Faculté des Sciences de la Santé Humaine

2 Les bêta-lactamines
Cours : Chimie Pharmaceutique
4ème Année Pharmacie
Dr Daoud Ourdé O., PharmD

FSSH, février 2020

2
Plan
 Introduction
 Pénicillines
 Céphalosporines
 Conclusion
 Introduction
3

 ß-lactamines : ATB d’origines naturelle et synthétique

 Une vaste famille hétérogène, dont la principale
structure chimique de base est le cycle ß-lactame
 ß-lactamines : molécules bactéricides, fréquemment
prescrites en antibiothérapie hospitalière et ou en ville
 Actionnent l’inhibition de la synthèse du peptidoglycane
 Elles restent des ATB vedettes (3/4) en prescription
 Introduction
4

 Molécules présentent en commun un cycle tétragonal

de l’azétidin-2-one appelé également bêta-lactame 

3
C 2C
4 1
C N
O

 Il s’agit d’une amide cyclique à quatre chaînons

 Introduction
5

 Intégrité du cycle ß-lactame indispensable à l’activité

 Peut être soit associé à des cycles tels que :
 Thiazolidine pour la structure chimique des pénames
 Dihydrothiazine pour la structure chimique des céphèmes

 Ce noyau ß-lactame peut aussi être substituer (récent)

 Structure chimique des monobactames
 Introduction
6

 Deux grandes classes thérapeutiques :

 Pénicillines et Céphalosporines
 Carbapénèmes et Monobactames (classes ayant un
seul représentant) et les inhibiteurs des ß-lactamases
 Acide 6-aminopénicillanique Pénicillines
 Acide 7-aminocéphalosporanique Céphalosporines
 Introduction
7

Principales classes thérapeutiques: Pénicillines et Céphalosporines

8
9
10
 Pénicillines
11

 Pénicillines : une classe de ß-lactamines, ayant une

structure chimique de base, noyau apparenté à 6‐APA
 Acide 6-amino-pénicillanique (6‐APA) ou noyau péname
 Molécule formée d’un cycle thiazolidine et un cycle β-
Iactame aminé en position 6
 Pénicillines
12

Acide 6-amino-pénicillanique
Cycle thiazolidine

6 4

ß
α
1

Cycle β-Iactame
 Pénicillines
13

 L’activité antibactérienne des pénicillines nécessite :

 Présence d’une fonction acide carboxylique sur l’atome
d’azote N ou sur le carbone C2
 Présence d’une autre fonction amide dont l’azote est
lié au cycle azétidinone 
 Configuration de deux ou plusieurs centres de chiralité
 Pénicillines
14

 Pénicillines d’origines naturelles sont des antibiotiques à fonction acide élaborés par divers Pénicilliums souvent
 Pénicilliums notatum et Pénicilliums chrysogenum

 Formule générale des pénicillines 

 Pénicillines
15

 1929 : Fleming (St Mary’s Hospital, Londres)

 Filtrat culture Penicillium et Inhibition des staphylocoques
 1940 : Florey et Chain
 Purification de la pénicilline G et utilisation thérapeutique

 1945 : Production industrielle et large utilisation

 1959 : Isolement du noyau de base A6PA
 Production des pénicillines semi-synthèse : Ampicilline
 1984 : Associations pénicilline et inhibiteurs de β-
lactamases : (amoxicilline – acide clavulanique)
 Pénicillines
16

 Antibiotiques d’abord bactériostatique puis bactéricide

 Effet bactéricide est presque nul sur les entérocoques
 Cette bactéricidie est de type « temps-dépendant »
 Temps de contact à C > CMI
 Effet inoculum marqué
 Effet post-antibiotique faible
 Association synergique avec les aminosides, FQolones
 Classification
17

 Groupe 1 ou G :  
 Deux Pénicillines « naturelles » : benzylpénicilline ou
Péni G et phénoxyméthylpénicilline ou Péni V
 Ces molécules sont sensibles aux pénicillinases
 Spectre étroit : Cocci à Gram+ excepté les entérocoques
les bacilles Gram+ anaérobies, les spirochètes, certains
Gram­-  et Cocci Gram­- non producteurs de β­lactamases.
 Classification
18

Pénicillines d’origines naturelles

Pénicilline V
Pénicilline G
(Phénoxyméthylpenicilline)
(benzypenicilline) et ses sels
Oracilline®
 Classification
19

 Groupe 2 ou M :  
 Sont des pénicillines anti-­staphylococciques avec comme
chef de fil la Méticilline
 Même spectre d’action que ceux du groupe G mais
Résistantes aux pénicillinases par encombrement stérique
qui empêche l’hydrolyse du cycle lactame
 Spectre : les S. aureus, S. epidermidis mais moins activent
que les péni G
20

Méticilline

20
Oxacilline  
 Classification
21

 Groupe 3 ou A : pénicillines à large spectre, classées

en plusieurs groupes  :
 Aminopénicillines : sont sensibles aux pénicillinases
 Activent sur les germes sensibles aux Peni du groupe 1,
les Cocci Gram –, Enterocoques (E. coli, P. mirabilis,
Salmonella et Shigella spp.) et H. influenzae
 Efficacité et la cinétique nettement améliorée (diffusent
mieux à travers les porines des gram –)
 Classification
22

Ampicilline, Amoxicilline, CLAMOXYL® =

TOTAPEN® ampicilline hydroxylée
 Classification
23
 Uréido-­pénicillines : Inactivées par les pénicillinases  
 Spectre plus large que celui de carboxypénicillines,

Elles englobent les Klebsiella, entérocoque, anaérobies

(Actinomyces, Clostridium)

Mezlocilline Baypen® Pipéracilline Tazocilline ®

 24

 Amidinopénicillines : Spectre restreint entérobactéries, mais sans action sur les Cocci, les Pseudomonas et les anaérobies.

 Pivmecillinam  Selexid ®
 25

 Carboxy-pénicillines : inactivées par les pénicillinases

 Spectre très large : Péni A, mais faible envers les gram+ (reste actif sur enterococcus faecalis) élargi vers les Gram –, y compris P.
Aeruginosa        

 Ticarcilline Ticarpen ®  
 Relation Structure Activité
26
 Relation Structure Activité
27
 Relation Structure Activité
28

 Pénicillines se distinguent par le radical R, confère des

propriétés : Pharmacocinétiques et Bactériologiques
 Radical volumineux entraine un encombrement stérique:
favorable à la protection du cycle β-lactame, d’hydrolyse
par les pénicillinases staphylococciques (Pénicilline du
groupe M : Méticilline)
 Présence d’un groupe α-aminé : élargissement du spectre
au Gram– (Pénicilline du groupe A : Ampicilline)
29

 Carboxy et Ureidopénicillines : élargissement du

spectre au P. aeruginosa
 Intégrité du noyau beta-lactame
 Groupement acide carboxylique et existence de 2 ou 3
carbones asymétriques (chiralité) sont nécessaire à
l’activité antibactérienne
 Relation Structure Activité
30

 Fonction acide carboxylique : sert à former de sels 

 Sels alcalins : ­‐ CHO ; Na+ sont à dissolution très rapide
 Sels des bases organiques : ­COO-;
‐ H3N+ ;-R etc,
 Présentent un effet retard, Permet une action prolongée
 Fonction ester : améliore la résorption digestive, favorable
pour les formes appelées pro-médicament
 Ex: Ampicilline résorbée à 40% et Pivampicilline (Pro-
Ampicilline) à >95%
 Relation Structure Activité
31

 Noyau β-lactame :
 Noyau indispensable à l’activité antibactérienne
 Responsable de l’instabilité en milieu acide
 Inactivation enzymatique des β-lactamines par
ouverture du cycle β-lactame : due à H+ et OH­
 Principal mécanisme de résistance des bactéries
à ces ATB (hydrolyse du noyau β-lactame par les β-
lactamases bactériennes
 Relation Structure Activité
32
 Spectre d’action
33

 Pénicillines à spectre étroit : sur les cocci gram+,

cocci gram–, bacille gram+, aérobies et certains
anaérobies
 Molécules inactives sur les gram– et sensibles aux β-
lactamases :
 Péni G ou Benzylpénicilline
 Péni V ou Phénoxyméthylpénicilline
 Spectre d’action
34

 Pénicillines à spectre élargi aux souches de

staphylocoques sécrétrices de pénicillinase :
pénicillines résistantes à pénicillinase staphylococcique il
s’agit de Méticilline, Oxacilline, Fluocloxacilline
 Pénicillines à spectre élargi à certaines bacilles
Gram – : Entérobactéries, H. influenza, Bordetella, V.
cholerique, Brucella etc.
 Sensibles aux β-lactamases : Ampicilline, Amoxicilline
 Spectre d’action
35

 Proampicillines : des prodrogues libérant ampicilline

après leur hydrolyse
 Ampicilline + Probénécide (Prototapen®) : traitement
de minute de la gonococcique

Bacampicilline Pivampicilline
 Spectre d’action
36

 Pénicillines à spectre élargi et sensibles aux β-

lactamases (entérobactéries multirésistantes et
Peudomonas) :
 Carboxypénicillines : Carbénicilline, Ticarcilline
 Acétyluréidopénicillines : Mézlocilline, Azlocilline
 Sont des ATB rares sur le marché africain pour de
raison de leur prix élevé
37
Acide 6-amino-pénicillanique
 Mode d’obtention
38

 Groupe 1 ou G :  
 Deux pénicillines naturelles utilisées en thérapeutique
 Obtenues par biotechnologique cultures de P. notatum
 Voie bio synthétique suivie par les microorganismes,
montre la constitution initiale d’un tripeptide :
 Acide L-alpha-aminoadipique, la cystéine et la valine
 Mode d’obtention
39

 Ce tripeptide se cyclise ensuite en iso pénicilline N.

 Un système enzymatique : acétyltransférase, catalyse
la substitution de la chaîne latérale par un autre reste
acylant l’acide amino-6-pénicillanique.
 On peut utiliser des précurseurs dans le milieu de
culture pour augmenter le rendement de la biosynthèse
dans le but d’obtenir des molécules de pénicilline avec
des différences au niveau des radicaux R
 L-Cystéïne
Ac.L. aminoadipique
H
-
OOC NH CH2-SH
C CH3
C
H + O CH
NH3
C NH C CH3
O H COO-
L-Valine

NH S
- OOC

C CH3
C
H NH3 O CH3
N
O C
H COO -
Isopénicilline N

R C NH S
O CH3
-
R-COOH ou R CONH2 C CH3
acyltransférase
N
O C COO-
40 H
Pénicilline
 Mode d’obtention
41

 Utilisation dans les milieux de culture de précurseurs tels

que l’acide phénylacétique C6H5-CH2-COOH ou son
amide augmentant la production de Pénicilline G.
 Sélection de souches de pénicillium à l’aide de
moutardes à l’azote, des rayons X ou U.V. a permis de
faire passer les rendements de 60mg/L à 20g/L
 En 1950 : une méthode de synthèse de la Pénicilline V
proposée par SHEEHAN et HENERY-LOGAN
 Mode d’obtention
42

 Un dérivé formylé de glycine (I) protégé pour la fonct °

acide en forme d’ester tertiobutylique et pour la fonct°
amine, engagée dans un phtalide. Sous l’action de la
pénicillamine (II), le cycle thiazolidine est ainsi formé et
on passe en suite à la séparation du diastéréoisomère
O SH
C CHO
+
H2N CH CHO N CH COOtBu H3C C CH3
COOH C CH NH2
I
Formylglycine O COOH II
Pénicillamine
 Mode d’obtention
43

 Phtalide traité par l’hydrazine libère fonction amine et

l’acylation par du chlorure d’acide phénoxyacétique (III)
 Carboxyle est libéré de son ester par le HCL anhydre.

H S
O C6H5 O CH2 COHN H CH3
C COOtBu
S 1-séparation du C C C CH
CH3 3
N CH CH diastéréoisomère
C C -
C NH C COOH
CH3 2-NH2 NH2
O
NH HO O H
CH 3-C6H5-O-CH2-COCl
COOH Acide phénoxyacétylpénicilloïque
4-HCl
 Mode d’obtention
44

 Acide phénoxyacétyl pénicilloïque obtenu, traité par

un équivalent de soude qui bloque le carboxyle le plus
dissocié et permet sa cyclisation en lactame, réalisée
par déshydratation à l’aide du dicyclohexylcarbodiimide
H S
(D.C.C). C6H5 O CH2 COHN H CH3
C C C CH
3
1-NaOH
C N C
COOH
2- N C N O H
Pénicilline V
Dicyclocarbodiimide(DCC)
C6H11-N=C6H11
 O O
CHO SH
C + C COOtBu
S
H2N CH CHO N CH COOtBu H3C C CH3 N CH CH
CH3
COOH C CH NH2 C
I C CH3
O COOH II NH
Formylglycine O CH
Pénicillamine
COOH
H S
C6H5 O CH2 COHN H CH3
1-séparation du C C C CH
3
diastéréoisomère
C NH C COOH
2-NH2-NH2 O H
HO
3-C6H5-O-CH2-COCl
Acide phénoxyacétylpénicilloïque
4-HCl
H S
C6H5 O CH2 COHN H CH3
C C C CH
3
1-NaOH
C N C
COOH
2- N C N O H
Pénicilline V
Dicyclocarbodiimide(DCC) H O H
H O H
C6H11-N=C6H11 C6H11 N C N C6H11
45 C6H11 N C N C6H11
Dicyclohexylurée
 Mode d’obtention
46

 Pénicillines hémisynthétiques
 Cette préparation des pénicillines synthétiques vise :
 Augmentation de la stabilité en milieu acide, de façon à
réduire l’hydrolyse par les sucs digestifs, ce qui permet
l’administration par voie orale, tout en conservant l’activité
 Augmentation de la résistance à la pénicillinase permettan
de lutter contre les germes pénicillino-résistants,
particulièrement les staphylocoques.
 Élargissement du spectre d’activité antibactérienne
 Mode d’obtention
47

 Préparation de Acide 6-amino-pénicillanique

 6-APA obtenu à partir de la benzylpénicilline (Péni G).
 Benzylpénicilline sous l’action des acylases produites par des
germes comme Eschérichia ou Alcalgenes se transformée en
Acide 6-amino-pénicillanique.
 Cependant, il existe d’autres méthodes chimiques douces
capables de désacyler la péni G sans ouvrir le cycle bêta-lactame
sont également utilisées
 Mode d’obtention
48

 Préparation de Acide 6-amino-pénicillanique

 Par voie chimique :
 L’action du diméthyldichlorosilane sur la Pénicilline G
produit un intermédiaire de synthèse, sur lequel s’effectue
deux réactions d’hydrolyse :
 une hydrolyse alcoolique avec du n-butanol à 40°C
 puis une seconde hydrolyse avec du H 2O à 0°C

 La seconde permet d’obtenir la molécule d’A-6PA

 diméthyldichlorosilane
H
O H H3C cl S
N
CH2 C NH
S
H 3C Si cl C
C CH2 C
cl N C
O
N C COOH COO
O Péni G SiMe2

C4H9OH
-40°

acylase
H H S
N
S H2O
C
C C C CH2 C
H2N O°c
O
N C
C N C O
O COOH C4H9
Acide anino -6-pénicillanique
49
 Mode d’obtention
50

 Acylation du 6-APA
 Elle se fait à l’aide de chlorure d’acide le plus souvent,
au sein de l’acétone, en présence de triéthylamine
pour absorber HCl formé
H H
S CH3
C C C S CH3
H2N R COcl R C NH C
CH3 C
H Et 3N O CH3
C N C
COOH N C COOH
O O
Acide anino -6-pénicillanique
H
 Mode d’obtention
.

51

 Si R porte un groupe fonctionnel, nécessité de protéger

 Ces molécules dérivent de la structure chimique de la
pénicilline V, qui résiste mieux à l’hydrolyse acide.
 Presque toutes résultent du remplacement du radical
phénoxyacétyle par un radical phénoxyacétyl substitué en
α
C6H5 O CH C C6H5 O CH C
H O R O
Péni V Produits synthétiques
 Mode d’obtention
52

 Le groupe phénoxy en α est attracteur d’électrons, donc

conservé. Cette structure fait apparaître un carbone
asymétrique, permettant d’obtenir des péni sous deux
formes (+) et (-) ; on parle des racémiques.
 Les principaux représentants de ce groupe sont :
 Phénéthicilline (synthécilline, péniplus ND)
 Dérive de l’acide phénoxy-2 propionique : c’est la
phénoxyéthylpénicilline 

 C6H5 O CH C NH P
CH3 O

 Propicilline (Domicilline,ND) : dérive de l’acide phénoxy

2-butyrique, c’est la phénoxypropylpénicilline
C6H5 O CH C NH P
CH2 O

CH3

 Phenbénicilline: dérive de acide phénoxyphénylacétique

C6H5 O CH C NH P

53
C6H5 O
54

 Ces pénicillines ont l’avantage d’être stabilité au milieu

gastrique. Leur absorption intestinale est rapide et
complète, supérieure à celle de la pénicilline V.
 Ils présentent les mêmes inconvénients que la péni V
(rapidité de l’élimination urinaire, faible résistance à la
pénicillinase bien que supérieure à celle de la péni G).
 Pénicillines naturelles et les pénis hémisynthétiques
constituent les pénicillines du groupe I
 Péni G: sous forme de sel de potassium et sodium
 Élimination urinaire rapide nécessitant des injections
 55

 Les sels de péni G couramment utilisés sont :

 D’action rapide :
 Sodique = Benzylpénicilline sodique DCI = PéniG,
 Potassique = Benzylpénicilline potassique DCI
 D’action rapide faible :
 Pénicilline procaïne (suspension) DCI = Bipénicilline
 Binéthamine pénicilline DCI = Biclinocilline.
 Retard : Benzathine pénicilline DCI = extencilline
 56

 Dosages des formes pharmaceutiques de pénicilline G

souvent exprimés en unités internationales (U.I) par :
 1 U.I = 0,6 μg benzylpénicilline sodique soit 1mg = 1667 U.I
 1 U.I = 0,627μg benzylpénicilline potassique,1mg = 1585 U.I

 Pénicilline G présente une stabilité au PH = 6 et 7, son

activité diminue dès que le PH ≤ 5,5 ou PH ≥ 8
 Pour ces raisons, les péni ne peuvent être mélangées en
perf. ou dans une seringue qu’avec le NaHCO3 solution
 les hydrolysats de protéines et surtout les médicaments
possédant un caractère basique susceptibles de former
des sels insolubles de pénicilline ex : aminopénicilline,
cyclines, vitamine B1, aminosides, phénicolés, héparine,
barbiturates,, chlorpromazine. ..
 La pénicilline V présente un reste phénoxyméthyle sur le
groupe carboxamide. L’introduction d’un atome oxygène,
voisin du noyau benzénique, confère à la chaîne latérale
un caractère attracteur qui assure la stabilité en limitant la
transformation en acide pénicillénique en milieu acide
 La pénicilline V est donc utilisable par voie orale, mais
présente une biodisponibilité imparfaite.
 Elle est utilisée sous forme de sel de :
 Benzathine = oracilline
57
Potassium = ospen ou sous forme H+ (acide).
 Mode d’obtention
58

 Groupe 2 ou M :
 Pénicillines à spectre étroit et résistent à la pénicillinase
des certaines souches de staph. dorés, permettant le ttt
de certaines affections où ces germes sont impliqués.
 Cette résistance à l’ouverture de l’azétidinone sous
l’influence de ces ß-lactamases est essentiellement
obtenue par encombrement stérique de la chaîne
latérale au voisinage du groupe amide.
59

 Méticilline : est le prototype de ces composés 

 Présence de deux méthoxy en ortho et ortho’ du reste
benzoyle suffit, par effet stérique semble t-il à empêcher
ou retarder l’hydrolyse du bêta-lactame
O CH3
H H
CO NH CH3
S
C CH3
O CH3
N
C
O COO Na
H
60

 Les études conformationnelles réalisées confirment

ceci et l’on peut proposer la représentation suivante 
O
O
H
N

O S
H
O N
H

H
COO
 Accès à la liaison N-CO intracyclique est très difficile
pour une enzyme de volume important.
61

 Isoxazolylpénicillines
 Sous-groupe utilise l’encombrement créé par un noyau
de l’isoxazoline dont les deux carbones séparent la
fonction carboxamide du noyau benzénique, halogéné
ortho et/ou ortho’.
X
H H
S
C C CO HN
Y
N C CH3 N COO Na
O O
H
 X
H H
S
C C CO HN
Y
N C CH3 N COO Na
O O
H

X Y DCI Noms déposés

H H Oxacilline Bristopen

Cl H Cloxacilline Cloxypen, Orbenine

Cl Cl Dicloxacilline Diclocil

Cl
62
F Fluocloxacilline Floxapen
63

 Pénicillines encombrées présentent le même résultat :

 activité sur des souches de staph. producteurs de
pénicillinase obtenue en encombrant le groupe
carboxamide à l’aide de substituants volumineux :
H H
H H HN S
CO
CH CO HN S
ancilline nafcilline.
N
N O COO
O COO
 Mode d’obtention
64

 Méticilline ou nafcilline sont obtenues selon la réaction

entre l’A6PA sur les molécules acides correspondantes
(sous forme de chlorure d’acide ou d’anhydride mixte).
COOH COOH
H3CO OCH3 OC2H5

Acide diméthoxy Acide éthoxy-2 naphtalène

2,6 benzoïque. carboxylique-1.
 Mode d’obtention
65

 Pour les isoxazolylpénicillines, l’accès à la structure

hétérocyclique est réalisé selon le shéma ci-dessous :
X H X
NH2OH CH3 CO CH2 COOC2H5
H 2O
COCl C C COOC2H5
C N OH
Y Cl Y
Y N C CH3
O
 Ester d’isoxazoline obtenu par réaction du chlorure
d’acide substitué sur l’intermédiaire de synthèse issu de la
réaction d’hydroxylamine sur l’acétylacétate d’éthyle
 L’ester condensé par les procédés classiques à l’A6PA
 66

 Groupe 3 ou A :
 Pénicillines hemi-synthétiques, spectre élargi ou modifié


Principal intérêt : élargissement d’activité vers les Gram-sur
lesquels les groupes G et M sont peu actifs (exceptés sur
les cocci signalés plus haut)
 De même, la modification de la structure tendent améliore
la stabilité en milieu acide d’où l’usage per os
 Ce groupe se subdivise en quatre sous-ensembles
Trois premiers : introduction de groupements divers sur
le carbone alpha de la fonction carboxamide de la Péni G

Aminobenzylpénicillines
Groupement amine NH2 Ex : ampicilline

COOH Carboxybenzylpénicillines
Groupement carboxylique
Ex : carbénicilline

Groupement NH CO N CO Uréidobenzylpénicillines
Ex : azlocilline

Le dernier est chimiquement différent puisque la fonction

carboxamide, habituellement placée sur l’A6PA, remplacée par :
Amidinopénicillines
NH CH N
67 Ex : mécillinam
68

 Aminobenzylpénicillines ou aminopénicillines
 L’utilisation de ce reste amino résulte de l’activité
observée très tôt sur les salmonelles (Gram-), de la
pénicilline N. composé naturel, extrait des milieux de
cultures de pénicillium, dont la structure est :
H H
HOOC NH
CO S
C
NH2
N
C
O COOH
H
 A6PA est amidifié par de l’acide aminoadipique
 Ampicilline H
H H
C CO NH S
C
NH2 N
C
O COO Na
H

 Introduction de NH2 sur le carbone benzylique crée un

4ème centre de chiralité dans la molécule.
 Configuration la plus active et la plus soluble est R
 Ce groupement amine NH2, par son effet attracteur,
renforce considérablement la stabilité gastrique.
 Ampicilline, malgré sa bonne stabilité en milieu acide
présente une médiocre absorption digestive en per os
 D’où la conception des « pro-drugs » et autres dérivés
69
70

 « Pro-drugs » de l’ampicilline ou Pro-ampicilline

 Hétacilline (versapen)
 Métampicilline (magnipen, suvipen)
 Pivampicilline (pondocil, proampi)
 Bacampicilline (bacampicine, penglobe)
 Analogues de l’ampicilline : amoxicilline

H
H H
HO C CO HN S

NH2 N
O
COO-Na
H
 Prototype de ce groupe,
DCI=et correspond à l’introduction d’un groupe hydroxy en position
Amoxicilline
para du noyau benzénique de l’ampicilline
R=Clamoxyl,Hiconcil
 Amodex,
Paramètres PK sont nettement améliorés par rapport à ceuxA-Gram
de l’ampicilline,
notamment la biodisponibilité

71
 Les carboxybenzylpénicillines
H
H H
AR C CO HN S

COO-Z
N
O
COO-Na
H

 Introduction d’un carboxyle sur le carbone benzylique de péni G,

élargit le spectre vers les Gram- insensibles aux aminopénicilline
 Les principaux représentants de ce groupe sont 
AR = Z = Na Carbénicilline (Pyopen ND)

Z= Carindacilline
AR =

AR= Z= Na Ticarcilline (Ticarpen ND)

72 S
Association à l'acide clavulanique = (Claventin ND)
 Uréïdopénicillines :
 Le carbone benzylique de la péni G est substitué par un
groupement uréïdé dont la partie –N-CO- terminale est
engagé dans un cycle portant autre groupe fonctionnel
 Comme chez les aminopénicillines, la configuration R
de ce carbone benzylique fournit les meilleures activités

H
H H S CH3
C CO NH
C CH3
NH
CO Y N C COO-Na+
O H

73
 Y DCI Noms déposés

N
Azlocilline Securopen
O C
NH

N
Mezlocilline Baypen
O C
N
SO2 CH3

N O
Pipéracilline Piperilline

N O
CH3
N
Apalcilline Elumota

N (DCI proposé)
OH
74
 75

 Les Uréïdopénicillines  sont très rapidement détruites

en milieu acide, ce qui exclu leur utilisation en per os.
 Sont stables en solution qu’à des PH ≈ de la neutralité
 Incompatibilités physicochimiques : ne pas les mélanger
dans la même seringue que les aminosides ou cyclines.
 Les Amidinopénicillines :
 Utilisant l’azote de l’acide amino-6-pénicillanique.
 Cette modification à l’inverse des autres séries présente
un limitation du spectre avec une activité élective sur les
Gram- et un site d’action différent de celui des autres
H H S CH3
N CH N
C CH3

N C COOR'
O H
R' DCI Nom déposé

Na Mécillinam

CH2 O CO C(CH3)3 Pivmécillinam Selexid

76
(HCl)
 Le sel de sodium stabile en milieu acide et mal absorbé
dans le tractus gastro-intestinal, d’où usages injectables
 Présentent une activité faible ou nulle sur les Gram+


Parmi les Gram-, E. coli, Yersinia, Salmonella, Shigella,
Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (non ou producteurs
faibles de pénicillinase), sont sensibles.


Mode d’action du Mécillinam sur les Gram- particulier.
 Elle se lie aux PFP2 inhibant ainsi la synthèse de paroi.
Ceci explique l’absence de résistance croisée avec les
77
ampicillines dont l’activité s’exerce sur les PFP1
78

 Présence du COOH favorise selon les substituants R :

 Aptitude à former les sels de Na et de K très solubles
dans l’eau. Les sels des métaux lourds sont insolubles
 Aptitude à former des sels avec les amines : formes
retard avec la Péni G pénicilline procaïne, benzathine
 Aptitude à former des pro-drugs, ATB est libéré in vivo.
 Instabilité du cycle βlactame
79

 C’est l’élément indispensable à l’activité antibiotique.

Dégradation en milieu alcalin
 C’est en fait à PH ≥ 8 qu’apparaissent les attaques de
l’ion OH- sur le carbonyle du lactame avec l’ouverture
du cycle. En règle générale le stade ultime est l’acide
pénicilloïque, mais dans les conditions plus drastiques
la décarboxylation en acide pénilloïde est observée
80
Alcoolyses et aminolyses
 Le cycle β_lactame est sensible à de nombreux autres
agents nucléophiles avec très souvent action catalytique
d’ions de métaux lourds : Cu++, Zn++, Sn++.
S S
R-CO-HN- CH3 R-C-HN-
C O
N CH3 C
O CO HN
C
H COOH
C
N N COOH
 Réactifs Nucléophile Produit formé

 Alcool R’-OH R’-O- esters pénicilloïques

 Amines R’-NH-R’’ R’-N--R’’ amides pénicilloiques
81
 Hydroxylamine NH--OH acide hydroxamique
 Présence des sels de métaux lourds comme HgCl2 dans
le milieu favorise la dégradation de l’acide pénicilloïque
en carbinolamine instable, fourni de la D-pénicilamine et
l’acide pénaldique qui se décarboxyle en pénicillo-
aldéhyde Cl Cl
Hg
R-CO-HN-CH S
HOOC O H
NH Hg Cl
R-CO-HN-CH-CH S
OH COOH
H COOH NH

C
COOH COOH

H C NH2
+ R-CO-HN-CH-COOH R-CO-NH-CH2-CHO
H 3C C SH CHO
Pénicilloaldéhyde.
CH3 Acide pénaldique.
82
D-Pénicillamine
83

Dégradation en milieu acide

 En présence d’ion H+, une attaque électrophile sur
l’atome de soufre, provoque l’ouverture du lactame et
du cycle thiazolidine, suivi de réarrangements
conduisant à la structure oxazolique de l’acide
pénicillènique. Ce dernier, si le milieu est très acide,
peut former le système bicyclique de l’acide pénillique
 Cette dégradation en ½ acide est d’autant plus facile
que le groupe R possède un caractère donneur
d’électrons et qu’au contraire des attracteurs fourniront
des produits stables utilisables par voie orale malgré
l’acidité gastrique.
 H H H SH
N N CH
S
R-C 4 C
6 5 R- C
3 C N
O O
7 1 O CH
N 2 COOH H COOH
O
H H H
S
N CH S N C C
R-C C R-C
C C
O O N
N COOH
C O
CH H
H
O COOH

H
Acide pénicillénique COOH H S
C C C
N N
C C COOH
H
84 R
Acide pénillique
 Inhibiteurs des ß-lactamases
85

 Inhibiteurs des β-lactamases : faible activité

antibactérienne intrinsèque
 Protège les pénicillines associées des enzymes
hydrolytiques bactériennes (pénicillinases)
 Actifs sur la pénicillinase chromosomique (S. aureus), les
pénicillinases plasmidiques (H. influenzae, N. gonorrhoeae
etc.), les pénicillinases chromosomiques entérobactéries
du groupe I (E. coli) et II (K. pneumoniae)
Inhibiteurs des ß-lactamases
86

 Actifs sur les β-lactamases à spectre étendu

 Inactifs sur les céphalosporinases chromosomiques
des entérobactéries du groupe III (Enterobacter spp.)
et de P. aeruginosa
 Acide clavulanique est un inducteur de
céphalosporinases
Inhibiteurs des ß-lactamases
87

 Acide clavulanique + amoxicilline (Augmentin ®)

 Acide clavulanique + ticarcilline (Claventin ®)
 Tazobactam + pipéracilline (Tazocilline ®)
 Sulbactam (Betamaze ®)
 Inhibiteurs des ß-lactamases
88

Sulbactam
 Mécanisme d’action
89

 ß-lactamines : agissent par inhibition de la synthèse du

peptidoglycane, constituant principal de la paroi des
bactéries à gram+ et secondaire chez les gram-
 Peptidoglycane confère à la bactérie sa forme et sa
rigidité, lui permet de résister à la forte pression
osmotique intra-cytoplasmique
 Il y a les Protéines de Liaison à la Pénicilline (PLP) et
les enzymes (transpeptidases et carboxypeptidases)
qui assemblent les chaînes peptidiques lors de la
synthèse du peptidoglycane, elles constituent les cibles
directe des ß-lactamines
 Mécanisme d’action
90

 ß-lactamines : pour atteindre les PFP ou pour leur action ils

doivent :
 Franchir diverses barrières de la paroi bactérienne et
résister à l’action hydrolysante des ß-lactamases sécrétés
par les bactéries à gram–
 ß-lactamines : perturbation de la synthèse du
peptidolycane par fixation covalente des pénicllines sur
certaines protéines de fixation à la pénicilline PFP, limittant
ainsi les actions transpeptidases et carboxypeptidases
 Activation des enzymes hydrolytiques de indirecte
 ATB actifs uniquement sur les bactéries en phase de
multiplication (paroi)
 Paroi cellulaire des bactéries gram+

91
 Paroi cellulaire des bactéries gram-

92
 Conclusion
93

 Quinolones : ATB de synthèse ayant diverses indications

 Ils agissent en bloquant la réplication de l’ADN bactérien
 Spectre d’action étroit (1ère G) mais étendu pour les FQ
 Possèdent un effet bactéricide rapide et effet post-antibiotique
 Résistance bactérienne est de type chromosomique et non
plasmidique
 Prévention de la résistance nécessite l’usage rationnel de ATB
 Résistance bactérienne
94

 Résistance naturelle : Support génétique chromosome

 Transmission verticale entre espèces ou genres
 Résistance de toutes les souches d’une même espèce
 Type chromosomique seulement
 Résistance acquise : Support génétique plasmide ou
chromosome
 Transmission horizontale entre espèces ou genres
 Acquisition d’une résistance chez une souche naturellement
sensible
 Type plasmidique et/ou chromosomique
 Mutation ponctuelle sur le chromosome bactérien (pression de
sélection)
 Chimiorésistance des bactéries

95
 Mécanisme de résistance
96

 Restriction de la perméabilité des porines aux

antibiotiques
 Inactivation de l’antibiotique par hydrolyse de noyau
ß-lactame
 Modification de la cible (baisse de la sensibilité
moléculaire)
 Mécanisme d’efflux
97
 Indications
98

 Traitement des infections dues aux germes sensibles

 Infections à streptocoques, pneumocoques,
méningocoques, gangrènes gazeuses, syphylis,
prévention des rechutes et rhumatismes articulaires
aigues pour les pénicilline du groupe G
 Infections à staphylocoques non méticillino-résistants
 Contre-indications
99

 Essentiellement : hypersensibilité aux

pénicillines (groupe A)
 Infections par les virus du groupe herpès
 Mononucléose et allopurinol
 Effets secondaires : pénicillines sont des
antibiotiques peu toxique
 Effets secondaires
100

 Pénicillines sont antibiotiques peu toxiques

 Seuls accidents sévères rares :
immunoallergiques
 Manifestations cutanées (rash prurigineux,
urticaires…)
 Œdème de Quink voire choc anaphylactique
 Réaction d’herxheimer : ttt syphylis
 Troubles neurologiques convulsivantes
 Modification des paramètres biologiques
 Interactions médicamenteuses
101

 Bénéfiques :
 Synergie avec les aminosides, les quinolones
 Probénécide augmente la réabsorption tubulaire des
pénicillines donc allonge la durée d’action
 Négatives :
 Antagonisme avec les bactériostatiques (cyclines, phénicolés)
 Pénicilline du groupe G et allopurinol (risque de réactions
cutanées)
 Précautions d’emploi
102

 Antécédents d’allergie médicamenteuses

 Accidents allergiques rares croisés avec les
Céphalosporines

 Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

 Risque d’allergie croisée avec les céphalosporines
 Apport sodé parfois important (100mg de Na/ Ticarcilline
 Ttt syphylis : administration des doses progressivements
 Céphalosporines
103

 Céphalosporines : produites par hémisynthèse à partir

de la céphalosporine C : produite naturellement par le
Cephalosporium acremonium.
 Ce sont des molécules moins sensibles à l'hydrolyse
enzymatique, d’où leur avantage sur les pénicillines

Céphalosporine C
 Céphalosporines
104

 Céphalosporines : présentent une structure commune

aux β-lactames, apparentée à celles des pénicillines.
 Ces molécules comportent deux hétérocycles : azetidin-
2-one accolé à la dihydrothiazine pour former un noyau
cephème : commun aux Céphalosporines


Spectre antibactérien large : germes à gram (G- & G+)
 Céphalosporines présentent une faible intensité d’action
Céphalosporines ont une structure chim. de base appelée
acide 7-­aminocéphalosporanique ou le noyau Céphème
105
106

Structure chimique des céphalosporines

 Relation Structure Activité
107

 Chaîne latérale R1: améliore l'activité ATB et résistance

 Un radical en R1 volumineux, dévient encombrant et
protège le noyau ß-Iactame contre les enzymes
hydrolytiques produites par certains germes
 Ainsi donc se voit la résistance aux ß-Iactamases.  
 EX: du radical méthoxy‐imino pour la céfotaxime ou le
groupe volumineux de la céfopérazone
 Relation Structure Activité
108

 Chaîne en R2 : détermine essentiellement les propriétés P

de la molécule et peut aussi modifier son activité
 Souvent H protège son efficacité et CI en C3 l’augmente
 groupe vinyl en C3 permet une résistance à l’hydrolyse
à l'hydrolyse acide de l'estomac et conserve son pouvoir
antibactérien tel est l’exemple de la céfixime.
 Chaîne OCH3 en C7 : protège  le  groupe ß-Iactame
de l'hydrolyse des pénicillinases
 Relation Structure Activité
109

 Chaîne latérale en R3 : détermine les propriétés PK

 - CH2 – O – CO – CH3 : voie parentérale
 - CH3 ou Cl : voie orale
 - CH2 – O – CO – NH2 : résistance aux désacétylases
 - CH = CH2 : résistance à l’acidolyse de l’estomac
 Relation Structure Activité
110

 Noyau β-Lactame  :
 Indispensable à l’activité antibactérienne
 Faible stabilité vis-à-vis des bases, acides qui dégradent
ce noyau et aux β-lactamases qui hydrolysent ce noyau
par ouverture du cycle
 Fonction carboxylique  :
 Formation de sels de Na pour les formes parentérale
 Formation d’esters pour une résorbé digestive
 Obtention des céphalosporines
111

 Toutes les céphalosporines utilisées en thérapeutique,

obtenues par hémisynthèse à partir d céphalosporine C
 Seule la céphalosporine C est obtenue par fermentation
et est hydrolysée en 7-ACA, qui dans un second temps
est modifiée (ou non) chimiquement au niveau de R 3,
puis acylé par le chlorure d’acide approprié.
 Classification
112

 On distingue 4 générations de céphalosporines :  

 Céphalosporines de 1ère , 2ème , 3ème et 4ème génération
souvent abrégées en C1G,  C2G, C3G et C4G
 Classées fonction de la chronologie de leur apparition
 A laquelle correspond une activité ATB particulière
 Céphalosporines de 1ère génération
113

 Ce groupe comprend des molécules sensibles aux

céphalosporinases produites par de nombreux germes
 Un premier groupe de molécules est caractérisé par
la présence du groupement acétoxyméthylé en 3 et
par des modifications de la chaîne acylaminée en 7.

O H H
H
N S
R

N
O CH2 O C CH3
COOH O
 R DCI ND

S
Céfalotine Keflin

N S Céfapirine cefaloject

N Céfacétrile celospor

Un second groupe comprend la céfaloridine et la céfazoline et

correspond à des pharmacomodulations en 3 et 7 du squelette
céphème.
 O H H
H
N S
R

N
R3
O
COOH
R R3 DCI ND

S céporine
N Céfaloridine
keflodin

CH3
N N S S
N Céfazoline Kefzol
N N N cefacidal
R et R3 sont des hétérocycles divers (thiényle, tétrazolyle, thiadiazolyle…)
Ces modifications structurales assurent une meilleure stabilité de la
molécule et l’hétérocycle thiadiazolyle améliore les performances PK
Troisième groupe comprend des molécules α-aminées
au niveau de la chaîne latérale : O H
H
H
R N S

NH3
N
O CH3
CO2

116
Céfalexine, Céfadroxil, Céfadrine substituées en C3 par un méthyle,
sont directement inspirées de l’ampicilline et sont administrées par
voie orale : elles correspondent à des ‘‘céphalosporines orales’’.

Céfaclor est aussi actif par voie orale se distingue par la présence
d’un halogène en C3 qui augmente la liposolubilité de la molécule,
mais fragiliserait le cycle β-lactame

117
Céphalosporines de 2ème génération
118

 Ce sont des molécules de structures variées, toutes

caractérisées par la résistance aux bêta-lactamases.
 Dans ce groupe sont classés :
 Céfamandole DCI, Kéfandol
 Céfuroxime DCI, Zinnat
 H
H O H H
C N S
OR CH3
R= H N S N
R= CHO ( nafate) O N
CO2H N N

O H H H Céfamandole DCI, Kéfandol

S
N
O
N O NH2
N
OCH3 O
CO2H O
Céfuroxime DCI, Zinnat
H OCH3 H
S
N
S
O
N O NH2
O
CO2H O
119
Céfoxitine Dci Méfoxin
Céphalosporines de 3ème génération
120

 Apparition durant les 1980, avec comme apports sur

les deux 1ère générations des progrès notables :
 Action plus puissante avec élargissement du spectre
aux germes à gram- et diminution des CMI
 Stabilité augmentée face aux bêta-lactamases
 Paramètres PK favorable, avec une bonne diffusion
tissulaire contrairement aux à ceux de la 1ère et 2ème G
Céphalosporines de 3ème génération
121

 Structures et présentations pharmaceutiques

 Parmi ces céphalosporines sont rencontrés :
 Des céphalosporines proprement dites ;
 Des céphamycines ;
 Des 1-oxacéphames
 O H H H
S
N

SO3H
N
O N CONH2
CO2

Une α -sulfo-céphalosporine : la cefsulodine DCI Pyocéfal

O H
H H
HO C N S
N H CH3
O C S N
N
N
N OO
CO2H N N
O
N
C2H5

Une uréïdocéphalosporine : La céfopérazone DCI, Céfobis

H CH3
O H H H3C N H
H N S
N

H2 N S N 2Cl
N S
O N
CO2H N N
122 Une 2-aminothiazolylcéphalosporine : le céfotiam =pansporine
 OCH3
Des méthoxyiminocéphalosporines N H H
H
N S
N
O
H 2N S N
O R3
CO2H
R3 DCI N.D
O
O Céfotaxime claforan
CH3
CH3
S N
N
Céfménoxime Cémix
N N

H 3C N
N
Ceftriaxone Rocéphine
S N O ( sel sodique)
123
H Ceftizoxime Céfizox
Ces 4 molécules apparentées, possèdent un pouvoir ATB
pratiquement identique surtout marqué vis-à-vis des G-.
A cette série il convient d’ajouter :
CH3
C COOH
O CH3
N H H
H
N S
N
O
H2N S N
O N
CO2
Céftazidine, fortum

Méthoxyimine remplacé par iminopropionique accroit

l’activité anti-pseudomonas, marquée pour cette molécule
124
 CO2H
O
N H H
H
N S
N
O
H2N S N
O
CO2H
Céfixime : Oroken
Céfixime se distingue des précédentes par une meilleure
stabilité en milieu acide d’où son administration par voie
orale. OCH3
N H H H
S
N N
O
H2N S OCH3
N
O
O O O CH3
125 Céfpodoxime : Orelox H3C O O CH3
Céfpodoxime : une « prodrug » libérant la céfpodoxime.
L’estérification permet une administration par voie orale.
C’est la seconde céphalosporine de 3ème génération
proposée per os en thérapeutique
OCH3
N H H
H
N S
N
O
H2N S N N
, 2HCl,H2O
O
Céfépime CO2 CH3
OCH3
N H H H
S
N N
O
H2N S OCH3
N
O O
O O CH3
O
126
Céfotamet CH3
CH3
 Groupe des Céphamycines 
127

 Molécules isolées initialement d’un champignon appelé

Streptomyces lactamdurans et sont caractérisées par la
présence d'un radical méthoxy sur le noyau céphème
assurant ainsi une résistance aux pénicillinases

H
O OCH3 H
O S
H2N N S
CH3
S
COOH N S N
O N
CO2H N N
Céfotétan : Apacef
 Groupe des Oxacéphalosporines
128

Un seul représentant pour ce groupe d’oxacéphème : il

s’agit de moxalactam ou latamoxef.

Molécule qui présente une grande résistance à la

dégradation enzymatique grâce à l’analogie structurale avec
les clavames et les céphamycines.
H
O OCH3 H
N O
HO
CH3
CO2H
N S N
N
Moxalactam  O
CO2H N N
 Les Monobactames
129

 Ce sont des lactames monocycliques isolés en 1976

 Aztréonam est un produit synthétique obtenu par
modifications structurales successives de produit naturel.
 Il a été introduit en thérapeutique en 1981 et possède une
puissante activité vis-à-vis des germes à G- producteurs
ou non de β-lactamases dont P. aeruginosa.
H3C COOH
H3C
O
N H
N
N
H3N CH3
S O
Aztréonam : Azactam O
N
SO3-
 Indications
130

 La posologie moyenne est de 1 à 2 g par jours

 Céphalosporines de 1 ère génération :
 Activent sur les infections germes à sensibles
 Infections pulmonaires, ORL, cutanées et urinaires.
 Céfazoline : AMM prophylaxie des infections post op.
 Céphalosporines de 2 ème & 3 ème génération :
 Plus efficaces, avec une stabilité et une activité renforcée
 Usage en seconde intention dans les infections bronchiques
& pulmonaires récidivantes chez les sujets à risques.
 Indications
131

 C2G : surtout dans les pathologies récidivantes : infections

ORL, pulmonaires, bronchiques chez les patients à risque.
 C3G : dans les infections respiratoires sévères chez les
sujets à risque à bacille G- multirésistans. Poussées aigues
de bronchite chronique, infection urinaires sévères
(pyélomyélites, prostatites ), otites moyenne aigue, avant
hôpital quand suspicion d’un purpura fulminant.
 Note : ROCEPHINE : infections respiratoires & urinaires
sévères. Ainsi que les otites aigues.
132