UNIVERSITE DE SOUSSE

FACULTE DE MEDECINE DE SOUSSE

Thème 35

PHARMACOLOGIE GENERALE

PHARMACOGENETIQUE ET MEDECINE PERSONNALISEE

Pr Ag. Neila Fathallah

Destiné aux étudiants du PCEM2

Année universitaire : 2022-2023

Sommaire

I. Introduction.........................................................................................................................................3

II. Définitions...........................................................................................................................................3

III. Les gènes cibles en pharmacogénétique.......................................................................................4

IV. Conclusion.......................................................................................................................................5

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OBJECTIFS PEDAGOGIQUES
- Expliquer l’intérêt de la pharmacogénétique
- Expliquer l’impact du terrain génétique dans la variabilité de la réponse médicamenteuse.

I.Introduction
 La réponse aux médicaments est extrêmement variable d’un individu à l’autre, tant sur le
plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Ainsi,
les médicaments, même prescrits aux doses recommandées, peuvent être une cause importante
de morbidité et de mortalité, ou à l’inverse, d’inefficacité chez certains patients. La variabilité
de la réponse est souvent difficile à prévoir et reste une limitation importante à l’utilisation de
certains médicaments. Une telle variabilité dépend de facteurs environnementaux (alimentation,
interactions médicamenteuses, tabagisme), de l’état physiopathologique du malade (pathologies
associées, âge), et aussi de déterminants génétiques (variations génétiques du métabolisme et du
transport des médicaments, des cibles pharmacologiques).

 Les connaissances des mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse aux médicaments
a permis de comprendre l’influence des facteurs génétiques dans la variabilité
interindividuelle. Ces avancées scientifiques offrent l’opportunité de développer une
médecine personnalisée et prédictive avec pour conséquences la diminution de l’incidence et
du coût de la iatrogénie médicamenteuse (survenue d’effets indésirables) ainsi que
l’amélioration de l’efficacité des traitements. Le génome humain est formé d’environ 30 000
gènes, avec de grandes variabilités interindividuelle, inter ethnique et géographique. Les séquences
d’ADN provenant de deux individus sont à 99,9% identiques. La partie restante (0,1%) permet
d’expliquer le risque de susceptibilité à certaines maladies à hérédité complexe telles que l’asthme, le
diabète et le cancer ou la susceptibilité individuelle à certains médicaments.

II.Définitions
La désignation de pharmacogénétique est une compaction de deux termes qui mettent en
relation deux notions simples, à savoir que la réponse de l’organisme à un médicament donné
(pharmaco-) dépend de la variation de séquence d’un ou de quelques gènes (-génétique). C’est
l’étude de l’influence de la variabilité du génome dans la variation interindividuelle de la
réponse aux médicaments.

La pharmacogénétique est l’étude de la variabilité génétique interindividuelle de la réponse aux

médicaments.

Ainsi, la pharmacogénétique permet de déterminer :

- Les individus chez qui le médicament est toxique et non bénéfique

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 - Les individus chez qui le médicament est toxique et bénéfique

- Les individus chez qui le médicament est non toxique et non bénéfique

- Les individus chez qui le médicament est non toxique et bénéfique

Figure. Variation de l’effet du profil génétique sur la réponse au médicament d’un groupe de patients recevant la
prescription à la même dose pour le même diagnostic.

III. Les gènes cibles en pharmacogénétique

Certains gènes codants pour les enzymes du métabolisme, les transporteurs membranaires, et
les récepteurs des médicaments font l’objet d’un polymorphisme qui se traduit par des
différences phénotypiques dans l’intensité et/ou la cinétique de l’effet des médicaments.

La Food and Drugs Administration (FDA) a été la première agence d’enregistrement à

prendre position dès 2003, en exigeant et mentionnant explicitement dans les Résumés des
caractéristiques du produit (RCP) la réalisation de tests pharmacogénétiques avant
l’introduction de certains médicaments « à risque » d’entraîner des effets indésirables graves
voire mortels chez certains patients. Les tests faisant actuellement l’objet d’un marquage par
la FDA concernent les enzymes du métabolisme des médicaments suivants : TPMT (6-
mercaptopurine), UGT1A1 (irinotecan), CYP2C19 (voriconazole), CYP2C9 et VKORC1
(antivitamines K).

Tableau 1 : Exemples d’informations mentionnées par la FDA concernant certains médicaments et

les enzymes du métabolisme impliquées soumises à des polymorphismes génétique

Médicaments Enzyme Labelling section Enzyme impliquée et mention

6-mercaptopurine TPMT Précaution d’emploi Risque d’effet indésirable majeur (neutropénie) à

l’introduction du médicament chez les individus
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 homozygotes mutés et déficients en TPMT
(métaboliseur lent) (voir dosage et administration)

Voriconazole CYP2C19 Pharmacologie clinique Métaboliseur lent (homozygotes mutés) : 15-20 %

des asiatiques et 3-5 % des caucasiens
Augmentation d’un facteur 4 des aires sous
courbes par rapport aux métaboliseurs rapides et
de 2 pour les hétérozygotes

Warfarine CYP2C9 et Précaution d’emploi Adaptation de posologie chez les sujets

(anticoagulant) VKORC1 homozygotes mutés (métaboliseurs lents)

IV. Conclusion
La pharmacogénétique représente une approche novatrice importante pour adapter les
thérapeutiques au capital génétique de chacun mais aussi dans le cas de pathologies tumorales
aux modifications génétiques tissulaires dues au cancer.

La pharmacogénétique fait partie de la médecine personnalisée : elle permet de cibler les

patients répondeurs, d’adapter au mieux les posologies pour une meilleure efficacité et une
réduction des effets indésirables.