Introduction à la

Pharmacocinétique (PK)

Dr. Litaty MBATCHI

Laboratoire de Pharmacocinétique, UFR de Pharmacie de Montpellier
Laboratoire de Biochimie et Pharmaco-toxicologie, CHU CAREMEAU, Nîmes

Master 1, science du médicament ; UE : Recherche et développement – septembre 2017

Plan

I. La PK : définition

II. La PK : intérêt dans la vie du médicament

III. La PK : méthodes d’études

I. La PK : définition
 PHARMACO CINETIQUE
pharmakon = médicament kinetikos = mouvement

1) Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme après administration à un

animal ou à l’homme (études in vivo), ceci en fonction du temps

2) Etude qualitative et quantitative des phénomènes

d’ Absorption,
de Distribution,

de Métabolisme et

d’ Excrétion
du principe actif
4
Le système ADME

Dissolution
Solubilité (L)
(etc…)

compartiment
sanguin
bile

Absorption Métabolisme Distribution Excrétion

Biodisponibilité Clairance hépatique Volume de distribution Clairance rénale
(F) (Clh) (Vd) (Clr)

Clairance totale = Clh + Clr

5
Le système ADME au niveau cellulaire
Relations entre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie (PK/PD)

Bio-pharmacie Pharmacocinétique Pharmacodynamie

 Formulation (galénique)  relation dose-concentration  relation concentration-effet

 Voies d’administration  Métabolites  Cible pharmacologique

Phase de libération Action de l ’organisme Action du principe

du principe actif sur le principe actif actif sur l’organisme

7
Relations entre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie (PK/PD)

Effet
Concentration Concentration Concentration au
pharmacologique
plasmatique en sites d'action niveau des
(thérapeutique ou
principe actif (organe) effecteurs
toxique !)
relations PK/PD
II. La PK dans la vie du médicament
 développement développement
découverte AMM marché
pré-clinique clinique
I II III

PK animal Estimation de la valeur Estimation de la variabilité

"early DMPK"
 PBPK des paramètres PK des paramètres PK
 PK in vitro  Biodisponibilité
 PK in silico  Volume de distribution
 Clairances
 Demie-vie Suivi Thérapeutique
 Etc… Pharmacologique
Reasons for marketed drugs to be withdrawn

cost other
improved candidate
commercial
pharmacokinetics
human toxicity

39%

animal toxicity

29%

efficacy not proven

New Drugs Perspect. 16(1)2003

40 % des arrêts de développement en raison d’une PK défavorable !

Pharmacocinétique en R&D

 Le principe actif passe t ’il l’épithélium digestif ?

 Quel est son degré et les voies de métabolisation hépatique ?
 Le principe actif peut-il atteindre le tissu cible ?
 Le principe actif est-il éliminable ?

 Voie d’administration : choix galénique, pro-drogue, modulation..

 Dose et fréquence d ’administration
 Interactions médicamenteuses
 Influence des repas, chronopharmacologie
 Variabilité inter-individuelle, sous-population
Pharmacocinétique en R&D

2000: 40% des arrêts R&D dus à PK défavorable!

Early-DMPK (ADME-T):
Identification précoce des problèmes PK : permet
d’identifier molécules "à risque"

- "Est-ce que je peux faire une forme orale simple?"

- "Est-ce que ma molécule sera à problèmes?"
- "Son développement va t ’il engendrer des surcoûts
prévisibles liés à un problème PK?"
- "Est-ce que tout cela est bien rentable?"

2008: <15% des arrêts R&D dus à PK défavorable!

Paradigme du "fail early, fail cheaply"

La PK dans les phases cliniques

 Choix des doses et des posologies en fonction du niveau d’exposition

 Etude de la linéarité (proportionnalité entre la dose et l’exposition)

 Définition des relations PK/PD (si possible)

 Etude des facteurs de variabilité spécifiques :

o Food efect,

o DDI (drug-drug interaction)

o Altération des fonction rénale et hépatique

 Les paramètres PK doivent être calculés pour l’AMM

 Les informations PK doivent figurées sur les RCP des médicaments
 ½ vie, Tmax, biodisponibilité, élimination…
La PK dans les phases cliniques : « food effect »
La PK dans les phases cliniques : « DDI »

Induction du
CYP3A4

Induction du
CYP2C19
La PK dans les phases cliniques : « défaillance d’organe »
Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques

Essais cliniques « Vraie vie »

c c

 Population limitée Population illimitée

 Patients sélectionnés
 Co-variables clinico-biologiques lissées
 Âge 18-65 ans
 Peu de co-morbidités (ou bien connues)
 Modes de vie « contrôlés »
Patients non sélectionnés
Dispersion des co-variables
Patients âgés
Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues
Modes de vie variées

La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une

variabilité pharmacocinétique!
Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques

Essais cliniques « Vraie vie »

c c

 Population limitée Population illimitée

 Patients sélectionnés
 Co-variables clinico-biologiques lissées
 Âge 18-65 ans
 Peu de co-morbidités (ou bien connues)
 Modes de vie « contrôlés »
Patients non sélectionnés
Dispersion des co-variables
Patients âgés
Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues
Modes de vie variées

La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une

variabilité pharmacocinétique!
Origine de la variabilité interindividuelle de la PK

pharmacogénétique Physiologie
Âge
grossesse Pathologie
Rythme circadien… Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Inflammation…

liée à l'hôte

liée à l'"environnement"

Co-médications, pharmacoépigénétique
interactions

Pharmacoécologie
(mode de vie)
PK clinique : gestion de la variabilité inter-individuelle
=> Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)

Nécessité de cibler les posologies médicaments à index thérapeutique étroit

(anticancéreux, immunosuppresseurs, antirétroviraux…)

STP : mesure Cmax, Cmin, etc..

Relation PK/PD
Support PK: abaques, tables, formules, modélisation
Adaptation de doses
Contrôle de l'observance
Conseil pharmacologique

Pharmacogénétique
Recherche de déficience dans des enzymes de métabolisation (DPD, UGT1A1)
Identification de métaboliseurs lents…
La PK dans les phases cliniques : génériques et bio-équivalence

Impératif de bioéquivalence ! Guidelines EMEA 01.2010

Cmax Cmax
princeps générique

AUC AUC t1/2

t1/2

Tmax Tmax

 Après dose unique (dose répétée possible selon circonstances).

 n 12 sujets, cross-over possible.
 Mesure de l’AUC 0-72h, Tmax, Cmax .
 Strict contrôle de la prise alimentaire!
BE démontrée si valeurs relatives se situent
entre les limites 0,80-1,20 pour
✓ le rapport des ASC
✓ le rapport des paramètres de
vitesse (tmax)
III. La PK : méthodes d’études
Les études PK au cours du développement du médicament
Les modèles d’étude de l’ADME en préclinique
Les modèles d’étude de l’Absorption in vitro

Classification BCS

Permeability
Solubility

 Bioavailbility (F)
 Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la
circulation générale
 AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral)
 Intestinal Permeability Methods
➢ in vitro permeation studies using excised human or animal intestinal tissues;
➢ in vitro permeation studies across a monolayer of cultured epithelial cells.
➢ In vitro : log(P) (coefficient de partage octanol/eau)
Les modèles d’étude de l’Absorption in vivo

 Bioavailbility (F)
 Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la circulation générale
 AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral))

Bailey D G , Dresser G K CMAJ 2004;170:1531-1532

Les modèles d’étude de la distribution in vitro

Dialyse à Ultrafiltration
l’équilibre
 Taux de liaison aux protéines plasmatiques
Dialyse à l’équilibre

centrifugation
Ultrafiltration
Ultracentrigugation

Membrane

 “Blood to Plasma Ratio”

Distribution dans les éléments figurés du sang
Radioactivité

 Etude des transporteurs membranaires : culture cellulaire

Utilisation d’inhibiteurs spécifiques. Exemple : vérapamil = inhibiteur ABCB1 (MDR1, Pgp)
Cellules recombinantes : surexpression ou inhibition de l’expression de transporteurs spécifiques
Les modèles d’étude de la distribution in vivo

3 objectifs
Localisation

Quantification Cinétique

MALDI et dosage de
médicaments
 Les modèles d’étude du métabolisme in vitro

Culture cellulaire

Dosages extracellulaires
(surnageant) ou intracellulaire

 Incubation avec des inhibiteurs spécifiques ou d’anticorps à défaut

=> Permet l’identification des isoformes majoritairement impliquées
 Cellules recombinantes :
Surexpression ou inhibition de l’expression d’enzymes spécifiques
Les modèles d’étude du métabolisme in vivo (chez l’animal)

 Quantification de la fraction urinaire

CLR= (U∞ /Dose) x CLTOTALE

U∞ = quantité totale excrétée dans les urines

 « Mass Balance Studies »

Molécule marquée

Exemple
ADME in vivo : méthode de calcul des paramètres

Dissolution
Solubilité (L)
(etc…)

compartiment
sanguin
bile

Absorption Métabolisme Distribution Excrétion

Biodisponibilité Clairance hépatique Volume de distribution Clairance rénale
(F) (Clh) (Vd) (Clr)

Clairance totale = Clh + Clr

32
Paramètres PK : analyse non compartimentale

Point de départ : Calcul d’une AUC0->∞ (Area Under Curve) par la méthode des trapèzes

n 1
(Ci  Ci  1)
Tps C° ASSC 0  t    (ti  1  ti)
i 0 2
0.25 93.7
0.75 82.4
1 65.0
3 46.1
6 35.0
10 7.50
16 1.50
24 0.200

AUC (Exposition globale)

MRT (temps de residence moyen) CLAIRANCE = (F x DOSE)/AUC

Vss (volume de distribution) (CL, Elimination)
Paramètres PK : analyse compartimentale (modélisation)

Diffusion homogène
Dose instantanée (I.V.)
dans tout l’organisme  Q quantité de substance contenue dans
le compartiment à l’instant t
dQ  ke constante d’élimination
V = -ke Qn  vitesse élimination ordre 1 (n=1)
dt

ke
Qt = Qo .e-ke .t

volume constant

Ct = Co .e-ke .t C0 lnCt = lnC0 - ket

ke
Cinétique monophasique =
un seul compartiment

C0 concentration plasmatique extrapolée au temps 0

Exemple : modèle à 1 cpt
 log C
Dose D
Calcul des principaux paramètres PK :
C0
• Volume de distribution (Vd)
• Aire sous courbe (ASC)
ke • Demi-vie (t1/2)
C0/2 • Clairance totale (Cl)

0 t
t1/2

Demi-vie
Dose Clairance totale
Vd =
C0 D
Cl =
lnC/C0 = ln1/2 = -ln2 = -ket1/2 ASC
C0
ASC 0 = Cl = Vd x ke
ke t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches

AUC Modèle Indépendant ou

100,0 Analyse Non Compartimentale

AUC Modèle Dépendant ou

Analyse Compartimentale

C0,0f Temps
0 10 20
tf
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches

c
dosage du médicament

t
Approche descriptive Modélisation
 Équations mathématiques simples  Modèles mathématiques complexes
 Modèle-indépendante ?  Approche compartimentale ou physiologique
 Non-compartimentale  Description de phénomènes dynamiques
Nécessite une PK «riche»  Permet de prédire avec une PK "pauvre"
 Approche individuelle  Approche de population (co-variables)

ASC, Cmax, tmax

biodisponibilité
Volumes de distribution
Clairance, demi-vie…
ADME in vivo en préclinique : échelle allométriques

Echelles allométriques inter-espèces

 Extrapolation des données pré-cliniques

obtenues à l’homme (médecine humaine)
 Utiliser au moins 3 espèces
 Espèces ayant des différences de poids
suffisants
 Pas de prédictions précises des paramètres

 Equations allométriques pour prédire relation dose/exposition/effet chez l’homme

 Etablissement des marges de sécurité, modèles PBPK, global modelling
ADME in silico : modèles PBPK

A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling &

simulation software package that simulates intravenous, oral, oral

cavity, ocular, inhalation, and dermal/subcutaneous absorption,

pharmacokinetics, and pharmacodynamics in human and animals.

 La pharmacocinétique est multidisciplinaire

Pharmacodynamie Pharmacie Galénique

Biochimie Bioanalyse

Physiologie
Modèles In Vitro

Statistiques Génétique

Métabolisme
Modèles In Vivo

Physico-chimie Biomathématiques