraine, de par l'inhibition de la production de monoxyde d'azote qu'elle entraîne
(956).
Cependant, aucune étude clinique chez l'Homme n'est actuellement disponible.
14-4-7-Action sur cGMP et sur la cascade de signalisation induite par le

monoxyde d'azote.
L'effet du monoxyde d'azote résultant en grande partie de son potentiel activateur de la guanylate
cyclase soluble, qui conduit à la formation de GMPc, les inhibiteurs de GMPc sont potentiellement
intéressants dans le cadre du traitement de la migraine.
Une augmentation de la dégradation du GMPc par activation des phospodiestérases (action inverse
du sildénafil) ou une inhibition des actions du cGMP (par exemple par phosphorylation de la
phosphokinase G) pourraient ainsi être efficaces, mais n'ont pour le moment pas été étudiées chez
l'Homme (956).
De plus, la fin de la cascade de signalisation induite par le NO consistant en une baisse du calcium
intracellulaire, probablement par ouverture des canaux potassiques, une étude a montré un intérêt de
l'antagonisme des canaux potassiques activés par le calcium, cet antagonisme bloquant l'effet de la
nitroglycérine dans un modèle de migraine chez le rat (982).
Une fois encore, aucune étude n'a cependant été conduite chez l'Homme.
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14-4-8-Désensibilisation.
Le fait que les travailleurs de la dynamite (contenant de la nitroglycérine) se prévenait des maux de
tête induits par celle-ci en se frottant la peau avec des morceaux de cette dynamite (996) suggère la
possibilité que l'exposition répétée à des donneurs de monoxyde d'azote conduise à une
désensibilisation potentiellement utilisable dans le traitement de la migraine.
Cependant cette stratégie thérapeutique n'a pas été testée (708).
14-5-Conclusion
Bien que le monoxyde d'azote soit probablement impliqué dans la pathologie migraineuse, aucun
traitement anti-migraineux utilisant cette cible thérapeutique n'est disponible ou en voie d'être
disponible, du fait d'effets indésirables cardiovasculaires (inhibiteurs non sélectifs de la monoxyde
d'azote synthase et inhibiteurs de eNOS) ou du fait d'un manque d'études et de données.
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15-Canaux TRP.
15-1-Présentation.
Les canaux TRP (Transient Receptor Potential) représentent une large famille de canaux
membranaires ioniques impliqués dans une grande variété d'états douloureux du fait de leur réponse
aux stimuli comme les changements de température, d'osmolarité extracellulaire ou de pH, et
également du fait de leur sensibilité à des produits naturels (997).
Il existe six sous-types de canaux TRP : TRPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPP et TRPMI (998).
Ce sont des canaux ioniques non sélectifs contribuant à la dépolarisation membranaire et à
l'activation de la cascade de signalisation des seconds messagers du fait de l'influx de Na+ et de
Ca2+ (999).
Leur contribution aux processus nociceptifs et à une liste croissante de processus sensoriels (visuels,
gustatifs, auditifs et somatosensoriels) est évoquée (1000).
Les canaux de type TRPA1, TRPM8, TRPV4 et surtout TRPV1 sont particulièrement intéressants
dans le cadre de la migraine et seront détaillés ci dessous.
15-2-TRPA1.
15-2-1-Présentation.
Originellement nommé ANKTM1 du fait de la présence de nombreux domaines terminaux à
répétition ankyrine (1001), il est par la suite reclassé dans les TRP, comme le seul canal appartenant
au sous type TRPA (Transient Receptor Potential Ankyrin).
De nombreux résidus cystéine sont présents au niveau de ses terminaux, avec un rôle d'activation du
canal lorsqu'ils se lient de façon covalente avec certaines substances (1002).
Sa structure, composée de 1119 acides aminés, est de type canal ionique, avec six domaines
transmembranaires, un long domaine N-terminal cytoplasmique, un domaine C-terminal également
cytoplasmique et un pore situé entre les domaines transmembranaires 5 et 6 (1003).
Figure 21 : Schéma de la structure de TRPA1 avec les principaux domaines de liaison (issu de
1003).
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15-2-2-Localisation.
TRPA1 est notamment exprimé dans les neurones sensoriels périphériques (1004) et les neurones
innervant les voies aériennes (1005).
15-2-3-Activation.
TRPA1 est activé par le froid (1001) ou des composés à potentiel frigorifique comme le menthol ou
l'iciline (1006), par une grande variété de substances exogènes ou endogènes comme le
formaldéhyde, l'acroléine, la chlorine ou la fumée de cigarette, par des produits naturels tels
qu'isothiocyanates, cinnamaldéhyde ou allicine et par des produits endogènes dérivés du stress
oxydatif ou nitrique comme l'acide nitro-oléique, le 4-hydroxynonenal ou les prostaglandines
réactives (997).
15-2-4-Fonctions.
15-2-4-1-Sensibilité au froid.
TRPA1 est impliqué dans la sensibilité au froid, selon un mécanisme indirect dépendant notamment
d'un influx cellulaire de Ca2+ (1007).
15-2-4-2-Sensibilité mécanique.
TRPA1 est impliqué dans l'hypersensibilité mécanique des afférents après inflammation (1008).
15-2-5-Implication dans la migraine.

15-2-5-1-Anatomie.
TRPA1 est bien présent au niveau des afférents duraux, comme le montrent l'immunoréactivité chez
la souris (1009) et la présence de courants fonctionnels chez le rat (1010).
De même, le canal TRPA1 est présent dans le ganglion trigéminal sur les axones myélinisés et non
myélinisés, avec un réseau dense de fibres et de terminaux au niveau de la lamina superficielle du
nucleus caudalis trigéminal (1011).
15-2-5-2-Pathophysiologie.
La libération de CGRP et l'augmentation du flux sanguin cérébral induits par l'huile de castor ou des
irritants environnementaux sont antagonisés par un antagoniste de TRPA1 (1012).
TRPA1, exprimé au niveau des terminaisons centrales des fibres nerveuses nociceptives afférentes
primaires, contribue également à la transduction des stimuli nocifs en signaux électriques, tout en
amplifiant la transmission des terminaisons centrales de la corne dorsale vers les interneurones
spinaux et les neurones de projection. Ce rôle dans la propagation du signal central n'est pas
uniquement responsable de la sensation de douleur, mais participe aussi à l'inflammation
neurogénique périphérique, par un réflexe d'axone périphérique ou par un réflexe central entraînant
la libération en périphérie d'agents vasoactifs issus des neurones sensoriels (1013).
L'activation de ces neurones sensoriels périphériques est de plus responsable de la libération de
dérivés de l'acide arachidonique au niveau des terminaux centraux, ce qui entraîne une
hypersensibilité mécanique liée à TRPA1(1014, 1015).
De plus, chez le rat, il est mis en évidence une allodynie suite à l'administration d'agonistes TRPA1
au niveau des afférents duraux, effet atténué par l'administration d'antagoniste de TRPA1 (1010),
Ces actions de TRPA1 aux niveaux central comme périphérique sont confirmées par l'efficacité
d'antagonistes sélectifs de TRPA1 sur des modèles in vivo de douleur de mécanisme central et de
mécanisme périphérique (1012).
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15-2-5-3-Génétique et clinique.
Une mutation provoquant une suractivation de TRPA1 a été liée à un syndrome de douleur
épisodique familiale (1016), syndrome dont les principales substances aggravantes sont souvent les
mêmes que pour la migraine (997).
De même, de nombreuses substances responsables de l'activation de TRPA1 sont également connus
comme étant de potentiels facteurs déclencheurs de crises de migraine (1017).
15-2-5-4-Conclusion.
Le canal TRPA1 a donc un possible rôle dans la pathologie migraineuse, en participant aux
phénomènes de libération de neurotransmetteurs, d'inflammation neurogénique et de sensibilisation.
15-2-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés.

Comme vu précédemment, l'utilisation d'antagonistes sélectifs de TRPA1 peut être bénéfique dans
la migraine. Aucun n'a cependant été testé sur des patients migraineux.
Une autre stratégie possible est l'utilisation d'agonistes partiels entraînant une désensibilisation du
canal.
Le parthénolide, une lactone sesquiterpénique, est le principal composé responsable des effets de la
grande camomille (Tanacetum parthenium), plante parfois utilisée dans le traitement prophylactique
de la migraine (1018).
Il agit comme un agoniste partiel des récepteurs TRPA1, entraînant leur désensibilisation après une
phase de stimulation initiale. Cette désensibilisation crée une absence de réponse aux stimulus au
niveau des terminaux nerveux exprimant TRPA1. Cette action du parthénolide abolit les réponses
nociceptives induites par la stimulation des terminaisons périphériques trigéminales.
De plus, elle inhibe la libération de CGRP (impliquée dans les phénomènes inflammatoires
migraineux) induite par la stimulation des récepteurs TRPA1 (1019).
Le mécanisme d'action du parthénolide passe par une liaison covalente de ses fonctions époxyde au
niveau des fonctions thiols des cystéines des terminaux de TRPA1 (addition de Michael) (1018).
L'efficacité de ce composé dans le traitement préventif de la migraine reste cependant controversée,
l'administration pendant 12 semaines de l'extrait standardisé (MIG-99, à la dose de 6.25 mg 3 fois
par jour) montrant une efficacité versus placebo dans deux études, sur 49 (1020) et 170 patients
(1021), tandis qu'une autre étude ne retrouve pas d'intérêt de l'association grande camomille (100
mg), magnésium et riboflavine par rapport à la riboflavine seule (390).
15- 3-TRPM8
TRPM8 (Transient Receptor Potential Melatonin 8) est une protéine de 1104 acides aminés. Elle a
la fonction d'un canal ionique non sélectif et voltage-dépendant (1022).
Sa structure est tétramérique, avec quatre sous-unités identiques possédant un domaine
transmembranaire à six hélices. Les quatre premières agissent comme capteurs voltaïques et
permettent la liaison des agonistes. Les cinquième et sixième et la boucle de connexion constituent
le canal cationique non-sélectif, région hydrophobe bien conservée (1023).
L'ARNm de TRPM8 est exprimé au niveau d'un groupe restreint de neurones du ganglion rachidien,
neurones qui partagent des caractéristiques avec les neurones thermoréceptifs (1024).
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Il est également présent au niveau des neurones thermoréceptifs du ganglion trigéminal (1025), au
niveau de l'urothélium de la vessie (1026) et au niveau du colon (1027).
15-3-3-Activation.
TRPM8 est activé par les faibles températures (inférieures à 28°C) et par le menthol, l'iciline ou
l'eucalyptol (1028). Des activateurs endogènes comme l'artémine, une hormone impliquée dans la
croissance et la différenciation neuronale, sont également évoqués (1029).
15-3-4-Fonctions.
15-3-4-1-Sensibilité au froid.
Les souris déficientes en TRPM8 ont un manque de sensation du froid, évoquant un rôle de TRPM8
dans la sensibilité au froid (1030). Cette observation est cohérente avec son activation par le froid
ou les produits connus pour leur effet réfrigérant.
L'activation des récepteurs au niveau trigéminal est également impliquée dans la sensibilité au froid
des zones intra et péri-orales et de la face (1031).
15-3-4-2-Sensibilité aux produits volatiles.

TRPM8 est impliqué dans la dépolarisation des neurones du trijumeau, secondairement à divers
stimuli olfactifs (1032).

Hormis son possible rôle au niveau de l'activation trigéminale (cf 15-3-4-), l'implication de TRPM8
est appuyée par des données anatomiques, une étude retrouvant une innervation éparse au niveau de
la dura, avec une concentration de neurones TRPM8 positifs pas présente dans toutes les méninges
(1033). Une autre étude ne retrouve cependant pas d'expression de TRPM8 au niveau dural (1009).
Enfin, plusieurs analyses génétiques distinctes retrouvent une susceptibilité accrue à la migraine
chez les patients porteurs d'un polymorphisme du gène TRPM8 (1034, 1035, 1036).

15-3-6-1-Antagonistes TRPM8.
Le blocage de TRPM8 réduisant la douleur due au froid chez la souris (1037) et certains patients
migraineux ressentant une allodynie au froid lors de la crise de migraine (341), l'utilisation
d'antagonistes semble être indiquée dans le traitement de la migraine.
15-3-6-1-1-AMG2850.
La seule étude disponible in vivo n'a pas montré d'efficacité de l'AMG2850 dans un modèle de
migraine chez le rat (1040).
Une étude montre un effet analgésique de l’application cutanée de faibles doses d’iciline ou de
menthol, ou de l’exposition à des températures modérément froides, tous activateurs de TRPM8.
Le mécanisme analgésique de l'activation de TRPM8 passe alors par un rétrocontrôle négatif par
action glutamatergique, la libération de glutamate provoquée par l'activation de TRPM8 entraînant
une activation des récepteurs métabotropiques mGluR II/III, activation qui inhibe les courants issus
des nocicepteurs afférents et (peut être) les neurones sensitifs de la corne dorsale de la moelle
spinale (voir figure 22) (1039).
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Figure 22 : Représentation schématique de l’analgésie induite par le froid via l’activation des
canaux TRP8 dans les fibres afférentes thermosensibles (figure issue de 1039).
Légende de la figure 22 : Glu : Glutamate. CCI : abbréviation de Chronic Constrictive nerve

Injury exprimant une inflammation ou un état anormal du tissu nerveux. DRG : Dorsal Root
Ganglion ou ganglion rachidien.
15-3-6-2-1-Menthol.
L'utilisation d'une solution cutanée de menthol dosée à 10% a fait l'objet d'une étude randomisée et
en double aveugle sur 118 crises de migraines sans aura survenues chez 35 patients.
L'application de menthol au niveau local se montre significativement supérieure au placebo au
niveau de l'absence et de la réduction de la douleur à 2h, du maintien de cette absence ou réduction
de douleur et de l'amélioration des symptômes associés aux crises (vomissements, nausées,
photophobie, phonophobie).
Le groupe placebo et le groupe traité par le menthol présentent de plus un profil d'effets indésirables
similaire (1040).
Cependant, de plus nombreuses études de plus grande puissance sont nécessaires pour évaluer
correctement l'efficacité et la sécurité de ce produit.
15-4-TRPV4
TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) est une protéine agissant comme un canal
cationique non sélectif perméable à Ca2+. Elle est codée par le gène TRPV4 situé sur le
chromosome 12 chez l'humain.
Sa structure comprend six domaines transmembranaires en hélices alpha, une boucle constituant le
canal (pore loop ou PL) et trois répétitions ankyrine au niveau du domaine N-terminal (1041).
Figure 23 : Structure du canal TRPV4 (figure issue de 1041).
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TRPV4 est exprimé dans les cellules vasculaires des muscles lisses, dans les cellules endothéliales
des vaisseaux et dans le cerveau, à la fois au niveau des cellules neuronales et non-neuronales (dont
les astrocytes et la microglia) (1042).
Il est également présent au niveau des nerfs sensoriels, montrant à ce niveau une colocalisation avec
CGRP et la substance P (1043).
15-4-3-Activation.
TRP4 est activé par des stimuli osmotiques et mécaniques avec la participation de dérivés de l'acide
arachidonique (1044). Il est également sensible à la chaleur, au pH acide et aux esters de phorbol et
de citrate (1045).
De même, l'augmentation du Ca2+ intracellulaire potentialise les courants (1046), tandis que
l''activité du canal est probablement régulé par la calmoduline, qui exerce un rétrocontrôle négatif
(1047).
15-4-4-Fonctions.
15-4-4-1-Développement.
TRPV4 a un rôle dans le développement du squelette (1048).
15-4-4-2-Maintien de l'osmolarité.
L'activation de TRPV4 par les changements osmotiques suggère un rôle de TRPV4 dans le maintien
de l'osmolarité. Ce rôle est confirmé chez la souris, où les animaux déficients en TRPV4 montrent
une sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (1049).
15-4-4-3--Détection de la pression systémique.

Une étude chez la souris montre une altération de la sensibilité à la pression chez les animaux
déficients en TRPV4, suggérant un rôle de ce canal dans la détection normale de la pression
systémique, de par sa fonction de récepteur du complexe mécanosensitif (1050).

15-4-5-1-Anatomie.
TRPV4 est exprimé au niveau des neurones du ganglion trigéminal (1051) et des effets fonctionnels
peuvent être observés dans ces neurones lors de son activation (1052).
La colocalisation des canaux TRPV4 avec la substance P et le CGRP (1053) indique un possible
lien entre la libération de ces substances et l'activation de TRPV4.
TRPV4 peut être activé par les phénomènes inflammatoires et augmenter la sensibilité mécanique,
par une interaction directe avec l'alpha2beta1 intégrine et la tyrosine kinase Src, aux rôles
importants dans le développement de l'hyperalgésie mécanique (1053).
TRPV4 est également potentiellement impliqué dans les processus nociceptifs, notamment ceux liés
aux changements osmotiques. L'injection de solutions hyperosmolaires entraîne ainsi une
augmentation des tressaillements douloureux chez le rat après sensibilisation par PGE2
(prostaglandine pro-inflammatoire), augmentation qui n'est pas retrouvée chez les animaux
déficients en TRPV4 et qui est diminuée par l'administration d'un anti-sens (diminue l'expression)
de TRPV4. Cela suggère non seulement une participation de TRPV4 à la douleur induite par les
changements osmotiques, mais aussi un lien entre inflammation et activation de TRPV4 (1054).
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Ceci est confirmé dans une étude montrant une excitation douloureuse des fibres-C après
administration de solution hypotonique, excitation douloureuse augmentée par la sensibilisation à
PGE2 et diminuée par la diminution de l'expression de TRPV4 (1055).
Au niveau des afférents duraux, il est également noté une sensibilité mécanique accrue suite à
l'activation de PAR2 (Protease Activated Receptor 2) (1056), qui est activé par les protéases, dont
certaines sont libérées par dégranulation des mastocytes. Hors, ce rôle mécano-sensitif de PAR2 est
aboli par la suppression du canal TRPV4, co-exprimé avec PAR2 au niveau des neurones de la
corne dorsale de la moelle spinale (1043). Cela suggère un possible rôle de TRPV4 dans la
dégranulation mastocytaire et dans la sensibilisation centrale.
Ce rôle central est confirmé chez le rat, où l'activation des canaux TRPV4 duraux par le 4α-PDD ou
par administration de solution hypotonique entraîne une allodynie (faciale et de la patte), allodynie
prévenue par l'administration préalable de RN1734, un antagoniste TRPV4 (1057).
Ces résultats indiquent un possible rôle de TRPV4 dans la pathologie migraineuse, notamment dans
les phases d'inflammation neurogénique et de sensibilisation.
Ce rôle est en cohérence avec l'aggravation de la douleur migraineuse observée suite aux
changements de pression intracrânienne (éternuement, toux...) ou à une stimulation mécanique
(997).
15-4-6-Stratégies thérapeutiques.
D'après les données connues, l'utilisation d'antagonistes de TRPV4 peut être bénéfique dans le cadre
du traitement de la migraine.
Cependant aucun produit n'a encore été testé chez l'Homme dans cette indication.
15-5-TRPV1.
TRPV1 est une protéine de 839 acides aminés (1058) avec une fonction de canal cationique non
sélectif perméable à Ca2+. Elle est codée par un gène situé sur le chromosome 17 humain (1059).
Sa structure est tétramérique, avec six hélices transmembranaires. Une région hydrophobe entre les
cinq et sixième hélices constitue le canal, tandis que les quatre premières sont sensibles au courant.
Il existe un domaine de liaison entre les deux et troisième hélices, ainsi que de nombreuses
répétitions ankyrine à proximité du domaine N-terminal. On note également la présence d'une
séquence conservée dite ''domaine TRP'' qui contribue aux modifications allostériques de la protéine
(1060, 1061).
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Figure 24 : Structure des récepteurs TRPV1 avec principaux sites de modulation (figure issue de
1061).
Légende de la figure 24 :
La structure hypothétique de TRPV1 est ici représentée, avec le pore entre les domaines
transmembranaires 5 et 6. Les acides aminés dont la phosphorylation a un rôle de modulation du
canal sont représentés par leur lettre et leur position, avec en dessous le nom de la/les kinase(s)
responsable(s) de la phosphorylation. Les lieux de protonations possibles sont également
représentés par le symbole H+ situé en dessous de l’abréviation et de la position de l'acide aminé
concerné.
TRPV1 est exprimé au niveau de l'épiderme humain (1062, 1063), de la vessie (1064), au niveau
gastro-intestinal (1065), au niveau de la pulpe dentaire (1066), du poumon (1067) et de la prostate
(1068). Il est également retrouvé au niveau du ganglion inférieur du nerf vague (1069).
De façon cohérente avec un éventuel rôle dans la douleur, il est largement exprimé au niveau des
neurones de petite et moyenne taille du ganglion trigéminal et de la corne dorsale de la moelle
spinale (1070), en colocalisation avec la substance P (1071) ou le CGRP (849).
Enfin, l'expression de TRPV1 est notée dans plusieurs zones du système nerveux central (1072,
1073).
15-5-3-Activation.
Les canaux TRPV1 sont activés par la chaleur (supérieure à 42°C), par des conditions acides (pH
inférieur ou égal à 5.9) (1074), par l'éthanol (1075) et par une grande variété de lipides endogènes,
tels l'anandamide (1076), les produits des lipoxygénases (1077) et les vanilloïdes endogènes comme
la N-arachidonoyl-dopamine (1078) ou la N-oleoyldopamine (1079).
Il sont également activés par des composés chimiques exogènes tels que la capsaïcine, présente
dans les piments et responsable de la sensation de brûlure provoquée par ceux-ci (1080).
Enfin, ils sont modulés par de nombreux signaux intracellulaires, notamment ceux provenant de
médiateurs pro-inflammatoires (voir figure 25).
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Figure 25 : Schéma représentatif des médiateurs inflammatoires et des signaux intracellulaires
responsables de la modulation des canaux TRPV1 (figure issue de 1061).
15-5-4-Fonctions.
15-5-4-1-Thermorégulation.
TRPV1 a un rôle de régulation et de sensation thermique, comme le prouve l'absence de sensation
thermique au froid et au chaud chez les souris déficientes en TRPV1 (1081).
15-5-4-2-Prurit.
L'absence de réaction des souris déficientes en TRPV1 à l'administration de pruritogènes évoque un
rôle déterminant de TRPV1 dans le prurit, tandis que le toucher ou la sensibilité mécanique ne sont
pas affectés par la suppression de ce canal (1081).

Hormis le fait qu'il soit activé par de nombreux composés pro-inflammatoires (cf 15-5-2-), plusieurs
observations sont potentiellement en faveur d'une implication de TRPV1 dans la migraine.
15-5-5-1-Anatomie.
Les récepteurs TRPV1 sont présents au niveau des fibres nerveuses durales (1082) et au niveau des
corps cellulaires des neurones du ganglion trigéminal (1009).
15-5-5-2-Génétique.
Une sensibilité accrue à la migraine a été détectée chez des patients porteurs d'un variant du gène
TRPV1 (1083).
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15-5-5-3-Clinique.
L'administration de capsaïcine, agoniste TRPV1, entraîne chez le cobaye une réponse
comportementale cohérente avec des maux de tête (1084).
L'induction d'une dépression corticale envahissante chez le rat entraîne une phosphorylation de la
kinase de régulation du signal extracellulaire (ERK), ce qui a pour conséquence d'activer les
neurones TRPV1-positifs, indiquant un rôle des canaux TRPV1 dans la transmission au système
trigéminovasculaire des signaux nociceptifs induits par la dépression corticale envahissante (1085).
Les canaux TRPV1 semblent agir comme des transducteurs, notamment des stimuli thermiques. Ils
peuvent ainsi activer les nocicepteurs impliqués dans le processus douloureux (1074).
Les canaux TRPV1 stimulés par la capsaïcine provoquent une vasodilatation neurogène au niveau
dural, vasodilatation prévenue par l'administration de capsazépine, antagoniste TRPV1, indiquant
un rôle de TRPV1 dans la réponse vasculaire à l'inflammation (1086).
Ces rôles activateur et transducteur sont confirmés dans la migraine par l'action du sumatriptan,
molécule de référence dans le traitement de la crise, qui inhibe les courants issus de TRPV1 au
niveau des neurones trigéminaux (1087) ainsi que l'hyperalgésie thermique dépendante de TRPV1
et induite par l'injection de sérotonine au niveau périphérique (1088).
Un rôle dans la sensibilisation centrale est également probable, les canaux TRPV1 exprimés au
niveau des terminaisons centrales des fibres nociceptives (1089) étant susceptibles d'activer et de
sensibiliser ces fibres impliquées dans les douleurs, notamment chroniques (1090).
TRPV1 a probablement un rôle dans la pathologie migraineuse, par sa contribution aux phénomènes
d'activation trigéminale, d'inflammation neurogénique et de sensibilisation périphérique et centrale.

15-5-6-1-Antagonistes de TRPV1.
Étant donné le possible rôle de l'activation de TRPV1 dans la douleur, notamment migraineuse, une
stratégie de blocage de cette activation est envisageable.
De nombreux antagonistes TRPV1 ont ainsi été testés dans la douleur, certains parvenant jusqu'aux
essais humains, dont l'AMG-517 (1091) ou l'AZD1386 (1092). Cependant, ces études ont mis en
évidence des effets indésirables de type hyperthermie et altération de la sensation de chaleur (1091,
1093), qui peuvent être dangereux dans la vie quotidienne des patients (1094).
De plus, le blocage des récepteurs TRPV1 par un antagoniste n'a pas montré d'effet sur des modèles
in vivo de douleur migraineuse (1095), tandis qu'un autre antagoniste a montré une efficacité pour
lutter contre l'allodynie cutanée mais pas pour bloquer le processus douloureux conduisant aux
maux de tête (1096).
Ainsi, l'utilisation d'antagonistes TRPV1 dans le traitement de la migraine n'est pas encore
d'actualité.
L'activation du canal TRPV1 conduit initialement à une sensation de chaleur et de douleur, mais
peut dans un second temps entraîner une désensibilisation des fibres afférentes (1097) conduisant à
une réduction des douleurs sur des modèles animaux et humains (1098).
Cette action des agonistes est probablement liée à des changements fonctionnels dus à une
déphosphorylation de la protéine TRPV1 par la calcineurine et à une action d'un segment proche du
C-terminal (composé d'une arginine en position 701 et d'une thréonine en position 704) (1097).
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15-5-6-2-1-Capsaïcine.
15-5-6-2-1-1-Pharmacologie.
La capsaïcine est un agoniste exogène sélectif et puissant des récepteurs TRPV1.
Contrairement à l'activation transitoire provoquée par les stimuli environnementaux ou
inflammatoires, qui est responsable d'une dépolarisation neuronale et de la genèse d'un potentiel
d'action participant aux phénomènes douloureux, l'activation de TRPV1 par exposition à la
capsaïcine, agoniste chimiquement stable, est susceptible de générer un signal biochimique
persistant conduisant à une dépolarisation des neurones sensoriels, notamment par une surcharge en
Ca2+ (voir figure 26) (1099).
Figure 26 : Schéma récapitulatif de l'activation et des actions neuronales de TRPV1 (figure issue de
1099).
15-5-6-2-1-2-Pharmacocinétique.
La capsaïcine est administrée par voie cutanée ou nasale, du fait de sa forte lipophilie et de sa faible
diffusion dans les solutions aqueuses telles que le sang. Par voie orale (administration de 26.6 mg
de capsaïcine) la concentration maximum est de 2.5 ng/ml au bout de 47.1 min et la demi vie
plasmatique est de 24.9 min (1100). Après application d'un patch fortement dosé (8%), la
concentration plasmatique reste faible (concentration maximum de 1,86 ng/ml) et transitoire (demi-
vie plasmatique de 1,64h) (1101).
L'effet désensibilisateur semble apparaître rapidement, avec un délai d'environ 20 secondes in vitro
(1102).
La capsaïcine est rapidement métabolisée par les cytochromes (CYP) présents dans le foie, mais son
métabolisme est lent au niveau de la peau (1103), ce qui est en faveur d'une administration topique,
la capsaïcine restant inchangée au niveau de la peau, tandis que la partie qui passe au niveau
transdermique ou systémique est rapidement éliminée (1099).
15-5-6-2-1-3-Efficacité.
Une étude est disponible chez l'Homme. Elle concerne 18 patients souffrant de diverses pathologies
provoquant des maux de tête sévères (dont la migraine). Elle évalue l'efficacité de l'administration
de capsaïcine par voie intranasale (dose de 50μL), sans prise concomitante d'autres médicaments.
Chez 13 patients sur 18, l’administration de capsaïcine provoque une réduction totale de la douleur,
cette réduction se révélant partielle chez 4 autres patients et absente chez un patient. 8 patients
reportent une réduction immédiate de la douleur (moins d'une minute) après traitement par
capsaïcine, tandis que 7 autres observent cette réduction après 1 à 3 minutes. La persistance de la
réduction de la douleur est au minimum de 30 minutes (1104).
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Une autre étude évalue l'efficacité de l'administration intranasale de 20 ou 150 microgrammes de
civamide, isomère de la capsaïcine (44 patients traités), sur la réduction de la douleur lors d'une
crise de migraine modérée ou sévère.
Le civamide montre une efficacité satisfaisante, 55.6% des patients traités (toutes doses incluses)
ayant une réduction de la douleur 2h après l'administration, avec 22.2% de patients n'ayant plus du
tout de douleur. 4h après l'administration, les chiffres sont encore meilleurs, 72.7% des patients
traités montrant une réduction de la douleur, avec 33.0% de patients sans douleurs (1105).
Une étude en double aveugle et versus placebo évalue l'effet d'un traitement quotidien (pendant 7
jours) par instillation intranasale de 100 µl d'une émulsion contenant 300 µg de capsaïcine diluée
chez 8 patients migraineux chroniques (4 dans le groupe capsaïcine, 4 dans le groupe placebo).
La capsaïcine montre une efficacité significative par rapport au placebo concernant la réduction de
l'intensité des maux de tête (évaluée quotidiennement de 10 jours avant à 30 jours après le
traitement), tous les patients traités par la capsaïcine montrant une amélioration de 50 à 80%, tandis
qu'un seul patient du groupe placebo présente une amélioration (de 20%) (1106).
La capsaïcine montre également une efficacité significative par rapport au placebo dans la réduction
de la douleur à la pression des artères crâniennes (allodynie cutanée) en l'absence ou en présence de
crise, la douleur artérielle étant réduite de façon significative (réduction supérieure à 50%) en
l'absence de crise chez 17 des 23 patients traités (11 sur 17 lors des crises) contre 2/23 sous placebo
(1/23 lors des crises) (1107).
15-5-6-2-1-4-Effets indésirables.
Dans l'étude de Alexianu et Chatterjee (1104), les 18 patients traités par la capsaïcine rapportent une
sensation de brûlure nasale durant 2 à 10 minutes, certains expérimentant également des
saignements de nez ou des pleurs. Les 17 patients ayant obtenu une réduction de la douleur
continuent malgré tout à traiter les crises par la capsaïcine, n'étant pas dissuadés par la brûlure
nasale. Aucun effet indésirable systémique n'est relevé.
Dans l'étude de Diamond et al. (1105), les effets indésirables les plus fréquents sont la brûlure
nasale, retrouvée chez quasiment tous les patients (91.2%) et le larmoiement (44.1% des patients).
Aucun effet indésirable systémique n'est observé. On note également une incidence similaire des
effets indésirables pour les deux doses étudiées (20 ou 150 microgrammes).
Dans l'étude de Fusco et al. (1106), la brûlure nasale est retrouvée. Elle est d'une durée d'environ 10
minutes, de nature modérée et ne conduit à aucun arrêt du protocole.
15-5-7-Conclusion.
Les canaux TRPV1 sont probablement impliqués dans la pathologie migraineuse, mais les
traitements agissant sur ces canaux ne sont pas encore utilisés couramment dans cette indication.
En effet, le développement des antagonistes testés in vivo se heurte à des problèmes d'effets
indésirables ou d'efficacité.
Quant à la capsaïcine, qui provoque une désensibilisation, elle semble pouvoir être utile dans le
traitement de la crise et dans la réduction de l'allodynie cutanée chez les patients migraineux
chroniques, même si l'absence d'études de grande ampleur versus placebo ou comparateur actif ne
permet pas de conclure quant à sa réelle efficacité. De plus, la survenue quasi-assurée d'une
sensation de brûlure nasale lors de son instillation peut présenter un problème, d'autant plus si
nécessité d'administrations fréquentes.
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15-6-Conclusion TRP.
Les canaux TRP constituent un ensemble hétérogène de canaux ioniques impliqués dans les
phénomènes douloureux et inflammatoires, y compris dans le cadre de la migraine.
Dans cette indication, l'utilisation de composés agissant sur ces canaux reste cependant peu
fréquente et développée.
L'efficacité du parthénolide, composé de la grande camomille agissant notamment sur TRPA1,
reste ainsi sujette à discussion dans le traitement préventif.
Le menthol et la capsaïcine, agissant respectivement sur les canaux TRPM8 et TRPV1, ont eux
montré des résultats prometteurs dans le traitement de la crise, résultats dont la confirmation est
cependant attendue par de plus nombreuses études contrôlées.
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16-CGRP.
16-1-Présentation.
Le peptide relié au gène calcitonine (ou calcitonin gene related peptide : CGRP) est un peptide de
37 acides aminés issu du gène CALCA (calcitonin-related polypeptide alpha) (1108).
Il possède deux isoformes aux rôles et aux mécanismes de régulation et de distribution différents :
ce sont l'alpha-CGRP et le béta-CGRP (1109).
Figure 27 : Structure plane de l'alpha et du béta-CGRP (issue de 1110).
16-2-Récepteurs.
L'action du CGRP est liée à l'activation de 7 récepteurs transmembranaires couplés aux protéines-G
et exprimés au niveau du système nerveux central, des ganglions sensoriels et des vaisseaux
sanguins (1111). Ces récepteurs requièrent au moins trois protéines pour être fonctionnels : le
récepteur en lui même (ou CRLC : calcitonin receptor-like receptor), une protéine chaperonne (ou
RAMP1 : receptor activity modifying protein 1) et une protéine permettant de coupler le récepteur
au signal cellulaire de transduction (ou RCP : receptor component protein) (1112).
16-3-Localisation.
L'alpha-CGRP est retrouvé dans le système nerveux périphérique et une partie du système nerveux
central, tandis que le béta-CGRP est principalement distribué dans le système nerveux entérique
(1113). L'alpha-CGRP est donc l'isoforme le plus impliqué dans la migraine.
Au niveau du ganglion trigéminal humain, lieu d'importance pour la migraine, l'immunoréactivité a
permis de montrer la présence de CGRP dans 35 à 50% des neurones (1114, 1115).
16-4-Fonctions.
16-4-1-Effet cardiaque.
La stimulation des récepteurs CGRP au niveau cardiaque a probablement un effet inotrope positif,
comme montré in vitro sur un myocarde isolé (1116).
16-4-2-Effets en lien avec la migraine.

16-4-2-1-Effets périphériques.
16-4-2-1-1-Vasodilatation.
Les récepteurs et la protéine chaperonne de CGRP sont localisés au niveau des vaisseaux cérébraux
humains (1117), où leur activation conduit à une vasodilatation par action sur les canaux ioniques au
niveau du muscle lisse et sur la libération de monoxyde d'azote au niveau de l'endothélium
vasculaire (1110) (voir figure 28).
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Figure 28 : Schéma récapitulatif de l'action du CGRP au niveau vasculaire (issu de 1110).
16-4-2-1-2-Dégranulation des mastocytes.

Les récepteurs et la protéine chaperonne de CGRP sont localisés au niveau des mastocytes duraux
(1118).
Chez le rat, il a été mis en évidence une libération d'histamine par les mastocytes de la dura mater
après administration de CGRP, indiquant un rôle de CGRP dans la dégranulation mastocytaire
(1119).
Les mastocytes sont situés à proximité des vaisseaux et des neurones sensoriels (1120), leur
activation et leur dégranulation étant responsables de la sécrétion de médiateurs vasoactifs, pro-
inflammatoires et neurosensitifs, ainsi que de molécules comme l'IL-6, cytokine pro-inflammatoire,
ou le VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor), composé induisant une vasodilatation (1121).
Cette libération de substances pro-inflammatoires par les mastocytes entraîne probablement un
rétrocontrôle positif en augmentant la libération de CGRP (1122), notamment par augmentation de
l'expression du gène de CGRP par les cytokines, dont TNF-alpha (1123).
En plus de l'effet pro-inflammatoire, la dégranulation des mastocytes entraîne une hyperexcitation
prolongée des neurones sensitifs innervant la dura, ainsi qu'une hyperactivité des neurones du
nucleus trigéminal, comme le montre l'augmentation de l'expression de c-Fos à ce niveau (11124).
16-4-2-1-3-Extravasation des protéines plasmatiques.

La coexistence de CGRP et de la substance P au niveau des cellules sensitives des ganglions du
système nerveux périphérique a été mise en évidence (1125), de même qu'un lien possible entre
libération de CGRP et libération de substance P (SP) chez le rat, 93% de neurones du ganglion
trigéminal SP positifs étant également CGRP positifs, tandis que seulement 50% de neurones CGRP
positifs sont substance P positifs (1126). Étant donné le rôle majeur joué par la substance P dans
l'extravasation des protéines, la libération de CGRP, si elle entraîne effectivement une augmentation
de libération de substance P, peut participer à cette extravasation des protéines plasmatiques.
16-4-2-1-4-Activation gliale satellite.

Au niveau du ganglion trigéminal, la glia satellite est intimement liée aux corps cellulaires des
neurones et est susceptible d'influencer l'environnement local (1127).
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Des récepteurs de CGRP ont été identifiés au niveau des cellules satellites trigéminales.
Leur activation conduit à une augmentation des effets pro-inflammatoires et de l'expression de IL-1-
bêta, une augmentation de l'expression et de l'activité de COX2 (cyclo-oxygénase 2) et une
augmentation de l'expression de la forme inductible de la monoxyde d'azote synthase (iNOS)
(1128).
Cette action sur IL-1-bêta et NO entraîne un rétrocontrôle positif, les cellules satellites activés par
IL-1-bêta ou NO augmentant la libération de CGRP par les neurones trigéminaux (1129).
Une augmentation de l'expression de nombreux gènes par le CGRP, par régulation des protéines
kinases activées par les mitogènes (MAPK) est également retrouvée dans les cellules gliales
trigéminales (1130).
Ces actions de CGRP au niveau des cellules satellites gliales conduisent à une sensibilisation des
neurones trigéminaux, via des jonctions communicantes (gap-junctions) et une communication
paracrine (1131).
Figure 29 : Schéma récapitulatif de l'action de CGRP au niveau périphérique (issu de 1122).

16-5-1-Anatomie et pathophysiologie.
Le CGRP est présent au niveau des structures anatomiques importantes dans la migraine et est en
partie responsable des phénomènes liés (et/ou conduisant) à l'activation du système
trigéminovasculaire et à l'inflammation neurogénique (cf 16-4).
Au niveau central, un rôle de CGRP dans la dilatation artérielle transitoire initiale induite par la
dépression corticale envahissante a été établi chez le chat et le rat, un antagoniste de CGRP se
montrant capable de bloquer cette dilatation induite (1132, 1133). Cela suggère une libération de
CGRP au niveau cortical lors de la dépression corticale envahissante, en cohérence avec l'effet pro-
inflammatoire de CGRP observé sur les astrocytes corticaux (1128). Cette libération corticale de
CGRP est retrouvée dans une étude récente et semble dépendante de la concentration en calcium
extracellulaire, le rôle majeur de CGRP dans la dépression corticale envahissante étant également
confirmé par cette étude, où l'administration de trois antagonistes différents de CGRP conduisent à
une inhibition dose-dépendante de cette dépression corticale (1134).
De plus, une étude sur 14 patients atteints de migraine avec aura a non seulement montré une
induction de la crise de migraine par le CGRP (100% des patients) mais également une induction de
l'aura migraineuse chez 4 de ces 14 patients, ce qui pourrait indiquer un rôle de CGRP en amont de
la dépression corticale envahissante dans l'aura migraineuse (1135).
Le CGRP peut également augmenter la transmission synaptique provoquée par le système
glutamatergique, favorisant ainsi le processus de sensibilisation centrale. En effet, au niveau de la
corne dorsale de la moelle spinale, le CGRP libéré au niveau des terminaux présynaptiques va
augmenter la libération de glutamate et agir au niveau postsynaptique sur les récepteurs de celui ci.
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Cette action augmente leur conductance et les effets de leur stimulation, conduisant notamment à
une transmission glutamatergique facilitée et de là à une augmentation de l'excitabilité neuronale au
niveau central (1136).
Enfin, un rôle de CGRP dans la photophobie est possible, notamment du fait de sa présence active
au niveau du thalamus postérieur (1137), confirmée par son rôle de modulation de la nociception à
ce niveau (1138).
En effet, certaines terminaisons des cellules du ganglion rétinien intrinsèquement photosensitives,
impliquées dans les réponses non visuelles à l'exposition à la lumière (1139) (comme la
photophobie) sont situés dans les nuclei thalamiques postérieurs, qui répondent à la stimulation
durale (1140) présente notamment lors d'une crise de migraine.
Cela implique un possible rôle du thalamus postérieur et de CGRP (qui a probablement un rôle de
relais et de transmission sensorielle et nociceptive dans le thalamus humain) (1141) dans la
photophobie migraineuse.
Une action de CGRP au niveau des amygdales est également possible, étant donné la présence de
récepteurs CGRP (1142) et de projections des cellules du ganglion rétinien intrinsèquement
photosensitives (1143) à ce niveau.
Il en est de même au niveau de la substance grise périacqueducale où neurones CGRP-réactifs et
projections des cellules du ganglion rétinien intrinsèquement photosensitives sont présents (1122).
Enfin, l'aversion pour la lumière (un modèle animal de photophobie) observée lors de l'injection
centrale de CGRP chez des rats génétiquement plus sensibles à CGRP est également en faveur d'un
rôle de CGRP dans la photophobie (1144).
Figure 30 : Schéma récapitulatif des actions possibles de CGRP au niveau central (issu de 1122).
16-5-2-Clinique.
Au niveau clinique, le rôle de CGRP dans la migraine est évoqué depuis qu'une élévation du taux de
CGRP a été retrouvée dans le sang de la veine jugulaire externe de patients migraineux, les taux de
substance P, neuropeptide Y et peptide vasoactif intestinal n'étant pas affectés (1145). D'autres
études ont retrouvé un taux élevé de CGRP chez les migraineux, que ce soit durant la crise (1146)
ou en dehors de celle-ci (1147). De même, l'injection de CGRP chez des patients migraineux
provoque des maux de tête de type migraine (1148).
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16-5-3-Conclusion.
Le CGRP a donc un rôle particulièrement important dans la migraine, du fait de sa participation à
la dépression corticale envahissante, à l'activation trigéminale, à l'inflammation neurogénique et à la
sensibilisation centrale, en plus de son effet possible sur le phénomène de photophobie.

Compte tenu des informations énoncées ci-dessus, l'antagonisme des récepteurs CGRP ou du CGRP
lui même sont deux stratégies envisageables dans le traitement de la migraine.
16-6-1-Antagonistes des récepteurs CGRP.

16-6-1-1-Mode d'action (voir figure 31).
Les antagonistes des récepteurs CGRP sont des molécules permettant de réduire l'effet de
l'activation des récepteurs CGRP en entrant en compétition avec le CGRP au niveau du site du
récepteur.
Ils agissent sur la protéine chaperonne RAMP1, qui semble avoir un rôle régulateur sur l'activité des
récepteurs CGRP (1149) et sur la production de CGRP en exerçant un rétrocontrôle positif au
niveau préjonctionnel (1118).
Cette protéine chaperonne étant à la fois présente en périphérie et au niveau central, les antagonistes
des récepteurs CGRP agissent théoriquement à ces deux niveaux.
Cependant, leurs sites d'action restent mal connus. En effet, malgré leur fort potentiel in-vitro (actifs
aux concentrations de 0,1 à 10 nM), l'activité thérapeutique in vivo nécessite un dosage beaucoup
plus fort (5-600 mg).
Un effet majoritairement central est évoqué (1150) pour expliquer cette différence, celle ci étant
alors due à la nécessité et à la difficulté pour ces composés de traverser la barrière hémato-
encéphalique afin d'agir sur leur cible. Cependant, une liaison aux protéines plasmatiques ou
l'utilisation de ces antagonistes comme substrats de la pompe d'efflux P-glycoprotéine sont
également envisageables (1149).
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Figure 31 : Schéma récapitulatif de l'action des antagonistes CGRP (issu de 1149).
16-6-1-2-Olcégépant ou BIBN4096BS
L'olcégépant est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs CGRP humains. Il n'a pas d'affinité
connue pour d'autres récepteurs ou système enzymatique. Sa sélectivité dépend de l'espèce,
l'olcégépant montrant une affinité pour les récepteurs CGRP 200 fois plus élevée chez les primates,
dont l'homme, que chez le rat (1151). Il agit en bloquant l'accès de CGRP au site de liaison, à
l'interface entre le récepteur CLR et la protéine RAMP1 (1152), en interagissant notamment avec la
méthionine 42 de CLR et le tryptophane 74 de RAMP1 (1153).
La faible biodisponibilité de l'olcégépant nécessite une injection intraveineuse.
Une étude sur des volontaires sains a permis de déterminer une clairance plasmatique d'environ
12l/h avec un volume de distribution de 20l. La variabilité inter-individuelle est modérée, avec un
coefficient de variation de 45% (basé sur l'aire sous la courbe de concentration). La clairance rénale
est de 2l/h, suggérant un rôle mineur du rein dans l'élimination du produit. La demie vie est évaluée
à 2.5h. Enfin, aucun changement notable n'est relevé après injection simple d'une dose de 0,1 à 10
mg chez 55 patients, au niveau de la pression et du flux sanguins et aux niveaux respiratoire et
cardiaque (1154).
Une autre étude sur des volontaires sains, après perfusion unique de doses de 0,25 à 10mg, retrouve
une variabilité inter-individuelle modérée (coefficient de variation entre 30 et 50%) et ne montre
pas d'effet de la dose ou de variables comme la prise concomitante de contraceptifs oraux sur les
paramètres pharmacocinétiques (1155).
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Une étude randomisée en double aveugle et versus placebo conduite sur 126 patients migraineux
conclut à une dose optimale de 2.5 mg d'olcégépant en perfusion de 10 minutes, dans le traitement
Le taux de réponse thérapeutique du groupe recevant cette dose de 2.5 mg est de 66%, contre 27%
pour le groupe placebo. Toutes doses comprises, le taux de réponse thérapeutique pour l'olcégépant
est de 60%. Une supériorité significative par rapport au placebo est notée pour le taux de disparition
de la douleur après 2h, le taux de réponse après 24h, le taux de récurrence des maux de tête (moins
de récurrence avec l'olcégépant), l'amélioration de la nausée, photophobie, phonophobie et de la
capacité fonctionnelle. On note aussi le raccourcissement de la durée d'apparition d'un soulagement
significatif avec l'olcégépant par rapport au placebo. Une disparation des douleurs est notée trente
minutes après la perfusion chez 4% des patients traités par olcégépant, tandis que 47% de ces
mêmes patients n'ont plus de douleur après 24h (15% dans le groupe placebo) (1156) (voir tableau
7).
Tableau 7 : Efficacité de l'olcégépant (issu de 1156).
Nombre de patients sans maux de tête après :

Groupe Nombre
de 30 mins 1 heure 2 heures 4 heures 24 heures
patients
Olcégépant 85 3 (4%) 10 (12%) 25 (24%) 34 (40%) 40 (47%)
Olcégépant 0,25 mg 1 0 0 0 0 0
Olcégépant 0,5 mg 4 0 0 0 0 2 (50%)
Olcégépant 1 mg 20 0 1 (5%) 4 (20%) 5 (25%) 9 (45%)
Olcégépant 2,5 mg 32 1 (3%) 5 (16%) 14 (44%) 18 (56%) 15(47%)
Olcégépant 5 mg 16 0 2 (12%) 4 (25%) 6(38%) 11(69%)
Olcégépant 10mg 12 2 (17%) 2 (17%) 3 (25%) 5 (42%) 3 (25%)
Placebo 41 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 4 (10%) 6 (15%)
Les chiffres de cette étude de petite puissance montrent une efficacité de l'olcégépant similaire aux
triptans par voie orale, avec peut être une amélioration au niveau du taux de patients sans douleur à
2h et au niveau du taux de récurrence. Le taux de réponse thérapeutique obtenu pour l'olcégépant
est cependant inférieur à celui du sumatriptan par voie sous-cutanée (1156).
Sur 41 volontaires sains, 16 effets indésirables faibles ou modérés (2 modérés, aucun sévère) ont été
rapportés par 8 patients (5 effets indésirables rapportés par 4 patients sur 14 volontaires avec le
placebo) après la perfusion de doses croissantes d'olcégépant (de 0,25 à 10 mg). La fatigue est
l'effet indésirable le plus fréquent, tandis que l'apparition de paresthésies est également notée. La
tolérance à l'injection est bonne (1154).
Dans l'étude sur les patients migraineux, l'incidence des effets indésirables est de 20% pour le
groupe recevant l'olcégépant contre 12% pour le groupe placebo. Dans les groupes recevant la dose
de 1 et de 2.5 mg d'olcégépant, l'incidence des effets indésirables est de 25% . L'effet indésirable le
plus fréquent est l'apparition de paresthésies, qui restent modérées (voir tableau 8 pour le
récapitulatif des effets indésirables apparus plus d'une fois).
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Aucun patient ne présente de perturbations biologiques susceptibles d'être classées comme effet
indésirable (1156).
Tableau 8 : Tableau récapitulatif des effets indésirables fréquents (N >1) sous olcégépant 15h après
la perfusion (issu de 1156).
Effet indésirable Groupe Olcégépant (N=85) Groupe placebo (N=41)

Paresthésie 7 (8%) 0
Nausée 2 (2%) 1 (2%)
Maux de tête 2 (2%) 0
Sécheresse buccale 2 (2%) 0
Vision anormale 2 (2%) 0
Légende du tableau 8 : N : nombre de patients.
16-6-1-3-Telcagépant ou MK-0974
Le telcagépant est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs CGRP humains. Comme
l'olcégépant, il montre une sélectivité dépendante de l'espèce, son affinité pour le récepteur CGRP
étant environ 1500 fois inférieure chez le chien ou le rat que chez l'Homme (1157).
Il agit en bloquant l'accès de CGRP au site de liaison, à l'interface entre le récepteur CLR et la
protéine RAMP1 (1152), en interagissant notamment avec la méthionine 42 de CLR et le
tryptophane 74 de RAMP1 (1153).
Contrairement à l'olcégépant, une administration orale est possible. Une étude sur des volontaires
sains après l'administration de doses orales uniques ou répétées a permis de déterminer une
absorption rapide avec une concentration maximale observée après 1,5h. La demi-vie est évaluée à
6h, avec disparition du produit après 3 à 4 jours lors de l'administration de deux doses journalières à
2h d'intervalle. Aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques en fonction
du sexe et de l'âge n'est relevée (1158).
Comparativement au placebo (365 patients traités), une étude menée sur des patients atteints de
crises de migraine modérées à sévères montre une efficacité significative de l'administration orale
de telcagépant 150 mg (381 patients traités) et 300 mg (371 patients traités) sur tous les critères
suivants : absence de douleur à 2h après la prise, réduction de la douleur à 2h, pas de phonophobie à
2h, pas de photophobie à 2h, pas de nausée à 2h, absence de douleur de 2 à 24h, absence totale de
migraine à 2h et absence totale de migraine de 2 à 24h. Une efficacité supérieure au placebo est
également montrée pour ces doses de 150 et 300 mg sur l'activité fonctionnelle et la qualité de vie.
La dose de 300 mg montre des valeurs numériques légèrement favorables par rapport à celle de 150
mg sur la plupart des critères étudiés (1159).
Une autre étude réalisée sur plus de 1200 patients montre une efficacité supérieure au placebo des
doses de 140 et 280 mg sur les critères à 2h (absence de douleur, réduction de la douleur, absence de
photophobie, phonophobie et nausée) et sur l'absence de douleur entre 2 et 24h. Cette étude montre
également un intérêt du telcagépant dans le traitement régulier des crises de migraine (meilleure
efficacité sur 4 crises distantes dans le temps de 4 prises de telcagépant par rapport à 3 prises de
placebo puis une prise de telcagépant) (1160).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Une troisième étude montre une efficacité du telcagépant 280 mg (170 patients) par rapport au
placebo (170 patients) sur l'absence de douleur à 2h (31.2% des patients sous telcagépant, 10,9%
sous placebo) tandis que les associations telcagépant 280 mg + ibuprofène 400 mg et telcagépant
280 mg + paracétamol 1g ne montrent pas une efficacité significativement supérieure au telcagépant
280 mg seul sur ce critère, bien que les valeurs numériques soient légèrement supérieures
(respectivement 35,2% et 38,3% des patients) (1161).
Une étude évaluant les doses de 25, 50, 100, 200, 300, 400 et 600 mg de telcagépant ne trouve pas
d'efficacité suffisante des doses de 25, 50, 100 et 200 mg. La réduction de la douleur à 2h est
observée chez 68,1% des 38 patients prenant la dose de 300 mg, chez 48.2% des 45 patients prenant
celle de 400 mg et chez 67.5% des 40 patients prenant celle de 600 mg. Une comparaison est faite
avec le groupe placebo (115 patients) où il est observé une réduction de la douleur chez 46.3% des
patients, l'administration de rizatriptan 10 mg entraînant elle une réduction de la douleur chez
69.5% des 34 patients testés. Une différence significative est notée concernant l'efficacité sur la
douleur à 2h entre l'administration de telcagépant à des doses supérieures ou égales à 300 mg et
l'administration de placebo, tandis que l'efficacité de l'administration de rizatriptan 10 mg est
similaire à celle du telcagépant (300 à 600 mg). La même relation entre les différentes efficacités est
retrouvée en ce qui concerne l'absence de douleur à 2h et le maintien de la réduction de la douleur à
24h (1162).
Enfin, le telcagépant 300 mg (354 patients traités) se montre significativement plus efficace que le
placebo (348 patients) dans une dernière étude concernant l'absence de douleur à 2h, la réduction de
la douleur à 2h et l'absence de photophobie, phonophobie et nausée à 2h. Cette efficacité de
l'administration de telcagépant 300 mg est similaire à celle de zolmitriptan 5 mg (345 patients) pour
ces critères, toutes deux étant supérieures à celle de l'administration de telcagépant 150 mg (1163).
La méta analyse des six études présentées ci-dessus conclut à une efficacité supérieure des doses de
150 et 300 mg de telcagépant par rapport au placebo, ces deux doses ayant une efficacité similaire
au niveau de l'absence de douleur à 2h, de la réduction de la douleur à 2h et de l'absence de douleur
à 24h, tandis que la dose de 300 mg se montre significativement plus efficace que celle de 150 mg
pour réduire les douleurs persistantes à 24h (1164).
Traitement préventif.
Une étude sur 660 patients migraineux épisodiques (3-14 jours de migraine sur 4 semaines)
randomisés dans 3 groupes différents : telcagépant 140 mg/j 2 fois par jour pendant 12 semaines,
telcagépant 280 mg/j 2 fois par jour pendant 12 semaines, placebo 2 fois par jour pendant 12
semaines, montre une efficacité significativement supérieure du telcagépant par rapport au placebo
dans la réduction du nombre de jours de maux de tête par mois.
Cependant, l'étude ne peut aller totalement à son terme du fait d'effets indésirables et seuls 14
patients terminent le traitement de 12 semaines (durée moyenne de traitement : 48-50 jours), 656
ayant pris au moins une fois le produit attribué (1165).
L'étude de Connor et al. (1159) trouve une fréquence d'effets indésirables légèrement plus élevée
pour les groupes traités par telcagépant par rapport aux groupes traités par placebo.
Les effets indésirables apparaissent généralement dans les 48 heures suivants l'administration.
Aucun effet indésirable sérieux ne peut être clairement imputé au traitement par telcagépant, et
aucune perturbation biologique cliniquement significative (tests de laboratoire, ECG, signes vitaux,
examen physique) n'est relevée.
Les principaux effets indésirables (incidence supérieure à 2%) relevés dans l'étude sont détaillés
dans le tableau 9.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 9 : Tableau récapitulatif des effets indésirables fréquents du telcagépant (issu de 1159).
Légende du tableau 9 : n : nombre de patients. Les chiffres entre parenthèses représentent le

pourcentage de patients atteints.
Dans l'étude de Ho et al. (1160) les effets indésirables (survenus dans les 48 h après
l'administration) dont l'incidence pour les patients traités par telcagépant est supérieure ou égale à
2% et est également supérieure à celle observée pour les patients traités par placebo sont la
somnolence (placebo = 2.3%, 140 mg = 5.9%, 280 mg = 5.7%) et les vomissements (placebo =
1.4%, 140 mg = 1.0%, 280 mg = 2.9%).
L'étude d'Hewitt et al. (1161) retrouve une incidence accrue des effets indésirables (survenus dans
les 48 heures après l'administration) pour les groupes traités par telcagépant comparativement au
groupe traité par placebo (telcagépant + ibuprofène = 30.3%, telcagépant + paracétamol = 31.6%,
telcagépant = 24.8%, placebo = 18.2%). Les effets indésirables apparus chez au moins 4 patients
d'un ou de plusieurs groupes traités par telcagépant sont la fatigue, la somnolence, les nausées, le
vertige, la bouche sèche et le tremblement.
L'étude de Ho et al. comparant le telcagépant au rizatriptan (1162) relève une bonne tolérance du
produit et une absence d'augmentation des effets indésirables lors de l'augmentation de la dose
(égale ou supérieure à 300 mg).
L'étude de Ho et al. comparant le telcagépant aux doses de 150 et 300 mg au zolmitriptan à la dose
de 5 mg (56) retrouve une fréquence d'effet indésirable similaire au groupe placebo et inférieure au
groupe zolmitriptan pour les patients traités par telcagépant (telcagépant 150 mg : 31%, telcagépant
300 mg : 37%, zolmitriptan : 51%, placebo : 32%).
La méta analyse de ces études conclut à une incidence plus élevée des effets indésirables (survenus
dans les 48 heures après administration) pour les groupes traités par telcagépant 300 mg par rapport
aux groupes traités par placebo. Cependant, cette différence n'est pas significative. De même, il n'y
a pas de différence significative dans l'incidence des effets indésirables entre les groupes traités par
150 mg et les groupes traités par 300 mg de telcagépant. Enfin, ces effets indésirables sont de
sévérité faible ou modérée (sont cités : sécheresse buccale, léthargie, faiblesse, vertige, nausées et
vomissements, paresthésie et sensations d'inconfort au niveau de la poitrine (1164)).
Traitement préventif.
Dans l'étude de Ho et al (1165), 13 patients, tous dans le groupe traité par le telcagépant, subissent
une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) d'au moins 3 fois la normale, 7 d'entre eux
ayant également une valeur de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à au moins 3 fois la
normale. Deux de ces patients ont des valeurs très élevées de ces transaminases (avec des
symptômes hépatiques).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Ces anomalies apparaissent après 2 à 6 semaines de traitement et se résolvent à l'arrêt de celui-ci.
L'administration préventive de telcagépant se heurte donc à un problème d'effet indésirable.
16-6-1-4-MK-3207
Le MK-3207 est un antagoniste compétitif sélectif puissant des récepteurs CGRP humains. Il
montre une affinité plus grande que le telcagépant, ce qui conduit in vivo à une puissance 100 fois
supérieure pour l'inhibition du flux sanguin dermal induit par la capsaïcine chez le singe, qui est un
reflet direct de l'inhibition de la libération de CGRP. Il montre également une affinité dépendante de
l'espèce, celle ci étant environ 400 fois plus élevée chez l'Homme et le primate que chez le rat ou le
chien. Son action passe probablement par un blocage de l'accès de CGRP au site de liaison au
niveau de l'interface entre CLR et RAMP1, notamment par une interaction avec le tryptophane 74
de RAMP1, car il a une affinité 10 à 40 fois moins élevée pour les récepteurs mutés au niveau de
cet acide aminé. Le MK-3207 est potentiellement capable de passer la barrière hémato-
encéphalique (1166).
16-6-1-4-2-Pharmacocinétique
Le MK-3207 est disponible par voie orale. Chez l'Homme, peu d'informations sont disponibles
concernant la pharmacocinétique in vivo de ce produit. La biodisponibilité par voie orale est bonne
chez le rat et chien, moins bonne chez le singe, du fait d'un fort effet de premier passage hépatique.
Elle s'améliore cependant en augmentant la dose. Chez le rat et le chien un faible volume de
distribution (0,3 et 0,6l/kg respectivement) et une faible clairance (11 et 8ml/min/kg
respectivement) sont retrouvés. Chez le singe, on observe des valeurs plus fortes (1.7l/kg et
15ml/min/kg). La demie vie du produit est de 0,6h chez le rat, 1h chez le chien et 1,5h chez le singe
(1167).
Une étude randomisée en double aveugle et versus placebo sur 547 patients atteints de crises
modérées ou sévères évalue l'efficacité du MK-3207 en fonction de la dose (2.5, 5, 10, 50, 100,
200mg) sur l'absence de douleur 2h après l'administration.
Les doses de 2.5 et 5 mg n'ont pas une efficacité suffisante. Seule la dose de 200 mg montre une
efficacité statistiquement significative par rapport au placebo, les doses de 10 et 100 mg ayant une
efficacité numériquement supérieure au placebo (1168).
Dans l'étude d'Hewitt et al.(1168), une incidence similaire des effets indésirables est notée entre les
groupes traités par le MK-3207 et le groupe placebo. Cette incidence n'est pas augmentée par
l'augmentation de la dose de MK-3207.
Cependant, le développement du MK-3207 est arrêté en novembre 2009 du fait de l'apparition
d'anomalies asymptomatiques et retardées des tests hépatiques (1169).
Les antagonistes des récepteurs CGRP de première génération sont efficaces dans le traitement de la
crise aiguë de migraine. Ils présentent une efficacité probablement similaire aux triptans oraux. Ils
possèdent de plus l'avantage de ne pas entraîner de vasoconstriction coronaire (1170, 1171, 1172),
qui est la principale cause de la limitation de l'utilisation des triptans.
Cependant, ils présentent plusieurs problèmes. En effet, la biodisponibilité de l'olcégépant ne
permet pas d'obtenir une efficacité si le produit n'est pas administré par voie intraveineuse, ce qui
pose notamment des problèmes de facilité de traitement pour le patient.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Le telcagépant possède lui une meilleure biodisponibilité (bien qu'encore assez faible) permettant
d'envisager son administration par voie orale, mais la découverte d'effets indésirables de type
hépatique lors de l'utilisation au long terme ne permet pas d'envisager sa commercialisation
(développement arrêté en juin 2011).
Enfin, le MK-3207, en théorie le meilleur produit en terme d'affinité et de biodisponibilité, voit
également son développement stoppé en 2009 du fait d'anomalies des tests hépatiques.
16-6-2-Antagonistes des récepteurs CGRP de nouvelle génération.

Récemment, des études ont permis de découvrir de nouvelles molécules antagonistes sélectives des
récepteurs CGRP et possédant une meilleure biodisponibilité que l'olcégépant et le telcagépant
(BMS 694153, BI 44370, BMS-927711) (790, 1173). Plusieurs de ces molécules montrent une
efficacité dans le traitement de la crise.
16-6-2-1-BI 44370.
Le BI 44370 montre une efficacité significative dans l'absence de douleur à 2h par rapport au
placebo à la dose de 400 mg (20 patients sur 73 traités n'avaient plus de douleur à 2h soit 27.4%,
contre 8.6% sous placebo), avec peu d'effets indésirables. Cette efficacité est cependant légèrement
inférieure à celle obtenue avec 40 mg d'élétriptan (24/69 patients traités soit 34.8%) (1174).
Le développement du BI 44370 ne connaît pas d'évolution depuis 2009.
16-6-2-2-BMS-927711 (rimégépant).
Le BMS 927711 est un antagoniste compétitif sélectif puissant des récepteurs CGRP. Il provoque
une inhibition dose dépendante du flux dermal sanguin induit par la capsaïcine chez le singe. Cette
inhibition est retrouvée sur les récepteurs CGRP humains avec une IC 50 (concentration inhibitrice
médiane) de 0,14 nM (contre 0,12 nM pour le MK-3207 et 2,2 nM pour le telcagépant) (1175).
Il permet d'inhiber 75% de l'augmentation de CGRP à une concentration plasmatique d'environ 700
nM chez le singe ouistiti, proche de l'homme (1176).
Le BMS 927711 possède une bonne biodisponibilité orale. Il a une demie-vie plasmatique de l'ordre
de 10 à 12h après administration d'une dose unique. La concentration plasmatique de 700 nM
nécessaire pour inhiber 75% de l'augmentation de CGRP est obtenue après 2h environ aux doses
supérieures à 75 mg. La prise de nourriture de 1 à 4 heures après administration, ainsi que la co-
administration avec la famotidine (anti-sécrétoire gastrique) entraînent une baisse de la
biodisponibilité du BMS 927711 (1176).
Une étude randomisée et en double aveugle concerne le BMS-927711. Elle évalue l'effet de
l'administration de BMS-927711 sur une crise de migraine aux doses de 10, 25, 75, 150, 300 et 600
mg par rapport à l'administration de sumatriptan 100 mg ou de placebo. Le critère principal
d'efficacité est l'absence de douleur à 2h.
Le BMS 927711 se montre significativement efficace aux doses de 75 mg (31.4% des patients n'ont
pas de douleurs à 2h), 150 mg (32,9%) et 300 mg (29,7%) par rapport au placebo (15,3%).
Cependant, la dose la plus forte (600 mg) ne montre pas une efficacité significative par rapport au
placebo (25.3% de patients sans douleur à 2h) et toutes les doses de BMS-927711 montrent des
valeurs numériques inférieures au sumatriptan 100 mg (35% des patients sans douleur à 2h). Au
niveau du critère secondaire d'efficacité (maintien de l'absence de douleur de 2 à 24h), toutes les
doses de BMS-927711 ont une efficacité significativement supérieure au placebo (1177).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Les effets indésirables les plus fréquents après administration unique de BMS 927711 chez des
sujets sains sont les nausées (7 patients traités par BMS-927711, 0 sous placebo) et les vertiges (5
vs 0). Lors de l'administration journalière pendant 14 jours, la constipation (8 vs 3) et les maux de
tête (8 vs 2) sont les effets indésirables les plus fréquents. La plupart des effets indésirables notés
sont légers, bien que 2 sujets aient arrêté l'étude (administration journalière) à cause d'éruptions
cutanées, un autre l'arrêtant du fait d'une élévation de la créatinine (1176).
Dans l'étude de Marcus et al.(1177), le profil d'effets indésirables pour les groupes traités par BMS-
927711 est similaire à celui observé dans le groupe placebo, aucun patient n'arrêtant l'étude ou
présentant d'effets indésirables sévères liés au traitement.
Les antagonistes des récepteurs de CGRP de nouvelle génération possèdent une meilleure
biodisponibilité que les composés de première génération et semblent efficaces par rapport au
placebo dans le traitement de la crise de migraine.
Cette efficacité reste cependant à démontrer, notamment par rapport aux triptans, tout comme leur
tolérance au long cours. De plus nombreuses et de plus puissantes études versus triptans, ainsi que
de plus nombreuses et plus longues évaluations de leur profil d'effets indésirables sont donc
souhaitables afin d'établir précisément leur rôle dans la traitement de la crise migraineuse.
16-6-3-Anticorps anti récepteur de CGRP.

Les anticorps anti-récepteur de CGRP sont des anticorps monoclonaux humanisés permettant de
réduire l'effet de la stimulation des récepteurs CGRP, en se liant spécifiquement à ceux ci afin
d'empêcher la bonne exécution de leur fonction. Ils agissent donc au même endroit que les
antagonistes de CGRP, mais de façon beaucoup plus sélective.
Ils possèdent également une demie vie longue permettant de les utiliser dans le traitement préventif
de la migraine (1178).
16-6-3-2-AMG 334.
L'AMG 334 inhibe de façon compétitive et puissante (inhibition environ 20 fois meilleure que celle
du telcagépant) la liaison de CGRP à son récepteur. Aucune activité antagoniste n'a été montré sur
les récepteurs humains à l'adrénomédulline, la calcitonine et l'amyline. L'inhibition est dépendante
de l'espèce, aucun effet n'étant détecté chez le rat, tandis que la puissance de l'inhibition est
fortement réduite (>5000 fois) chez le lapin ou le chien. Chez le singe cynos, l'inhibition est
similaire à celle montrée sur le modèle humain.
Les résultats sur l'inhibition du flux sanguin dermal induit par la capsaïcine chez ce singe cynos
montrent un effet significatif et dose-dépendant de l'AMG 334, effet retrouvé à deux et quatre jours
après l'injection. La DE50 (dose induisant la moitié de l'effet maximal) est évaluée à 0,15 mg/kg au
jour 2 et 0,25mg/kg au jour 4, la dose minimum permettant un effet significatif étant de 0,3 mg/kg
(soit une concentration de 1320 ng/ml) au jour 2 et la dose montrant un effet maximal étant de 3
mg/kg aux jours 2 et 4 (soit 12,500 ng/ml au jour 4). La concentration minimum produisant un effet
significatif et celle produisant un effet maximal étant supposées environ égales chez le singe cynos
et l'Homme, la dose minimale efficace chez l'Homme sera à peu près celle donnant une
concentration plasmatique de 1320 ng/ml au jour 2, et celle produisant un effet maximal sera à peu
près celle donnant une concentration plasmatique de 12,500 ng/ml au jour 4.
Enfin, l'AMG-334 a probablement un mécanisme d'action similaire aux molécules antagonistes des
récepteurs CGRP (1178).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Peu d'informations sont disponibles sur la pharmacocinétique de ce produit. Une demi-vie
prolongée de plusieurs jours commune aux anticorps permet une fréquence d'administration tous les
mois (1178).
Une étude de phase 2 concerne l'AMG334. Elle est randomisée, en double aveugle et en parallèle et
évalue l'effet de l'administration sous cutanée toutes les 4 semaines pendant 12 semaines des doses
de 7, 21 et 70 mg (468 patients randomisés dont ceux du groupe placebo) d'AMG334 par rapport au
placebo. Elle concerne des migraineux épisodiques présentant de 4 à 15 jours de migraine par mois.
Le critère d'efficacité principal est la réduction du nombre de jours de migraine sur 28 jours, les
critères secondaires étant la réduction du nombre de jours de maux de tête sur 28 jours, la réduction
du nombre de jours d'utilisation de médicaments anti-migraineux sur 28 jours et le taux de
répondeurs (pourcentage de patients réduisant d'au moins 50% la fréquence de leurs crises de
migraine).
La dose de 70mg se montre efficace, entraînant une réduction moyenne de 1,12 jours des jours de
migraine, une réduction des jours de maux de tête mensuels de 1,15 jours et une réduction des jours
d'utilisation de médicaments spécifiques de la migraine de 0,95 jour, par rapport au placebo. Le taux
de répondeurs est également meilleur que celui sous placebo (47% vs 30%) (1179).
Dans l'étude, le profil de tolérance de l'AMG 334 est équivalent à celui du placebo pour tous les
dosages. Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue, la nasophrayngite, les symptômes
grippaux, l'arthralgie et les douleurs dorsales. Aucun effet indésirable sérieux (grade 4 ou 5) n'est
noté (1179).
16-6-4-Anticorps anti-CGRP.
Les anticorps anti-CGRP sont des anticorps monoclonaux humanisés permettant de réduire l'effet de
la stimulation des récepteurs CGRP, en réduisant la quantité de CGRP disponible pour la liaison
avec le récepteur.
Deux stratégies sont possibles : une liaison à l'excès de CGRP ou l'utilisation d'un ARN simple brin
spécifique et complémentaire de CGRP et se liant à celui ci.
Ces anticorps anti-CGRP exercent un effet de longue durée qui permet de les utiliser en traitement
de fond (1149).
Leur effet se produit probablement au niveau du CGRP circulant, tandis qu'aucune modification de
la libération de CGRP suite à un stimuli électrique n'est notée chez le rat (1180).
Leurs sites d'action ne sont pas connus avec précision, ces composés étant actifs en périphérie mais
a priori incapables de passer la barrière hémato-encéphalique, bien que présentant un effet si
injectés de façon abluminale chez le rat (1181). Un effet est également possible au niveau de la dura
mater ou de l'artère méningée moyenne, comme montré chez le rat (1180).
16-6-4-2-ALD403, TEV-48125, LY2951742.

Les informations sur la pharmacologie et la pharmacocinétique n'étant pas disponibles, les
principaux produits seront traités ensemble.
Ils sont au nombre de trois : l'ALD403, le TEV-48125 et le LY2951742.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Deux études de phase 2b concernent le TEV-48125. Elles sont toutes deux randomisées, en double
aveugle et en parallèle.
La première concerne des patients (18-65 ans) migraineux chroniques et évalue l'effet de
l'administration sous-cutanée de 3 cycles de 28 jours de TEV-48125 à la dose de 900 mg (87
patients) et de TEV-48125 à la dose de 675/225 mg (675 mg lors du premier cycle, 225 mg lors des
deux derniers cycles) (88 patients) par rapport au placebo (89 patients). L'efficacité est évaluée
principalement sur la réduction du nombre d'heures de maux de tête lors du troisième cycle et
secondairement sur la réduction du nombre de jours de maux de tête modérés à sévères lors du
troisième cycle.
Le TEV-48125 se montre efficace aux deux doses étudiées, la différence d'heures de maux de tête
par rapport au groupe placebo étant de 30,41h pour la dose de 900 mg et de 22,74h pour la dose de
675/225mg (1182).
La deuxième étude concerne des patients migraineux épisodiques avec 8 à 14 jours de migraines par
mois et évalue l'effet de l'administration sous-cutanée de 3 cycles de 28 jours de TEV-48125 à la
dose de 225 mg (95 patients) et de TEV-48125 à la dose de 675 mg (96 patients) par rapport au
placebo (104 patients). L'efficacité est évaluée principalement sur la réduction du nombre de jours
de migraine lors du troisième cycle et secondairement sur la réduction du nombre de jours de maux
de tête lors du troisième cycle.
Les deux doses étudiées se révèlent efficaces par rapport au placebo (-2,81 jours de migraine et
-2.63 jours de maux de tête pour la dose de 225 mg et -2.64 jours de migraine et -2,58 jours de
maux de tête pour celle de 675 mg), peu de différence existant entre les doses (1183).
Une étude de phase 2 concerne le LY2951742. Elle implique des patients migraineux épisodiques
avec 4 à 14 jours de migraines par mois. Elle est également randomisée, en double aveugle et en
parallèle. Elle évalue l'effet de l'administration sous-cutanée de LY2951742 à la dose de 150 mg
(107 patients) une fois toutes les deux semaines sur 12 semaines, par rapport à l'administration de
placebo (110 patients). L'efficacité est évaluée sur la réduction du nombre de jours de migraine lors
de la période entre les semaines 9 et 12 incluses.
Le LY2951742 montre une possible efficacité, la différence de réduction du nombre de jours de
migraine dans le groupe traité par le LY2951742 par rapport au groupe placebo étant de 1,2 jours
sur une période de 28 jours (1184).
Une étude de phase 2 concerne l'ALD403. Elle implique des patients migraineux épisodiques avec 5
à 14 jours de migraines par mois. Elle est randomisée, en double aveugle et en parallèle. Elle évalue
l'effet de l'administration intraveineuse d'une dose unique de 1000 mg d'ALD403 (81 patients) par
rapport à l'administration de placebo (82 patients). L'efficacité est évaluée sur la réduction du
nombre de jours de migraine lors de la période entre les semaines 5 et 8 après l'injection incluses.
L'ALD403 montre une possible efficacité, la différence de réduction du nombre de jours de
migraine dans le groupe traité par ce produit par rapport au groupe placebo étant de 1 jour sur une
période de 28 jours (1185).
Concernant le TEV-48125, le produit semble bien toléré, aucun effet indésirable sérieux imputable
au traitement n'étant relevé dans la première étude de Bigal et al., ni aucun changement dans la
pression sanguine ou les autres signes vitaux. Les effets indésirables les plus fréquents dans cette
étude sont les douleurs modérées au point d'injection et le prurit (1182). Le TEV-48125 a une
tolérance similaire au placebo dans la sonde étude de Bigal et al, concernant l'incidence des effets
indésirables et des effets indésirables de sévérité modérée (1183), tandis que dans la première étude,
l'incidence des effets indésirables imputés au traitement esr de 17% pour le groupe placebo, 29%
pour la dose de 675/225 mg et 32% pour celle de 900 mg (1182).
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Concernant le LY2951742, le profil d'effets indésirables réalisé sur 24 semaines (12 semaines
d'étude + les 12 semaines suivantes) relève une incidence supérieure à celle du groupe placebo pour
les douleurs et érythèmes au point d'injection, séparément ou associés (20% vs 6% placebo), les
infections respiratoires hautes (17% vs 9%) et les douleurs abdominales (6% vs 3%). Aucun effet
indésirable sérieux imputable au LY2951742 n'est relevé (1184).
Concernant l'ALD403 (79) le profil d'effets indésirables du produit est réalisé sur 12 semaines (les
12 semaines suivant l'injection). 57% des patients traités par l'ALD403 présentent au moins un effet
indésirable (52% pour le groupe placebo). Les effets indésirables les plus fréquents sont les
infections respiratoires hautes (9% vs 7% placebo), les infections urinaires (5% vs 1%), la fatigue
(4% dans les deux groupes), les douleurs du dos (5% vs 4%), l'arthralgie (5% vs 1%) et les nausées
et vomissements (2% vs 4%). Aucun effet indésirable sérieux imputable au traitement par ALD403
n'est relevé, ni aucun problème au niveau des signes vitaux ou des tests de laboratoire.
Il est également à noter que le développement d'auto-anticorps neutralisants chez certains patients
traités par l'ALD403 et le LY2951742 est susceptible au long terme d'influer négativement sur
l'effet thérapeutique (1186), tandis que les rôles protecteurs du CGRP contre l'hypertension,
l'hypertrophie vasculaire et le stress oxydatif, récemment découverts chez la souris (1187), doivent
entraîner la plus grande prudence lors de l'administration à long terme de composés anti-CGRP.
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16-7-Conclusion CGRP.
Le CGRP est un petit peptide impliqué à de nombreux niveaux dans la pathophysiologie de la
migraine.
Les antagonistes de ces récepteurs présentent un potentiel intérêt dans le traitement de la crise,
particulièrement ceux de seconde génération, dont la biodisponibilité est meilleure que ceux de
première génération. La preuve de leur efficacité et de leur tolérance à long terme restent cependant
liées à la conduite d'études supplémentaires.
Dans le traitement préventif de la migraine, l'utilisation d'anticorps anti-CGRP a été envisagée.
Ces anticorps se classent en deux types : les anticorps dirigés contre les récepteurs, similaires dans
leur mode d'action aux antagonistes des récepteurs CGRP, et les anticorps anti-CGRP.
Ce sont de petites molécules avec une grande sélectivité pour leur cible et une longue demi-vie, qui
semblent également, comme les antagonistes des récepteurs CGRP, dépourvus d'effet
vasoconstricteur coronaire ou d'effet cardiovasculaire, chez l'animal (1188, 1189) ou chez l'Homme
(1190, 1191).
Tous semblent bien tolérés et efficaces en prévention de la migraine, dans un délai de 4 semaines
après le début du traitement, l'ALD403 montrant même un début d'efficacité significative après
moins d'une semaine (1186).
Cependant la comparaison avec les principales drogues utilisées dans le traitement préventif de la
migraine n'est actuellement pas en leur faveur, seul le TEV-48125 possédant un nombre de patients
à traiter (Number Needed to Treat : NNT : calcul épidémiologique destiné à évaluer l'efficacité
d'une mesure de santé/d'un traitement. Plus ce NNT est élevé, moins le traitement/la mesure est
efficace) plus faible que le valproate et le propranolol (1186).
Le profil d'effets indésirables leur est a priori plus favorable (voir tableau 10), d'autant plus que les
anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par le foie, le rein ou la bile et sont associés à une
réduction significative des interactions médicamenteuses (1178).
Toutefois, il convient de garder à l'esprit que très peu d'études contrôlées (5 pour 4 anticorps) ont
jusqu'ici été conduites avec ces anticorps, ce qui implique que les preuves de leur efficacité (ou non)
et de leur tolérance, notamment à plus long terme, sont liées à la conduite d'études supplémentaires,
notamment versus comparateur actif.
Tableau 10 : Tableau comparatif de la fréquence d'effet indésirable entre les anticorps anti-CGRP et
les produits couramment utilisés dans le traitement de fond de la migraine (issu de 1186).
LY ALD TEV AMG Stimulation Valproate Topiramate Propranolol Amitriptyline

2951742 403 48125 334 du nerf
suparorbital
NNH 20 20 ∞ - ∞ 7 à 14 2 à 17 - -
RR 1,07 1,09 1 - 1 1,2 1,8 2,1 1,9
NNT ∞ ∞ ∞ - ∞ - 16 16 19
pour
arrêt
-NNH : Number Needed to Harm : 1/ (incidence de l'effet indésirable dans le groupe traité -
incidence de l'effet indésirable dans le groupe traité par placebo). Plus ce nombre est élevé moins
les chances de développer un effet indésirable dans le groupe traitement par rapport au groupe
placebo sont grandes. -RR : Risque Relatif de développer un effet indésirable. -NNT pour arrêt :
nombre de patients à traiter pour que survienne un arrêt de l'étude du à un effet indésirable.
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17-Les inclassables : tonabersat et toxine
botulinique.
17-1-Tonabersat.
17-1-1-Structure (figure 32 issue de 1192).
17-1-2-Pharmacologie et mécanisme d'action anti-migraineux.

Le tonabersat est un composé benzoylamino-benzopyrane. Il montre une forte activité anti-
convulsivante. Sa liaison sélective et spécifique s'effectue sur un site unique dans le système
nerveux central, site qui n'est pas affecté par les autres anti-convulsivants/anti-migraineux, tandis
que le tonabersat n'a pas d'effet sur les sites d'actions classiques (récepteurs du glutamate, canaux
calciques, récepteurs GABAergiques) de ces mêmes anti-convulsivants/anti-migraineux.
Le tonabersat agit sur les jonctions communicantes neuronales, qui permettent la transmission entre
des neurones adjacents, ou entre neurones adjacents et glia (1193).
Cela lui permet d'inhiber de façon dose-dépendante le nombre de dépolarisations et la durée de
l'activité neuronale induite par l'induction de dépressions corticales envahissantes répétées chez le
chat. Il permet également de réduire la dilatation des méninges, sans occasionner de changements
hémodynamiques systémiques (1194).
Cette action est confirmée dans une autre étude sur le chat, où le tonabersat permet de réduire
l'activité initiale et la durée de la dépression corticale envahissante, quand l'administration de
sumatriptan ne montre pas d'effet significatif sur cet événement (1195).
Cet effet inhibiteur de la dépression corticale envahissante permet de réduire la libération de
monoxyde d'azote (impliqué dans la pathologie migraineuse : cf 14-) induite par cette dépression
corticale envahissante dans une étude chez le chat, cette inhibition de la libération de monoxyde
d'azote n'étant pas accompagné de changement des paramètres hémodynamiques systémiques, et
coïncidant avec la réduction de la dépression corticale envahissante (1196). L'inhibition, par le
tonabersat, de la libération de monoxyde d'azote associée à la dépression corticale envahissante est
de nouveau retrouvée dans une étude chez le rat, le prétraitement par tonabersat permettant de
réduire le nombre de dépolarisations induite par la dépression corticale envahissante (chimiquement
induite), mais également l'augmentation de la concentration plasmatique de cGMP (utilisé comme
marqueur du métabolisme du NO) observée 3 jours après l'induction de la dépression corticale
envahissante. Le sumatriptan ne montre pas d'effet significatif sur ces deux paramètres (1197).
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De plus, le tonabersat montre également, dans une étude chez le chat, une capacité à inhiber de
façon temps et dose-dépendante la réponse neurovasculaire induite par stimulation du ganglion
trigéminal, de façon similaire (et même un peu plus rapide) à la lamotrigine et à la gabapentine
(1198).
Enfin, le pré-traitement par tonabersat permet, chez le rat, de moduler de façon négative la
communication entre les neurones du ganglion trigéminal et les cellules gliales satellites. En effet,
le tonabersat réduit l'augmentation de la communication et de la protéine de jonction communicante
connexine 26 observée après administration de capsaïcine ou de TNF-alpha. Il réduit également
l'augmentation de la kinase activée par les mitogènes p38 (sous sa forme active), impliquée dans la
sensibilisation des neurones et des cellules gliales (1199).
En conclusion, le tonabersat, un composé benzopyrane, exerce une action inhibitrice sur la
dépression corticale envahissante, notamment impliquée dans l'aura et la pathophysiologie de la
migraine avec aura (1200). Il permet également de réduire la libération de monoxyde d'azote
associée à ce phénomène et d'inhiber la réponse neurovasculaire induite par stimulation du ganglion
trigéminal, sans toutefois induire de changements hémodynamiques systémiques étant susceptibles
de provoquer des effets indésirables, notamment au niveau cardiaque (1201).
Enfin, son action inhibitrice sur les jonctions communicantes lui permet d'avoir un possible effet
inhibiteur de la sensibilisation périphérique. Toutes ces actions lui confèrent un possible rôle dans le
traitement prophylactique de la migraine, notamment celle avec aura (1202).
Cependant, tous ces effets sont observés chez l'animal et le premier test du tonabersat sur un modèle
expérimental de migraine induite par le GTN (Glycéryltrinitrate), un donneur de NO, ne s'est pas
révélé concluant, l'administration de tonabersat ne présentant pas d'effet préventif anti-migraineux
comparativement au placebo sur 15 patients migraineux sans aura (étude randomisée, en double
aveugle et avec un cross-over), et l'étude étant interrompue du fait de 4 épisodes hypotensifs lors du
traitement par tonabersat et GTN. L'efficacité du tonabersat dans la migraine sans aura, le rôle de la
dépression corticale envahissante dans celle-ci mais également l'absence d'effets hémodynamiques
systémiques du tonabersat ou son action sur la libération de monoxyde d'azote hors dépression
corticale envahissante sont donc (remis) en question dans cette étude (1203).
17-1-3-Pharmacocinétique.
Suite à l'administration d'une dose unique (de 2 à 80 mg) le tonabersat est rapidement absorbé, la
concentration plasmatique maximale étant observée après 2 à 3 heures. La concentration
plasmatique est proportionnelle à la dose. Lors d'administrations répétées, il est observé un effet
d'accumulation, avec une concentration plasmatique environ 2 fois plus élevée que lors de
l'administration d'une dose unique. Cet effet est probablement du à une stase gastrique. L'absorption
du tonabersat est retardée en cas de repas riche en graisses, et semble également l'être en cas de
crise migraineuse. Le tonabersat est lié à plus de 98% aux protéines plasmatiques, et ce de façon
concentration-dépendante. Son élimination se fait principalement par métabolisme hépatique.Le
tonabersat a une demi-vie de 24 à 40h et ne présente pas d'interactions médicamenteuses connues
(pas d'interaction avec les pilules contraceptives ou le sumatriptan).
Le tonabersat présente donc un profil pharmacocinétique favorable à une administration en
prophylaxie de la migraine, sa longue demi-vie permettant notamment la prise d'un seul comprimé
dans la journée (1193).
17-1-4-Efficacité.
17-1-4-1-Traitement de la crise.
Le tonabersat ne montre pas d'efficacité dans le traitement de la crise migraineuse aux doses de 20
et 40 mg chez des patients migraineux avec ou sans aura. Son manque d'efficacité en aigu peut être
lié à son absorption lente (1204).
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Il ne montre pas non plus d'efficacité dans le traitement de la crise dans une étude versus placebo
conduite sur 859 migraineux, aux doses de 15, 25, 40 et 80 mg (1205).
17-1-4-2-Traitement prophylactique.
Deux études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité du tonabersat
dans le traitement préventif de la migraine.
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de tonabersat à la dose cible de 40
mg/j pendant 12 semaines (2 semaines à la dose de 20 mg puis 10 semaines à la dose de 40 mg/j)
chez 123 patients migraineux (65 randomisés dans le groupe placebo, 58 dans le groupe tonabersat).
Au bout des 12 semaines de suivi, la différence moyenne entre les groupes tonabersat et placebo
concernant la réduction moyenne des jours de migraine est de 1.0 jour (différence non
significative). 2 critères secondaires sur 10 montrent une supériorité significative du tonabersat par
rapport au placebo : le taux de patients ayant réduits leur fréquence migraineuse d'au moins 50% est
de 62% dans le groupe tonabersat et de 45% dans le groupe placebo et le nombre de jours
d'utilisation de médicaments pour soulager les maux de tête est réduit de 1,8 jours en moyenne dans
le groupe tonabersat par rapport au groupe placebo. Les auteurs évoquent la possibilité de
l'efficacité du tonabersat en prophylaxie de la migraine, sans pouvoir conclure du fait de la forte
réponse au traitement par placebo dans cette étude (1206).
La seconde étude, avec un cross-over, évalue l'efficacité prophylactique de l'administration de
tonabersat à la dose de 40 mg/j pendant 3 mois chez 31 patients migraineux avec au moins une crise
de migraine avec aura durant le mois précédant l'étude.
Le nombre médian de crises avec aura sur 12 semaines est réduit de 2,2 crises avec le tonabersat par
rapport au placebo. Le nombre médian de jours de migraine avec ou sans aura est quant à lui
similaire dans les deux groupes. Les auteurs concluent à l'efficacité du tonabersat dans la prévention
des crises avec aura, mais pas dans celles sans aura, ce qui laisse penser que la dépression corticale
envahissante n'est pas un mécanisme déterminant de la crise sans aura (1207).
Une revue des études concernant le tonabersat dans le cadre du traitement préventif de la migraine,
réalisée en 2014, conclut à l'absence d'évidence de l'efficacité prophylactique du tonabersat, malgré
une tendance en faveur de cette même efficacité (1208).
17-1-5-Effets indésirables.
17-1-5-1-Traitement de la crise.
Le tonabersat est bien toléré dans le traitement de la crise. Il n'a pas d'effet sur les signes vitaux, les
tests de laboratoire ou l'électrocardiogramme.dans l'étude de Dahlöf et al. (1204) tandis que dans
celle de Silberstein et al.(1205), les effets indésirables sérieux sont rares et les plus fréquents sont le
vertige et les nausées.
17-1-5-2-Traitement prophylactique.
Le tonabersat est également assez bien toléré en traitement préventif, avec cependant une fréquence
d'effets indésirables supérieure au placebo dans les études de Goadsby et al. (61% vs 51%) (1206)
et de Hauge et al. (1207). Dans l'ensemble de ces deux études, seulement un effet indésirable
sérieux est recensé sous tonabersat tandis que les infections et les nausées sont les effets
indésirables les plus fréquemment rencontrés (groupe placebo inclus) dans les deux études (avec le
vertige et la fatigue dans l'étude d'Hauge et al.). Dans l'étude de Goadsby et al., les effets
indésirables dont la fréquence est supérieure dans le groupe tonabersat par rapport au groupe
placebo sont les nausées (17 vs 6%), le vertige (9 vs 5%) et les maux de tête (7 vs 2%) (1208).
Les études chez l'animal à des doses suprathérapeutiques n'ont pas révélé d'effets indésirables
potentiellement extrapolables à l'humain, le produit étant bien supporté aux niveau rénal,
cardiovasculaire et respiratoire et ne montrant pas d'effet cancérogène ou mutagène, ni d'effet
fœtotoxique ou sur la reproduction.
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L'administration à des volontaires sains et des patients migraineux confirme également la bonne
tolérance du tonabersat en administration unique ou répétée, les effets indésirables revenant les plus
souvent étant les vertiges, la somnolence et les nausées, mais également les maux de tête chez les
patients non migraineux (1193).
17-1-6-Conclusion.
Le tonabersat est un composé qui agit de façon spécifique sur la dépression corticale envahissante.
Si sa pharmacocinétique ne permet pas une bonne efficacité dans le traitement de la crise, deux
études versus placebo montrent une possible efficacité de ce composé dans le traitement
prophylactique de la migraine avec aura, ainsi qu'une bonne tolérance. Ces observations sont
cependant à confirmer dans d'autres études versus placebo et/ou comparateur actif.
17-2-Toxine Botulinique.
La toxine botulinique est une protéine sécrétée à l'état naturel par la bactérie Clostridium botulinum,
responsable du botulisme. C'est l'un des poisons les plus puissants connus à ce jour (1209). Il existe
8 types de toxine provenant de souches bactériennes différentes, les types A, B et E étant les
principaux responsables du botulisme humain (1210). Dans le cadre du traitement de la migraine, la
toxine la plus étudiée est la toxine botulinique de type A.
17-2-2-Pharmacologie et mécanisme d'action anti-migraineux.

La toxine botulinique de type A, injectée au niveau des muscles crânio-faciaux dans la migraine, est
composée de deux chaînes, une lourde et une légère. La légère, qui contient une protéase à zinc, est
reliée à la lourde par un pont disulfure, qui permet l'action de la toxine au niveau des terminaux
nerveux périphériques. La toxine pénètre dans les axones en se liant aux récepteurs membranaires.
Le pont disulfure se casse au niveau cytosolique, laissant la chaîne lourde et la chaîne légère
séparées. C'est la chaîne légère qui est responsable de l'effet de la toxine botulinique (1211).
Cet effet est lié à l'inhibition du complexe SNARE (N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment
protein), qui facilite la fusion des vésicules intracellulaires (contenant les neurotransmetteurs) à la
membrane cellulaire.
Cette inhibition est due à la liaison de la chaîne légère de la toxine à la protéine SNAP-25 (25kDa-
SyNaptsomal Associated Protein) du complexe, qui s'ancre à la membrane cellulaire et est
responsable de la liaison de la protéine de membrane associée à la vésicule (1212). La toxine clive
cette protéine SNAP-25 grâce à sa protéase, l'empêchant ainsi de remplir sa fonction, ce qui conduit
à une inhibition de la libération des neurotransmetteurs, qui est réversible et de longue durée, du fait
de la relative stabilité de la chaîne légère de la toxine au niveau du cytosol (1211).
La toxine provoque donc une paralysie musculaire par inhibition de la libération d'acétylcholine au
niveau des neurones moteurs. Elle présente ainsi un effet anti-spasmodique au niveau musculaire,
qui permet de réduire la douleur mécanique au niveau de ces muscles, ainsi que l'allodynie.
Elle a également un effet indirect sur la libération de substances pro-inflammatoires, comme les
protons, le CGRP ou le glutamate, qui sont impliqués dans l'activation et la sensibilisation des
nocicepteurs centraux et donc dans la migraine (1212). Une inhibition du trafic des récepteurs
AMPA, NDMA et TRPV1, tous impliqués dans la sensibilisation centrale, est également retrouvée
(1213).De même, l'internalisation de la toxine au niveau des neurones sensoriels bloque la libération
de neurotransmetteurs et de substances impliqués dans la sensibilisation périphérique (muscles et
ganglion trigéminal).
La toxine agit aussi au niveau spinal, où l'inhibition de la libération de neurotransmetteurs permet
d'inhiber l'activation des neurones nociceptifs et des cellules gliales impliqués dans la
sensibilisation centrale.
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Enfin, la possibilité d'une action nociceptive centrale directe par augmentation des transmissions
GABAergiques (1214) et opioïdergiques (l'effet antinociceptif de la toxine étant prévenue par
l'administration d'un antagoniste des récepteurs opioïdes sigma (1215)) est également évoquée.
La toxine botulinique a donc théoriquement un effet anti-spasmodique au niveau des muscles
périphériques, un effet anti-inflammatoire, un effet anti-nociceptif périphérique et central et
également un effet permettant de lutter contre la sensibilisation des nocicepteurs, périphériques
comme centraux, tout ceci l'indiquant dans la prophylaxie de la migraine.
17-2-3-Pharmacocinétique.
Étant donné son mode d'administration, la pharmacocinétique de la toxine botulinique n'a pas été
étudiée chez l'Homme, très peu de produit étant susceptible de se distribuer au niveau systémique.
Des études chez l'animal ont permis de confirmer la distribution locale du produit lors d'injections à
dose thérapeutique. La métabolisation se fait probablement essentiellement par des protéases et
seulement 7% de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les urines (148). Concernant la
durée d'action, la toxine botulinique est théoriquement active pendant plusieurs mois, la protéase à
zinc responsable de l'effet persistant plus de 90 jours chez le rat, ce qui laisse entrevoir une durée
d'action probablement encore plus longue chez l'Homme (1216).
17-2-4-Efficacité.
17-2-4-1-Injection unique.
17-2-4-1-1-Études versus placebo tous patients migraineux confondus.
De nombreuses études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité d'une
injection unique de toxine botulinique de type A dans le traitement préventif de la migraine.
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'injection de la dose de 10 unités (10U) de toxine
botulinique dans les muscles frontaux (44 patients) ou de la dose de 6U de toxine botulinique dans
les muscles temporaux (45 patients) ou de la dose de 9U de toxine botulinique dans les muscles
glabellaires (49 patients) ou de la combinaison de ces 3 doses (49 patients) par rapport au placebo
(45 patients). Elle concerne des patients migraineux épisodiques (4 à 8 crises par mois) avec ou sans
aura, suivis sur 3 mois.
Au bout de ces 3 mois, aucune différence significative entre les traitements par la toxine botulinique
et le traitement par placebo n'est observée concernant la réduction de la fréquence migraineuse, de
la durée et de la sévérité des crises, des jours de maux de tête non migraineux, de l'utilisation de
médicaments pour soulager les crises, des symptômes d'aura, des symptômes associés aux crises ou
concernant les questionnaires de qualité de la vie ou d'invalidité liée à la migraine. La conclusion
des auteurs est la non supériorité, en prophylaxie de la migraine et par rapport au placebo, de
l'injection de faibles doses de toxine botulinique (1217).
La seconde étude évalue l'efficacité prophylactique de l'injection de la dose de 16U de toxine
botulinique dans les muscles frontaux ou de l'injection de la dose de 100U de toxine botulinique A
dans les muscles frontaux et de la nuque. Elle concerne 60 patients migraineux, suivis sur 3 mois.
Au bout de ces 3 mois, 30% des patients traités par la toxine botulinique (16 ou 100U) montrent une
réduction de la fréquence migraineuse d'au moins 50%, contre 25% des patients traités par placebo.
Aucune différence significative n'est notée entre les groupes concernant la réduction de la fréquence
migraineuse, le nombre de jours de migraine ou le nombre de traitements utilisés pour soulager les
crises. Le groupe traité par l'injection de 16U de toxine botulinique au niveau frontal montre une
meilleure réduction de tous les symptômes accompagnant les crises. Les auteurs concluent à
l'absence, dans cette étude, d'efficacité d'une seule dose de toxine botulinique en prophylaxie de la
migraine (1218).
La troisième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'injection d'une dose de 25 ou de 75U de
toxine botulinique A. Elle concerne 123 sujets migraineux avec ou sans aura (2 à 8 crises modérées
à sévères par mois), suivis 3 mois après l'injection.
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Au bout de ces 3 mois, le groupe traité par la toxine botulinique A à la dose de 25U montre une
réduction significative, par rapport au placebo, de la fréquence mensuelle des crises, de la sévérité
maximale des crises, du nombre de jours d'utilisation de médicaments pour la crise de migraine et
des vomissements associés aux crises. Les groupes 25 et 75U ont un score significativement
meilleur que le groupe placebo concernant l'adhésion des patients au traitement (1219).
La quatrième étude évalue l’efficacité prophylactique de l'injection unique de toxine botulinique A
chez 32 patients migraineux (plus de 5 crises par mois), dont 17 dans le groupe placebo.
Après 3 mois de suivi, une tendance en faveur du traitement par la toxine botulinique est notée
concernant la réduction de la fréquence et de la sévérité migraineuse, sans que cette différence soit
statistiquement significative. L'amélioration de la qualité de la vie est similaire dans les deux
groupes. La toxine botulinique ne montre donc pas de supériorité par rapport au placebo dans cette
étude (1220).
La cinquième étude évalue l'efficacité prophylactique de l'injection de toxine botulinique A chez
127 patients migraineux.
Entre 8 et 12 semaines après injection, la réduction moyenne de la fréquence migraineuse est de
0,54 crise/ mois dans le groupe placebo et de 0,94 crise/ mois dans le groupe toxine botulinique. Le
nombre moyen de crises mensuelles est plus faible dans le groupe toxine botulinique que dans le
groupe placebo (3,6 vs 4,2). Cependant, aucune de ces différences n'est significative, pas plus que
les différences entre les deux groupes concernant la réduction de la sévérité ou de la durée des
crises. La seule différence significative en faveur de la toxine botulinique est le ressenti de
l'efficacité par les patients. Les auteurs concluent en notant l'existence de valeurs favorables à la
toxine botulinique, sans que celles ci ne puissent être statistiquement en faveur d'une efficacité de
cette même toxine dans le traitement préventif de la migraine (1221).
17-2-4-1-2-Études versus placebo chez les patients migraineux chroniques.

Trois études randomisées, en double aveugle et versus placebo évaluent l'efficacité d'une injection
unique de toxine botulinique chez des patients atteints de maux de tête chroniques.
La première évalue l'efficacité prophylactique de l'injection de la dose de 200U de toxine
botulinique. Elle concerne 60 patients migraineux chroniques ou atteints de céphalées de tension, et
qui présentent plus de 15 jours de maux de tête par mois.
12 semaines après l'injection, le nombre de jours sans maux de tête entre les semaines 8 à 12 après
traitement est significativement amélioré par le traitement par la toxine botulinique. Sur toute la
période, il est également amélioré, mais non significativement par rapport au placebo (33 vs 24
jours sans maux de tête). L'évaluation par les patients et les soignants est significativement
meilleure sous toxine botulinique que sous placebo. Après les 12 semaines, chaque patient peut
décider de réaliser une (nouvelle) injection de toxine botulinique 200U (étude ouverte d'extension).
Le suivi de cette étude ouverte d'extension (12 semaines après l'injection) permet de noter une
amélioration significative des jours sans maux de tête chez les patients ayant reçu deux injections de
toxine, par rapport aux patients en ayant reçu une seule (40 vs 26 jours sans maux de tête). Cela
indique un possible intérêt de doses répétées (1222).
La seconde étude évalue l'efficacité prophylactique de l'injection unique d'une dose de toxine
botulinique A à une dose de 100U. Elle concerne 41 sujets migraineux chroniques qui n'abusent pas
de médicaments, dont 36 complètent le suivi portant sur 4 mois après l'injection.
Au bout de ces 4 mois, 6 patients dans le groupe toxine botulinique, contre 3 dans le groupe placebo
notent une réduction de leur fréquence migraineuse d'au moins 50% (différence significative).
Le traitement par toxine botulinique se montre également significativement supérieur au placebo
concernant la réduction du nombre de jours de maux de tête et de l'Headache-index et l'amélioration
des mesures de qualité de vie. Il montre une supériorité non statistiquement significative concernant
la réduction de l'utilisation de médicaments pour soulager les crises et le score MIDAS (1223).
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La dernière étude évalue l’efficacité prophylactique de l'injection d'une dose de 100U de toxine
botulinique A chez 68 patients (33 dans le groupe toxine, 35 dans le groupe placebo) migraineux
chroniques et avec des maux de tête liés à l'abus de médicaments. Ils sont suivis sur 12 semaines
après l'injection et 56 d'entre eux complètent ce suivi à 12 semaines.
Au bout de ce suivi, bien qu'il existe une nette tendance à la supériorité du traitement par la toxine
botulinique, aucune différence statistiquement significative n'est notée entre les deux groupes
concernant le nombre de jours de maux de tête, le nombre de jours d'utilisation de médicaments
pour soulager les crises et les tests d'invalidité et de sévérité liées à la migraine (HIT-6, MIDAS). Le
traitement par toxine botulinique se montre significativement supérieur au placebo concernant la
réduction du nombre moyen de prises de médicaments pour soulager les crises et le pourcentage de
patients présentant une réduction d'au moins 50% de leur fréquence migraineuse. En considérant
uniquement les patients atteints de sensibilité musculaire à la douleur lors de leurs crises, le
traitement par toxine botulinique est significativement supérieur au placebo dans tous les critères
énumérés ci dessus. Les auteurs concluent à une possible meilleure réponse au traitement par la
toxine botulinique chez les patients atteints de migraine compliquée d'abus médicamenteux et de
sensibilité musculaire à la douleur lors des maux de tête (1224).
17-2-4-1-3-Autres études versus placebo.

Une étude évalue l'efficacité prophylactique de l'injection d'une dose de toxine botulinique A par
rapport à celle de placebo chez 61 patients migraineux (40 dans le groupe toxine botulinique, 21
dans le groupe placebo) dont un précédent traitement prophylactique de la migraine a échoué du fait
de problèmes de compliance. C'est une étude randomisée et en double aveugle. 54 patients
complètent les 3 mois de suivi.
Au bout de ces 3 mois, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes
toxine botulinique et placebo (malgré une tendance en faveur du traitement par toxine botulinique)
concernant la réduction de la fréquence des crises ou la réduction des jours de migraine. La sévérité
des maux de tête n'est pas non plus affectée par le traitement par la toxine botulinique. Au 3ème
mois, le score HIT-6 et le score MIDAS sont significativement améliorés dans le groupe toxine
botulinique par rapport au groupe placebo, tandis que le score MIQ (satisfaction par rapport au
traitement) est amélioré dans 11 items sur 13 (contre aucun sous placebo).
Après les 3 mois de suivi, 18 patients traités par placebo lors de ces 3 mois font un traitement par
toxine botulinique (étude ouverte d'extension). Il en résulte une réduction significative de la
fréquence des crises et des jours de maux de tête à 2 et 3 mois après l'injection de toxine
botulinique. Le score HIT-6 est également significativement amélioré, tout comme le score MIQ (7
items sur 13). Les auteurs concluent à la possibilité d'une utilité de la toxine botulinique chez les
patients migraineux dont les précédents traitements prophylactiques ont posé des problèmes
d'inefficacité, de compliance ou d'effets indésirables (1225).
Enfin, une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo évalue l’efficacité prophylactique
de l'injection de la dose de 100U de toxine botulinique A. Elle concerne 28 patients migraineux
chroniques avec présence d'une allodynie cutanée lors des maux de tête (c'est à dire la présence
d'une douleur lors d'un stimulus cutané normalement non douloureux). 18 sont randomisés dans le
groupe placebo et 20 dans le groupe toxine botulinique. Le suivi est de 3 mois après l'injection.
Au bout de ces 3 mois, le traitement par toxine botulinique se montre significativement supérieur au
traitement par placebo concernant la réduction de la fréquence des maux de tête avec allodynie, du
score de douleur (échelle visuelle analogique) et de l'utilisation d'analgésiques contre les migraines.
Cette supériorité se manifeste dés le premier mois après injection et s'accentue dans le deuxième
mois pour la fréquence des maux de tête avec allodynie et le score de douleur. Elle se manifeste
également dés le premier mois pour l'utilisation d'analgésiques contre les migraines, et reste stable
tout au long du suivi (1226).
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Les études avec une injection unique de toxine botulinique indiquent un éventuel intérêt de cette
toxine chez les patients migraineux chroniques et atteints de sensibilité musculaire, tandis qu'elle
semble inefficace, ou peu efficace, chez les patients avec une fréquence migraineuse moindre. La
répétition des injections semble également pouvoir présenter un intérêt.
17-2-4-2-Injections multiples.
17-2-4-2-1-Études versus placebo.
Quatre articles concernent l'efficacité de multiples injections de toxine botulinique A en traitement
préventif de la migraine.
Le premier donne les résultats de trois études consécutives randomisées et en double aveugle. Elles
concernent 418 patients migraineux épisodiques (4 à 8 crises de migraine par mois). Dans la
première étude, les patients sont randomisés et reçoivent une injection de toxine botulinique à la
dose de 7,5, 25 ou 50U ou une injection de placebo. Dans la deuxième étude, ils reçoivent deux
injections de toxine botulinique à la dose de 25U ou deux injections à la dose de 50U. Dans la
troisième étude, ils reçoivent une injection de 25U ou de 50U ou une injection de placebo. Le temps
entre chaque injection consécutive est de 4 mois.
À la fin des trois études, le traitement par toxine botulinique (toutes doses confondues) et le
traitement par placebo ne diffèrent à aucun moment concernant la réduction de la fréquence
migraineuse. Aucune différence significative n'est notée entre les deux groupes concernant les
autres critères d'efficacité (1227).
Le second article donne les résultats d'une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo.
Elle évalue l'efficacité prophylactique de l'injection répétée de toxine botulinique A à une dose
comprise entre 110 et 260U (injections à J0, 90 et 180). Elle concerne 369 patients migraineux
épisodiques (au moins 4 crises de migraine par mois et moins de 15 jours de maux de tête par mois),
suivis sur 270 jours après la première injection.
Aucune différence significative n'est relevée entre les groupes placebo et toxine botulinique
concernant la fréquence migraineuse, les deux traitements permettant d'obtenir une réduction de la
fréquence migraineuse d'au moins 50% chez au moins 50% des patients à partir du 180ème jour
après la première injection. Une différence significative est cependant retrouvée entre les deux
groupes chez les patients avec au moins 12 jours de maux de tête par mois, la toxine botulinique
provoquant une réduction moyenne de 4.0 épisodes/mois au 180ème jour, contre 1,9 dans le groupe
placebo (1228).
Le troisième article traite d'une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo. Elle évalue
l'efficacité prophylactique de l'injection de toxine botulinique A à la dose de 225, 150 ou 75U
(injections à 0, 90, 180 jours) et concerne 495 patients migraineux épisodiques.
180 jours après le début du traitement, tous les groupes (y compris le groupe placebo) montrent une
réduction de la fréquence moyenne mensuelle des épisodes migraineux (de 4.3 à 1.6 pour la toxine
botulinique 75U, de 4.7 à 1.7 pour la toxine botulinique 150U, de 4.7 à 1,5 pour la toxine
botulinique 225U, de 4,4 à 1,4 pour le placebo). L'injection de toxine botulinique ne montre pas une
efficacité significativement supérieure au placebo dans cette étude (1229).
Le dernier article traite d'une étude randomisée, en double aveugle et versus placebo.Elle évalue
l’efficacité prophylactique de l'injection de toxine botulinique A (injections à 0, 3 et 6 mois). Elle
concerne 228 patients atteints de maux de tête chroniques (au moins 16 jours de maux de tête par
mois) et avec un historique migraineux. Ils sont suivis sur 9 mois et n'utilisent pas d'autres
traitements prophylactiques. 111 sont randomisés dans le groupe placebo, contre 118 dans le groupe
toxine botulinique.
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À la fin du suivi, la réduction maximale de la fréquence mensuelle moyenne des maux de tête est de
-7,8 pour la toxine botulinique, contre -4,5 pour le groupe placebo. Le traitement par la toxine
botulinique permet de réduire cette fréquence de 4,2 épisodes/30 jours par rapport au placebo après
la troisième injection. La toxine botulinique permet également de réduire la fréquence des maux de
tête d'au moins 50% chez environ 50% des patients. Une différence statistiquement significative est
observée en faveur du traitement par la toxine botulinique concernant cette fréquence et la sévérité
des maux de tête à partir du 6ème mois (1230).
Une nouvelle fois, la toxine botulinique semble présenter un intérêt dans le traitement des migraines
chroniques, tandis qu'elle n'a pas ou peu d'efficacité chez les patients migraineux épisodiques.
17-2-4-3-Étude PREEMPT.
L'étude PREEMPT (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) est une étude de
grande ampleur destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité de la toxine botulinique A dans le
traitement préventif de la migraine chez les patients migraineux chroniques.
Un article récapitule les résultats des deux études du programme PREEMPT (1231, 1232).
Toutes deux sont des études randomisées, en double aveugle et versus placebo. Elles évaluent
l'efficacité prophylactique de l'injection, toutes les 12 semaines, de toxine botulinique A à une dose
totale comprise entre 155 et 195U. Elles concernent 1384 patients atteints de migraine chronique
(688 dans le groupe toxine botulinique et 696 dans le groupe placebo) et suivis pendant 24 semaines
après la première injection.
Au bout de ces 24 semaines, une réduction significative de la fréquence moyenne des jours maux de
tête sur 4 semaines est notée dans les deux groupes, cette réduction étant significativement
supérieure dans le groupe toxine botulinique (-8,4 vs -6.6 pour le groupe placebo), ce dés les 4
premières semaines et tout au long du suivi. Le traitement par toxine botulinique se montre
également significativement supérieur au placebo concernant la réduction de la fréquence des jours
de migraine, des jours de maux de tête modérés ou sévères, de la durée des maux de tête, de la
fréquence des épisodes de maux de tête, de la fréquence des crises migraineuse et de la proportion
de patients avec un score supérieur à 60 (impact sévère des migraines) sur le test HIT-6 (Headache
Impact Test 6) à la fin des 24 semaines. Aucune amélioration significative par rapport au placebo
n'est en revanche notée concernant la réduction de la fréquence de prises de médicaments pour
soulager les maux de tête (1233)
Il faut noter que sur les 1384 patients randomisés dans ces deux études, 904 présentent des maux de
tête liés à un abus médicamenteux (445 randomisés dans le groupe toxine botulinique, 459 dans le
groupe placebo). De façon similaire à l'analyse de tous les patients, la toxine botulinique se montre
significativement plus efficace que le placebo pour ce type de patients et ce pour tous les critères
étudiés, y compris le principal, la réduction des jours de maux de tête (-8.2 vs -6.2 pour le groupe
placebo). Le seul critère dans lequel le traitement par toxine botulinique ne montre pas d'intérêt est
de nouveau la réduction de la fréquence d'utilisation de médicaments pour soulager les crises, qui
n'est pas significativement réduite par rapport au début de l'étude. Cependant, cette exception ne
concerne pas tous les médicaments, puisque la prise de triptans se trouve significativement réduite
par la traitement par la toxine botulinique chez ces patients migraineux chroniques et avec des maux
de tête liés à l'abus médicamenteux (1234).
Au bout des 24 semaines de suivi des deux études initiales, chaque patient se voit également
proposer un traitement par toxine botulinique, suivi sur 32 semaines supplémentaires (injections
toutes les 12 semaines). 1005 patients acceptent de participer à cette étude ouverte d'extension.
Au bout de ces 3 injections et 32 semaines de suivi supplémentaires, le traitement par toxine
botulinique permet de réduire significativement les critères déjà réduits dans les deux études
précédentes.
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Il est également observé une réduction significativement plus forte de la fréquence des jours de
maux de tête (-12,0 vs -11,1), des jours de migraine (-11.6 vs -10,7) et des jours de maux de tête
modérés à sévères (-11,0 vs -10,1) dans le groupe traité par 5 injections de toxine botulinique sur 56
semaines, par rapport au groupe uniquement traité par la toxine botulinique lors des 32 semaines
d'étude ouverte d'extension. Cela indique un bénéfice de la continuité du traitement et un effet
cumulatif des injections de toxine botulinique (1235).
Cet effet cumulatif est confirmé par l'étude des 688 patients traités uniquement par toxine
botulinique pendant les 56 semaines. En effet, si 49,3% de ces patients ont une réduction de la
fréquence des jours de migraine d'au moins 50% durant le premier cycle (12 semaines), 11,3%
doivent attendre le deuxième cycle, et 10,3% le troisième cycle pour observer cette réduction. Le
même phénomène est retrouvé concernant la réduction d'au moins 50% des heures de maux de tête
et l'amélioration d'au moins 5 points du score HIT-6. Ainsi, il est observé une proportion
significative de patients considérés comme non répondeurs au traitement lors du premier cycle et
qui deviennent ensuite répondeurs, indiquant un effet bénéfique cumulatif des injections de toxine
botulinique chez ces patients (1236).
17-2-4-4-Études comparatives.
Une étude randomisée et en double aveugle compare l'efficacité prophylactique de l'injection de
toxine botulinique A à la dose de 100U (injections à 0 et 3 mois) par rapport à celle de divalproate
de sodium à la dose de 500 mg/j. Elle concerne 55 patients migraineux épisodiques ou chroniques,
qui sont évalués à 1, 3, 6 et 9 mois.
Les deux traitements permettent de réduire significativement les jours de maux de tête, l'Headache
index et l'invalidité liée à la migraine. Une diminution non significative de la sévérité des maux de
tête est observée dans le groupe toxine botulinique (274).
Une étude randomisée compare l'efficacité prophylactique de l'injection de toxine botulinique A à la
dose de 250U par rapport à l'amitriptyline à la dose de 25 ou 50 mg/j. Elle concerne 72 patients
migraineux chroniques.
À la fin de l'étude, 67,8% des patients traités par la toxine botulinique rapportent une réduction de la
fréquence migraineuse d'au moins 50%, contre 72% des patients traités par amitriptyline. La
réduction moyenne de l'intensité des douleurs est de 50% dans le groupe toxine botulinique et de
55,6% dans le groupe amitriptyline. Les deux traitements permettent également de réduire le
nombre de prises de médicaments destinés à soulager les douleurs, de 77% dans le groupe toxine
botulinique et de 71% dans le groupe amitriptyline. Les auteurs concluent dans cette étude à une
efficacité similaire des deux traitements dans la prophylaxie de la migraine chronique (180).
Une étude randomisée et en double aveugle compare l'efficacité prophylactique de l'injection de
toxine botulinique A à la dose de 100U (injections à 0 et 3 mois) par rapport au topiramate à une
dose de 100 à 200 mg/j (traitement pendant 9 mois). Elle concerne 60 patients migraineux
chroniques, dont 36 complètent la totalité de l'étude.
La plupart des patients des deux groupes rapportent une amélioration modérée à nette à 1, 3, 6 et 9
mois après le début du traitement. Aucune différence significative n'est notée entre les traitements,
sauf à 9 mois après le début du traitement, où le groupe topiramate a un pourcentage plus élevé de
patients notant une nette amélioration de leur pathologie (60,9% vs 27,3%). Les jours de maux de
tête et de migraine sont réduits par les deux traitements, qui permettent également une réduction des
scores HIT-6 et MIDAS et une amélioration de la qualité de vie. Au 9ème mois, 40,9% des patients
sous toxine botulinique montrent une réduction de la fréquence des maux de tête d'au moins 50% ,
contre 42,9% des patients sous topiramate. Les auteurs concluent à une efficacité similaire des deux
traitements, avec un profil de tolérance plus favorable pour la toxine botulinique (voir 17-2-5-4)
(1237).
Enfin, une étude randomisée et en double aveugle compare l'efficacité prophylactique de l'injection
de toxine botulinique A par rapport au topiramate (traitement pendant 12 semaines).
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Après 12 semaines, une amélioration significative de la pathologie est reportée dans les deux
groupes, que ce soit au niveau de la fréquence, de la sévérité et de la durée des crises ou au niveau
de l'invalidité liée à la migraine, de la qualité de vie, de la satisfaction par rapport au traitement ou
de la réduction de prise d'analgésiques. Aucune différence n'est relevée entre les groupes concernant
ces critères.
Les sujets n'ayant pas réduit leur fréquence d'au moins 50% sont invités à réaliser une nouvelle
injection de toxine botulinique et sont à nouveau suivis pendant 12 semaines (après une pause de
deux semaines et selon un format d'étude ouverte). 20 sujets participent à cette étude d'extension,
dont les résultats se révèlent positifs, le nombre de jours de maux de tête par mois diminuant
significativement (1238).
17-2-5-Effets indésirables.
17-2-5-1-Injection unique.
La toxine botulinique en injection unique est bien tolérée, les effets indésirables restant transitoires
et de sévérité faible à modérée (1217, 1218, 1222, 1225, 1226), avec une incidence comparable au
traitement par placebo (1217, 1222, 1223), ou légèrement augmentée par rapport à ce même
traitement, à la dose de 100U (1218) ou de 75U (1219).
Les principaux effets indésirables observés sont la faiblesse musculaire (1217, 1224), la douleur ou
la sensation de chaleur au point d'injection (1224, 1226), deux sujets du groupe toxine botulinique
arrêtant l'étude de Sandrini et al. (1224) du fait de douleurs de la nuque. La blépharoptose, la
survenue d'un syndrome grippal (1217) ainsi que la survenue de maux de têtes sont également
observées (1217, 1226).
17-2-5-2-Injections multiples.
La tolérance de multiples injections de toxine botulinique est également bonne, les effets
indésirables présentés étant généralement de nature transitoire et de sévérité faible à modérée (1228,
1229, 1230) et aucune différence significative n'étant notée avec le placebo dans l'étude d'Elkind et
al. (1227).
17-2-5-3-Étude PREEMPT.
62, 4% des patients traités par la toxine botulinique présentent au moins un effet indésirable, contre
51,7% sous placebo. Ces effets indésirables sont pour la plupart de sévérité faible ou moyenne.
3,8% des patients traités par la toxine botulinique arrêtent cependant l'étude du fait d'effets
indésirables, contre 1,2% des patients sous placebo (1233).
17-2-5-4-Études comparatives.
La toxine botulinique semble mieux tolérée que le divalproate de sodium, Blumenfeld et al. (274)
rapportant une incidence des effets indésirables (75,8 vs 50,0%) et un pourcentage de patients
arrêtant le traitement du fait d'effets indésirables (27,6 vs 3,3%) plus élevés dans le groupe
divalproate que dans le groupe toxine botulinique.
Elle est également mieux tolérée que le topiramate, Mathew et al. (1237) rapportant 41 effets
indésirables chez 18 patients traités par la toxine botulinique, contre 87 chez 25 patients traités par
topiramate. Le groupe traité par toxine botulinique montre également un pourcentage plus faible
d'arrêt du traitement (7,7% vs 24,1%) et d'arrêt du traitement du aux effets indésirables (2,7% vs
24,1%).
17-2-5-5-Revues.
Une revue de 4 études cliniques (dont les études PREEMPT) concernant l'utilisation de la toxine
botulinique dans la prophylaxie de la migraine chronique relève une proportion élevée (72,9%) de
patients traités par la toxine botulinique et expérimentant au moins un effet indésirable.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette proportion est supérieure à celle obtenue avec le placebo (56,8%).
L'effet indésirable avec une fréquence supérieure à 10% est la douleur de la nuque (12,6%). Les
effets indésirables avec une fréquence de 5 à 10% (sur 1997 patients) sont la faiblesse musculaire
(8.6%), les maux de tête (7,1%), la parésie faciale (6.1%), la rigidité musculosquelettique (6.1%),
les infections respiratoires hautes (6,4%), la sinusite (6,7%) et la pharyngite nasale (5,9%). Les
effets indésirables avec une fréquence de 2 à 5% sont les douleurs aux sites d'injection et les
douleurs musculosquelettiques (4.5%), le ptosis palpébral (4,6%), les nausées (3,7%), la migraine
(4,4%), la bronchite (3,3%), la fatigue musculaire (3,6%), la myalgie (2,9%), l'hypoesthésie faciale
(2.1%), la grippe (3,0%), les vertiges (2.7%) et la dépression (2,2%).
La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité faible ou moyenne. 5,4% des 1997 patients
traités par toxine botulinique présentent un effet indésirable sérieux, les plus fréquents (et plus
fréquemment observés que sous placebo) consistant en une migraine (0,5%), une pneumonie
(0,3%), un léiomyome utérin (0,3%) ou des maux de tête (0,2%) tandis que l'appendicite, la lithiase
cholestatique, le cancer du sein, la dépression majeure, la douleur abdominale haute, le calcul
urétral, la cholécystite et la néphrolithiase sont des effets sérieux également plus souvent observés
sous toxine botulinique que sous placebo.
3,4% des patients arrêtent la toxine botulinique du fait d'un effet indésirable.
La tolérance semble meilleure avec le temps, le nombre d'effets indésirables se réduisant avec
l'augmentation du nombre de cycles d'injection. Aucune anomalie au niveau des signes vitaux, des
tests de laboratoire ou des examens physiques n'est relevée. Les réactions d'hypersensibilité n'ont
pas une incidence significativement différente de celles advenant sous placebo (2,5% vs 2,0%),
tandis que le développement d'anticorps anti-toxine n'est établi chez aucun patient, un patient ayant
des résultats douteux (1239).
Le profil d'effets indésirables de la toxine botulinique de type A indique surtout des réactions
(notamment des douleurs) au point d'injection et des problèmes de parésie. La fatigue et la faiblesse
sont également fréquentes, ainsi que la dysphagie, le ptosis (très fréquent) et les troubles
ophtalmologiques. Les effets indésirables présentés sont généralement transitoires et de sévérité
faible à modérée.
Il convient cependant de surveiller une éventuelle diffusion de la toxine botulinique à distance des
sites d'injection, qui peut entraîner une paralysie pouvant provoquer la mort. Toute difficulté
d'élocution, de déglutition ou de respiration doit entraîner une consultation immédiate. Les réactions
de ce type sont très rares si le produit est correctement administré, tout comme les réactions
d'hypersensibilité sévères.
Le développement d'anticorps anti-toxine susceptibles de diminuer l'effet thérapeutique de la toxine
est également très rare et survient généralement en cas d'administrations de fortes doses sur une
durée prolongée ou lors de l'administration de doses trop rapprochées (1240).
17-2-6-Autres considérations.
17-2-6-1-Efficacité et tolérance sur le long terme (plus de 6 mois).
Une étude conduite sur 5 ans et concernant 1347 patients migraineux chroniques indique une
efficacité de la toxine botulinique sur le long terme, efficacité qui est maximale après 12 mois de
traitement (100U tous les trois mois pendant un an, puis tous les six mois), les patients rapportant
une moyenne de 23 jours sans maux de tête sur un mois.
La toxine botulinique est également bien tolérée sur le long terme, seulement 1,6% des patients
rapportant un effet indésirable (41% irritation cutanée, 6% rigidité de la nuque, 6% nausées, 4%
vertige, 1% ptosis, dysphonie ou dysphagie) (1241).
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17-2-6-2-Facteurs prédictifs d'efficacité.
Une étude sur 82 patients migraineux épisodiques ou chroniques évalue le lien entre perception des
maux de tête et efficacité de la toxine botulinique.
Il semble que les patients ressentant leurs maux de tête comme une augmentation de la pression à
l'intérieur de leur tête (maux de tête explosifs) ont une moins bonne réponse à la toxine botulinique
que les patients ressentant leurs maux de tête comme un écrasement par des forces extérieures
(maux de tête implosifs) ou que les patients atteints de migraine oculaire (1242). Cela peut être lié
au mécanisme de la toxine, qui a un effet principal sur les douleurs provenant de la périphérie, ce
qui est probablement le cas des maux de tête implosifs (1211).
Une étude sur 71 patients migraineux chroniques évoque une corrélation positive entre efficacité de
la toxine botulinique A et tendresse des muscles péricrâniaux, présence d'une allodynie du cuir
chevelu et/ou maux de tête prédominants d'un seul côté (1243).
Une étude ouverte sur 61 patients migraineux épisodiques et chroniques évoque également une
corrélation inverse entre efficacité de la toxine botulinique (injection unique) et durée de la
pathologie migraineuse, un historique migraineux de plus de 30 ans représentant un facteur péjoratif
d'efficacité de la toxine botulinique (1244) .Cette relation est retrouvée dans une étude sur 70
patients migraineux chroniques, qui évoque également une meilleure réponse lorsque le rapport de
la vélocité de l'artère cérébrale moyenne sur la vélocité de l''artère carotidienne interne ipsilatérale
est élevé (1245).
Enfin, une étude sur 81 patients migraineux chroniques, comparés à 33 patients contrôle indique un
lien entre efficacité de la toxine botulinique A et taux plasmatique de peptide vasoactif intestinal et
surtout de CGRP entre les crises. En effet, la probabilité d'être répondeur au traitement par toxine
botulinique (injections multiples selon le protocole de l'étude PREEMPT) est 28 fois plus élevée
avec un taux plasmatique de CGRP inférieur à 0,72 pg/ml (1246).
17-2-6-3-Dose.
Conformément à l'étude PREEMPT, il semble que la dose optimale de toxine botulinique A à
administrer est une dose supérieure ou égale à 150U et jusqu'à 195U, en 31 injections au niveau de
points de la tête et du cou (1247).
17-2-6-4-Coût.
Trois études évaluent ou tentent d'estimer le coût de la prise en charge des patients migraineux
chroniques par le traitement par toxine botulinique.
La première, qui concerne 230 patients réfractaires à au moins 2 traitements prophylactiques
précédents, et qui évalue les coûts avant (période de 6 mois) et pendant un traitement de 6 mois (2
injections) par la toxine botulinique, retrouve une réduction du coût lié à la migraine de 1219.33$
par patient sur les 6 mois de traitement par rapport aux 6 mois précédant le traitement. Cette
réduction des coûts est notamment liée à une réduction des consultations aux urgences et des
hospitalisations (1248).
Cette observation rejoint une précédente étude, qui conclut à la possibilité de réduction des coûts
par utilisation de la toxine botulinique chez les patients migraineux chroniques, notamment du fait
d'une réduction de la prise de médicaments destinés à soulager les crises (1249).
Cependant, une étude de faible ampleur (32 patients inclus dans l'analyse) portant sur les 18 mois
avant et les 18 mois après une première injection d'un traitement par toxine botulinique
(majoritairement de type A) rapporte une augmentation du coût des actes médicaux et
pharmaceutiques par patient dans la période suivant cette première injection de toxine botulinique
(1376.05$ par patient par mois en moyenne) par rapport à la période avant le début du traitement
(651,13$ par patient par mois), malgré l'amélioration de la pathologie migraineuse (1250).
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17-2-7-Conclusion.
La toxine botulinique de type A est une protéine fortement toxique qui, injectée de façon locale au
niveau des muscles du crâne et de la face, a théoriquement un intérêt en traitement préventif de la
migraine, notamment du fait de son action inhibitrice sur les neurotransmetteurs impliqués dans les
phénomènes de sensibilisation.
Dans les essais cliniques, si la toxine botulinique A ne se montre pas efficace dans le traitement de
la migraine épisodique, comme le confirme une méta-analyse datant de 2009 (1251), elle semble
présenter un intérêt dans le traitement de la migraine chronique, comme l'évoque une méta-analyse
réalisée en 2012 (1252), ainsi que de nombreux autres articles récents (1253, 1254, 1255).
Elle est approuvée dans cette indication dans certains pays après les résultats concluants de l'étude
PREEMPT, dont le protocole d'injection (150U en 31 injections dans la tête et le cou tous les 3
mois) est la référence.
La toxine botulinique présente probablement une meilleure efficacité sur les patients migraineux
chroniques ressentant leurs maux de tête comme implosifs, ayant une allodynie du cuir chevelu lors
de ces maux de tête et n'ayant pas un long historique de migraine.
Ces informations, ainsi que l'efficacité ou non d'un (de) précédent(s) traitement(s) prophylactique(s)
doivent être prises en compte avant de recourir à un traitement par toxine botulinique A.
Il convient également de ne pas juger de l'efficacité de la toxine botulinique avant le deuxième cycle
d'injection, les injections de toxine botulinique ayant probablement un effet bénéfique cumulatif
(1256) et d'être particulièrement attentif à l'expérience de l'injecteur et à la qualité de réalisation des
injections, du fait des effets indésirables potentiellement graves de la toxine botulinique A.
En pratique, une étude réalisé en Grande Bretagne sur 254 patients migraineux chroniques après
l'approbation de la toxine botulinique dans le cadre du traitement de la migraine chronique relève
une bonne efficacité et une bonne tolérance du traitement, son coût significatif l'indiquant cependant
plutôt chez les patients migraineux chroniques ayant expérimenté au moins trois échecs de
traitements prophylactiques (1257).
En France, la toxine botulinique n'a cependant pas d'autorisation de mise sur le marché dans le
cadre du traitement de la migraine chronique. La revue Prescrire estime en 2011 que le rapport
bénéfice/risque de la toxine botulinique est trop faible dans cette indication (1258).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
L'ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon et l'Université Claude Bernard Lyon 1 n'entendent
donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont
considérées comme propres à leurs auteurs.
L'ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon est engagé dans une démarche de lutte contre le
plagiat. De ce fait, une sensibilisation des étudiants et encadrants des thèses a été réalisée avec
notamment l'incitation à l'utilisation d'une méthode de recherche de similitudes.
284
MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)
MUZIN Quentin
Traitements neuropharmacologiques de la migraine.

Présentation des cibles thérapeutiques alternatives aux triptans et aux bêta-bloquants.
Th. D. Pharm., Lyon 1, 2016, 284 p.
RESUME
La migraine est une pathologie neurologique paroxystique complexe, dont la pathophysiologie
n'est pas encore précisément établie et qui affecte un grand nombre de personnes de par le monde.
En France, les principaux traitements de la crise migraineuse sont les triptans, médicaments
spécifiques agonistes sérotoninergiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que le
paracétamol, médicaments non spécifiques. Bien qu'ils soient efficaces et bien tolérés chez
certains patients, ces composés présentent des inconvénients qui limitent leur utilisation et leur
efficacité. C'est également le cas des bêta-bloquants, traitements non spécifiques utilisés en
traitement de fond, dans le but de réduire la fréquence des crises.
De nombreuses alternatives thérapeutiques ont donc été proposées, agissant chacune sur un
nombre important de cibles pharmacologiques, et parfois sur plusieurs de ces cibles. Afin
d'évaluer le rapport bénéfice/risque et/ou la possibilité d'utilisation future de ces alternatives
thérapeutiques, cette thèse a étudié leur action pharmacologique ainsi que leur efficacité et leurs
effets indésirables.
Cette étude montre que les nombreuses alternatives thérapeutiques pharmacologiques aux
traitements de première intention de la migraine, que ce soit en traitement de la crise ou en
traitement préventif, sont pour la plupart destinées à rester des traitements de deuxième intention,
en cas de contre-indication ou de non efficacité des traitements de première intention, ou sont
encore en voie de développement.
MOTS CLES
Migraine
Alternatives thérapeutiques
Cibles pharmacologiques
Étude bénéfice/risque
JURY
M. ZIMMER Luc, PU-PH
Mme MOUCHOUX Christelle, MCU-PH
Mme CARCEL Corinne, PH
DATE DE SOUTENANCE
Lundi 12 septembre 2016
ADRESSE DE L’AUTEUR
300B, Rue des Églantines – 01320 Châtillon la Palud
MUZIN
(CC BY-NC-ND 2.0)

THPH 2016 MUZIN Quentin

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présentée et soutenue publiquement le 12 septembre 2016 par

Traitements neuropharmacologiques de la migraine.

Pr. ZIMMER Luc, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Dr. MOUCHOUX Christelle, Maître de Conférences des Universités-Praticien Hospitalier

Dr. CARCEL Corinne, Praticien Hospitalier

1-2-Diagnostic et types de migraine.

1-2-1-Migraine sans aura.

1-2-2-Migraine avec aura.

1-2-3-Crise de migraine et migraine épisodique ou chronique.

1-3-2-Phases d'activation du système trigéminovasculaire et d'inflammation

Figure 1 : Schéma récapitulatif de la pathophysiologie de la migraine (inspiré de 6).

Facteurs génétiques et environnementaux

Hyperexcitabilité neuronale corticale/

Activation du système trigéminovasculaire

1-5-Évaluation de l'efficacité du traitement.

1-5-3-Autres mesures d'évaluation.

Figure 2 : Questionnaire MIDAS (modifié de 11).

Durant les 3 derniers mois, en raison de vos céphalées/migraines :

1 Combien de jours avez vous manqué le travail (ou l'école) ?

Score inférieur à 49 points : pas ou peu d'impact des maux de tête.

Figure 4 : Schéma de biosynthèse de la sérotonine et de la mélatonine (issu de 13).

3-3-2-Système nerveux périphérique.

3-3-3-Expression au niveau cardio-vasculaire.

3-3-4-Expression dans les cellules et tissus liés à l'immunité.

3-3-5-Autres tissus ou organes.

3-5-Implication dans la migraine.

3-5-2-Rôle des récepteurs 5-HT1A.

3-5-3-Rôle des récepteurs 5-HT1B.

3-5-4-Rôle des récepteurs 5-HT1D.

3-5-5-Rôle des récepteurs 5-HT1F.

3-5-7-Rôle des récepteurs 5-HT3.

3-5-8-Rôle des récepteurs 5-HT7.

3-6-7-Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Plusieurs études comparatives ont également été réalisées.

3-6-9-Inhibiteurs de la monoamine oxidase A (IMAO A).

Figure 5 : Schéma du métabolisme du GABA (issu de 205)

Légende figure 5 : GABA-T : GABA Transaminase. GAD : acide glutamique décarboxylase.

Le GABA ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (206). Il est synthétisé au niveau

Figure 7 : Schéma structurel des récepteurs GABA-A (issu de 209).

Figure 8 : Schéma structurel et fonctionnel des récepteurs GABA-B (issu de 213).

4-4-1-2-Le GABA comme neurotransmetteur.

4-4-2-En dehors du système nerveux central.

4-4-3-Rôle dans les pathologies.

4-5-Implication dans la migraine.

4-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés.

4-6-1-Agonistes des récepteurs GABA-A.

4-6-2-Composés ayant une action sur le métabolisme ou le catabolisme du

4-6-2-2-Acide valproïque et dérivés.

Plusieurs études comparatives ont également été conduites.

En conclusion, l'acide valproïque et ses dérivés (valpromide, divalproate, valproate de sodium)

4-6-3-Composés modulant l'inhibition des récepteurs GABAergiques.

Une étude comparative, randomisée et versus placebo, a également été réalisée.

En conclusion le lévétiracétam semble pouvoir présenter un intérêt dans le traitement préventif de la

4-6-4-Agonistes des récepteurs GABA-B.

Figure 9 : Classification des récepteurs ionotropiques (figure issue de 297).

Figure 10 : Schéma fonctionnel des récepteurs NMDA (issu de 298).

5-5-Implication dans la migraine.

5-6-Stratégies thérapeutiques et produits testés.

5-6-1-Antagonistes des récepteurs NMDA.

5-6-1-3-Inhibiteurs du site de liaison à la glycine.

5-6-1-4-Antagonistes sélectifs de la sous-unité NR2B.