Initiation à la connaissance des médicaments Mme I.

IDRIS
L 3 Chimie pharmaceutique
UMMTO – 2019/2020

Chapitre V
Explorations des relations structure/activité, et optimisation des
Médicaments
1 Introduction :
Une fois que la structure d'un composé principal est connue, le chimiste médicinal passe à l'étude de
ses relations structure-activité (SAR). L'objectif est d'identifier les parties de la molécule qui sont
importantes pour l'activité biologique et celles qui ne le sont pas.
L’étude qualitative des relations structure activité est basée sur la relation suivante :
activité biologique = f (structure)
Reconnaître les groupes fonctionnels et le type de liaisons intermoléculaires qu'ils peuvent former
est important pour comprendre comment un médicament peut se lier à sa cible.
Une fois que les groupes de liaison responsables de l'activité ont été établis et que le pharmacophore
a été identifié, d'autres analogues avec le même pharmacophore doivent être fabriqués afin de
trouver l'analogue qui a des PROPRIÉTÉS AMÉLIORÉES.
Relations structure-activité (RSA) :
Relations établies entre la structure chimique (tridimensionnelle) d’une molécule et son activité
biologique. Cette corrélation permet de déterminer les groupes chimiques responsables des effets
biologiques ; elle permet de moduler l’activité (ou la puissance) du composé et de définir le
pharmacophore.
2 Influence de divers groupements dans la RSA
Il est peu probable que toutes les interactions aient lieu entre un composé et la cible, nous devons
donc identifier celles qui le font. En synthétisant des analogues où un groupe fonctionnel particulier
de la molécule est éliminé ou modifié, il est possible de découvrir quels groupes sont essentiels et
lesquels ne le sont pas. Cela implique de tester tous les analogues pour l'activité biologique et de les
comparer avec le composé d'origine. Si un analogue montre une activité significativement réduite,
le groupe qui a été modifié doit avoir été important. Si l'activité reste similaire, alors le groupe n'est
pas essentiel.
La facilité avec laquelle cette tâche est effectuée dépend de la facilité avec laquelle nous pouvons
synthétiser les analogues nécessaires.
2.1 Rôle liant des alcools et des phénols
Ils sont souvent impliqués dans la liaison hydrogène.
L'oxygène peut agir comme un accepteur de liaison hydrogène,
et l'hydrogène peut agir comme un donneur de liaison
hydrogène.

Illustration 2: Interactions possibles de liaison

hydrogène pour un alcool ou un phénol Illustration 1: Interactions possibles des
liaisons hydrogène pour un alcool / phénol par
Analogues : → éther ou ester rapport à un analogue éther.

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• Si le proton du groupe hydroxyle d'origine est impliqué comme

donneur de liaison hydrogène → en le supprimant, la liaison
hydrogène est perdue
• Si l'atome d'oxygène agit comme un accepteur de liaison hydrogène
→ La liaison hydrogène peut ne pas être complètement empêchée,
mais on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit affaiblie en
raison de l’encombrement stérique des groupements alkyle (éther) et
acyle (ester).
Il existe également une différence entre les propriétés électroniques d'un
ester et d'un alcool. Le groupe carboxyle a une faible attraction sur les
électrons de l'oxygène voisin, ce qui donne la structure de résonance
représentée sur l’illustration 3. l’oxygène sera par conséquent moins
efficace comme accepteur de liaison hydrogène. Illustration 3: Facteurs par
lesquels un groupe ester peut
2.2 Rôle liant des cycles aromatiques interrompre la liaison
Les noyaux aromatiques sont des structures planes et hydrophobes,hydrogène du groupe hydroxyle
couramment impliquées dans les interactions de van der Waals avec les d'origine.
régions hydrophobes plates du site de liaison.
Analogue : → Cyclohexane
Un cycle cyclohexane à la place du cycle aromatique est moins susceptible
de se lier aussi bien, car le cycle n'est plus plat. Les protons axiaux peuvent
interagir faiblement, mais ils servent également de tampons pour maintenir
le reste de l'anneau cyclohexane à distance.
2.3 Rôle liant d’un alcènes
Comme les cycles aromatiques, les alcènes sont plans et hydrophobes, de
sorte qu'ils peuvent également interagir avec les régions hydrophobes du
site de liaison par le biais d'interactions de van der Waals.
Analogue → alcanes
Le groupement alkyle saturé est plus volumineux et ne peut pas approcher
de si près la région pertinente du site de liaison.
Illustration 4: Comparaison de liaison
d'un cycle aromatique avec un cycle
2.4 Rôle liant des aldéhydes et cétones cyclohexyle.
Le groupement cétones est plan qui et peut interagir avec un site de liaison par liaison hydrogène où
l'oxygène carbonyle agit comme un accepteur de liaison hydrogène. Le groupe carbonyle a
également un moment dipolaire significatif et donc une
interaction dipôle – dipôle avec le site de liaison est également
possible.
Analogue : → Alcool
La réduction d’une cétone en un alcool change considérablement Illustration 5: Interactions de liaison possibles
pour un groupe carbonyle.
la géométrie du groupe fonctionnel de planaire à tétraédrique. Une
telle modification de la géométrie peut très bien affaiblir toutes les interactions de liaison hydrogène
existantes et affaiblira certainement toutes les interactions dipôle – dipôle.
Remarque : Les aldéhydes sont moins courants dans les médicaments car ils sont plus réactifs et
sont sensibles à l'oxydation métabolique en acides carboxyliques. Cependant, ils pourraient interagir
de la même manière que les cétones, et des analogues similaires pourraient être étudiés.

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2.5 Rôle liant des amines

Elles peuvent être impliquées dans la liaison hydrogène, soit comme
accepteur de liaison hydrogène, soit comme donneur de liaison
hydrogène. Les amines primaires et secondaires ont des groupes N –
H et peuvent agir comme donneurs de liaisons hydrogène. Les amines
aromatiques et hétéroaromatiques agissent uniquement comme
donneurs de liaison hydrogène car la paire isolée interagit avec le
cycle aromatique ou hétéroaromatique.
Dans de nombreux cas, l'amine peut être protonée lorsqu'elle interagit
avec son site de liaison, ce qui signifie qu'elle est ionisée et ne peut pas agir comme accepteur de
liaison hydrogène.
Cependant, elle peut toujours agir comme un donneur de liaison hydrogène et formera des liaisons
hydrogène plus fortes que s'il n'était pas ionisé. Alternativement, une forte interaction ionique peut
avoir lieu avec un ion carboxylate dans le site de liaison .
Analogue : → Amide
Un analogue d'amide pourrait être étudié. Cela empêchera l'azote d'agir comme un accepteur de
liaison hydrogène, car la paire isolée de l'azote interagira avec le groupe carbonyle voisin à la place.
Cette interaction empêche également la protonation de l'azote et exclut la possibilité d'interactions
ioniques.
2.6 Rôle liants des amides
Les amides sont susceptibles d'interagir avec les sites de liaison
par liaison hydrogène. L'atome d'oxygène carbonyle peut agir
comme un accepteur de liaison hydrogène et a le potentiel de
former deux liaisons hydrogène.
L'azote ne peut pas agir comme un accepteur de liaison hydrogène
car la paire isolée interagit avec le groupe carbonyle voisin.
Les amides primaires et secondaires ont un groupe N – H, ce qui permet à ce groupe d'agir comme
un donneur de liaison hydrogène.
2.7 Rôle liants des acides carboxyliques
Il peut agir comme accepteur de liaison hydrogène ou comme donneur de
liaison hydrogène. En variante, il peut exister sous forme d'ion
carboxylate. Cela permet la possibilité d'une interaction ionique et / ou
d'une forte liaison hydrogène où l'ion carboxylate agit comme accepteur
de liaison hydrogène.
L'ion carboxylate est également un bon ligand pour les cofacteurs d'ions
métalliques présents dans plusieurs enzymes, par exemple les
métalloprotéinases de zinc .
Analogues :
Afin de tester la possibilité de telles
interactions, des analogues tels que les
esters, les amides primaires, les alcools
primaires et les cétones pourraient être
synthétisés et testés. Aucun de ces groupes
fonctionnels ne peut s'ioniser, donc une
perte d'activité pourrait impliquer qu'une liaison ionique est importante. L'alcool primaire pourrait

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permettre de déterminer si l'oxygène carbonyle est impliqué dans la liaison hydrogène, tandis que
l'ester et la cétone pourraient indiquer si le groupe hydroxyle de l'acide carboxylique est impliqué
dans la liaison hydrogène.
3 Identification du pharmacophore :
Une fois établis les groupes importants pour l’activité d’un médicament, il est possible de passer à
l’étape suivante: l'identification du pharmacophore.
Le pharmacophore résume les groupes de liaison importants nécessaires à l'activité et leurs
positions relatives dans l'espace les uns par rapport aux autres.…
Relations établies entre la structure chimique (tridimensionnelle) d’une molécule et son activité
biologique. Cette corrélation permet de déterminer les groupes chimiques responsables des effets
biologiques ; elle permet de moduler l’activité (ou la puissance) du composé et de définir le
pharmacophore.
Un pharmacophore correspond à l’arrangement spatial de groupes d’atomes, reconnu par la cible et
indispensable à l’activité biologique.
Pharmacophore : Selon la définition de l’UPAC, un modèle pharmacophore est « un ensemble de
caractéristiques stériques et électroniques nécessaires pour assurer les interactions
supramoléculaires optimales entre les médicaments, et une cible biologique spécifique pour
déclencher (ou bloquer) sa réponse biologique »
Exemple de pharmacophore

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4 Optimisation des médicaments:

Une fois que les groupes de liaison importants et le pharmacophore du composé principal ont été
identifiés, il est possible de synthétiser des analogues qui contiennent le même pharmacophore.
Mais pourquoi est-ce nécessaire?
Si le composé principal a une activité biologique utile, pourquoi se donner la peine de
fabriquer des analogues?
La réponse est que très peu de composés tête de série sont idéaux. La plupart sont susceptibles
d'avoir une faible activité, une faible sélectivité et des effets secondaires importants. Ils peuvent
également être difficiles à synthétiser, il y a donc un avantage à trouver des analogues avec des
propriétés améliorées. Nous examinons maintenant les stratégies qui
peuvent être utilisées pour optimiser les interactions d'un médicament
avec sa cible afin d'obtenir une meilleure activité et sélectivité.
4.1 Variation des substituants
➘ Substituants alkyles
Certains substituants alkyle peuvent être modifiés plus facilement que
d'autres. Par exemple, les substituants alkyle d'éthers, d'amines, d'esters
et d'amides sont facilement modifiés.
Les substituants alkyle qui font partie du squelette carboné de la
molécule ne sont pas facilement éliminés → synthèse complète.
Si des groupes alkyle interagissent avec une poche hydrophobe dans le
site de liaison, alors la variation de la longueur et du volume du groupe
alkyle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle,
Illustration 6: Variation de
isobutyle ou t-butyle) permet de sonder la profondeur et largeur de la chaîne alkyle pour remplir une
poche. Le choix d'un substituant qui remplira la poche augmentera alors poche hydrophobe.
l'interaction de liaison.
➘ Substituants aromatiques
Si un médicament contient un cycle aromatique, la position des substituants peut être modifiée pour
trouver de meilleures interactions de liaison, ce qui entraîne une activité accrue.
Changer la position d'un substituant peut avoir un effet important sur un autre.
Par exemple, un groupe nitro attracteur d'électrons affectera la basicité d'une amine aromatique plus
significativement s'il est en position para plutôt qu'en position méta. En position para, le groupe
nitro fera de l'amine une base plus faible. Cela diminuerait la capacité de l’amine à interagir avec
les groupes de liaison ionique dans le site de liaison et à diminuer l’activité.
Si le modèle de substitution est idéal, nous pouvons essayer de faire varier les substituants eux-
mêmes. Les substituants ont des propriétés stériques, hydrophobes et électroniques différentes, et
ainsi la variation de ces propriétés peut avoir un effet sur la liaison et l'activité.
Par exemple, l'activité pourrait être améliorée en ayant un substituant plus attracteur d'électrons,
auquel cas un substituant chloro pourrait être essayé à la place d'un substituant méthyle.
4.2 Extension de la structure
La stratégie d'extension implique l'ajout
d'un autre groupe fonctionnel ou
substituant au composé principal afin de
sonder des interactions de liaison
supplémentaires avec la cible. Les

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composés tête de série ont les groupes fonctionnels nécessaires pour interagir avec certaines des
sites de liaison importants présentes. Cependant, il est possible qu'ils n'interagissent pas avec tous
les sites de liaison disponibles.
Par exemple, un composé principal peut se lier à trois sites de liaison mais ne pas en utiliser un
quatrième.
Les tactiques d'extension sont souvent utilisées pour trouver des régions hydrophobes
supplémentaires dans un site de liaison en ajoutant divers groupes alkyle ou arylalkyle.
4.3 Extension / contraction de la chaîne
Certains médicaments ont deux groupes de liaison importants reliés entre eux par une chaîne,
auquel cas il est possible que la longueur de la chaîne ne soit pas idéale pour la meilleure
interaction.
Par conséquent, raccourcir ou allonger la longueur de la chaîne est une tactique utile à essayer.

Illustration 7: Contraction de la chaîne et extension de la chaîne.

4.4 Expansion / contraction des cycles

Si un médicament a un ou plusieurs cycles importants pour la liaison, il vaut généralement la peine
de synthétiser des analogues où l'un de ces cycles est dilaté ou contracté.
L'expansion ou la contraction d'un cycle peut placer d'autres cycles dans des positions différentes
les uns par rapport aux autres, et peut conduire à de meilleures interactions avec des régions
spécifiques dans le site de liaison.

Illustration 8: Expansion de cycle

Faire varier la taille d'un cycle peut également amener les substituants dans une bonne position pour
la liaison.
4.5 Variations de cycle
Une stratégie populaire utilisée pour les composés contenant un cycle aromatique ou
hétéroaromatique consiste à remplacer le cycle d'origine par une gamme d'autres cycles
hétéroaromatiques avec des tailles de cycle et des positions d'hétéroatomes différentes.
Un avantage de la modification d'un cycle aromatique en un cycle hétéroaromatique est qu'elle
introduit la possibilité d'une interaction de liaison hydrogène supplémentaire avec le site de liaison,
si une région de liaison appropriée est disponible (stratégie d'extension).

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4.6 Accolement de cycles

L'extension par accolement de cycles peut parfois entraîner des interactions accrues ou une
sélectivité accrue.
4.7 Isostères et bioisostères
Isostères : Les isostères sont des atomes ou des groupes d'atomes qui partagent la même valence et
qui ont des similitudes chimiques ou physiques
Bioisostére : Groupe chimique remplaçant, dans une molécule, un autre groupe ou cycle sans en
altérer l’activité biologique recherchée.

Illustration 9: Exemples d'isostères classiques.

Les isostères ont souvent été utilisés dans la conception de médicaments pour faire varier le
caractère de la molécule de manière rationnelle en ce qui concerne des caractéristiques telles que la
taille, la polarité, la distribution électronique et la liaison avec la cible. Certains isostères peuvent
être utilisés pour déterminer l'importance de la taille pour l'activité, tandis que d'autres peuvent être
utilisés pour déterminer l'importance des facteurs électroniques. Par exemple, le fluor est souvent
utilisé comme isostère de l'hydrogène car il a pratiquement la même taille. Cependant, il est plus
électronégatif et peut être utilisé pour faire varier les propriétés électroniques du médicament sans
avoir d'effet stérique.
4.8 Simplification de la structure
La simplification est une stratégie couramment utilisée sur les têtes de série complexes provenant de
sources naturelles. Une fois que les groupes essentiels ont été identifiés, il est souvent possible de se
débarrasser des parties non essentielles de la structure sans perdre d'activité. On envisage d'éliminer
les groupes fonctionnels qui ne font pas partie du pharmacophore, de simplifier le squelette carboné
(par exemple en supprimant les cycles) et de supprimer les centres asymétriques.
4.9 Rigidification de la molécule
La stratégie de rigidification est de rendre la molécule plus rigide, de sorte que la conformation
active soit conservée et que le nombre d'autres conformations possibles soit diminué. Cela devrait
réduire la possibilité d'autres interactions avec les récepteurs et effets secondaires. Cette même
stratégie devrait également accroître l'activité. En rendant le médicament plus rigide, il est plus
susceptible d'être dans la conformation active lorsqu'il s'approche du site de liaison cible et devrait
se lier plus facilement.

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