LA REGULATION NERVEUSE

Le système nerveux central et périphérique

Le neurone et transmission synaptique
Les neurotransmetteurs
Généralités

ü communications entre cellules à courte et très courte distance

(alors que les hormones agissent sur l'organisme entier)

ü Transmission rapide de l’information

ü Système régulateur:
→ coordination des différents systèmes physiologiques
(cardiovasculaire, respiratoire, digestif…)
→ adaptation face à un changement du milieu (intérieur ou
environnement).
► maintien de l'homéostasie
 1. Organisation anatomique et fonctionnelle du système nerveux
Organisation anatomique Système nerveux central SNC
• Cerveau : conscience
• Cervelet : proprioception,
équilibre, apprentissage moteur
• Bulbe : vigilance et tonus
SNC
musculaire, homéostasie,
contrôle des appareils
respiratoires et circulatoires
• Moelle épinière : réflexes, centre
de transmission
SNP
Système nerveux périphérique SNP
(nerfs)
• Somatique : sens et motricité
• Végétatif : homéostasie du milieu
intérieur
Organisation fonctionnelle

Réception du stimulus
Externes: vue, audition, odorat, gout, toucher, proprioception
Internes: sensibilité viscérale, thermoRc, baroRc, chémoRc, osmoRc,…)

Fibres nerveuses (voie sensitive ou afférente)

Neurones sensitifs (SNP)

SNC : Interneurones
Intégration, association et stockage des informations

Fibres nerveuses (voie motrice ou efférente)

Neurones moteurs (SNP)

SNS système nerveux somatique SNP SNV système nerveux végétatif

(ou SNA, autonome)

Muscles squelettiques Effecteurs glandes, muscle cardiaque

Réponse biologique et muscles lisses
 Exemple: régulation nerveuse de la pression artérielle

SNC
centre

SNP
Nerfs sensitifs

Baro/chémoRc
(D PA, pCO2)

SNP
Nerfs moteurs

Effecteur
muscle cardiaque
Système nerveux périphérique : SNA et SNS
Le système nerveux autonome (végétatif)

III

VII Chaîne
ganglionnair
X e

Nerfs crâniens

Nerfs pelviens
- SYSTÈME NERVEUX SYMPATHIQUE (ou orthosympathique)
* augmentation de l'activité physique ou intellectuelle: système « accélérateur »
réponse de fuite ou de lutte devant un stress important.
associé au neurotransmetteur : noradrénaline

- SYSTÈME NERVEUX PARASYMPATHIQUE

* ralentissement général des fonctions de l'organisme afin de conserver l'énergie: système
« ralentisseur ».
associé au neurotransmetteur acétylcholine

Système nerveux central

SNC

sympathique parasympathique
Système nerveux autonome
SNA

Noradrénaline Acétylcholine
 Exemple: régulation nerveuse de la pression artérielle
Centres vasomoteurs
centre
cardioaccélérateur

Nerfs sensitifs

cardiomodérateur
Baro/chémoRc
(D PA, pCO2)

Nerfs moteurs

Ach Effecteur
NA muscle cardiaque

NA
Système nerveux somatique

JONCTION
NEUROMUSCULAIRE
contraction musculaire

Acétylcholine
2. Les cellules constitutives du système nerveux

üLes cellules du système nerveux sont divisées en 2 grandes

catégories:

- les neurones capables de transmettre des signaux

électriques
environ 100 milliards

- les cellules de soutien et de nutrition des neurones,

constituant la névroglie
cellules gliales : astrocytes, oligodendrocytes,
et microgliocytes
n’émettant pas de signal électrique
10 à 50 fois plus nombreuses que les neurones
2. 1. LE NEURONE

• Unité fonctionnelle du système nerveux: émission et

propagation de l'influx nerveux
• Cellule excitable: répond aux stimulations (excitabilité)
transmet et propage (conductivité) des signaux électriques
• Propriété due à la présence de canaux ioniques dans la
membrane plasmique
• Cellule sécrétrice: neurotransmetteur (NT) sécrété
localement au niveau des synapses
≠ Cellule hormonale (sécrétion dans la circulation sanguine)
• Métabolisme élevé: besoin d’un approvisionnement constant
en oxygène et en glucose
• Faible résistance à l'anoxie
• Neurogenèse embryonnaire, limitée à l’âge adulte
Arbre somato-dendritique

Arborisation terminale

- corps cellulaire (ou soma)

- prolongements cytoplasmiques:
un long nommé axone et plusieurs plus courts nommés dendrites.
- arborisation terminale: plusieurs boutons synaptiques
 Types de neurones

neurones sensoriels interneurones neurones moteurs

voie sensitive connectent entre eux Voie motrice
différents neurones à du cortex à la moelle épinière ou
l'intérieur du cerveau ou de la moelle aux muscles
de la moelle épinière.
Les + nombreux
 Des types morphologiques très variés:
Cellules pyramidale
Cellule de Purkinje (cervelet) (cortex)
Cellule amacrine (rétine)

Cellule bipolaire (rétine)

Cellules ganglionnaire
(rétine)

Neurones du noyau du nerf V

(trijumeau)
 dendrite Pôle récepteur
Fonction de réception
(synapse réceptrice provenant
d’autres neurones)

Rôle
soma
métabolique
(synthèse
des NT)

axone
Genèse et conduction
du potentiel d’action Pôle émetteur
 Neurone: cellule excitable: Transmission du signal par potentiel d’action

Membranes neuronales riches en canaux ioniques

Cellule Cellule
Variations Excitable 1 Excitable 2
du potentiel
de membrane
Rappel cours 1er semestre: Echanges ioniques et potentiel de membrane

Variations de potentiel membranaire

ENa = +61 mV Dépolarisation:

Vm se déplace vers des valeurs positives
0 mV Flux entrant de cations: Na+ ou Ca2+

Vm -70 mV
EK = -101 mV

Hyperpolarisation:
Vm se déplace vers des valeurs négatives
Flux sortant de cations: K+
Flux entrant de Cl-
Rappel : les ions traversent la membrane au niveau de structures protéiques
spécialisées:
- transport actif: Pompes ATPases
- transport passif: Canaux ioniques (diffusion facilitée dans le sens du gradient)

Les canaux voltage dépendant

Les canaux chimio-dépendant

Les messagers du SN: neurotransmetteurs (ou neuromédiateurs)

*Acétylcholine

*Amines: Noradrénaline
Adrénaline Catécholamines
Dopamine
Sérotonine (sommeil, dépression, douleur)
Histamine

*Acides aminés: (inhibition ou activation de l’activité neuronale)

Acide Gamma-Aminobutyrique (GABA)
Glycine
Glutamate

*Peptides Endorphines (douleur, effets psychiques)

Substance P (douleur)
Neurotensine
Neuropeptide Y,…
2. 2. Les cellules gliales

Astrocytes

Oligodendrocytes

Microglyocytes
(microglie)
Les astrocytes

- Rôle structural: tissu de soutien des neurones

- Rôle métabolique: métabolisme (stockage), apport de nutriments aux
neurones et catabolisme

Exemples:
- transport du glucose et de l’oxygène
- transport et métabolisme des acides gras
- élimination du potassium ou calcium excédentaires des neurones
- Rôle de modulation des activités neuronales

Libération de gliotransmetteurs
modulant l’activité du neurone

Astrocyte

Nombreuses
connexions
avec neurones

Connection avec vaisseaux

sanguins: transmission
oxygène et nutriments aux
neurones.
Les oligodendrocytes et la microglie

Oligodendrocytes :
accélèrent la transmission du signal
électrique le long de l’axone
(rôle dans la formation de myéline)

gaine de myéline

Microglie :
cellules immunitaires du SN , éliminent neurones
endommagés , bacteries et virus
(macrophages résidents du système nerveux)
3. La synapse

Unité morphologique et fonctionnelle de la transmission de l’information:

transmission synaptique

(1) Neurones
(2) Fibres musculaires
(3) Glandes
 Mécanismes généraux de la transmission synaptique

1.Synthèse du NT dans le soma du neurone et transport vers la terminaison

2.Stockage vésiculaire dans les terminaisons

3.Libération par exocytose suite à dépolarisation

4.Fixation du NT sur les Rc postsynaptiques

5. Fixation sur les Rc présynaptiques

Rétrocontrôle par modulation de la libération du NT
Inhibiteur
Activateur

6.Inactivation
Dégradation enzymatique
Recapture
 Synapse: système asymétrique

espace synaptique
élément présynaptique
- entre neurones pré et postsynaptique
- vésicules de stockage du NT
(20 à 50 microns) où le NT est libéré
- nombreuses mitochondries

élément post-synaptique
- récepteurs spécifiques du
neurotransmetteur
 Synaptogamin
(p65)
naptobrevin (VAMPS)
Synaptophysin

s
Snap 25

calciques
um Syntaxin Syntaxin

récepteurs
La fusion implique l’intéraction de
toxin
protéines transmembranaires

(exocytose) du
vésiculaires et axonales.
Suite à l’ [Ca2+], les synaptogamines
peuvent intéragir avec d’autres

neurotransmetteur
protéines membranaires (Famille15 des

4a : fixation du NT sur
SNAREs: SNAP 25, VAMP,..
1 : arrivée du potentiel

axonale: dépolarisation

membrane et libération
2 : ouverture de canaux

- fusion des vésicules à la

Au niveau présynaptique

Au niveau postsynaptique
d’action dans la terminaison
Phénomène rapide: 0,5 à 1,5 ms

Exocytose
Schéma général du fonctionnement d’une synase

tentiel d’action
[Ca2+]
fusion membrane vésiculaire/ membrane axonale
formation d’un pore et libération du neurotransmetteur
phénomène rapide (0.2msec) 16
Les neurotransmetteurs sont définis par 3 critères (a minima) :

1 La substance doit être présente dans l’élément pré-

synaptique: lié à la présence des enzymes et précurseurs
nécessaires à la synthèse du neurotransmetteur.

2 La libération de la substance doit se faire en réponse à une

dépolarisation pré-synaptique et doit être dépendante du Ca2+.
Libération quantique (par vésicule)

3 Présence dans l’élément post-synaptique des récepteurs

spécialisés à ce neurotransmetteur.
Récepteurs post-synaptique des neurotransmetteurs: 2 types
Récepteur canal : Synapse ionotrope

*canal à sodium : entrée de Na+ et

dépolarisation du neurone postsynaptique

*canal à potassium: sortie de K+ et

hyperpolarisation du neurone postsynaptique

*canal à chlore: entrée de Cl- et

hyperpolarisation du neurone postsynaptique

Na+

Na+
Récepteur type R7TM couplé à voie de signalisation et canal ionique
Synapse métabotrope

Exemple: voie de l’AMPc

1: libération des neurotransmetteurs
dans la fente synaptique.
2: Fixation des neurotransmetteurs
aux récepteurs de la membrane post-
synaptique.
3: Activation de l'adénylate cyclase et
formation d’AMP cyclique
4: Activation PKA
5: Ouverture canal ionique et
modification potentiel membranaire
(dépolarisation ou hyperpolarisation)
Génération du potentiel d’action post-synaptique : PPS
et activation/inhibition neuronale
Cellules au repos:
Potentiel de membrane de repos, pas de courant
Cellules activées:
Variations du potentiel de membrane, apparition d’un courant local

2 types de PPS:

*potentiel post-synaptique excitateur (PPSE): dépolarisation

excitateur crée par l’entrée d’ions sodium Na+

*potentiel post-synaptique inhibiteur (PPSI): hyperpolarisation

inhibiteur, créé par l’entré d’ion chlorure Cl- ou la sortie d’ion
potassique K+
synapse excitatrice synapse inhibitrice
provoque au niveau du corps cellulaire provoque au niveau du corps cellulaire du
du neurone une dépolarisation neurone une hyperpolarisation
Intégration de plusieurs signaux provenant de différents neurones :
sommation spatiale
Intégration de plusieurs signaux rapprochés provenant du même neurone :
sommation temporelle
 Récepteurs pré-synaptiques des neurotransmetteurs
aux Récepteurs
calciques ou
présynaptiques couplés aux canaux calciques:
ex).Type protéine G ou canaux ioniques
Modulation de la libération du NT
libération
- entrée de Ca2+:du
↑ libération du NT
- blocage entrée de Ca2+: ↓ libération du NT
tassiques :

2 types:
auxAutorécepteurs:
ioniquessur : même neurone
Hétérorécepteurs: sur autre neurone
(autre NT)
niques du SNC
ent la libération
Au niveau du SNC, multiples connexions entre différents neurones:
réseaux complexes de régulation

exemple
4. Mécanisme de rétrocontrôle: « Fin » du signal

Élimination des neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs sont éliminés de la fente synaptique
selon 3 moyens:

- diffusion hors de la fente synaptique et élimination

- recapture par le neurone présynaptique

- dégradation à l'aide d'enzymes spécifiques

→ diminue la concentration du NT dans l’espace synaptique

Recapture du ligand par des transporteurs
transporteurs localisés dans la terminaison pré-synaptique.
- transporteurs des monoamines (dopamine, noradrénaline et sérotonine)
- transporteurs des acides aminés (glycine , glutamate et GABA).
 Pharmacologie:
Les inhibiteurs de la recapture permettent de prolonger les
effets du neurotransmetteur sur le récepteur post-synaptique.

Exemples:
-la cocaïne bloque la recapture de
dopamine et de noradrénaline et prolonge
l’effet euphorisant de ces neuromédiateurs.

- les antidépresseurs bloquent la recapture

de sérotonine.

- la silbutramine (molécule anorexigène

utilisée dans le traitement de l'obésité)
bloque la recapture de sérotonine et de
noradrénaline.
Dégradation extracellulaire du ligand

Par des enzymes présentes dans l’espace synaptique

- dégradation de l'acétylcholine (Ach) par l'acétylcholinestérase.

Libération de choline qui est recaptée par la terminaison
présynaptique et utilisée pour la resynthèse de l'acétylcholine.

- dégradation des monoamines (Noradrénaline, Dopamine,

Sérotonine) par la monoamine oxydase

- dégradation des neuropeptides par la neutral endopeptidase

(NEP) connue aussi sous le nom d'endopeptidase.
Elle dégrade plusieurs peptides, tels que la substance P,
enképhalines, somatostatine, bradykinine...
Pharmacologie: Les inhibiteurs des enzymes de dégradation permettent de
prolonger les effets du neurotransmetteur sur le récepteur post-synaptique
5. L’ acétylcholine

1.Synthèse 1

2.Stockage vésiculaire
2
3.Libération quantique
5 3
4.Fixation Rc postsynaptiques
5
4
5.Inactivation
Dégradation
Recapture
Récepteurs Cholinergique Nicotiniques:
Ligand exogène: nicotine

Récepteurs ionotropes
2 sous types N1 et N2

Na+
Récepteur canal chimio-dépendant:
Fixation Ach
Changement de conformation et ouverture du canal

canal sodique couplé à l'influx de Na+

Dépolarisation cellule cible
(Activation neuronale)
Na+
Récepteurs Cholinergiques Muscariniques

Ligand exogène: muscarine

Récepteurs métabotropes: couplés à protéines G et canaux

ioniques
Sous types M1 à M5

M1, M3, M5 : dépolarisation

M2, M4 : hyperpolarisation
Récepteurs Cholinergiques
présynaptiques

en majorité de type M2

! Au niveau du SNC, la majorité des Rc

nicotiniques seraient présynaptiques et
facilitent la libération d’autres NT (hétéroRc)
 Localisation des synapses cholinergiques et type de récepteurs

SNC: cortex moteur, noyaux gris centraux (striatum) M

SNP somatique et autonome N, M

Système nerveux somatique

Jonction neuro-musculaire

N1

N1

N2 M
N2
Action de l'acétylcholine dans le système nerveux central et périphérique

Tissu Effet de l'acétylcholine Récepteurs impliqués

Système nerveux central Mémorisation et apprentissage M1 à M4

Coeur Bradycardie M2

Vasodilatation, baisse de la
Vaisseaux M3
pression artérielle (hypotension)

Poumon Contraction des bronches M3

Intestins, Estomac Contractions, sécrétions M3

Glandes salivaires Sécrétion M3

Oeil Contraction de la pupille M3

Glande médullosurrénale Libération d'Adr N

Muscle squelettique Contraction N

6. Monoamines:

Noradrénaline (catécholamine)

Dopamine (catécholamine)

Sérotonine ou 5-hydroxytryptamine
(tryptamine)
Noradrénaline

Récepteurs (nor)adrénergiques

NA, Adr

type a (a 1 et a 2)
Type b (b 1 et b 2)
Récepteurs
 • quelques autorécepteurs modulation de la libération de Nad
• régulation différente en fonction du sous-type
Récepteurs post-synaptiques
Récepteurs α1 Gq PLCβ activée IP3 Ca2+-
Calmoduline MLCK activée contraction des muscles lisses -
aPeleg,
1, aGadi
2 et al.
(2001) Proc. Natl.
α1USA 98,
Acad. Sci.
PLC PIP2
8469-8474
Gα a1 : Contraction des muscles lisses
βγ
IP3 + DAG
Kendel et al. Principles of neuroscience 45

contraction Ca2+ PKC a2 : Contraction des muscles

lisses vasculaires
Le récepteur β2-adrénergique/muscle lisse
36

b1, b2
Récepteur β2

b1 :Relaxation des muscles lisses

(bronches)

B2 : Effet ionotrope (cœur)

cAMP, PKA, Ca2+

46
 Récepteurs
d’autres pré-synaptiques
neurotransmetteurs (ausaniveau périphérique, SNA)
modulent
ns noradrénergiques en stimulant des
ertains de ces récepteurs vont stimuler la
vont l'inhiber. a2 : inhibiteurs
autoRc et Récepteurs
hétéroRc α2diminution libération
b2 : activateurs
: augmentation libération

Récepteurs α2 Giα AC cAMP

PKA inactive conductance potassique
hyperpolarisation potentiel d’action

Récepteurs α2 Giα AC cAMP

PKA inactive canaux calciques peu
phosphorylés influx Ca2+
exocytose

de Y Récepteurs α2 2+ Giβγ βγ−canaux caV2

Rang et al. figure 9.4
influx Ca exocytose
 Fonctions centrales de l’adrénaline et la Fonctions végétatives
Fonctions centrales
noradrénaline au niveau du SNA
• Cycle veille–sommeil
• Vigilance, stress, situations d’alerte (activité neuronale éveil)
• Emotions , désordres affectifs, modulations des états émotionels
• Apprentissage et mémorisation Chaîne
ganglionnaire

Locuc coeruleus
• Contrôle de la pression sanguine

Noradrénaline : souvent inhibitrice (β-adrenoceptors cAMP)

parfois excitatrice (α et β -adrénoceptors)
71

Monoamines et dépression

Théorie simple/simpliste : la dépression

résulte d’un déficit dans le système de
transmission des monoamines (Nad/5-HT)
Dopamine

Récepteurs dopaminergiques

Types principaux D1 et D2 (D3,D4,D5)

Récepteurs couplés aux protéines G

D1: couplé Gs (augmentation AMPc)

D2: couplé Gi (diminution AMPc) ou Gq (augmentation IP3/DAG)
→ Modulation via ces second messagers de l’ouverture de canaux ioniques
(activation ou inhibition neuronale)

Récepteurs Post-synaptiques: régulation activité cellules postsynaptiques

Récepteurs Pré-synaptiques: régulation de la synthèse et libération du NT
 Terminaison de l’effet
Régulation des monoamines

3 mécanismes:

• inactivation par recapture par

les neurones et les cellules
gliales (60 à 80%)

• recyclage

• inactivation par dégradation

enzymatique :
MAO (mitochondries)
COMT (fente synaptique
et cytosol)

MAO: monoamine oxydase

COMT: catechol-O-methyltransferase 19
 Monoamines et dépression

Différentes observations :
• augmentation du nombre de récepteurs β-adrénergiques
• perturbation du fonctionnement de la Tyrosine-
hydroxylase
• déficit en neurones dans le locus coeruleus

Indiquent un déficit en Monoamines

NA, DA, (5-HT)
Les antidépresseurs demandent +/- deux semaines pour
produire leurs
Stratégie deseffets thérapeutiques bien que leurs effets
antidépresseurs:
biologiques soient immédiats nécessité de
augmenter la concentration synaptique de
modifications adaptatives secondaires?
NA/DA (et/ou 5HT)
• down-régulation de différents récepteurs: α2, β1/2, 5-HT2
par les traitements antidépresseurs
• neurogénèse au niveau de l’hippocampe (chez le rat)
73
 Sites possibles pour l’action
Cibles des anti-dépresseurs
d’antidépresseurs

Inhibiteurs de la MAO

Inhibiteurs Antagonistes des

de la recapture autorécepteurs

ISRS: inhibiteur sélectif de la

recapture de la sérotonine

74
 Amphétamines

Amphétamines et dérivés sont des

molécules lipophiles SNC

Libération de noradrénaline et dopamine

stimulation cardiorespiratoire
baisse de l’appétit
augmentation de la vigilance
augmentation de l’activité psychomotrice
euphorisant

A fortes doses: Insomnnies,

agressivité, hallucinations, convulsions,
…
de: Landry et Gies : figure 12.10
82
7. Les acides aminés

Acides aminés excitateurs: Glutamate

neurotransmetteur excitateur du SNC

Acide aminé inhibiteurs: GABA et glycine

neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC

- distribution ubiquitaire des voies de projections

- rôles cruciaux dans la neurotransmission (rôle de modulateurs)
mais complexes au sein du SNC
Glutamate

Récepteurs ionotropes: Récepteurs métabotropes (mGluR)

NMDA (N-methyl-D-aspartate): NR1,2
Couplage à une protéine G
AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-
Présynaptique
propionic acid) (GluR 1à4)
Post-synaptique
Kainate (GluR 5à7, KA1,2)

Couplés à canaux perméables aux cations

Dépolarisation
AMPA NMDA AMPA NMDA Activation neuronale
canaux perméables au Na et/ou Ca
Dépolarisation
Activation neuronale
GABA

Récepteurs ionotropes: de types A et C

Récepteurs métabotropes, protéine Gi/o: type B

Postsynaptiques:

GABA A
5 sous unités: a, b, g, d , fixation GABA sur unités a et b
Entrée de Cl- et hyperpolarisation
(régulation allostérique par benzodiazépines)

GABA B
Activation canaux K+ et hyperpolarisation

Présynaptique
GABA B
Inhibition des canaux calciques
inhibition libération du NT

Recapture du GABA:
Transporteurs spécifiques (GAT1à3)
 GABA (gamma-aminobutyric acid)

Synthèse du GABA

+ CO2
Localisation : Interneurones
Neurones moteurs spinaux
8. Autres composés neuroactifs et leurs récepteurs

Neuropeptides
Rôle neuromodulateur dans la douleur, prise
alimentaire, motricité, etc…
Récepteurs couplés aux protéines G
Post-synaptiques (en général)
Exemple: substance P (Rc NK)
enképhalines (Rc aux opiacés)

Endocannabinoïdes (dérivés d’acides gras)

Libérés par le neurone postsynaptique
Action sur le neurone pré-synaptique
Récepteurs CB1 et CB2
CB1: effets psychotropes et addiction
(tétrahydrocannabinol THC)
CB2: modulateur immunitaire et inflammatoire
(cannabidiol CBD)

Autres composés neuroactifs

ATP, NO, adénosine, histamine, ….