Chapitre 3: Synthèse diastéréosélective (Substrats chiraux)

Chapitre III:
Synthèse diastéréosélective
(Substrats chiraux)

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Chapitre 3: Synthèse diastéréosélective (Substrats chiraux)

Réaction stéréosélective: C'est une réaction qui aboutit à la formation prédominante (ou
exclusive) de l'un parmi les produits stéréoisomères possibles.

Réaction stéréospécifique: Une réaction lors de laquelle un stéréoisomère bien défini de

substrat est converti en un autre stéréoisomère unique d'un produit. la stéréochimie du
substrat de départ détermine la stéréochimie absolue du produit.

Les réactions de substitutions SN2 sont stéréospécifiques, elles se font avec inversion de
configuration et la stéréochimie absolue du substrat détermine la stéréochimie absolue
du produit.

L'époxydation du E-2-butène donne le produit trans-2,3-diméthyloxirane, alors que le

Z-2-butène fournit le cis-2,3-diméthyloxirane.

Diastéréosélectivité: Préférence de formation d'un diastéréoisomère du produit plutôt

qu'un autre.

Diastéréospécificité: ne veut pas dire qu'on obtient qu'un seul diastéréoisomère. Une
réaction est diastéréospécifique si le résultat dépond du diastéréoisomère de départ.

L'hydrogénation des alcènes est une réaction diastéréosélective (addition syn) car les
deux diastéréoisomères Z et E conduisent à des résultats différents.

La bromation des alcènes est une réaction diastéréoélective (addition anti).

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1. Hydrogénation des alcènes:

L'hydrogénation d'un alcène en alcane ne peut être réalisée qu'en présence de

catalyseur en phase homogène ou hétérogène.

En phase hétérogène, les catalyseurs utilisés sont des métaux de transition qui sont des
matériaux insolubles tels que le palladium (par exemple dispersé sur carbone Pd-C), le
platine (catalyseur d'Adams, PtO2 qui est transformé en platine métallique à l'état
colloïdal en présence d'hydrogène) et le nickel de Raney (finement dispersé).

Le rôle du catalyseur consiste à activer l'hydrogène en créant une liaison entre

l'hydrogène et le métal à la surface du catalyseur.

Le mécanisme de l'hydrogénation des alcènes commence par la coordination de la

double liaison sur le catalyseur suivie par le transfert de deux atomes d'hydrogène sur
l'alcène où ils s'additionnent sur la même face de la double liaison (addition syn).
L'hydrogénation est stéréospécifique.

Par exemple, l'hydrogénation de l'alcène E conduit au produit dihydro par addition syn
de l'hydrogène alors que l'alcène Z aboutit au produit méso.

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L'hydrogénation du dérivé de la pinène conduit au produit issus de l'addition syn du

dihydrogène sur la face la moins encombrée du cycle.

L'hydrogénation des alcènes cyclique substitués présente des anomalies où des produits
issus de l'addition trans d'hydrogène suite à une isomérisation ont été formés.

Bien que les catalyseurs d'hydrogénation en phase hétérogène soient utiles ils
présentent certains inconvénients tel que la formation de produits issus de la trans
addition d'hydrogène sur l'alcène suite au processus de migration de la double liaison.
D'autres part, la stéréochimie des réactions ne peut pas être faciles à prévoir car elle
dépend du phénomène de chimisorption et non pas des réactions entre les molécules.

Parmi les catalyseurs les plus utilisés en hydrogénation en phase homogène il y a les
complexes de rhodium et du ruthénium tel que [(Ph3P)3RhCl] (catalyseur de Wilkinson)
et [(Ph3P)3RuClH].

L'hydrogénation avec les complexes de rhodium s'effectue par addition syn du

dihydrogène sur la double liaison. Ainsi, l'addition du dideutérium sur l'acide maléique
conduit à la forme méso de l'acide succinique dideutéré alors que l'acide fumarique
aboutit à un composé racémique.

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Le mécanisme d'hydrogénation catalytique par le catalyseur de Wilkinson débute par la

dissociation d'un ligand triphényl phosphine suivie par l'addition oxydante de
dihydrogène sur le métal.

Il se forme ensuite un complexe  de l'alcène suivie d'un transfert intramoléculaire de

l'hydrogène sur l'alcène puis une élimination réductrice pour libérer l'alcane formé.

Lors d'une réaction chimique impliquant l'utilisation de substrat chiral, les éléments de
chiralité existant dans le substrat influencent la génération de nouveaux éléments de
chiralité.

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2. L'alkylation:

L'alkylation des énolates correspond à une réaction de substitution nucléophile.

L'énolisation est un processus assez lent en milieu neutre. La réaction catalysée par les
bases génère un intermédiaire appelé énolate qui est la base conjuguée de l'énol. C'est
un alcoolate mais il est plus stable que la structure saturée correspondante parce qu'il
est conjugué.

Même avec les bases fortes comme les hydroxydes ou les alcoolates, la plupart des
composés carbonylés ne sont transformés en leurs énolates que dans une très faible
quantité.

Le pKa des protons voisins du groupement carbonyle est en général de 20 à 25

(pKa(dans l'eau) cétones  20, esters  25 et amide  26 ) alors que le pKa du
méthoxyde " MeO- "est autour de 16.

Avec une base beaucoup plus forte, l'énolate se forme quantitativement à partir du
composé carbonylé.

Les bases utilisées habituellement sont le LDA (lithium diisopropylamide),

LHMDS/(lithium héxaméthyl disilazide) et LTMP (lithium tétraméthyl pipéridide).

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Ceux sont des bases qui sont tous solubles dans le THF. Elles sont stériquement
encombrées et non nucléophiles.

Contrôle de la régiosélectivité lors de la formation des énolates:

Considérons la cétones suivante. La réaction de déprotonation peut avoir lieu sur les
deux positions  de la fonction carbonyle conduisant ainsi à la formation de deux
énolates différents. Cependant il est très intéressant de pouvoir contrôler la formation
de l'un des deux types d'énolates.

L'énolate cinétique est le plus facile à former (Ea la plus faible). C'est généralement
l'énolate le moins encombré. Il est généré à basse température (-78°C) dans un solvant
aprotique tel que le THF en présence d'une base forte et encombré (LDA) pendant un
temps très court, alors que l'énolate thermodynamique est formé à température
ambiante ou élevée dans un solvant protique tel que l'éthanol en présence de base faible
comme la triéthyle amine.

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Bilan énergétique de l'énolisation:

Stéréosélective lors de la formation des énolates de lithium:

La stéréosélectivité de la déprotonation avec la LDA dépend essentiellement de la

structure des carbonyles. La déprotonation des cétones par le LDA fait intervenir un état
de transition chaise. L'énolate formé peut avoir deux géométries possibles Z et E selon le
modèle proposé par Ireland.

- Pour les carbonyles portant un substituant stériquement encombré (X= CR3, NR2),
l’interaction dominante est celle entre les groupe CH3 et X. Si cette interaction est
minimisée, on obtient l’énolate Z.

- Si le groupe X est petit (X=H, OR), la répulsion 1,3-diaxiale entre les groupes Me et iPr
devient dominante, et l’énolate E est obtenu.

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X Enolate Z Enolate E
iPr 60 40
Cétone tBu > 98 <2
ester OEt 6 94
amide NEt2 97 3
Les esters donnent l'énolate E et les amides génèrent l'énolate Z.

Réaction d'alkylation des énolates:

Une excellente induction asymétrique lors des réactions d'alkylation des énolates est
possible en utilisant un énolate chiral approprié et un électrophile achiral dans des
conditions de réaction appropriées. Les faces énantiotopiques du composé carbonylé
sont transformés en faces diastéréotopiques en attachant un auxiliaire chiral au substrat
de départ.

L'auxiliaire chirale Xc doit être:

- Facile à introduire et à éliminer

- Capable d'induire une bonne sélectivité

- Bon marché et recyclable.

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- Auxiliaire d'Evans:

Les oxazolidinones d'Evans sont parmi les plus efficaces pour l'alkylation des énolates.
Ils sont facilement obtenus par condensation d'un carbonate avec les aminoalcools
correspondants tel que les dérivés de valine, phénylalanine ainsi que la noréphédrine.

L'introduction de l'auxiliaire chirale sur le substrat se fait sur un dérivé d'acide activé. La
méthode consiste en la déprotonation de l'oxazolidinone avec le butyl lithium suivie de
l'addition sur un chlorure d'acide.

L'énolate est souvent généré avec la LDA. Un chélate de lithium est formé, qui fixe la
conformation. L'énolate Z est formé exclusivement à cause de la tension A1,3 et il sera
attaqué par l'électrophile sur la face opposé à R1.

Les énolates ainsi générés sont des nucléophiles assez modérés. L'alkylation exige
l'utilisation des électrophile relativement forts comme les halogénure d'allyle, de
benzyle ou de méthyle.

Les auxiliaires d'Evans sont particulièrement utiles, car ils peuvent être convertis
directement en divers produits importants pour la synthèse, comme les esters, les acides
ou les alcools.

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Coupure de l'auxiliaire chiral:

- Auxiliaire d'oppolzer:

L'auxiliaire d'oppolzer, similaire aux oxazolidinones, est un dérivé du camphre qui

donne également d'excellents résultats pour l'alkylation des énolates. L'électrophile
attaque la face opposée à la partie stériquement encombrée de l'auxiliaire c'est à dire
anti par rapport au doublet électronique non-liant de l'atome d'azote.

- Auxiliaire chirale de Mayers

L'auxiliaire chirale de Meyers est le plus employé en synthèse organique. Il est obtenus à
partir de la pseudo-épiphédrine. La sélectivité est basé sur la minimisation de la tension
allylique A(1,3) dans l'état de transition, avec une attaque à l'opposé du groupe le plus
volumineux. L'énolate d'amide est plus réactif il rend la réaction avec des électrophiles
faibles comme les halogénure d'alkyle plus facile.

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Enolates chiraux d'Ender": SAMP et RAMP: énolate d'aldéhyde et cétones

La méthode d'Ender est basée sur l'utilisation d'hydrazones SAMP et RAMP dérivés de la
(S)-proline naturelle et la (R)-proline non naturelle respectivement.

La réaction du SAMP avec les aldéhydes énolisables génère des imines de configuration
E dont la déprotonation avec la LDA aboutit à l'aza-énolate correspondant.

Dans l'état de transition, l'atome de lithium est lié à la foie à l'atome d'azote et l'atome
d'oxygène du groupe méthoxy de la chaine latérale. L'Attaque électrophile se produit
alors anti à l’atome de lithium sur la face libre de l’aza-énolate.

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Auxiliaires chiraux pour la synthèse d'acides aminés:

La synthèse des acides aminés non naturels est très importante, car ceux sont des
composés essentiels pour la synthèse de substances bioactives.

a. Méthode de Seebach:

La méthode de Seebach utilise le centre de chiralité dans la L-proline pour induire la

chiralité dans un nouveau centre obtenu par la condensation avec le pivaldéhyde.
L'acétal formé adopte une conformation d'enveloppe au niveau du cycle et le tBu occupe
une position pseudo-équatoriale. L'attaque de l'électrophile se fera sur la face exo la
moins encombrée avec régénération de la configuration de la L-proline.

b. Méthode de Schollköpf:

La méthode de Schollköpf est basée sur la déprotonation des éthers de bis-lactime

obtenus à partir de la valine. L'attaque de l'électrophile à lieu sur la face opposée au
groupe iPr. Cette méthode a l'avantage majeur qu'elle permet d'utiliser des acides
aminés racémiques ou la glycine comme produit de départ. Un grand nombre d'acides
aminés naturels et non naturels peuvent être synthétisés en utilisant cette méthode.

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c. Méthode de Williams:

La méthode de Williams permet elle aussi la synthèse d'acides aminées tertiaires et

quaternaires. Un désavantage est l'utilisation d'un auxiliaire chiral dérivé d'un amino
alcool assez cher. Dans l'état de transition, le phényle en position  de l'azote est en
position pseudo axiale, pour limiter la tension A (1,3) avec le groupe protecteur sur
l'azote. Ce groupe phényle bloque ainsi une face pour l'attaque de l'électrophile.

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