REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEURE

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Faculté de médecine Oran

Département de pharmacie
Laboratoire de Chimie thérapeutique

Intitulé du TP :

SYNTHÈSE DE L’ASPIRINE

2017-2018
Plan :
I. Introduction.

II. Principe.
III. Mécanisme Réactionnel.

IV. Mode opératoire :

1. Réactifs.
2. Matériel.
3. Protocole opératoire :
3.1. Synthèse (acétylation).
3.2. Isolement du produit brut.
3.3. Purification (recristallisation).
4. Rendement de la synthèse.

V. Contrôle de la pureté de l’aspirine synthétisée :

1. Caractéristiques organoleptiques de l’aspirine.
2. Test de solubilité.
3. Réaction avec le chlorure ferrique.
4. Chromatographie sur couche mince.
5. Point de fusion.

VI. Usage thérapeutique.

 I. Introduction :
L’aspirine (ou acide acétylsalicylique), fait partie de la famille des salicylés. La plupart de ces
composés sont présents dans l’écorce, les feuilles et d’autres parties du saule. Les extraits de
saule sont utilisés depuis l’Antiquité pour leurs vertus curatives. On a retrouvé la trace de
décoction de feuilles de saule dans un papyrus égyptien datant de 1550 avant notre ère. Dès
le IVème siècle, Hippocrate, médecin grec, prescrivait des décoctions d'écorce de saule pour
soulager les douleurs et les fièvres.

L'acide acétylsalicylique est la substance active de nombreux médicaments aux propriétés

analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Il est également utilisé comme
antiagrégant plaquettaire.

II. Principe :

Réaction de synthèse :

Lors d’une synthèse, le chimiste mélange des réactifs pour former un ou plusieurs produits.

Les conditions expérimentales (température, agitation, durée de chauffage…) doivent être respectées
scrupuleusement.

Pour accélérer la transformation, il est souvent nécessaire de chauffer et d’ajouter un catalyseur (une substance
utilisée en très petite quantité et accélérant la transformation)

Avant de réaliser une synthèse, il est NECESSAIRE de :

 Connaître l'équation stoechiométriquement équilibrée de la réaction mise en jeu.

 Avoir des informations sur le mécanisme réactionnel.
 Calculer la quantité des réactifs à utiliser (en moles, en masse et en volume).
 Connaître les propriétés physiques des réactifs et des produits préparés (point de fusion ou
d'ébullition, densité, indice de réfraction) ainsi qu'éventuellement leur toxicité.
 Choisir le montage et le matériel adéquat en sachant quand, comment et pourquoi on l'utilise.
 Prévoir un plan détaillé des opérations à effectuer.
 L’estérification est une réaction au cours de laquelle un groupe fonctionnel ester –
COOR est obtenu par condensation d'un groupe acide carboxylique R-COOH et d'un
autre alcool R’-OH. Cette réaction se fait sous catalyse acide.

SYNTHESE “de Hoffmann” :

L’aspirine, éthanoate d’ohydroxybenzoyle ou acétate de salicylyle, peut être synthétisée par

acétylation (estérification) de l’acide salicylique avec l’anhydride éthanoïque. Cette réaction consiste
à remplacer un atome d’hydrogène du groupement hydroxy du phénol par un radical acétyle CH3-
CO-.

Le mécanisme de la réaction d’acétylation implique une addition nucléophile de l'oxygène du

phénol sur le groupe carbonyle de l’anhydride d’acide, suivie d'une fragmentation de l'intermédiaire
formé.

La réaction a lieu sans solvant et l’aspirine brute est séparée du catalyseur et de l’acide acétique
formé par lavage avec de l’eau (où l’aspirine est peu soluble) et recristallisée dans un mélange
éthanol / eau.

Les phénols, à la différence des amines, ne peuvent pas être acétylés de façon satisfaisante en
solution aqueuse : l'acétylation a lieu rapidement avec l'anhydride acétique en présence d'acide
sulfurique concentré utilisé comme catalyseur. La réaction est totale et rapide à chaud.

L’acétylation d’un hydroxyle (OH) phénolique par l’acide acétique glacial est une réaction réversible
et lente, c’est pourquoi on utilise des catalyseurs et on élimine l’eau formée pour déplacer
l’équilibre.
 Réaction d’estérification entre l’acide o-hydroxybenzoïque (acide salicylique) et anhydride
acétique :

III. Mécanisme réactionnel :

1. Protonation de l’anhydride acétique par l’acide sulfurique concentré :

ANHYDRIDE
ACETIQUE

2. Addition nucléophile de l’acide salicylique sur le carbocation puis

transposition d’un proton :

ACIDE SALICYLIQUE
 3. Elimination de l’acide acétique, formation de l’ester et régénération du
catalyseur :

ACIDE ACIDE ACETIQUE

ACETYLSAICYLIQUE

La réaction est catalysée par l’acide sulfurique; et aussi par le chauffage qui augmente la
cinétique de la réaction.

Il se forme ainsi l’acide acétylsalicylique (aspirine), l’acide acétique et régénération du

catalyseur.

IV. MODE OPERATOIRE :

1. LES REACTIFS :

Réactif Quantité Caractéristique Danger Consignes de sécurité

s
Acide 5g PM = 138,1 g/mol Nocif en cas d'ingestion * En cas de contact avec les yeux laver
salicylique Tf = 158-161°C Irritant pour les yeux et abondamment à l’eau
Téb = 211°C à 20 la peau
mmHg
Anhydride 7 ml PM = 102,1 g/mol Corrosif * En cas de contact avec les yeux, laver
acétique Tf = 73,1°C Inflammable immédiatement et abondamment avec de l'eau et
Téb = 136-142°C Provoque des brûlures consulter un spécialiste.
D = 1,082 Nocif par inhalation et * Porter un vêtement de protection approprié, des
par ingestion gants et un appareil de protection des yeux/du
visage
* En cas d’accident ou de malaise, consulter
immédiatement un médecin.
Acide 3 gouttes PM = 98,1 g/mol Corrosif * Ne jamais verser de l’eau dans ce produit
sulfurique Tf = 10°C Provoque des brulures * En cas de contact avec les yeux, laver
Téb = 337°C de la peau et des lésions immédiatement et abondamment avec de l'eau et
concentré D = 1,84 oculaires graves consulter un spécialiste.
* En cas d’accident ou de malaise, consulter
immédiatement un médecin.
Ethanol 5 ml PM = 46,07 g/mol Facilement * Conserver le récipient bien fermé
Tf = 117,3°C inflammable * Conserver à l'écart de toute flamme ou
Téb =78°C source d'étincelles- Ne pas fumer
D = 0,7893
 2. MATERIEL :

Ballon + réfrigérant à eau ; éprouvettes graduées + pipettes (10, 50, 8 et 5 ml) ; pierres ponce ;
Entonnoir; cristallisoir ; agitateur en verre ; Büchner + fiole à vide ; papier filtre ; erlenmeyer.
Balance, bain-marie, étuve.

3. PROTOCOLE OPERATOIRE :

Choix du montage :

Divers facteurs interviennent dans le choix du montage. Ces facteurs sont

généralement les suivants:

 Température de la réaction
 Contrôle de la température
 Addition d'un réactif ou d'un catalyseur
 Agitation
 Reflux
 Dégagement gazeux

3.1. Synthèse : Acétylation

1-Préparer un bain-marie et régler le thermostat à 60°.

2-Introduire dans un ballon de 250 ml (bien sec) au moyen d’un entonnoir (éviter de mouiller le col):

5 g d’acide salicylique sec, 7 ml d’anhydride acétique, 1 ou 2 pierres ponce.

Les grains de pierre ponce que l’on introduit au fond du ballon sont utilisés pour avoir une ébullition
douce et régulière.

La pierre ponce contient de l’air dans ces pores et par chauffage, cet air est chassé sous forme de
bulles qui servent d’origine à une bulle de vapeur.

3-Bien agiter le mélange.

4-Mettre à chauffer (50-60°C). On doit observer une dissolution totale de l’acide salicylique.

5-Ajouter avec précaution 3 gouttes d’acide sulfurique concentré, sous agitation.

6-Maintenir le mélange au reflux à cette température, pendant (au moins) 20 mn. La température ne
doit pas dépasser 70°C. Un solide blanc apparaît et le produit s’épaissit très vite.

Certaines espèces chimiques peuvent être vaporisées (celles qui sont volatiles, c’est-à-dire celles
qui ont une température d’ébullition relativement faible). Les vapeurs s’élèvent et atteignent le
réfrigérant vertical. Ce mouvement ascendant des vapeurs est appelé flux. Dans le réfrigérant, les
vapeurs se condensent et les liquides résultant de cette condensation coulent vers le bas dans le
ballon. Ce mouvement descendant des liquides est le reflux.

Le chauffage à reflux est utilisé pour accélérer et permettre une réaction chimique sans perte de
réactifs ou de produits.

Le montage à reflux permet de chauffer un mélange réactionnel en évitant de perdre une partie
des réactifs lorsqu'ils entrent en ébullition.

3.2. Isolement du produit brut :

7- Retirer de bain-marie et laisser refroidir à température ambiante.

8-Ajouter 50 ml d’eau glacée en agitant le mélange.

9-Placer ensuite dans un bain d’eau glacée pendant 10 mn. Ne pas agiter.

Si les cristaux tardent à se former, gratter le fond du récipient avec un agitateur en verre.

10-Filtrer sur Büchner (aspiration). Arrêter la succion et laver avec 8 ml d’eau déminéralisée glacée,
remettre l’aspiration après 15 secondes. Répéter une fois cette opération de lavage afin d’éliminer la
plus grande partie des impuretés.

Laisser l’aspiration pendant quelques minutes et presser avec un bouchon pour faciliter le séchage

FILTRATION : Elle permet la séparation solide-liquide d'un mélange hétérogène. Cette opération
s'effectue soit à la pression atmosphérique sur un filtre plissé, soit sous vide sur un entonnoir de
Büchner.

3.3. Purification (par recristallisation) :

 Purification du produit formé : si le produit formé est un liquide, on procède à une distillation; si c’est
un solide, à une recristallisation.

Faire recristalliser une substance brute, consiste dans les cas les plus simples à la dissoudre dans la
quantité minimum d’un solvant choisi, à son point d’ébullition et à laisser refroidir la solution qui donne
des cristaux purs. La purification des solides par recristallisation est basée sur leurs différences de
solubilité dans un solvant bien choisi. Celui-ci doit :

 Etre chimiquement inerte vis-à-vis du produit à recristalliser

 Dissoudre les impuretés facilement à froid et très difficilement à chaud.
 Dissoudre le produit à recristalliser totalement à chaud et très peu à froid.
 Donner facilement, les cristaux du produit.
La quantité de solvant utilisée pour tout dissoudre à chaud ne doit pas être trop importante,
sinon la recristallisation ne se produit pas, même à froid.

11/Dans un erlenmeyer, ajouter à l’aspirine quelques ml (5ml) d’éthanol, puis chauffer légèrement,
au bain-marie, pour dissoudre le solide.

12/Ajouter ensuite 30 ml d’eau chaude (60°C) et laisser refroidir sans agiter à température ambiante,
puis dans un bain de glace, en couvrant l’orifice du récipient avec un papier filtre pendant 30 – 45
min. De beaux cristaux en aiguilles apparaissent.

13/Après filtration sur Büchner et lavage du précipité à l’eau glacée, essorer puis sécher sur papier
filtre dans une étuve à 80°C (ou à 100°C pendant une heure).

4. RENDEMENT DE LA SYNTHESE :

Le rendement d’une synthèse est le rapport entre la quantité de matière de produit obtenue
expérimentalement et la quantité de matière théoriquement attendue :

Rendement= (m expérimentale / m théorique) ×100

Le rendement est inférieur à 100%, car il peut y avoir des réactions secondaires, qui consomment
inutilement les réactifs et il peut y avoir des pertes dans chaque étape de la manipulation (lors de la
séparation, la purification, le séchage…).

1mole d’acide salicylique → 1mole d’aspirine

138g/mol → 180g/mol

5g → X (masse théorique)
 X= (180.5)/138 = 6.52g

Masse théorique de l’aspirine = 6,49 g

ρ = (m pratique / m théorique) x 100 = (m pratique/6,49) x 100

ρ= (4.15/6.49) X 100

ρ= 64%

V. Contrôle de pureté de l’aspirine synthétisée :

1. Caractéristiques organoleptiques de l’aspirine :

C’est une poudre blanche ou sensiblement blanche, ou des cristaux incolores.

L’aspirine est normalement inodore, mais en milieu humide, elle s’hydrolyse lentement en acide
salicylique et acide acétique, et acquiert ainsi l’odeur de ce dernier. Elle doit être conservée à l’abri
d’humidité ou dans des flacons hermétiquement fermés.

2. Tests de solubilité :

Tester la solubilité dans : l’eau, l’éthanol et l’éther :

 Peu soluble dans l’eau : 3,3 g/l à 25°C ; 10 g/l à 37°C.

 Facilement soluble dans l’éthanol 96° : 200 g/l.
 Soluble dans l’éther : 66,7-100 g/l, et le chloroforme : 58,8 g/l.
 Légèrement soluble dans le benzène.

3. Réaction au chlorure ferrique :

L’acide salicylique et l’aspirine ayant sensiblement les mêmes solubilités dans l’eau et l’éthanol, il
serait difficile de les séparer ; c’est ce que justifie l’utilisation en défaut de l’acide salicylique.

Un test au chlorure de fer (III) pourra être utile pour déterminer l’éventuelle présence d’acide
salicylique n’ayant pas réagi.

Le FeCl3 est utilisé pour identifier la fonction phénol. Une coloration violette apparait selon la
réaction :

Un complexe coloré [Fe(Oφ)4]- se forme entre les ions Fe3+ et les ions φ-O- (base conjuguée du
phénol φ-OH), complexe dont la couleur dépend des substituants présents sur le cycle aromatique
(violette pour l’acide salicylique).
*Dans trois tubes à essai, introduire une pointe de spatule de : acide salicylique, produit obtenu
après recristallisation et aspirine authentique. Ajouter dans chacun des tubes ≈ 3 ml d’eau et 1 ml de
FeCl3.

La solution jaune de FeCl3, en présence de la fonction phénol, devient violette et donc révèlera la
présence d’acide salicylique. Si seule l’aspirine est présente, la solution restera jaune.

4. La chromatographie sur couche mince (CCM).

5. Mesure du point de fusion :

Le point de fusion d'un corps représente la température à une pression donnée, à laquelle
un élément pur ou un composé chimique passe de l'état solide à l'état liquide.

Il existe différents appareils de mesure de point de fusion reposant tous sur la restitution d'un
gradient de température.

Dans le travail pratique de laboratoire on utilise des appareils de mesure de point de fusion
automatique.

Aspirine : 135°C

Acide salicylique : 159°C

VI. USAGE THERAPEUTIQUE :

L’acide acétylsalicylique est un analgésique non morphinique possédant chez l’adulte, selon la
dose, une activité :

• Antiagrégante plaquettaire : 75 – 300 mg/j

• Antalgique et antipyrétique : 250mg – 1g/prise et jusqu'à 3g/j
• Anti-inflammatoire : 3 – 6g/j

Chez l’enfant, il est utilisé comme antalgique et antipyrétique. Les doses usuelles sont de 25 –
50mg/kg/j.