UNIVERSITE DE PICARDIE

JULES VERNE
Faculté de Pharmacie
Chimie Organique- EA3901-DMAG-INERIS
J. Pecher, P. Sonnet, F.Y. Dupradeau

MODELISATION MOLECULAIRE

Mai 2005
 A son balbutiement, la modélisation
moléculaire était utilisée pour étudier :
– La relations structure activité
– L’identification de pharmacophores
– Le design d’analogue
La modélisation moléculaire intervient
dans les différentes étapes de la chimie
combinatoire
 Trois types d’approches
 Exploitation de la structure 3D de la cible
biologique
 Structure 3D de la cible biologique

inconnue
 Design de la librairie combinatoire
 Le processus est multiparamétrique avec une
optimisation simultanée des :
– Propriétés biologiques (potentielle in vitro et in vivo)
– Propriétés physicochimiques (log P, pKa, liaison
hydrogène, aire de surface, volume, réfractivité molaire
polarisabilité molaire)
– Propriétés pharmaceutiques (solubilité, cristallinité)
– Propriétés pharmacocinétique (absorption, métabolisme,
distribution et l’élimination)
Pharmacophore :
 Fournisseur de liaison hydrogène (NH amide, amine aromatique et hydroxyle)

 Accepteur de liaison hydrogène (carbonyle etc.)

 Cycle aromatique

 Groupe acide (acide carboxylique, tetrazole non-substitué, acyl sulfonamide)

 Groupe basique (amine aliphatique, amidines/guanidines, 4-amino pyridine

etc.)
 Région hydrophobe (isopropyle, butyle etc.)
Design de la bibliothèque combinatoire
virtuelle
 Similarité moléculaire
 Diversité moléculaire
 Rule of 5 ou la règle des 5

 Utiliser des réactifs déterminer à partir de la

similitude et la diversité moléculaire pour créer
ainsi la bibliothèque combinatoire virtuelle
Structures générées  similitude
moléculaire
Donc structure très proche de la
molécule originale

Structures générées  diversité

moléculaire
Donc structures plus eloignées
de la molécule originale
 4 points du pharmacophore
N

N N
O

O
O

H N N N O
O O

Séquence RGD

Diverses structures antagonistes

du fibrinogène
 La règle des 5 états est utilisé pour définir des prototypes idéaux
 Absorption est plus probable quand il y a :
– 1) moins de 5 doneurs de liaisons hydrogènes
– 2) le poids moléculaire est inférieur à500
– 3) que le CLog P est inférieur à5 (ou MLOGP est inférieur de 4.15)
– 4) moins de 10 accepteur de liaisons hydrogènes (où les accepteurs sont
les O et les N)
 Cette règle est ensuite utilisée pour construire les bibliothèques
virtuelles

En conclusion, la considération de la notation calculée P, le

poids moléculaire, et la superficie polaire dans la conception
des bibliothèques peuvent donner des composés avec des
caractéristiques améliorées pour l’absorption et fournissent
un outil valable au chimiste médicinal dans l'optimisation de
la tête de série
 Structure 3D de la cible biologique
inconnue
 Dynamique moléculaire pas possible
 Utilisation des données pharmacologiques
 Importance des groupements fonctionnelles par modification chimique
et en testant leur activité biologique  permet de déterminer des
pharmacophores
 Peptidomimétique : amide remplacé par des sucres cycliques,
stéroïdes, benzodiazépines ou bien encore des carbocycles
 Screening des récepteurs une fois que le pharmacophore est défini 
homologie de fixation avec une structure connue
 Déterminer une tête de série puis regarder la similitude et la diversité
moléculaire
Exploitation de la structure 3D de la
cible biologique
 Connaître la structure de la protéine cible (RX, RMN)
 Caractérisation du site de fixation
 Design du ligand
 Calcul d’affinité
 Caractérisation du site de fixation
 Volume et forme
• Déterminer la cavité, la poche enfouie dans la cible

– DOCK explore la complémentarité stérique entre un ligand connu et son

récepteur

Représentation
schématique de la
cavité
 Liaison hydrogène
– GRID explore la cavité en estimant l’enthalpie d’interaction (donc
permet de générer une carte du contour en 3D)
– CoMFA effectue une cartographie du site actif
• Permet de déterminer les liaisons hydrogènes possibles

 Potentiel électrostatique et hydrophobe

– CAVITY représente la surface d’hydrophobicité de la cavité et
détermine la position où les interactions électrostatiques entre la
cavité et le ligand
 Design du ligand

 Design assisté visuellement

 Screenning des bases de données tridimensionnelles en utilisant
CONCORD, MOLPAT, CAVEAT, ALADDIN, CHEM-X …
 Design de novo (basé sur la géométrie de composé cyclique comme
core) et sur l’encombrement stérique : BRIDGE, CAVEAT,
ALADDIN …
 Docking permet de déterminer les interactions possibles entre le ligand
et le récepteur : DOCK
Exemple d’analogues du diphophoglycérate
 Docking et Screening
Docking d’ inhibiteurs de virtuelle d’un inhibiteur de
l’acétylcholinestérase la Proteinphosphatase 1B