Chapitre 2-Méthodes D'obtention Des Molécules Optiquement Actives

Chapitre 2: Méthodes d'obtention des molécules optiquement actives
Chapitre II:
Méthodes d'obtention des
molécules optiquement actives
1
Une bonne part de molécules organiques naturelles sont chirales ainsi que la
plupart des composés dont sont constitués les organismes vivantes.
Lorsqu’un composé biologiquement actif tel qu'un médicament interagit avec son site
récepteur chiral, la nature de l’interaction dépendra de la forme énantiomérique du
médicament.
Toutefois, dans certains cas l'un des énantiomères d'une espèce médicamenteuse a
l'effet de bloquer le site récepteur biochimique, ce qui diminue l'activité thérapeutique
de l'autre énantiomère. Il arrive aussi que l'un des énantiomère présente un spectre
d'activité tout à fais différent ou même toxique.
C'est la raison pour laquelle les recherches se sont focalisé pour identifier l’énantiomère
responsable de l'activité désirée et aussi pour trouver des méthodes d'accès moins
couteuses à cet énantiomère.
Actuellement, plus de la moitié des médicaments sur le marché sont

énantiomériquement purs.
La thalidomine prescrite pour diminuer les nausée chez les femmes enceintes était
administré sous forme d'un mélange racémique.
La (R)-thalidomide avait l'effet sédatif souhaité alors que l'énantiomère S avait un effet
tératogène et fût responsable des malformations observées chez les enfants issus des
patients ayant utilisé ce médicament.
L’ibuprofen, connus pour ses propriétés analgésiques et anti-inflammatoires est

commercialisé sous sa forme racémique alors que seulement l'énantiomère S est actif.
L'énantiomère R est complètement inactif.
2
La L-Dopa est active dans la lutte contre la maladie de Parkinson, elle restaure la
fonction nerveuse tandis que la D-Dopa est toxique.
Le (R)-limonène a une odeur d’orange, le (S) a une odeur de citron. De même, la menthe
verte et les graines de carvi ont des odeurs très différentes dus aux deux formes
énantiomères de la carvone.
Différentes méthodes existent pour accéder aux molécules optiquement actives:
a) Le Pool chiral:
Le pool chiral est la collection des produits naturels disponibles et bon marché pour être
utilisés comme produits de départ pour la synthèse organique. La stratégie de synthèse
des molécules optiquement actives à partir de pool chiral consiste à incorporer une
partie ou bien la totalité de l’un de ces composés dans la molécule cible.
Les substrats de départ utilisés doivent cependant être:
- Abondants
- Peu couteux.
- Conserver leur chiralité tout au long des transformations chimiques effectuées au

cours de la synthèse.
- Leurs structures doivent être assez proches de celle de l'un des produits naturels
disponibles, sinon la synthèse devient plus complexe.
Ces restrictions limitent l'éventail des molécules asymétriques que l'on peut synthétiser
par cette méthode mais elle demeure malgré tout largement employée.
Parmi ces composés, peut citer les acides aminés, les hydroxyacides , les aminoalcools,
les sucres, les terpènes et les alcaloïdes.
3
Les acides aminés:
Les hydroxyacides:
Les aminoalcools:
Les terpènes:
Les sucres:
4
Les alcaloïdes:
La plupart des synthèses asymétrique nécessitent plus d'une ou deux étapes à partir
d'éléments du pool chiral.
Synthèse de (S)-(-)-ipsénol à partir de (S)-(+)-leucine
Les scrabées mâles du genre Ips produisent une phéromone qui est un mélange de
plusieurs composés énantiomériquement purs. L'un est un simple diénol, le (S)-(-)-
ipsénol. Les chimistes japonais ont remarqué dans les années 1970 la similitude d'une
partie de la structure de l'ipsénol avec celle d'un aminoacide très disponible, la (S)-
leucine et ont décidé d'exploiter cela dans une synthèse du pool chiral , en utilisant le
centre chiral de la leucine pour fournir le centre chiral de l'ipsénol.
1°/ Le groupement amine est transformé en groupement hydroxyle avec rétention de

configuration par une réaction de diazotation suivie d'une hydrolyse.
5
2°/ L'alcool est protégé sous forme d'un dérivé de THP. La réduction de l'acide, en
passant par l'ester permet ensuite l'introduction du groupement partant tosyle, qui est
déplacé pour faire l'époxyde.
3°/ L'époxyde réagit avec un réactif de Grignard portant la partie dièique de la molécule
cible.
Synthèse de (R) ou (S)-sulcatol à partir de (S)-lactate d’éthyle:
Le phéromone d'agrégation de scrabée ambrosia, le sulcatol est un simple alcool

secondaire. Les scrabées les produisent sous forme d'un mélange 65:35 d'énantiomères.
Pour imiter l'effet de la phéromone, le chimiste doit synthétiser les deux énantiomères
séparément et les mélanger ensuite dans les bonnes proportions.
La solution consiste à utiliser le lactate d'éthyle qui est largement disponible sous la
forme de son énantiomère (S), mais qui peut être facilement transformé en l'un ou
l'autre énantiomère d'un époxyde intermédiaire.
A partir du (S)-lactate d'éthyle:
1°/ La protection de l'alcool, la réduction de l'ester et la tosylation permet la fermeture

du cycle pour donner l'un des énantiomères de l'époxyde:
2°/ La tosylation du groupement hydroxyle secondaire suivie d'une réduction et la

fermeture du cycle donne l'autre énantiomère.
Ces époxydes réagissent avec le réactif de Grignard convenable pour donner l'un ou
l'autre énantiomère du substrat.
6
b) Résolution des mélanges racémiques:
La résolution ou le dédoublement d'un racémique est la réaction permettant de séparer

les deux énantiomères qui le constitue.
b.1. Résolution par formation puis séparation des Diastéréoisomères:
La première résolution d'un racémique a été réalisé par Louis Pasteur en 1848 qui est
arrivé à séparer par tri manuel, les sels d'ammonium et de sodium des acides tartriques
(+) et (-). Ce racémique est constitué d'un conglomérat de cristaux dissymétriques non
superposables. Un tel dédoublement par tri manuel est assez exceptionnel car les
racémiques cristallisant sous la forme de conglomérats sont très peu nombreux (moins
de 10 %).
Une méthode générale de dédoublement d'un mélange racémique consiste à

effectuer une réaction entre les deux énantiomères du mélange et un agent résolution
chiral. On obtient ainsi deux composés diastéréoisomères dont les propriétés physiques
sont différentes et qui peuvent être séparer l'un de l'autre soit par cristallisation
fractionnée ou bien par chromatographie. La réaction ne doit évidemment pas modifier
la stéréochimie des centres chiraux.
7
b.1.1. Formation de diastéréoisomères par liaison ionique: (sels)
Exemple:
L’acide (R)-(-)tartrique peut servir comme agent de résolution chiral d'un mélange
racémique de la 1-phényléthylamine en la transformant par réaction acido-basique en
un mélange de diastéréoisomères.
8
b.1.1. Formation de diastéréoisomères par liaison covalente:
Les inconvénients de la stratégie de résolution en utilisant un agent de résolution

chiral sont:
- le rendement maximal est de 50 % puisque la moitié de la molécule chirale doit être le

mauvais énantiomère.
- Des étapes supplémentaires sont nécessaires pour ajouter et déplacer l’agent de

résolution chiral.
- Risque de racémisation lors de l'élimination de l'agent de résolution.
9
Le degrés d'énantiosélectivité (excès énantiomérique) noté e.e est la différence

exprimée en pourcentage entre le stéréoisomère majoritaire et le stéréoisomère
minoritaire.
Exemple:
Pour cette réaction: L'e.e=90-10=80%
Lorsque les deux énantiomères sont dans le mélange, le pouvoir rotatoire du mélange
est égale à:
La pureté optique: e.e =
On peut dire ainsi que l'excès énantiomérique e.e d'un mélange représente sa pureté
optique.
d.e: excès diastéréoisomérique.
d.r: le rapport diastéréoisomérique.
La relation qui définit l'excès énatiomérique est : avec
M+ et M- les fractions molaires des énantiomères + et -.
La pureté optique:
où [*] est le pouvoir rotatoire du mélange ou du produit brute non purifié. [] est le
pouvoir rotatoire de l'échantillon pur.
La méthode classique de détermination de la pureté optique consiste à séparer

les deux énantiomères pour en déterminer le pouvoir optique individuel.
Cette opération suppose souvent la réaction de l'énantiomère brute avec un agent de

résolution chiral très pur. Cependant, il n'est pas toujours facile de choisir un agent de
résolution et de savoir aussi avec certitude quand la résolution est terminée.
b.2. Résolution par chromatographie liquide sur colonne chirale:
La chromatographie liquide sur colonne chirale est une méthode de séparation

physique qui permet de séparer les deux énantiomères formant un mélange racémique
10
basée sur la différence des intéractions entre la phase stationnaire chirale et les deux
énantiomères donnant des complexes diastéréoisomères (interactions par liaisons
hydrogène, électrostatiques ou par transfert de charges (donneur-π/accepteur-π). Un
exemple important est le 3,5-dinitrobenzoyl (3,5-DNB) dérivé de la R-phénylglycine, qui
est lié à la silice par un espaceur aminopropyliques
Ces colonnes sont surtout utilisées dans les industries pharmaceutiques,

biotechnologiques et chimiques des produits naturels. Plusieurs groupes de phases
stationnaires chirales ont été conçus selon les familles d’énantiomères à séparer :
alcools, amines, acides, esters, lactones, acides aminés. Ils sont basés sur le même
principe de greffe de groupements chiraux sur la silice via des liaisons peptidiques ou
uriques.
La chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est la méthode de choix pour

analyser les énantiomères et déterminer l'excès énantiomérique % e.e. Elle peut être
utilisée à l'échelle préparatif.
b.3. Résolution par électrophorèse capillaire:
Une autre méthode qui a été adaptée à la séparation des énantiomères est
l’électrophorèse capillaire. Le principe de séparation électrophorétique repose sur la
différence de mobilité d’une molécule chargée dans une matrice polymère sous
l’influence d’un champ électrique.
11
L'appareillage est constitué d'un tube capillaire ouvert à ses extrémités , en verre se
silice de très faible diamètre (15 à 150 m) et d'une longueur L variant entre 20 et 80
cm qui est rempli d'un électrolyte tampon.
La différence de potentiel appliquée peut atteindre 600 V/cm, mais l’intensité ne doit
pas dépasser une centaine de microampères, afin que la puissance dissipée reste
inférieure à 3 W.
Un détecteur est placé à la distance _ de l’extrémité amont du capillaire près du
compartiment cathodique. Le signal obtenu est à la base de l’obtention de
l’électrophorégramme qui donne des renseignements sur la composition de l’échantillon.
L’électrophorèse sur gel, une technique bioanalytique très importante, Le capillaire est
rempli avec un électrolyte contenant un gel de polyacrylamide. Celui-ci produit un effet
de filtration qui ralentit les grosses molécules et qui minimise les phénomènes de
convection ou de diffusion. Cette méthode est principalement appliquée aux
macromolécules, comme les polypeptides et les oligonucléotides.
L'électrophorèse capillaire électrocinétique micellaire est une technique très

intéressante pour la séparation des molécules neutres. En ajoutant dans la phase mobile
un composé cationique ou anionique, tel le dodécylsulfate de sodium (SDS), il se forme
des micelles dont le caractère ionique les rend porteuse de charges. Elles emprisonnent
les composés neutres , plus ou moins efficacement, par affinité de type
hydrophile/hydrophobe. Les micelles insolubles présentes sont lentement entrainées
vers la cathode par la phase aqueuse sous l'effet du flux électro-osmotique.
12
Si on ajoute à l'électrolyte tampon un additif chiral, tel une cyclodextrine persulfatée, on

peut déterminer la pureté optique des composés en plaçant l'anode du coté où se trouve
le détecteur. Il se forment des complexes d'exclusion de stabilité différente avec les
couple d'énantiomères. En conséquence, on observe sur l'électrophorégramme deux
pics dont les aires sont proportionnelles à l'abondance des deux énantiomères.
La pureté optique de l'échantillon est son excès énantiomérique e.e calculée à partie de
la relation suivante où SR et SS désigne sont les aires des pics des deux énantiomères:
PURETE OPTIQUE
Le grand intérêt de l'électrophorèse capillaire en tant qu'une méthode d’analyse réside

dans son degré d’énantiosélectivité très élevé qui peut être atteint rapidement. Cette
méthode reste plus difficile à utiliser à l'échelle préparatif, bien qu’une séparation a été
réussite sur échelle de milligramme.
Il existe plusieurs techniques pour déterminer la pureté énantiomérique d’un composé

chiral. la mesure de l'angle de rotation peut fournir cette information si la rotation
spécifique est connue. Cependant, la polarimétrie n’est pas très sensible, surtout si la
valeur est relativement faible.
La séparation spectroscopique des énantiomères repose sur le fait de les placer dans un
environnement chiral. Si le composé est un alcool ou une amine on peut le transformer
en un dérivé d'ester ou d'amide avec un chlorure d'acyle énantiomériquement pur
appelé chlorure d'acyle de Mosher, d'après son inventeur Harry Mosher. Les deux
énantiomères de l'alcool ou de l'amine deviennent des diastéréoisomères et donnent des
pics différents dans le spectres RMN. On peut déterminer l'e.e en intégrant les spectres
RMN 1H et 19F.
13
Une autre méthode de différenciation des énantiomères consiste à ajouter à l'échantillon

de RMN un composé énantiomériquement pur qui ne réagit pas avec le composé
examiné, mais qui forme seulement des complexe avec lui. Comme les complexes formé
à partir des deux énantiomères sont diastéréoisomères, ils ont des déplacement
chimiques différents et on peut déterminer le rapport des énantiomères en intégrant les
signaux de RMN.
Dans le passé des sels de lanthanides d'acides faibles énantiomériquement purs (appelé
réactifs de déplacement chimique chiral) qui formaient des complexes acide-base de
lewis avec les atomes d'oxygéne du composé étudié.
Ces réactifs ont une grande affinité pour les groupes fonctionnels oxygène et azoté.
Pour les petites molécules organiques, les réactifs de déplacement les plus fréquemment
utilisés sont Eu[tfc]3 et Eu[hfc]3.
Typiquement, ces composés ont au moins un substituant aryle, ce qui conduit à de forts
changements de signaux en raison du blindage anisotrope des cycles aromatiques.
b.4. Résolution cinétique:
Une autre approche appelée résolution cinétique repose sur de la différence des
vitesses de réaction de deux énantiomères avec un réactif ou un catalyseur
énantiomériquement pur.
Les états de transition correspondants sont des diastéréoisomères qui possèdent des
énergies différentes.
Si on fait réagir un mélange racémique de composé A avec un composé
énantiomériquement pur (R)-B on aura:
14
On appelle facteur de sélectivité s, le quotion des constantes des vitesses:
Si est la concentration totale en A racémique et et sont les concentrations des

énantiomères (R)- A et (S)- A respectivement, on définit le taux de conversion par la
relation:
La relation entre l'excès énantiomérique "e.e" le taux de conversion et le facteur de

sélectivité "s" a été établi par Kagan dans le cas de réaction du premier ordre:
A partir de là, il est possible de tracer la courbe donnant l'excès énantiomérique dans le
mélange de départ, en fonction du degrés de conversion" " pour différentes valeurs de
"s". .
L'excès énantiomérique de l'énantiomère n'ayant pas réagi est d'autant meilleur que la
conversion est importante:
La situation idéale est obtenue lorsque un seule énantiomère réagit, par exemple (R)- A
(kR >> kS). Ainsi, la réaction s’arrête à 50% de conversion et le mélange est composé de
50% de produit P1 et de 50% de substrat (S)- A qui sont séparables par des techniques
classiques de purification. Il faut néanmoins noter que ce cas est très rare et qu’il faut
généralement mettre 0.5 équivalent de réactif pour 1 équivalent de mélange racémique
afin d’arrêter la réaction à 50% de conversion.
Une forme très efficace de résolution cinétique appelée résolution enzymatique utilise
des enzymes comme biocatalyseurs chiraux pour faire réagir sélectivement un seul des
deux énantiomères d’un mélange racémique. L'autre forme d'énantiomère reste
inchangée.
Parmi les enzymes les plus disponibles on peut citer les estérases et les lipases qui
catalysent les réactions d'hydrolyse des esters:
15
c) Synthèse asymétrique:
Pour échapper au problème de séparation des énantiomères, les chimistes organiciens

ont mis en œuvre des synthèses énantiosélectives, qui permettent de préparer
majoritairement un énantiomère plutôt que le mélange racémique.
Enantiosélectivité: Préférence pour la formation d'un énantiomère du produit plutôt
que l'autre.
Si on veut créer un centre chirale sur une molécule achirale en utilisant un réactif
achirale, on obtient un mélange racémique puisque les états de transition qui conduisent
aux deux énantiomères sont eux-mêmes énantiomères qui ont la même énergie.
Si on applique le principe de la résolution on peut transformer deux états de transition

énantiomères de même énergie en états de transition diastéréoisomères d'énergies
différentes. L'état de transition de plus faible énergie sera plus favorisé et on obtient une
plus grande quantité d'un énantiomère par rapport à l'autre.
16
Il faut donc disposé d'une molécule énantiomériquement pur ou bien d'une partie de la
molécule qui reste en place pendant la réaction et qui entre en interaction avec l'état de
transition de la réaction pour contrôler la formation du nouveau centre chirale.
Cette transformation nécessite l'aide d'un auxiliaire chiral qui est provisoirement lié au
substrat, à un réactif ou à un catalyseur.
Auxiliaire chiral: C'est un groupe qui est fixé momentanément à proximité du centre
réactif et qui provoque une induction asymétrique. C'est un élément qui peut être dans
un catalyseur ou un solvant.
Un bon auxiliaire chiral doit répondre aux conditions suivantes:
1. Etre disponible sous ses deux formes énantiomériques.
2. Etre facile et rapide à synthétiser.
3. Etre facilement incorporer sur un substrat achiral.
4. Il doit fournir une grande induction asymétrique. Les effets stérique jouent un
rôle très important dans la différenciation faciale.
5. Etre sélectivement cliver à partir du substrat de départ de départ sous des

conditions opératoire faciles.
6. Doit être facilement recyclé.
17
c.1. L'auxiliaire chiral est déjà présent dans le substrat:
c.2. L'auxiliaire chirale est dans le réactif:
On combine un substrat achiral et un réactif chiral de façon à former un état de

transition diastéréoisomère.
Exemple:
c.3. L'auxiliaire chiral est dans le catalyseur:
d) Induction asymétrique:
1- Concept de prochiralité:
Un atome de carbone triangulaire qui n'est pas un centre chiral mais qui peut le devenir
est appelé prochiral.
18
Un atome ce carbone tétraédrique (qui n'est pas chiral) peut être également prochiral,
s'il porte deux substituants différents et si le remplacement de l'un des deux
substituants conduits à un nouveau centre chiral.
On attribue les noms pro-R et pro-S aux groupements énantiotopiques d'un atome de
carbone tétraédrique prochiral en utilisant les mêmes règles d'attribution de R et S au
centre chiral qui se crée si on donne au groupement en question une priorité supérieure
à celle de l'autre énantiomère.
Exemple:
Les deux groupement acide sont énantiotopique car la substitution de l'un d'eux par un
autre groupe donne un énantiomère.
On appelle face énantiotopique la face sur laquelle se fait préférentiellement l'attaque

pour avoir un énantiomère.
Atomes et groupes diastéréotopiques:
Il s'agit de toute paire de substituants identiques portés par un carbone tétraédrique

hybridé sp3 substitué par deux autres groupes différents dont au moins un est chiral.
19
Exemple:
Atomes et groupes homotopiques:
Il s'agit de tout pair de substituants identiques portés par un carbone hybridé sp3 dans
une molécule possédant un plan de symétrie.
Exemple:
On attribue les noms Re et Si aux faces énantiotopiques d'un carbone triangulaire

prochiral en regardant le carbone de ce coté et en donnant aux groupements les priorité
1, 2 et 3 en respectant les règles CIP . Si on déplace vers la droite (sens horaire), la face
est Re, si on déplace vers la gauche (sens anti horaire) elle est Si.
La prochiralité concerne aussi les doubles liaisons des alcènes. Une double liaison est
prochirale lorsque dans une réaction d'addition elle est convertie en un ou deux centres
chiraux.
Exemple:
20
2) Induction asymétrique:
L'Induction asymétrique est la formation prédominante de l’un des énantiomères ou

diastéréoisomères possibles au cours d’une réaction sous l’influence d’un facteur chiral.
La stéréochimie des réactions d’addition nucléophile sur les aldéhydes et cétones

acycliques est influencée par les substituants proches.
En raison de la présence d'un centre stéréogène adjacent au groupe carbonyle, deux

diastéréomères peuvent être formés, selon la direction de l’approche du nucléophile.
La stéréosélectivité de l’addition peut être prédite sur la base d’un modèle

conformationnel du l'état de transition.
Pour expliquer la stéréosélectivité des réactions d'addition sur le groupement carbonyle

ayant un centre chiral voisin, D. J. Cram et ses collaborateurs (1952) ont proposé un
modèle dans lequel le substituant volumineux est placé en position éclipsée par rapport
à l'autre substituant sur le carbonyle. Le nucléophile attaque du coté du substituant le
plus petit.
Felkin- Anh a fait l'hypothèse que l'attaque nucléophile s'effectue sur la face opposée au
groupe le plus volumineux ou le plus polaire selon l'angle de Burgi- Denitz à environ
107° de la fonction carbonyle. Le substituant le plus volumineux est placé
perpendiculaire au plan de la fonction carbonyle.
.
Exemples:
21
En faisant une rotation de 60° autour de la liaison centrale de l'aldéhyde nous obtenant
une série de six conformations (présentées en projection de Newman) dont deux d'entre
elles, celles qui placent le substituant le plus gros perpendiculairement au groupement
carbonyle, sont les conformations les plus faibles en énergie.
Tout nucléophile qui attaque la fonction carbonyle le fait selon l'angle de Bürgi -Dunitz à
environ 107° de la liaison C=O. L'attaque peut se faire des deux coté de la fonction C=O.
Les schémas ci-dessous montrent les trajectoires possibles sur les deux conformations
les plus stables:
Les quatre trajectoires ne sont pas également favorisées. Pour celles en rouge, le
nucléophile passe à 30° d'un autre substituant tandis que la trajectoire en noir ne
présente aucune gène stérique: Elle corresponde à la conformation la plus réactive qui
réagit pour donner le diastéréoisomère le plus stable.
Le même raisonnement pour expliquer la diastéréosélectivité de la réaction de

réduction suivante:
22
On doit d'abord dessiner les conformères les plus importants de la cétones. Ceux où le
groupement Ph est perpendiculaire à la fonction C=O.
Pour prédire la stéréosélectivité des réactions d'addition sur un groupement carbonyle ayant un
centre chiral voisin, utilisez le modèle de Felkin-Ahn.
 Dessinez la projection de Newman avec le plus gros substituant (L)

perpendiculaire à la fonction C=O.
 Faites attaquer le nucléophile selon la trajectoire la moins encombrée en tenant
compte de l'angle de Bürgi- Dunitz.
 Dessinez la projection de Newman du produit qui en résulte de cette attaque.
 Aplatissez la projection de Newman sur la page pour une structure normale, avec
la longue chaine dans le plan de la page.
Alors que le modèle de Felkin- Ahn prédit l'orientation de l'attaque, il ne donne aucune
information dur le degrés de sélectivité de la réaction.
Plusieurs facteurs peuvent influencer la sélectivité de l'addition des nucléophile sur la

fonction carbonyle.
Effet des atomes électronégatifs:
Pour expliquer la stéréosélectivité il faut d'abord dessiner la conformation la plus stable

de cet aldéhyde en plaçant le groupement NBn2 perpendiculaire à la fonction C=O.
23
La diastéréosélectivité très supérieure suggère qu'un autre facteur est mis en œuvre ici.
C'est l'électronégativité de l'atome d'azote N.
Les groupement carbonyles augmentent la réactivité des groupes partant voisins vis à
vis de la substitution nucléophile.
La même chose de produit même avec des atomes électronégatifs qui ne sont pas des
groupes partant de la réaction SN2 (X=OR, NR2, SR,..etc). Les orbitales anti- liants * et la
liaison C=O et * de la liaison C-X se recouvrent pour former une nouvelle orbitale de
plus faible énergie, plus susceptible d'une attaque nucléophile.
Mais si X n'est pas un groupe partant l'attaque sur cette orbitale ne donnera pas une
substitution nucléophile mais une addition sur la fonction carbonyle. Cet effet ne se
produira que si les liaisons C-X et C=O sont perpendiculaires afin que les orbitales soient
correctement alignés.
En termes d'énergie:
Ainsi, les conformations du composé carbonylé chiral qui placent un atome

électronégatif perpendiculairement à la liaison C=O seront les plus réactives.
24
Effet de la chélation:
Le soufre est un atome électronégatif. L'attaque la moins gênée se fait sur la seconde
conformation de la cétone et donne le diastéréoisomère indiqué.
La réaction suivante présente un problème, le remplacement du Lithium par le zinc a

inversé la stéréochimie. L'utilisation du modèle de Felkin-Ahn ne fonctionne pas.
Le zinc peut chélater le soufre et le groupement carbonyle et la conformation la plus

réactive qu'il faut prendre en compte est celle où l'atome d'oxygène du carbonyle et
l'autre atome chélatant s'éclipsent. L'attaque se fait toujours selon le chemin le moins
encombré, mais cela conduit maintenant à l'autre face du groupement carbonyle, et le
résultat stéréochimique est inversé.
La chélation exige deux choses:
- Un hétéroatome ayant des doublets libres.
- Un ion métallique qui préfère se coordiner à plus d'un hétéroatome à la fois (Li+, Mg2+,
Zn2+, Cu2+, Ti2+, Ce3+, Mn2+). Na+ et K+ ne sont pas impliqués dans la chélation.
25
Donc la chélation peut changer le sens de la stéréosélectivité, conduire à de hauts

niveaux de diastéréosélectivité et augmenter la vitesse de la réaction d'addition.
Résumé: Attaque dur les composé carbonylé chiraux en .
oui y a t-il un ion oui Utilisez le modèle de la

y a t-il un hétéroatome
métallique capable de chélation: considérez
sur le centre chiral,
chélater l'hétéroatome? les réactions sur la
conformation où C=O
et l'hétéroatome sont
non non maintenus proches
i dans l'espace.
Utilisez le modèle de Utilisez le modèle de

Felkin-Ahn: Felkin-Ahn:
Considérez les Considérez les
réactions sur les réactions sur les
conformations où le conformations où le
plus gros groupement plus gros groupement
est perpendiculaire à est perpendiculaire à
C=O C=O
26

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Chapitre 2: Méthodes d'obtention des molécules optiquement actives

Actuellement, plus de la moitié des médicaments sur le marché sont

L’ibuprofen, connus pour ses propriétés analgésiques et anti-inflammatoires est

Différentes méthodes existent pour accéder aux molécules optiquement actives:

Les substrats de départ utilisés doivent cependant être:

- Conserver leur chiralité tout au long des transformations chimiques effectuées au

Les acides aminés:

Synthèse de (S)-(-)-ipsénol à partir de (S)-(+)-leucine

1°/ Le groupement amine est transformé en groupement hydroxyle avec rétention de

Synthèse de (R) ou (S)-sulcatol à partir de (S)-lactate d’éthyle:

Le phéromone d'agrégation de scrabée ambrosia, le sulcatol est un simple alcool

A partir du (S)-lactate d'éthyle:

1°/ La protection de l'alcool, la réduction de l'ester et la tosylation permet la fermeture

2°/ La tosylation du groupement hydroxyle secondaire suivie d'une réduction et la

b) Résolution des mélanges racémiques:

La résolution ou le dédoublement d'un racémique est la réaction permettant de séparer

b.1. Résolution par formation puis séparation des Diastéréoisomères:

Une méthode générale de dédoublement d'un mélange racémique consiste à

b.1.1. Formation de diastéréoisomères par liaison ionique: (sels)

b.1.1. Formation de diastéréoisomères par liaison covalente:

Les inconvénients de la stratégie de résolution en utilisant un agent de résolution

- le rendement maximal est de 50 % puisque la moitié de la molécule chirale doit être le

- Des étapes supplémentaires sont nécessaires pour ajouter et déplacer l’agent de

- Risque de racémisation lors de l'élimination de l'agent de résolution.

Le degrés d'énantiosélectivité (excès énantiomérique) noté e.e est la différence

Pour cette réaction: L'e.e=90-10=80%

La pureté optique: e.e =

d.e: excès diastéréoisomérique.

d.r: le rapport diastéréoisomérique.

La relation qui définit l'excès énatiomérique est : avec

M+ et M- les fractions molaires des énantiomères + et -.

La méthode classique de détermination de la pureté optique consiste à séparer

Cette opération suppose souvent la réaction de l'énantiomère brute avec un agent de

b.2. Résolution par chromatographie liquide sur colonne chirale:

La chromatographie liquide sur colonne chirale est une méthode de séparation

Ces colonnes sont surtout utilisées dans les industries pharmaceutiques,

La chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est la méthode de choix pour

b.3. Résolution par électrophorèse capillaire:

L'électrophorèse capillaire électrocinétique micellaire est une technique très

Si on ajoute à l'électrolyte tampon un additif chiral, tel une cyclodextrine persulfatée, on

Le grand intérêt de l'électrophorèse capillaire en tant qu'une méthode d’analyse réside

Il existe plusieurs techniques pour déterminer la pureté énantiomérique d’un composé

Une autre méthode de différenciation des énantiomères consiste à ajouter à l'échantillon

b.4. Résolution cinétique:

On appelle facteur de sélectivité s, le quotion des constantes des vitesses:

Si est la concentration totale en A racémique et et sont les concentrations des

La relation entre l'excès énantiomérique "e.e" le taux de conversion et le facteur de

Pour échapper au problème de séparation des énantiomères, les chimistes organiciens

Si on applique le principe de la résolution on peut transformer deux états de transition

Un bon auxiliaire chiral doit répondre aux conditions suivantes:

1. Etre disponible sous ses deux formes énantiomériques.

2. Etre facile et rapide à synthétiser.

3. Etre facilement incorporer sur un substrat achiral.

5. Etre sélectivement cliver à partir du substrat de départ de départ sous des

6. Doit être facilement recyclé.

c.1. L'auxiliaire chiral est déjà présent dans le substrat:

c.2. L'auxiliaire chirale est dans le réactif:

On combine un substrat achiral et un réactif chiral de façon à former un état de

c.3. L'auxiliaire chiral est dans le catalyseur:

On appelle face énantiotopique la face sur laquelle se fait préférentiellement l'attaque

Atomes et groupes diastéréotopiques:

Il s'agit de toute paire de substituants identiques portés par un carbone tétraédrique

Atomes et groupes homotopiques: