Département de chimie

Chimie thérapeutique

Relation structure-activité
Présenté par :
Dr Rihab Benabbas
PhD – Pharma D
 Plan

I. Etude de la relation structure activité: Définition, intérêt et réalisation

II. Notions de pharmacophore, d’analogie structurale, d’isostérie et de bio isostérie
III. Développement d’un médicament se basant sur la relation structure-activité (Drug Design)
III.1. Optimisation de la structure chimique à partir de composés « tête de série »
III.2. Sur la base de données sur la cible envisagée.
IV. Méthodes d’évaluation d’une relation structure activité
 Etude de la relation structure activité
Définition

 découvrir quelles parties de la molécule sont indispensables à l’activité biologique

 C’est l’étude du comportement d’une structure moléculaire d’un produit chimique dans les
systèmes physico-chimiques et biologiques en vue de tirer des informations prédictives sur
ses propriétés:
Pharmacocinétiques
Pharmacologiques :activité, effets secondaires
Toxicologiques: irritation dermique, sensibilisation, toxicité aigue et chronique ,
mutagénicité.....
Physico-chimiques et stabilité: Point d’ébullition, pression de vapeur, solubilité dans
l’eau, interaction avec des excipients….
Etude de la relation structure activité
Intérêt
 Compréhension de l’interaction médicament –récepteur.
 Optimisation d’une série chimique existante (amélioration du profil pharmacologique)
 Découverte de nouvelles molécules actives.
Etude de la relation structure activité
Réalisation
 Synthèse de composés de structures proches de la tête de série par légères modifications
successives. Puis examen de l’impact sur l’activité biologique
 Recherche des groupements fonctionnels indispensables et de leur influence : ceci en
supprimant ou modifiant différents groupements

Tête de série : molécule pourvue de l’activité pharmacologique recherchée même si faible et

accompagnée d’effets indésirables; Point de départ pour concevoir le médicament idéal
Notions de pharmacophore, d’analogie
structurale, d’isostérie et de bioisostérie
Pharmacophore

Les molécules des médicaments à action spécifique sont constituées de deux types de
fragments:
1/ Fragments moléculaires porteurs de l’activité pharmacologique, qu’on appelle
pharmacophores, qui peuvent être:
•Une simple fonction chimique
•Un ensemble structural

2/ Fragments impliqués dans les propriétés physico-chimiques permettant à la molécule

d’y arriver au site récepteur.
Pharmacophore

 Pharmacophore / fonction
 Sulfone
Hypnotique. Anti-convulsivante. Bactériostatique
 Amino-alcool
Anesthésique locale. Béta bloquante. Antitussive. Bactériostatique
 Sulfamide
Hypoglycémiante. Antibactérienne. Diurétique.
 Benzodiazépine
Anxiolytique. Hypnotique. Myorelaxante.
 Phénothiazine
Neuroleptique. Antihistaminique. Antitussive
Analogues structuraux

 Les analogues structuraux sont des dérivés obtenus à l’aide de modifications apportées au
pharmacophore de référence d’un principe actif.
 Ce dernier est un dérivé naturel ou de synthèse. En modifiant sa structure : changement de
substituant, de groupement fonctionnel, de cycle ou son ouverture (cycle potentiel), il est
possible d’obtenir :

– des composés susceptibles de présenter des propriétés biologiques similaires ou

améliorées (action agoniste);
– des composés présentant des activités différentes voire inverses (effet antagoniste).
Analogues structuraux

 Exemples d’analogues ayant une activité similaire ou améliorée :

– cas du barbital, dont la modification de la structure conduit au butobarbital, plus
lipophile, correspondant à un barbiturique hypnotique amélioré ;
– avec les thiobarbituriques tels que le thiopental, l’action devient rapide et sa durée plus
courte, ce qui les rend utilisables en anesthésie générale ;
Analogues structuraux

 Exemple 2: Le stilbestrol: un analogue

structural de l’oestradiol, les deux
molécules ont la même constante d’affinité
pour le récepteur utérin.

 Exemple 3: la modification de la structure

de la pénicilline G naturelle au niveau de la
liaison amide et du grp phényl conduit à
l’amoxicilline
Isostérie

 La notion d’isostérie a été introduite par LANGMUIR (1919)

 les isostères : atomes, groupes d’atomes ou ions possèdent le même nombre et le même
arrangement électronique de leur couche la plus externe ( isostères mêmes propriétés
physiques et chimiques) Ex : N2 et CO; N2O et CO2; O 2- , F- et Na+ .
 Ce concept a été élargi par GRIMM à des groupes d’atomes présentant le même nombre
d’électron de valence, placés dans des colonnes et remplaçables les uns par les autres.
Isostérie

 Ces groupes sont obtenus par addition d’un atome d’hydrogène d’une colonne à l’autre, il
les a représenté sous la forme d’un tableau dénommé « règle de déplacement des
hydrures » ou « règle de Grimm ».
Isostérie

 Exemple d’obtention de médicaments grace à l’isostérie : antihistaminiques H1 dérivés de

l’éthylènediamine : le remplacement d’un noyau benzénique (Ar) est réalisé par un
hétérocycle isostère thiofène.
Bioisostérie

 Le remplacement dans un médicament d’un atome, d’un groupe d’atomes ou d’un cycle
par un isostère correspondant, permet d’accéder à de nouveaux dérivés possédant des
propriétés biologiques pouvant être agonistes, antagonistes voire totalement différentes. Il
s’agit de bio-isostères. Exemple : bio isostères diurétiques
 Ils peuvent être classés en deux catégories : – les bio-isostères classiques, couverts par la
règle de Grimm ; – les bio-isostères non classiques, résultant du remplacement de groupes
fonctionnels.
Bioisostérie

 Exemples de bio-isostères : – remplacement de CO par SO2 : cas de l’acide p-

aminobenzoïque (facteur de croissance des bactéries) et le p-aminobenzène sulfamide et
les sulfamides (antagonistes antibactériens). Dans cet exemple, les groupes CO et SO2 sont
des bio-isostères non classiques, alors que les groupes OH et NH2 sont des bio-isostères
classiques, couverts par la règle de Grimm ;
Développement d’un médicament se basant sur la relation
structure-activité
 Cas
Ligand Cible Démarche

connu connue Optimisation de la structure à

partir de  tête de séries

inconnu connue Modélisation moléculaire

(docking)
1. Optimisation de la structure chimique à partir de composés « tête de série »

 Connaissance du pharmacophore >>> synthèse de composés analogues

 But :
 améliorer les interactions avec cibles
 Amélioration de l’activité
 Diminution des effets IIaires (amélioration sélectivité)
 Amélioration pharmacocinétique
 Facile à synthétiser
1. Optimisation de la structure chimique à partir de composés « tête de série »

EXP: Amélioration pharmacocinétique

Pénicilline G  Pénicilline V :

Elle possède une activité bactéricide sur la Le radical phénoxymethyl, attracteur

plupart des bactéries gram +. Le radical
benzyle donneur d’électrons favorise
l’attaque électrophile, d’où l’instabilité en
milieu acide :
non utilisée par voie orale.
d’électrons, empêche l’attaque électrophile,
il est stable en milieu acide :
utilisée par voie orale
 1. Optimisation de la structure chimique à partir de composés « tête de série »

EXP: Amélioration pharmacodynamique

Morphine Codéine
Pouvoir stupéfiant. Absence de dépendance psychique.

Puissant analgésique Effet analgésique plus faible.

puissant antitussif central. Effet antitussif plus marqué.

Dépression des centres respiratoires. Effet indésirable moins marqué

 2. Sur la base de données sur la cible envisagée.

 Cette méthode a été développée dans le cas de cibles biologiques (d’enzymes, de

récepteurs et des protéines cibles), dont la structure et la conformation (structures tertiaire
et quaternaire) ont pu être établies par diverses méthodes appropriées (cristallographie aux
rayons X, résonance magnétique nucléaire...).

 Ces structures sont représentées sur l’écran d’un ordinateur et, après avoir localisé le site
actif de l’enzyme (ou de la protéine), la possibilité que présentent certaines substances
(ligands) de s’y insérer est étudiée
 2. Sur la base de données sur la cible envisagée.

 Il s’agit donc, au cours d’une première étape, de criblage virtuel, ouvrant la voie à la
sélection et à la préparation de ligands potentiels dont on vérifiera ultérieurement l’activité
biologique attendue. De nombreux logiciels permettent de visualiser les interactions
potentielles entre un ligand et son récepteur
 Ces ligands sont susceptibles d’avoir des interactions pharmacologiquement intéressantes
avec la cible (au niveau de l’affinité et de l’activité)
Intérêt:

 La connaissance de la structure spatiale d’une cible rend ainsi possible la réalisation de

criblages virtuels et des études de RSA (docking ou amarrage moléculaire) sans qu’il soit
nécessaire d’effectuer la synthèse du ou des dérivés sélectionnés
Méthodes d’évaluation d’une relation structure activité

 Cette approche est basée sur la relation suivante :

activité biologique = f (structure)
dans laquelle l’activité biologique est quantifiée en fonction de la structure chimique de base
ou pharmacophore, responsable de l’activité biologique et comportant certains substituants.
Méthodes d’évaluation d’une relation structure activité

Evaluation quantitative:
QSAR (Quantitative structure-activity relationship)
• Etudier la relation quantitative entre l’activité biologique d’un médicament et
un paramètre physicochimique(exemple l’hydrosolubilité) ou moléculaire
dépendant de la structure (exemple, le nombre de substituants, d’atomes,
volume moléculaire.......).
• Activité = f(propriétés physico-chimiques et/ou structurales)

Evaluation qualitative:

• Analyse conformationnelle des médicaments actifs et définition de squelettes

pour des séries nouvelles.
Merci de votre attention