Isoprenyl Carboxyl Methyltransferase Inhibitors - A Brief Review Including Recent Patents - PMC

14/01/2023 12:03 Isoprenyl carboxyl methyltransferase inhibitors: a brief review including recent patents - PMC
Acides aminés
Acides aminés. 2017 ; 49(9) : 1469-1485. PMCID : PMC5561173
Publié en ligne le 19 juin 2017. doi : 10.1007/s00726-017-2454-x PMID : 28631011
Inhibiteurs de l'isoprényl carboxyl méthyltransférase : une brève revue incluant les

brevets récents
Woo Seok Yang , # 1 Seung-Gu Yeo , # 2 Sungjae Yang , 1 Kyung-Hee Kim , 3 Byong Chul Yoo , 3 et Jae Youl Cho 1
Résumé
Parmi les enzymes impliqué es dans la modification post-traductionnelle de Ras, l'isopré nyl car‐
boxyl mé thyltransfé rase (ICMT) a é té exploré e par un certain nombre de chercheurs comme
une enzyme importante contrô lant l'activation de Ras. En effet, l'inhibition de l'ICMT a montré
une activité anticancé reuse prometteuse contre diverses ligné es cellulaires cancé reuses. Cet
article passe en revue les brevets et les articles de recherche publié s entre 2009 et 2016 qui
ont signalé des inhibiteurs de l'ICMT en tant qu'agents chimiothé rapeutiques potentiels ciblant
la signalisation du facteur de croissance induite par Ras. É tant donné que les inhibiteurs de
l'ICMT peuvent moduler la voie de signalisation Ras, il pourrait ê tre possible de développer
une nouvelle classe de mé dicaments anticancé reux ciblant les cancers lié s à Ras. Des
chercheurs ont dé couvert des inhibiteurs de l'ICMT à petite molé cule à base d'indole grâ ce à
un criblage à haut dé bit. Des chercheurs de l'Université Duke ont identifié un prototype
d'inhibiteur, cysmé thynil. À l'Université de Singapour, Ramanujulu et ses collè gues ont breveté
des composé s plus puissants en optimisant le cysmé thynil. En outre, Rodriguez et Stevenson
de l'Université Complutense de Madrid et Cancer Therapeutics CRC PTY Ltd., respectivement,
ont développé des inhibiteurs basé s sur des formules autres que la base d'indole. Cependant,
une optimisation supplé mentaire des produits chimiques ciblé s sur les groupes fonctionnels
est né cessaire pour amé liorer les caracté ristiques des inhibiteurs de l'ICMT lié s à leur applica‐
tion en tant que mé dicaments, telles que la solubilité , l'efficacité et la sé curité , afin de faciliter
l'utilisation clinique. ont développé des inhibiteurs basé s sur des formules autres que la base
indolique. Cependant, une optimisation supplé mentaire des produits chimiques ciblé s sur les
groupes fonctionnels est né cessaire pour amé liorer les caracté ristiques des inhibiteurs de
l'ICMT lié s à leur application en tant que mé dicaments, telles que la solubilité , l'efficacité et la
sé curité , afin de faciliter l'utilisation clinique. ont développé des inhibiteurs basé s sur des for‐
mules autres que la base indolique. Cependant, une optimisation supplé mentaire des produits
chimiques ciblé s sur les groupes fonctionnels est né cessaire pour amé liorer les
caracté ristiques des inhibiteurs de l'ICMT lié s à leur application en tant que mé dicaments,
telles que la solubilité , l'efficacité et la sé curité , afin de faciliter l'utilisation clinique.
Mots-clés : Inhibiteur de l'ICMT, Cancer, Mé thylation, Cysmethynil, Ras
Retour au som
Introduction
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5561173/ 1/24
La modification post-traductionnelle des membres de la famille Ras est une é tape cruciale dans
l'induction de la translocation des proté ines Ras du ré ticulum endoplasmique vers la mem‐
brane plasmique pour la gestion de la prolifé ration cellulaire dé clenché e par la signalisation
du facteur de croissance. Les mutations des proté ines de la famille Ras (par exemple, K-RAS)
sont é galement é troitement lié es à l'incidence de divers types de cancers chez l'homme, tels
que le cancer du pancré as (Downward 2003 ; Pylayeva-Gupta et al. 2011). Normalement, une
sé rie de modifications post-traductionnelles des proté ines Ras sont une condition pré alable à
la localisation de Ras dans la membrane plasmique ; cependant, des mutations dans les pro‐
té ines Ras peuvent induire une activation incontrô lé e des voies de signalisation Ras et une on‐
cogenè se mé dié e par Ras dans la membrane cellulaire. La modification post-traductionnelle de
Ras né cessite d'abord une farné sylation ou une gé ranylgé ranylation du motif CAAX C-terminal,
dans lequel la liaison covalente des lipides farné syl ou gé ranylgé ranyl isopré noïdes au ré sidu
cysté ine de CAAX est mé dié e par la farné syl transfé rase (FTase) ou la gé ranylgé ranyl transfé ‐
rase (GGTase I ), respectivement, comme ré sumé dans la Fig. 1(Winter-Vann et Casey 2005 ;
Clarke 1988 ). Au cours de cette é tape, l'endoproté ase CAAX RCE1 clive les trois acides aminé s
C-terminaux (–AAX) (Ashby 1998 ), et l'isopré nyl carboxyl mé thyltransfé rase (ICMT) mé thyle
une cysté ine pré nylé e (Bergo et al. 2000 ). Les proté ines isopré nyl carboxyl mé thylé es
s'ancrent à la membrane cellulaire (Eisenberg et al. 2013 ) et influencent les voies de signalisa‐
tion cellulaire. (Bergo et al. 2004 ; Goodman et al. 1990 ). L'ICMT (MW 32 kDa) est essentielle
pour la modification post-traductionnelle des proté ines Ras et est localisé e dans le ré ticulum
endoplasmique (Zhang et Casey 1996). É tant donné que Ras joue un rô le important dans les
voies de signalisation cancé reuses, l'ICMT est é galement au centre des é tudes sur les agents
anticancé reux (Wahlstrom et al. 2008 ). La suppression de la transformation carcinogè ne du
RAS par inhibition des enzymes impliqué es dans la farné sylation ou la gé ranylgé ranylation a
é té é tudié e pour le traitement du cancer. Il existe plusieurs inhibiteurs de la FTase, dont le lo‐
nafarnib (IC 50 = 1,9 nM) et le tipifarnib (IC 50 = 7,9 nM) (Basso et al. 2006). Bien que certains
inhibiteurs de la FTase aient montré des activité s inhibitrices dans des modè les murins, ils
n'ont eu aucun effet notable sur le score clinique chez les patients cancé reux. De plus, les pro‐
té ines Ras gé ranylgé ranylé es maintiennent des activité s biologiques lorsque la FTase est blo‐
qué e par des inhibiteurs, limitant les effets de ces inhibiteurs (Anderson et al. 2005 ; Doll et al.
2004 ; Mazieres et al. 2004 ; Lene 2009 ). De nombreux rapports ont é galement dé montré que
l'inhibition de l'ICMT conduit à un effet anti-prolifé ratif dans le cancer (Clarke 1988 ; Bos 1989
; Bishop et al. 2003 ; Gibbs et al. 1994). L'inactivation pharmacologique ou gé né tique de l'ICMT
a entraîné l'arrê t du cycle cellulaire et l'apoptose (Bergo et al. 2000 , 2004 ). Par consé quent, la
straté gie de suppression de l'ICMT avec des inhibiteurs chimiques pourrait ê tre considé ré e
comme une approche thé rapeutique alternative ciblant les ré ponses tumorigè nes mé dié es par
Ras (Teh et al. 2014 ).
Fig. 1
Schéma de principe du processus de régulation RAS/ICMT dans une cascade de signalisation induisant un fac‐
teur de croissance. FTase farnésyltransférase, RCE1 Ras-converting CAAX endopeptidase 1, ICMT isoprenylcys‐
téine méthyltransférase, AdoMet S -adénosyl- l -méthionine, AdoHcy S -adénosyl- l -homocystéine, facteur de
croissance GF
Classes d'inhibiteurs ICMT
Les inhibiteurs de l'isopré nyl carboxyl mé thyltransfé rase sont divisé s en trois classes en fonc‐
tion de leurs proprié té s. La premiè re classe de ces inhibiteurs comprend la S -adé nosyl- l -ho‐
mocysté ine (AdoHcy) et ses pré curseurs. Au cours de la mé thylation, la S -adé nosyl- l -mé thio‐
nine (AdoMet) cè de un groupe mé thyle aux proté ines substrats et est convertie en AdoHcy
(Pylayeva-Gupta et al. 2011 ; Anderson et al. 2005 ; Kim et al. 2013 ; Perez-Sala et al. 1992 ), un
sous-produit qui agit dans une ré action de ré troaction né gative et conduit à une activité enzy‐
matique ré duite de la mé thyltransfé rase jusqu'à ce qu'elle soit clivé e par l'hydrolase AdoHcy
(Shi et Rando 1992; Kramer et al. 2003 ). Par consé quent, AdoHcy supprime l'activité de l'ICMT
en agissant comme un inhibiteur non sé lectif d'autres mé thyltransfé rases (Winter-Vann et al.
2003 ), et des inhibiteurs spé cifiques de l'ICMT sont toujours né cessaires pour le traitement.
La N -acé tyl- S -farnésyl- l -cysté ine (AFC) et la N - acé tyl- S -gé ranylgé ranyl- l -cysté ine ( AGGC
) peuvent se lier de maniè re compé titive au mê me tunnel de substrat de proté ines farné sylé es.
Ces analogues structuraux de la pré nylcysté ine repré sentent la deuxiè me classe d'inhibiteurs
de l'ICMT en agissant comme de vé ritables substrats pouvant concurrencer Ras (Henriksen et
al. 2005). En fait, il existe trois imitations structurelles de l'AFC. Le premier analogue de l'AFC,
qui a une liaison sulfonamide à la place d'une liaison amide, avait une valeur IC 50 de 8,8 μM
dans un test de diffusion de vapeur (Hrycyna et Clarke 1990 ). L'autre analogue de l'AFC a une
fraction triazole à la place d'un thioé ther allylique, qui peut ê tre facilement dé gradé par des
processus enzymatiques et chimiques. Cet analogue a une valeur IC 50 de 19,4 μM. Le troi‐
siè me mime structurel possè de une fraction arylalkyle dans la chaîne laté rale farné syle de
l'AFC au lieu de deux unité s isopré noïdes et a une valeur IC 50 de 34,6 μM (Ramanujulu et al.
2013 ; Buchanan et al. 2007 , 2008a , b). La troisiè me classe d'inhibiteurs de l'ICMT comprend
des molé cules de faible poids molé culaire (<900 Da) et utilisé es comme mé dicaments en rai‐
son de leur diffusion rapide à travers la membrane cellulaire (Macielag 2012 ). Le cysmé thynil
(2-[5-(3-mé thylphé nyl)-l-octyl-lH-indolo-3-yl]acé tamide), qui a é té identifié à partir de 10 000
composé s dans la chimiothè que, est un inhibiteur de petite molé cule repré sentatif qui entre en
compé tition avec l'isopré nylé cysté ine d'autres proté ines contenant CAAX, mais pas AdoMet
(Lene 2009 ). Le cysmé thynil induit une mauvaise localisation de Ras et interrompt la voie de
signalisation des cellules cancé reuses. Par consé quent, le cysmé thynil provoque la mort cellu‐
laire autophagique par inhibition pharmacologique de l'ICMT (Winter-Vann et al. 2003 ; Hen‐
riksen et al. 2005; Wang et al. 2008 ; Clarke et Tamanoi 2004 ; Baron et al. 2007 ). É tant donné
que la concentration souhaité e d'un mé dicament en circulation est dé terminé e par sa solubi‐
lité , cette mesure est un aspect trè s important du développement de mé dicaments (Savjani et
al. 2012 ). Le cysmé thynil est insoluble dans l'eau et pré sente une lipophilie et une flexibilité
structurelle é levé es et est donc considé ré comme non applicable à une utilisation clinique
(Kerns et Di 2010), ce qui implique la né cessité d'une amé lioration par le biais d'é tudes sup‐
plé mentaires sur la relation structure-activité (SAR). La dé couverte d'un inhibiteur efficace de
l'ICMT est essentielle pour le développement de mé dicaments anticancé reux, car Ras est asso‐
cié à de nombreuses voies de signalisation du cancer selon des modè les tumorigè nes in vitro
et in vivo (Lau et al. 2014 ). Nous avons dé crit la litté rature actuelle des brevets en se concen‐
trant sur les inhibiteurs de l'ICMT comme une cible biologique attrayante.
É tat actuel des brevets pour les inhibiteurs ICMT
En 2009, Richard A. Gibbs, Brian S. Henriksen, Christine A. Hrycyna et Jessica L. Anderson (de‐
mandeur de brevet : Purdue Research Foundation) ont dé posé un brevet pour des inhibiteurs
de l'ICMT à utiliser dans le traitement des né oplasmes et du cancer (Donelson et al 2009 ) . Le
laboratoire de Gibbs a é galement publié un certain nombre d'articles sur les inhibiteurs de
l'ICMT (Bergman et al. 2011a , b ; Majmudar et al. 2011 , 2012 ; Donelson et al. 2006 ). En
2011, Patrick J. Casey, Rudi A. Baron et Ann M. Winter-Vann de l'Université Duke ont dé posé
une demande de brevet pour des inhibiteurs de l'ICMT ayant une activité anticancé reuse po‐
tentielle (Casey et al. 2011). De 2013 à 2014, un brevet de petites molé cules inhibitrices de
l'ICMT a é té dé posé par l'Université nationale de Singapour (Ramanujulu et al. 2013 ; Leow et
al. 2014 ). Nous avons utilisé le Worldwide Intellectual Property Service (WIPS) global, le Ko‐
rea Intellectual Property Rights Information Service (KIPRIS), le systè me de recherche de bre‐
vets de Google et le site Web PubMed pour examiner les brevets ou les articles sur les inhibi‐
teurs de l'ICMT.
Évaluation des brevets
Dans la section « É valuation des brevets », nous pré sentons les types d'inhibiteurs de l'ICMT et
leurs structures chimiques ou thé rapies enzymatiques lié es aux activité s biologiques du cancer.
Les sous-sections sont organisé es par ordre chronologique par demandeur de brevet.
Fondation de recherche Purdue
Malgré les dé couvertes selon lesquelles la FTase est une enzyme clé dans la modification post-
traductionnelle des proté ines Ras et d'autres enzymes responsables majeures impliqué es dans
30% des cancers humains, de nombreuses tumeurs humaines associé es à la mutation de K-Ras
sont ré sistantes aux inhibiteurs de la FTase. En pré sence d'inhibiteurs de la FTase, la diminu‐
tion de l'activité biologique des K-Ras farné sylé s est compensé e par une autre forme de modi‐
fication post-traductionnelle des K-Ras : la gé ranylgé ranylation par la GGTase I. Ainsi, de nom‐
breux centres et instituts de recherche se sont concentré s sur l'identification des ICMT. inhibi‐
teurs. À la Purdue Research Foundation, Richard A. Gibbs a breveté des inhibiteurs de l'ICMT
gé né ré s par la synthè se en phase solide de dé rivé s de farné syl-cysté ine modifié s par des
amides (AMFC). Son é quipe a utilisé la ré sine de chlorure de 2-chlorotrityle lié e à Fmoc-Cys
(SStBu) -OH avec 1% de collidine aprè s connexion d'une chaîne laté rale de farné syle appro‐
prié e au thiol libre à l'aide de collidine et de chlorure de farné syle. Le groupe Fmoc a é té dé ta‐
ché par 20 % de pipé ridine/DMF, et le composé sé lectionné avec de l'acide carboxylique a é té
connecté à l'amine libre en utilisant HBTU/HOBt. Enfin, la ré sine a é té retiré e des dé rivé s de
pré nylcysté ine lié s au polymè re par 0,5 % de TFA (Bonkowski et al.2013 ; Merrifield 1963 ;
Dourtoglou et al. 1984 ). Les composé s du brevet contenant la bibliothè que de dé rivé s de far‐
né syl-cysté ine modifié s par un amide ont é té criblé s par un test de proximité par scintillation.
Les billes scintillantes attaché es à l'ICMT é mettent de la lumiè re uniquement lorsque des com‐
posé s radiomarqué s sont à proximité et que les composé s et l'ICMT sont lié s ensemble. À l'aide
d'un spectrophotomè tre, le degré d'é mission de lumiè re est enregistré quantitativement et uti‐
lisé pour la sé lection des inhibiteurs candidats de l'ICMT (Hertzberg et Pope 2000 ). Les com‐
posé s criblé s ont entraîné une inhibition de 50 % ou plus de l'activité ICMT à 50 μM. Pour dé ‐
terminer l'IC 50valeurs de ces composé s, les chercheurs ont utilisé le test de diffusion de va‐
peur avec des analogues à base de substrat dé rivé s de plusieurs nouveaux é chafaudages et de
la N - acé tyl- S -farné syl - l -cysté ine (AFC) comme substrat de l'ICMT. Les ré sultats des travaux
ré alisé s dans le cadre de ce brevet montrent des valeurs d'IC 50 allant de 12,1 à 22,9 μM (com‐
posé s P1-1–10 ; Fig. 2a), sur la base de quel composé P1-1 é tait le meilleur inhibiteur de
l'ICMT (valeurs IC 50 = 12,1 ± 2,1). Ce composé a é té utilisé pour synthé tiser de nouveaux com‐
posé s, car l'é chafaudage biphé nyle est plus pratique pour la gé né ration de dé rivé s que les
é chafaudages inflexibles. Les valeurs d'IC 50 des composé s nouvellement synthé tisé s sont gé ‐
né ralement faibles, allant de 4,3 à 7,1 μM (composé s P2-1-16 ; Fig. 2b). Parmi les analogues, le
composé P2-5, N -(2-oxyphé nyl)benzoyl- l -cysté ine[ S -(2 E ,6 E )-3,7,11-trimé thyldodé ca-
2,6,10-trié nyl]- OH, est trois fois plus puissant que les autres composé s dans l'inhibition de
l'ICMT. L'activité accrue du composé P2-5 pourrait ê tre due à son é lé ment de liaison entre
deux structures cycliques phé nyle, qui permet une plus grande flexibilité dans les changements
de conformation, conduisant à une plus grande affinité pour l'ICMT.
Figure 2
Structures chimiques des inhibiteurs de l'ICMT synthétisés par Gibbs (Purdue Research Foundation). a Ana‐
logues de farnésyl-cystéine modifiés par un amide. b Bibliothèque AMFC ultérieure
université de Duke
En 2011, Patrick J Casey a dé posé une demande de brevet pour des inhibiteurs à petites molé ‐
cules à base d'indole de l'ICMT. Cette invention est basé e sur le cysmé thynil, un inhibiteur de
l'ICMT à base d'indole disponible dans le commerce. Pour tester l'efficacité thé rapeutique du
cysmé thynil, l'inventeur a mesuré l'activité enzymatique de l'ICMT en utilisant la biotine- S -far‐
né syl - l -cysté ine comme substrat. L'activité ICMT a é té diminué e par le cysmé thynil de ma‐
niè re dé pendante du temps. Le cysmé thynil a inhibé la croissance des fibroblastes embryon‐
naires de souris et des voies de signalisation lié es à la croissance des cellules cancé reuses, y
compris les voies MAPK ou Akt, dans des conditions stimulé es par l'EGF et a é galement ré gulé
la mauvaise localisation de Ras marqué GFP (Casey et al. 2011 ; Winter-Vann et al 2005 _). En‐
fin, le cysmé thynil a ré duit les niveaux à l'é tat d'é quilibre des Rho et des GTPases. Sur la base
de ces ré sultats, ils ont développé des inhibiteurs à petites molé cules de l'ICMT qui induisaient
la mauvaise localisation de Ras sans inhibition d'autres enzymes, notamment la FTase, la pro‐
té ase Rce1 et l'ADN mé thyltransfé rase dé pendante d'AdoMet. En utilisant la structure à base
d'indole, ils ont substitué divers groupes fonctionnels dans les positions R1 et R2. Leurs com‐
posé s contiennent trois substitutions R2 variantes, mé ta-, para-mé thyle et 3-fluoro-phé nyle, et
diverses substitutions R1, notamment isopropyle, cyclopropyle, hexyle, octyle, benzyle, tert-bu‐
tylbenzyle, trifluoromé thylbenzyle et naphtyle. Ces composé s pré sentaient des valeurs d'IC 50
allant de 2,1 à 19,3 μM (composé s D1-1–24 ; Fig. 3). Le composé D1-10, qui contient du mé ta-
mé thyl phé nyle dans R2 et de l'octyle dans R1, a montré les meilleurs ré sultats avec une valeur
IC 50 de 2,1 ± 0,9 μM. Pour rechercher des inhibiteurs de l'ICMT plus puissants que le cysmé ‐
thynil, ils ont é tendu les variations substitutives de R1 et R2 sur la base de l'é chafaudage bi‐
phé nyle et ont obtenu des valeurs IC 50 allant de 1 à <30 μM (composé s D2-1–16 ; Fig. 3).
Parmi ceux-ci, le composé D2-1 contenant de l'octyle dans R1 et du 3-chloro-4-fluoro-phé nyle
dans R2 a montré une activité inhibitrice ICMT plus efficace que le cysmé thynil, avec une valeur
IC 50 pour ICMT de 1 μM. Ce brevet dé montre que le cysmé thynil pré sente une inhibition puis‐
sante et sé lective de l'activité enzymatique de l'ICMT, et que son efficacité peut ê tre encore
amé lioré e en manipulant des groupes fonctionnels.
Figure 3
Inhibiteurs à petites molécules à base d'indole de l'ICMT développés par Casey (Duke University)
université nationale de Singapour
L'Université nationale de Singapour a ré cemment reçu deux brevets lié s à des inhibiteurs à pe‐
tites molé cules de l'ICMT ayant une activité anticancé reuse. Dans cette section, nous pré sen‐
tons le contenu de ces brevets dans des sections distinctes.
Oui Lene Leow Comme pré senté dans la section « Classes d'inhibiteurs de l'ICMT », le cysmé ‐
thynil est un candidat mé dicament potentiel pour inhiber l'activité de l'ICMT. Cependant, l'hy‐
drophobicité du cysmé thynil est un obstacle majeur au développement de ce composé en tant
que maté riau lié à la drogue (Kerns et Di 2010 ). Par consé quent, le laboratoire Jo Lene Leow
a synthé tisé divers dé rivé s de cysmé thynil avec une activité anti-prolifé rative in vitro contre les
cellules MD-MBA231 et des proprié té s de type mé dicament telles qu'une faible lipophilie. Sem‐
blable au brevet pré cé dent (Duke University), les composé s synthé tisé s é taient basé s sur une
structure indole. La premiè re sé rie comprend des substituants fixes à R2 (– n -C 8 H 17 ) et R3
(–CH 2 CONH 2) et variations à R1. L'activité d'inhibition de l'ICMT variait de valeurs IC50 de 1,0
à 6,5 μM. De plus, une diminution de la viabilité cellulaire a é té montré e avec des valeurs d'IC
50 allant de 19,1 à <25 μM (Composé s J1-1–6 ; Fig. 4un). Bien que le composé J1-1 (2-(1-octyl-
5- o -tolyl-1H-indol-3-yl)acé tamide) ait pré senté la meilleure inhibition de l'activité ICMT avec
une valeur IC 50 de 1,0 μM, l'IC 50 pour la cellule la viabilité des cellules MDA-MB-231 n'é tait
pas remarquable. Dans la sé rie 2 avec des substituants fixes à R1 et R3, des variations ont é té
introduites à R2, y compris H-, isoprenyl, geranyl et trifluoromethyl benzyl. Cela a donné des
valeurs IC 50 d'activité ICMT allant de 1,1 à 33 μM et des valeurs IC 50 pour la viabilité cellulaire
allant de 10,6 à 100 μM (composé s J2-1–5 ; Fig. 4b). Par rapport à la sé rie 1, les variations de
R2 n'é taient pas adapté es à l'inhibition de l'activité et de la viabilité cellulaire, bien que le com‐
posé J2-4 (( E )-2-(1-(3,7-dimé thylocta-2,6-dié nyl) -5-m-tolyl-1H-indol-3-yl)) acé tamide) a mon‐
tré une plus grande activité inhibitrice que le cysmé thynil. Dans la sé rie 3, divers substituants
d'amide tertiaire sont introduits en R3, entraînant une activité inhibitrice ICMT et des valeurs
IC 50 de viabilité cellulaire de 0, 8 à 22, 9 et 15, 6 à > 50 μM, respectivement (composé s J3-1–7;
Fig. 4c). Parmi ceux-ci, le composé J3-3 ( N , N -dié thyl-2-(5-(3-mé thoxyphé nyl)-1-octyl-1H-in‐
dol-3-yl)acé tamide) a montré une grande inhibition de l'activité ICMT mais avait de faibles ef‐
fets sur viabilité cellulaire, avec des valeurs d'IC 50 supé rieures à 50 μM. Pour é tudier plus
avant l'impact du groupe R3 sur l'efficacité , ils ont manipulé les substituants R3 avec des
groupes autres que les amides tertiaires (IC 50 pour l'inhibition ICMT = 1,2 à > 100 μM et IC 50
pour la viabilité cellulaire = 17,1 à > 100 μM ; composé s J4- 1–6 ; fig. 4ré ). Les valeurs ICMT IC
50 du composé J4-2 et du composé J4-6 sont lé gè rement meilleures que celle du cysmé thynil ;
cependant, les deux composé s ont conservé le problè me de faible solubilité observé avec le
cysmé thynil. Il a é té é mis l'hypothè se que l'amé lioration de la faible solubilité de ces composé s
pourrait encore renforcer les effets inhibiteurs. Cependant, les valeurs IC 50 de l'inhibition
ICMT et de la viabilité cellulaire des cellules MDA-MB231 ont é té fortement diminué es lorsque
les amides R3 ont é té remplacé s par des amines moins polaires, rendant ainsi le composé lipo‐
phile. Les valeurs d' IC 50 pour les amines vont de 0,5 à 2,7 μM (inhibition ICMT) et de 2,9 à 25
μM (viabilité cellulaire) ; Les valeurs de Log P3 vont de 7,6 à 10,6 contre 7,0 pour le cysmé thy‐
nil (composé s J5-1–10 ; Fig .4e). Les variations de R1 et R2 avec R3 fixé en tant que groupes
amino ont affiché des valeurs IC 50 pour l'inhibition de l'ICMT et la viabilité cellulaire des cel‐
lules cancé reuses allant de 0, 6 à 67 et de 3, 4 à 32 μM, respectivement (composé s J6-1–8; Fig.
4F). Contrairement aux autres analogues, les composé s J6-7 et J6-8 (IC 50 = 67 et 35 μM ; Log
P 3 = 5,19 et 5,38) ont pré senté une inhibition ré duite de l'ICMT et une activité antiprolifé ra‐
tive in vitro. Les caracté ristiques communes entre ces deux composé s sont l'absence de cycle
aromatique dans R1 et de chaîne laté rale octyle dans R2. Les composé s J6-4–6 maintenaient
R1 ou R2 à partir du cysmé thynil. Comme J6-7 et J6-8 é taient les seuls analogues de cette sé rie
avec un Log P3 inférieur à celui du cysmé thynil , il est raisonnable de conclure que la lipophilie
d'un composé n'est pas directement lié e à l'efficacité de l'activité inhibitrice. Le candidat le plus
prometteur semble ê tre le composé J6-3, avec IC 50valeurs d'inhibition de l'ICMT et de viabilité
cellulaire de 0,6 et 3,4 μM. L'activité antiprolifé rative de ce composé est plus de six fois supé ‐
rieure à celle du cysmé thynil.
Figure 4
Inhibiteurs ICMT développés par Jo Lene Leow (Université nationale de Singapour). une variation à R1. b Va‐
riation à R2. c Variation au niveau des amides tertiaires R3. d Variation à R3-autres que les amides tertiaires.
e Variation aux amines R3. f Variation à R1 et R2 avec R3=amino
Laboratoire Pondy Murugappan Ramanujulu L'é quipe de Pondy Murugappan Ramanujulu s'est
é galement concentré e sur la structure chimique hydrophobe du cysmé thynil. Pour remé dier à
cet inconvé nient, ils ont changé le substituant à chaque position. Le brevet é tait basé sur les
structures d'indole avec des ré sidus spé cifiques aux positions 1, 3 et 5. La solubilité et la lipo‐
philie é taient modifié es en fonction des emplacements ou des caracté ristiques des substituants
ou des proprié té s du composé , telles que l'efficacité de l'inhibition de ICMT. Par consé quent,
l'objectif de l'é quipe é tait de développer une sé rie de composé s avec l'activité inhibitrice ICMT
la plus efficace en ajustant l'é quilibre des proprié té s hydrophiles et lipophiles des composé s à
base d'indole. Des analogues à base d'indoleamine ont é té synthé tisé s en substituant divers
cycles aromatiques hydrophiles en position 5 pour augmenter la lipophilicité . En comparaison
avec le cysmé thynil,D 6,94 à pH 7,4 et une solubilité de 3,3 × 10 −7 M, ces nouveaux analogues
(composé R 1-1–17 ; Fig. 5a) pré sentaient des lipophilicité s plus faibles (Log D 7,4 de 3,5 à 6,6)
et une solubilité plus é levé e (8,7 × 10 −5 –1,8 × 10 −3 M). Pour minimiser la perte d'é nergie
due à l'entropie lorsque la chaîne laté rale des indolé amines é tait transformé e de maniè re
flexible, ils ont utilisé des té trahydrocarbolines pour limiter le changement conformationnel de
la chaîne laté rale dié thylaminomé thyle dans les indolé amines. Des dé rivé s de té trahydrocarbo‐
lines avec divers substituants aux positions 1, 3 et 5 ont é galement é té criblé s. Les lipophilicité s
de ces analogues ont des valeurs allant de Log D 7,4 de 2,3 à 7,4 et des valeurs de solubilité de
8,8 × 10 −6 à 1,9 × 10 −3 M (composé s R2-1–11 ; Fig. 5b). En outre, les valeurs IC 50 de l'acti‐
vité enzymatique ICMT et de l'activité anti-prolifé rative ont é té dé terminé es à l'aide de ligné es
cellulaires cancé reuses. Les composé s ont donné des valeurs IC 50 allant de 0,8 à 10,3 μM pour
l'activité enzymatique et de 2,1 à 14,7 et de 2,01 à 17,4 μM pour la viabilité cellulaire dans les
cellules MDA-MB-231 et les cellules PC3, respectivement. Parmi les analogues, les composé s
R1-11, 1-12, 1-14, 2-7 et 2-8 semblent ê tre de bons candidats pour les mé dicaments anticancé ‐
reux, car ils ont une meilleure lipophilie, solubilité et activité antiprolifé rative que des compo‐
sé s standards tels que le cysmé thynil. Selon l'évaluation totale tenant compte de la lipophilicité ,
de la solubilité et de l'activité anti-prolifé rative pour un candidat-mé dicament anticancé reux, le
1-11 est le dé rivé le plus efficace pour l'inhibition de l'ICMT. La pré sence d'unLe N -octyle en
position 1, qui augmente considé rablement la lipophilie de l'analogue, est une caracté ristique
partagé e avec le cysmé thynil, ce qui implique que l'é quilibre entre hydrophilie et hydrophobi‐
cité est crucial. En revanche, 1-11 remplace un groupe mé thylphé nyle par une pyrimidine en
position 5, augmentant ainsi la solubilité nette dans l'eau. De plus, cette forme d'indoleamine
é tait plus efficace pour augmenter l'activité inhibitrice enzymatique de l'ICMT, l'effet anti-proli‐
fé ratif et la solubilité que les té trahydrocarbolines. Ce ré sultat suggè re que la flexibilité confor‐
mationnelle de la chaîne laté rale est é galement un facteur important dans l'efficacité des inhibi‐
teurs de l'ICMT.
Figure 5
Inhibiteurs ICMT développés par Ramanujulu (Université nationale de Singapour). a Inhibiteurs de l'ICMT à
petites molécules à base d'indole. b Inhibiteurs de petites molécules ICMT à base de tétrahydrocarbolines
Université Complutense de Madrid
Le groupe de Rodriguez Maria Luz Lopez a développé des inhibiteurs de l'ICMT sous les for‐
mules 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Ils ont produit un total de 22 inhibiteurs et ont confirmé l'activité inhibi‐
trice de l'ICMT par dosage enzymatique et la cytotoxicité par dosage MTT en utilisant MCF-7 et
Les cellules MDA-MB-231 (fig.6). Parmi les 22 inhibiteurs, JAN a montré un bon é quilibre entre
l'inhibition de l'activité ICMT et la viabilité cellulaire (inhibition de l'activité ICMT = 71 % ; cyto‐
toxicité de l'ICMT = 9,7 ± 0,1 μM pour MCF-7 et 8,8 ± 0,3 μM pour MDA-MB-231) .
Figure 6
Formules d'inhibiteurs ICMT développées par Rodriguez (Université Complutense de Madrid)
Thérapeutique du cancer CRC PTY Ltd
Cancer Therapeutics CRC PTY Ltd a développé des inhibiteurs de l'ICMT en utilisant une for‐
mule à base de pyrazin-2-amine (Fig.7). Ces composé s ont un poids molé culaire infé rieur à ce‐
lui des autres inhibiteurs dé crits dans cette revue. Parmi 31 composé s, C-2 a la valeur IC 50 la
plus basse (0,0014 μM) et a une formule chimique A/-(2-(2,2-dimé thyl-4-phé nyl-té trahydro-
2H-pyran-4-yl) é thyl)-6-(3-mé thoxyphé nyl)pyrazine-2-amine. De plus, les auteurs ont men‐
tionné qu'ils visent à dé terminer la valeur pharmacologique de ces composé s en utilisant des
conditions cancé reuses in vitro et in vivo.
Figure 7
Formules de pyrazine-2-amine et inhibiteur ICMT développés par Stevenson (Cancer Therapeutics CRC PTY
Ltd)
Discussion
La famille des proté ines Ras s'est avé ré e jouer un rô le important dans l'activité prolifé rative de
nombreuses ligné es cellulaires oncogè nes. Les mutations chez les membres de la famille Ras
conduisant à leur activation anormale sont courantes et se retrouvent dans un tiers de toutes
les tumeurs humaines. Par consé quent, il existe une forte demande pour le développement
d'inhibiteurs de Ras. La proté ine Ras subissant un certain nombre de modifications post-tra‐
ductionnelles lors de son processus de « mise en marche », diffé rents types d'inhibiteurs aux
mé canismes d'action distincts sont en cours de développement. Auparavant, la farné sylation
de Ras par la FTase é tait la cible principale de la voie de signalisation prolifé rative mé dié e par
Ras. Ces inhibiteurs de la FTase (FTI) ont montré des effets inhibiteurs prometteurs avec une
faible toxicité dans les modè les murins ; cependant, les ré sultats des essais cliniques humains
ont é té plutô t dé cevants. Il est gé né ralement admis que l'explication de leur faible effet inhibi‐
teur est la «pré nylation alterné e», dans laquelle le site de farné sylation vide de Ras dû à l'utili‐
sation de FTI est gé ranylgé ranylé par la GGTase I. En consé quence, les FTI pré sentent des ef‐
fets inhibiteurs limité s, car Ras gé ranylgé ranylé maintient une activité biologique similaire à
Ras farné sylé , conduisant finalement à une prolifé ration oncogè ne. En revanche, la mé thylation
de Ras par ICMT est à la fois cruciale et non spé cifique à l'un ou l'autre type de pré nylation.
É tant donné que le Ras gé ranylgé ranylé sera toujours affecté par les inhibiteurs de l'ICMT, ces
inhibiteurs peuvent assurer une inhibition plus efficace de la signalisation du facteur de crois‐
sance anormal induite par Ras dans les cellules cancé reuses par rapport aux approches pré cé ‐
dentes. dans lequel le site de farné sylation vide de Ras dû à l'utilisation de FTI est gé ranylgé ra‐
nylé par la GGTase I. En consé quence, les FTI pré sentent des effets inhibiteurs limité s, car Ras
gé ranylgé ranylé maintient une activité biologique similaire à Ras farné sylé , conduisant finale‐
ment à une prolifé ration oncogè ne. En revanche, la mé thylation de Ras par ICMT est à la fois
cruciale et non spé cifique à l'un ou l'autre type de pré nylation. É tant donné que le Ras gé ranyl‐
gé ranylé sera toujours affecté par les inhibiteurs de l'ICMT, ces inhibiteurs peuvent assurer
une inhibition plus efficace de la signalisation du facteur de croissance anormal induite par
Ras dans les cellules cancé reuses par rapport aux approches pré cé dentes. dans lequel le site
de farné sylation vide de Ras dû à l'utilisation de FTI est gé ranylgé ranylé par la GGTase I. En
consé quence, les FTI pré sentent des effets inhibiteurs limité s, car Ras gé ranylgé ranylé main‐
tient une activité biologique similaire à Ras farné sylé , conduisant finalement à une prolifé ration
oncogè ne. En revanche, la mé thylation de Ras par ICMT est à la fois cruciale et non spé cifique à
l'un ou l'autre type de pré nylation. É tant donné que le Ras gé ranylgé ranylé sera toujours af‐
fecté par les inhibiteurs de l'ICMT, ces inhibiteurs peuvent assurer une inhibition plus efficace
de la signalisation du facteur de croissance anormal induite par Ras dans les cellules cancé ‐
reuses par rapport aux approches pré cé dentes. la mé thylation de Ras par ICMT est à la fois
cruciale et non spé cifique à l'un ou l'autre type de pré nylation. É tant donné que le Ras gé ranyl‐
gé ranylé sera toujours affecté par les inhibiteurs de l'ICMT, ces inhibiteurs peuvent assurer
une inhibition plus efficace de la signalisation du facteur de croissance anormal induite par
Ras dans les cellules cancé reuses par rapport aux approches pré cé dentes. la mé thylation de
Ras par ICMT est à la fois cruciale et non spé cifique à l'un ou l'autre type de pré nylation. É tant
donné que le Ras gé ranylgé ranylé sera toujours affecté par les inhibiteurs de l'ICMT, ces inhibi‐
teurs peuvent assurer une inhibition plus efficace de la signalisation du facteur de croissance
anormal induite par Ras dans les cellules cancé reuses par rapport aux approches pré cé dentes.
Les é tudes pré cé dentes utilisaient é galement diffé rents mé canismes d'action pour inhiber la
mé thylation de Ras par l'ICMT. L'introduction d'AdoHcy ou de ses pré curseurs diminue la mé ‐
thylation de Ras ; cependant, ce mé canisme est problé matique, car il n'est pas spé cifique à
l'ICMT mais s'applique à toute mé thylation. Une autre mé thode est l'inhibition compé titive de
l'ICMT par des analogues structuraux du substrat pré nylcysté ine. L'AFC et l'AGGC imitent Ras
pré nylé et se disputent le tunnel d'accè s au substrat de l'ICMT. La troisiè me classe d'inhibiteurs
a é té dé couverte lors du criblage d'une bibliothè que diversifié e d'é chafaudages à base d'in‐
dole. Les inhibiteurs sé lectionné s sont de petite taille (~900 Da) et ont une plus grande per‐
mé abilité à travers les membranes cellulaires que le cysmé thynil. Ce composé est un prototype
d'inhibiteur ICMT à petite molé cule qui a é té synthé tisé et breveté à l'Université Duke par le Dr
Casey.K i = 2,4 μM) avec ICMT et induit un changement conformationnel vers un complexe plus
serré ( K i = 0,1 μM). Le complexe enzyme-inhibiteur final avec un K i infé rieur montre des
taux de dissociation ré duits et des effets inhibiteurs accrus à partir d'une simple inhibition
compé titive, comme on le voit dans les inhibiteurs ICMT de deuxiè me gé né ration. En d'autres
termes, les inhibiteurs de petites molé cules à base d'indole agissent comme un substrat de cys‐
té ine isopré nylé e compé titif ainsi qu'un inhibiteur non compé titif du donneur de mé thyle
AdoMet.
Mê me si le cysmé thynil est un inhibiteur trè s puissant de l'ICMT et un candidat prometteur

pour les essais cliniques anticancé reux, il a é té é liminé du développement de mé dicaments en
raison de sa faible solubilité dans l'eau. Il respecte ou viole à peine les critè res fixé s par la
«rè gle des cinq» de Lipinski (RO5), notamment le nombre de liaisons rotatives ( n = 10) et la
haute lipophilie (Log D 7,4 = 6,9). Surmonter ces inconvé nients pourrait encore amé liorer l'effi‐
cacité du mé dicament en raison d'un systè me d'administration de mé dicament amé lioré (solu‐
bilité ) et d'une spé cificité accrue (moins de liaisons rotatives). Deux groupes de recherche de
l'Université de Singapour ont tenté d'amé liorer le mé dicament. Divers groupes fonctionnels
ont é té substitué s aux positions 1, 3 et 5 des analogues à base d'indole, et les composé s ré sul‐
tants ont é té criblé s en tant qu'inhibiteurs de l'ICMT à petite molé cule. Parmi les analogues cri‐
blé s, le composé R1-11 (Fig. 5a) a pré senté l'activité anti-prolifé rative la plus puissante dans
les cellules MDA-MB231 et PC3, avec les valeurs IC 50 les plus basses de 2,2 et 2,0 μM, respecti‐
vement, contre 26,8 ± 1,9 et 24,8 ± 1,5 μM pour le cysmé thynil. L'é quipe de Ramanujulu a sou‐
ligné que le remplacement de l'acé tamide en position 3 du cysmé thynil par la dié thylamine ter‐
tiaire amé liorait remarquablement l'activité anti-prolifé rative, bien que l'activité enzymatique
de l'ICMT n'ait pas é té fortement augmenté e, selon la comparaison des valeurs d'IC 50 . La va‐
leur ICMT IC 50 du composé R1-11 é tait faible, à la moitié de celle du cysmé thynil, mais
d'autres analogues sé lectionné s avec la dié thylamine tertiaire avaient IC 50des valeurs pour
ICMT qui é taient à peu prè s identiques ou trois fois plus é levé es. Tous les analogues ont mon‐
tré des activité s anti-prolifé ratives sensiblement amé lioré es (IC 50 MDA-MB231 = 2,6–14,8 μM).
É tant donné que la dié thylamine tertiaire de ces analogues est non polaire par rapport à l'acé ‐
tamide du cysmé thynil, cela semble contredire les ré sultats pour RO5, dans lesquels une lipo‐
philie plus é levé e a influencé né gativement l'efficacité du mé dicament. Des phé nomè nes simi‐
laires ont é té observé s lorsque les amides du cysmé thynil ont é té remplacé s par des amines
(composé s J5-1-10). De plus, les ré sultats des composé s J6-1–8 suggè rent que des degré s plus
é levé s de capacité de ré sonance dans R1 et des degré s de polarité moindres dans R2 contri‐
buent à l'efficacité globale accrue. Par consé quent, une chaîne laté rale octyle en position 1
(R2) du composé R1-11 semble ê tre le meilleur choix. Bien que les chercheurs de l'Université
de Singapour aient suggé ré la thé orie de l'é quilibre entre solubilité et lipophilie,Valeurs Ki . De
mê me, une plus grande capacité de ré sonance à R1 pourrait bé né ficier de la modulation de la
densité é lectronique de la molé cule. L'é quipe de Ramanujulu a é galement restreint la flexibilité
en attachant des té trahydrocarbolines aux positions 2 et 3 du cysmé thynil, mais les composé s
ré sultants n'é taient pas aussi puissants que la forme indole initiale, indiquant qu'un certain ni‐
veau de flexibilité est bé né fique. À l'Université Complutense de Madrid, des inhibiteurs de
l'ICMT ont é té développé s à l'aide des formules 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Cependant, l'efficacité de l'acti‐
vité enzymatique et de la cytotoxicité de l'ICMT n'é tait pas supé rieure aux inhibiteurs pré cé ‐
dents (Fig.6). Cancer Therapeutics CRC PTY Ltd a é galement développé des inhibiteurs de
l'ICMT à base de pyrazin-2-amine. Bien que leur inhibiteur ait une valeur IC 50 trè s faible de
0,0014 μM, il n'existe aucune donné e sur la solubilité ou l'activité enzymatique ICMT ; il est
donc difficile de comparer l'efficacité (Fig. 7).
Le composé R1-11 a é té dé terminé comme é tant l'inhibiteur de petites molé cules à base d'in‐
dole le plus puissant. L'inhibiteur prototypique à petite molé cule cysmé thynil a encore des ef‐
fets inhibiteurs raisonnablement bons sur la signalisation du facteur de croissance induite par
ICMT et Ras malgré sa violation de RO5. L'optimisation de la conformité du cysmé thynil à la
RO5 n'a pas amé lioré son activité inhibitrice ; cependant, d'autres analogues ont fourni plus
d'informations sur l'interaction inhibiteur-ICMT et de nouveaux critè res pour les inhibiteurs
de l'ICMT qui pourraient remplacer l'optimisation du RO5. É tant donné que l'utilisation des in‐
hibiteurs de l'ICMT dans le traitement du cancer est encore à un stade pré liminaire sans aucun
composé breveté efficace sur le plan thé rapeutique dans les essais cliniques, des recherches
plus approfondies sur les diffé rences structurelles entre le cysmé thynil et le composé R1-11
pourraient conduire au développement d'un nouvel inhibiteur à petite molé cule conforme à
RO5 qui pourrait faire progresser les futurs domaines cliniques. L'inhibition de l'ICMT est un
domaine é mergent et innovant dans le développement de thé rapies anticancé reuses poten‐
tielles. É tant donné qu'aucun des inhibiteurs de l'ICMT développé s à ce jour n'a é té efficace sur
le plan thé rapeutique dans les essais cliniques, des efforts supplé mentaires dans les domaines
de la chimie mé dicinale et de la pharmacologie seront encore né cessaires pour pré parer un
modè le thé rapeutique ré ussi utilisant des inhibiteurs de l'ICMT.
Remerciements
Ce travail a é té soutenu par (1) le fonds de recherche de l'Université de Soonchunhyang et (2)

une subvention du programme de recherche scientifique fondamentale par l'intermé diaire de
la Fondation nationale de recherche de Coré e (NRF) financé e par le ministè re des Sciences,
des TIC et de la planification future (1731210- 1).
Respect des normes éthiques
Conflit d'intérêt
Les auteurs dé clarent n'avoir aucun inté rê t concurrent.
Approbation éthique
Cet article ne contient aucune é tude avec des participants humains ou des animaux ré alisé e
par l'un des auteurs.
Notes de bas de page
Woo Seok Yang et Seung-Gu Yeo ont contribué à parts égales.
Informations sur le contributeur
Byong Chul Yoo, Té lé phone : +82-31-920-2342, Courriel : yoo_akh@ncc.re.kr .
Jae Youl Cho, Té lé phone : +82-31-290-7868, E- mail : jaecho@skku.edu .
Références
Anderson JL, et al. La spécificité du substrat isoprénoïde du développement de l'isoprénylcystéine

carboxylméthyltransférase de nouveaux inhibiteurs. J Biol Chem. 2005 ; 280 (33):29454–29461. doi :
10.1074/jbc.M504982200. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ashby MN. Enzymes de conversion CaaX. Curr Opin Lipidol. 1998 ; 9 (2):99–102. doi : 10.1097/00041433-
199804000-00004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Baron RA, et al. Inhibition en fonction du temps de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase par de petites
molécules à base d'indole. Biochimie. 2007 ; 46 (2):554–560. doi : 10.1021/bi060344n. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Scholar ]
Basso AD, Kirschmeier P, Bishop WR. Série de revues thématiques : modifications post-traductionnelles des lipides.
Inhibiteurs de la farnésyl transférase. J Lipid Res. 2006 ; 47 (1):15–31. doi : 10.1194/jlr.R500012-JLR200. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bergman JA, et al. Les triazoles de l'acide S -farnésyl-thiopropionique en tant qu'inhibiteurs puissants de
l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase. ACS Med Chem Lett. 2011 ; 3 (1):15–19. doi : 10.1021/ml200106d. [
Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bergman JA, et al. Analogues de prénylcystéine à substitution lipidique et soufrée en tant qu'inhibiteurs humains de
l'Icmt. Bioorg Med Chem Lett. 2011 ; 21 (18):5616–5619. doi : 10.1016/j.bmcl.2011.06.053. [ Article PMC gratuit ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bergo MO, et al. L'inactivation ciblée du gène de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase provoque une
mauvaise localisation de K-Ras dans les cellules de mammifères. J Biol Chem. 2000 ; 275 (23):17605–17610. doi :
10.1074/jbc.C000079200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bergo MO, et al. L'inactivation d'Icmt inhibe la transformation par K-Ras et B-Raf oncogènes. J Clin Investig. 2004 ;
113 (4):539. doi : 10.1172/JCI200418829. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Évêque WR, Kirschmeier P, Baum C. Inhibiteurs de la farnésyl transférase : mécanisme d'action, études
translationnelles et évaluation clinique. Cancer Biol Ther. 2003 ; 2 (sup1):95–103. doi : 10.4161/cbt.208. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bonkowski B, et al. Concepts de base de l'utilisation de la synthèse en phase solide pour construire de petites
molécules organiques à l'aide d'une résine de chlorure de 2-chlorotrityle. Mod Chem Appl. 2013 ; 1 (113):2. [ Google
Scholar ]
Bos JL. Oncogènes ras dans le cancer humain : une revue. Cancer Rés. 1989; 49 (17):4682–4689. [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
Buchanan MS, et al. La spermatinamine, le premier produit naturel inhibiteur de l'isoprénylcystéine carboxyl
méthyltransférase, une nouvelle cible du cancer. Bioorg Med Chem Lett. 2007 ; 17 (24):6860–6863. doi :
10.1016/j.bmcl.2007.10.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Buchanan MS, et al. L'aplysamine 6, un alcaloïde inhibiteur de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase de

l'éponge Pseudoceratina sp. J Nat Prod. 2008 ; 71 (6):1066–1067. doi : 10.1021/np0706623. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
Buchanan MS, et al. Inhibiteurs à petites molécules de la cible cancéreuse, l'isoprénylcystéine carboxyl
méthyltransférase, de Hovea parvicalyx . Phytochimie. 2008 ; 69 (9):1886–1889. doi :
10.1016/j.phytochem.2008.04.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Casey PJ, Baron RA, Winter-Vann AM (2011) 2-[5-(3-méthylphényl)-1-octyl-1H-indol-3-yl] acétamide (cysméthynil)

et dérivés ; agents anticancérigènes; leucémie; agents anti-inflammatoires; sclérose en plaques, agents
antiarthritiques; maladies rhumatismales; ostéoporose, accident vasculaire cérébral, asthme; glaucome; dépistage;
méthylation de la protéine CaaX catalysée, Google Patents WO2013180656A1
Clarke S. Perspectives sur la fonction biologique et l'enzymologie des réactions de méthylation du carboxyle des
protéines dans les cellules eucaryotes et procaryotes, Avancées dans les modifications post-traductionnelles des protéines
et du vieillissement. Berlin : Springer ; 1988. pp. 213–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Clarke S, Tamanoi F. Combattre le cancer en perturbant la méthylation C-terminale des protéines de signalisation. J
Clin Investig. 2004 ; 113 (4):513. doi : 10.1172/JCI200421059. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Scholar ]
Doll R, Kirschmeier P, évêque W. Inhibiteurs de la farnésyltransférase en tant qu'agents anticancéreux : carrefour

critique. Curr Opin Drug Discov Dev. 2004 ; 7 (4):478–486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Donelson JL, et al. Analogues de farnésylcystéine à substitution amide comme inhibiteurs de l'isoprénylcystéine
carboxyl méthyltransférase humaine. Bioorg Med Chem Lett. 2006 ; 16 (16):4420–4423. doi :
10.1016/j.bmcl.2006.05.029. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Donelson JL et al (2009) Composés et méthodes à utiliser dans le traitement de la néoplasie et du cancer. Brevets
Google WO2013016531A3
Dourtoglou V, Gross B, Lambropoulou V, Zioudrou C.O -Benzotriazolyl - N , N , N ', N ' tétraméthyluronium

hexaflurophosphate comme réactif de couplage pour la synthèse de peptides d'intérêt biologique. La synthèse. 1984;
7 : 572–574. doi : 10.1055/s-1984-30895. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vers le bas J. Ciblage des voies de signalisation RAS dans le traitement du cancer. Nat Rev Cancer. 2003 ; 3 (1):11–22.
doi : 10.1038/nrc969. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Eisenberg S, et al. Le rô le de la palmitoylation dans la régulation de la localisation et de la fonction de Ras. Biochimie

Soc Trans. 2013 ; 41 (1):79–83. doi : 10.1042/BST20120268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gibbs JB, Oliff A, Kohl NE. Inhibiteurs de la farnésyltransférase : la recherche sur Ras donne un potentiel
thérapeutique contre le cancer. Cellule. 1994 ; 77 (2):175–178. doi : 10.1016/0092-8674(94)90308-5. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Scholar ]
Goodman LE, et al. Mutants de Saccharomyces cerevisiae défectifs dans la farnésylation des protéines Ras. Proc Natl
Acad Sci. 1990 ; 87 (24):9665–9669. doi : 10.1073/pnas.87.24.9665. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Scholar ]
Henriksen BS, et al. Synthèse d'analogues de desthio prénylcystéine : le soufre est important pour l'activité
biologique. Bioorg Med Chem Lett. 2005 ; 15 (22):5080–5083. doi : 10.1016/j.bmcl.2005.07.075. [ Article PMC
gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hertzberg RP, Pape AJ. Criblage à haut débit : une nouvelle technologie pour le 21ème siècle. Curr Opin Chem Biol.
2000 ; 4 (4):445–451. doi : 10.1016/S1367-5931(00)00110-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hrycyna CA, Clarke S. Farnesyl cystéine C-terminal méthyltransférase activité dépend du produit du gène STE14 dans
Saccharomyces cerevisiae . Mol Cellule Biol. 1990 ; 10 (10):5071–5076. doi : 10.1128/MCB.10.10.5071. [ Article PMC
gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kerns E, Di L. Propriétés de type médicament : concepts, conception de structure et méthodes : de l'ADME à

l'optimisation de la toxicité. Amsterdam : presse académique ; 2010. [ Google Scholar ]
Kim JH, et al. L'adénosine dialdéhyde supprime l'invasion des cellules cancéreuses médiée par la MMP-9 en
bloquant la voie de signalisation Ras/Raf-1/ERK/AP-1. Biochem Pharmacol. 2013 ; 86 (9):1285–1300. doi :
10.1016/j.bcp.2013.08.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kramer K, et al. L'activité de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase module l'apoptose des cellules
endothéliales. Cellule Mol Biol. 2003 ; 14 (3):848–857. doi : 10.1091/mbc.E02-07-0390. [ Article PMC gratuit ] [
Lau HY, et al. Un inhibiteur amélioré de l'isoprénylcystéine carboxylméthyltransférase induit la mort des cellules
cancéreuses et atténue la croissance tumorale in vivo. Cancer Biol Ther. 2014 ; 15 (9):1280–1291. doi :
10.4161/cbt.29692. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lene LJ. Conception et synthèse de cysméthynil et d'analogues en tant qu'inhibiteurs de l'isoprénylcystéine carboxyl
méthyltransférase (ICMT), Ph.D. Singapour : Université nationale de Singapour ; 2009. [ Google Scholar ]
Leow JL et al (2014) Inhibiteurs à petites molécules de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase avec une
activité anticancéreuse potentielle, Google Patents WO2011014128
Macielag MJ. Propriétés chimiques des antimicrobiens et leur caractère unique, découverte et développement
d'antibiotiques. Berlin : Springer ; 2012. pp. 793–820. [ Google Scholar ]
Majmudar JD, et al. Sondage de la poche de liaison de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase (Icmt):
analogues de la farnésyl cystéine modifiée par sulfonamide (SMFC) en tant qu'inhibiteurs de l'Icmt. Bioorg Med
Chem Lett. 2011 ; 21 (9):2616–2620. doi : 10.1016/j.bmcl.2011.01.078. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Scholar ]
Majmudar JD, et al. Inhibiteurs de l'Icmt à base de prénylcystéine modifiée par l'amide : relations structure-activité,
analyse cinétique et caractérisation cellulaire. Bioorg Med Chem. 2012 ; 20 (1):283–295. doi :
10.1016/j.bmc.2011.10.087. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mazieres J, Pradines A, Favre G. Perspectives sur les inhibiteurs de la farnésyl transférase dans le traitement du
cancer. Cancer Lett. 2004 ; 206 (2):159–167. doi : 10.1016/j.canlet.2003.08.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
Merrifield RB. Synthèse peptidique en phase solide. I. La synthèse d'un tétrapeptide. J Am Chem Soc. 1963; 85
(14):2149–2154. doi : 10.1021/ja00897a025. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Perez-Sala D, et al. Les protéines méthyltransférases prénylées ne font pas la distinction entre les substrats
farnésylés et géranylgéranylés. Biochem J. 1992; 284 :835–840. doi : 10.1042/bj2840835. [ Article PMC gratuit ] [
Pylayeva-Gupta Y, et al. Oncogènes RAS : tissage d'une toile tumorigène. Nat Rev Cancer. 2011 ; 11 (11):761–774.
doi : 10.1038/nrc3106. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ramanujulu PM, et al. Indoléamines fonctionnalisées en tant qu'inhibiteurs puissants de type médicamenteux de
l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase (Icmt) Eur J Med Chem. 2013 ; 63 : 378–386. doi :
10.1016/j.ejmech.2013.02.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Savjani KT, Gajjar AK, Savjani JK. Drug solubility: importance and enhancement techniques. ISRN Pharm.
2012;2012:195727. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Shi Y-Q, Rando RR. Kinetic mechanism of isoprenylated protein methyltransferase. J Biol Chem. 1992;267(14):9547–
9551. [PubMed] [Google Scholar]
Teh J, et al. Isoprenylcysteine carboxylmethyltransferase regulates mitochondrial respiration and cancer cell
metabolism. Oncogene. 2014 [PubMed] [Google Scholar]
Wahlstrom AM, et al. Inactivating Icmt ameliorates K-RAS-induced myeloproliferative disease. Blood.
2008;112(4):1357–1365. doi: 10.1182/blood-2007-06-094060. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
Wang M, et al. A small molecule inhibitor of isoprenylcysteine carboxymethyltransferase induces autophagic cell
death in PC3 prostate cancer cells. J Biol Chem. 2008;283(27):18678–18684. doi: 10.1074/jbc.M801855200.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Winter-Vann AM, Casey PJ. Post-prenylation-processing enzymes as new targets in oncogenesis. Nat Rev Cancer.
2005;5(5):405–412. doi: 10.1038/nrc1612. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Winter-Vann AM, et al. Targeting Ras signaling through inhibition of carboxyl methylation: an unexpected property of
methotrexate. Proc Natl Acad Sci. 2003;100(11):6529–6534. doi: 10.1073/pnas.1135239100. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Winter-Vann AM, et al. Inhibiteur à petite molécule de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase ayant une
activité antitumorale dans les cellules cancéreuses. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ; 102 (12):4336–4341. doi :
10.1073/pnas.0408107102. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang FL, Casey PJ. Prénylation des protéines : mécanismes moléculaires et conséquences fonctionnelles. Annu Rev
Biochem. 1996 ; 65 (1):241–269. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.001325. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]

Isoprenyl Carboxyl Methyltransferase Inhibitors - A Brief Review Including Recent Patents - PMC

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Isoprenyl Carboxyl Methyltransferase Inhibitors - A Brief Review Including Recent Patents - PMC

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

14/01/2023 12:03 Isoprenyl carboxyl methyltransferase inhibitors: a brief review including recent patents - PMC

Inhibiteurs de l'isoprényl carboxyl méthyltransférase : une brève revue incluant les

Mots-clés : Inhibiteur de l'ICMT, Cancer, Mé thylation, Cysmethynil, Ras

Classes d'inhibiteurs ICMT

É tat actuel des brevets pour les inhibiteurs ICMT

Évaluation des brevets

Fondation de recherche Purdue

université nationale de Singapour

Université Complutense de Madrid

Formules d'inhibiteurs ICMT développées par Rodriguez (Université Complutense de Madrid)

Thérapeutique du cancer CRC PTY Ltd

Mê me si le cysmé thynil est un inhibiteur trè s puissant de l'ICMT et un candidat prometteur

Ce travail a é té soutenu par (1) le fonds de recherche de l'Université de Soonchunhyang et (2)

Respect des normes éthiques

Les auteurs dé clarent n'avoir aucun inté rê t concurrent.

Notes de bas de page

Woo Seok Yang et Seung-Gu Yeo ont contribué à parts égales.

Informations sur le contributeur

Byong Chul Yoo, Té lé phone : +82-31-920-2342, Courriel : yoo_akh@ncc.re.kr .

Jae Youl Cho, Té lé phone : +82-31-290-7868, E- mail : jaecho@skku.edu .

Anderson JL, et al. La spécificité du substrat isoprénoïde du développement de l'isoprénylcystéine

Buchanan MS, et al. L'aplysamine 6, un alcaloïde inhibiteur de l'isoprénylcystéine carboxyl méthyltransférase de

Casey PJ, Baron RA, Winter-Vann AM (2011) 2-[5-(3-méthylphényl)-1-octyl-1H-indol-3-yl] acétamide (cysméthynil)

Doll R, Kirschmeier P, évêque W. Inhibiteurs de la farnésyltransférase en tant qu'agents anticancéreux : carrefour

Dourtoglou V, Gross B, Lambropoulou V, Zioudrou C.O -Benzotriazolyl - N , N , N ', N ' tétraméthyluronium

Eisenberg S, et al. Le rô le de la palmitoylation dans la régulation de la localisation et de la fonction de Ras. Biochimie

Kerns E, Di L. Propriétés de type médicament : concepts, conception de structure et méthodes : de l'ADME à

Vous aimerez peut-être aussi