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Les antibiotiques I
Classification et mode
d'action
Pr F. Sahli
Cours de microbiologie
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Définition
un antibiotique: substance d'origine
biologique ou synthétique qui agit
sélectivement (sur une cible présente chez la
bactérie mais absente ou différente chez
l’hôte):
une étape du métabolisme
bactérien(synthèse du peptidoglycane,
synthèse des protéines ou des acides
nucléiques, altération du fonctionnement de
la membrane cytoplasmique des bactéries).
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Les antibiotiques agissent à faible
concentration (bonne tolérance).
Leur effet s'établit relativement lentement
(quelques heures).
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Classification
Les antibiotiques sont classés selon
leur structure chimique et leur mode
d'action:
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Antibiotiques inhibiteurs de synthèse
du peptidoglycane
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Antibiotiques inhibiteurs de
synthèse du peptidoglycane
I. Les Bêtalactamines:
Ces composés sont peu toxiques car
ils agissent sur la paroi qui est une
structure spécifiquement bactérienne .
Ils ont en commun l’anneau bêta
lactame.
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C C
C N
le cycle B-lactame
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Les bêtalactamines sont classées en
3 sous-groupes:
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Les penams: les pénicillines
COOH
C N
O
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Les pénicillines sont obtenues par
modification chimique de l’acide 6-
aminopénicillanique produit par des
cultures de Penicillium.
Les pénicillines sont peu ou pas
toxiques mais peuvent entraîner des
allergies.
Elles se répartissent en 6 sous-
groupes:
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a.Sous groupe de la pénicilline G:
La pénicilline G,
Ses formes retards :
Benzyl pénicilline procaine : Bipénicilline (semi retard ; 12 heures)
Bénéthamine benzyl pénicilline : Biclinocilline (retard ; 4 à 5 jours)
Benzathine benzyl pénicilline : Extencilline (long- retard ; 15 jours)
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La pénicilline G et ses dérivés agissent
sur:
les bacilles Gram positif (G+) tels que
Corynébactérium diphtériae, Listeria
monocytogenes , les Clostridium
les spirochètes
les cocci G+ ( streptocoques et
pneumocoque)
cocci Gram négatif G- (méningocoque et
gonocoque).
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b. Sous groupe des pénicillines anti-
staphylococciques:
la méthicilline et les isoxasolyl-
pénicillines: oxacilline, cloxacilline et
la dicloxacilline.
ces pénicillines résistent à la
pénicillinase des staphylocoques.
Leur indication thérapeutique est
l'infection à staphylocoque.
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Les staphylocoques résistants à la
méthicilline (résistants à l’oxacilline) :
Staphylococcus aureus méthicillino
résistant (SAMR) sont résistants à
toutes les bêta- lactamines.
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c. Sous groupe des amino-pénicillines:
l'ampicilline
Analogues de l’ampicilline: Amoxicilline
L’amoxicilline a des taux sériques supérieurs à ceux de
l’ampicilline, une meilleure absorption digestive et une
élimination plus lente.
actives sur:
les cocci G+et G-
les bacilles G+
certains bacilles G- aérobis ou facultatifs
ne sont pas actives sur Pseudomonas
aeruginosa (Pyocyanique)
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sensibles aux pénicillinases des
staphylocoques et bêtalactamases des
bacilles G-
ne présentent aucun avantage par
rapport à la pénicilline G sur les
bactéries pénicillino-sensibles
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d. Sous groupe des amidino-pénicillines:
le mécillinam et le pivmécillinam
actives uniquement sur les bacilles G-
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e.Sous groupes des carboxy et des
ureido-pénicillines:
Carboxypénicillines: la carbénicilline et
la ticarcilline (formes injectables)
Les uréidopénicillines: l'azlocilline, la
mezlocilline, la pipéracilline et
l'apalcilline (formes injectables)
Pénicillines à large spectre , actives
également sur Pseudomonas
aeruginosa
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Les Carbapénèmes
N COOH
O
Les carbapenems
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l'imipenem ( N-formimidoyl
thiénamycine) forme injectable,
méropénème, ertapénème
stable aux bêtalactamases
Sensible aux carbapénémases
spectre large : bactéries G+ et G- y
compris le pyocyanique et les
anaérobies
activité bactéricide très élevée
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Les Oxapénams
N COOH
Les oxapenam
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Principal représentant: acide clavulanique
activité anti bactérienne faible
Utilisé comme inhibiteur des
bêtalactamases
amoxicilline+ acide clavulanique
( augmentin)
Ticarcilline+acide clavulanique
(claventin)
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Autres inhibiteurs de bêtalactamases :
les pénicillines sulfones: tazobactam et
sulbactam.
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Céphems et Oxacéphems
Les céphalosporines
Leur noyau de base comprend le cycle B-
lactame et un cycle dihydrothiazide.
R7
O
N R3
COOH
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Les céphamycines possèdent une
fonction OCH3 : Céfoxitine, Céfotétan.
Les oxacéphems ont un "O" à la place du
"S": latamoxef.
4 générations de céphalosporines :
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o Céphalosporines de 1ère
génération(C1G):
la céfalotine, céfaloridine, céfazoline :
forme injectable
la céfradine, céfalexine, céfaclor et
céfadroxil: actives per os
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• Actives sur certains bacilles Gram
négatif sauf: Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter, Proteus indole plus,
Serratia marcescens.
• actives également sur les
streptocoques et le pneumocoque mais
pas plus que la pénicilline G.
• Leur activité sur les staphylocoques
est inférieure à celle des pénicillines
"M" sauf la céfazoline.
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o Céphalosporines de 2e génération(C2G):
céfuroxime, céfamandole, céfoxitine et
céfotétan
L’ activité du céfamondole est semblable
à celle des C1G sur staphylocoque
plus résistantes aux enzymes des bacilles
G-
Inactives sur Pseudomonas aeruginosa
Céfoxitine et céfotétan sont actifs sur
bacteroides (bacilles G-anaérobis).
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o céphalosporines de 3e
génération(C3G)
Céfotaxime ( claforan), Latamoxef,
ceftriaxone (rocéphine),
ceftazidime(fortum), ceftizoxime,
cefménoxime, céfopérazone(forme
parentérale).
Les C3G orales : céféxime,
cefpodoxime.
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Meilleure activité sur les bactéries G- ,
résistance augmentée aux
céphalosporinases.
Certaines C3G actives sur le pyocyanique :
ceftazidime, céfopérazone
l’activité des C3G sur les streptocoques est
inférieure à celle de la pénicilline G sauf le
céfotaxime, la ceftizoxime et la ceftriaxone
sur le pneumocoque et le streptocoque du
groupe B
Les bactéroides sont sensibles aux C3G et
surtout au latamoxef.
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oLes céphalosporines de 4e
génération (C4G)
céfépime, cefpirome
très bonne activité sur les bactéries G-,
activité sur les cocci G+ plus
importante que celle des C3G.
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Les céphalosporines sont inactives sur
entérocoque et sur Listeria
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Monobactams
leur noyau se compose uniquement du
cycle bêta lactame
L'aztreonam en est le seul représentant
(forme parentérale)
spectre : bacilles G- aérobis y compris
le pyocyanique
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Mode d'action des B-lactamines
antibiotiques bactéricides
agissent en 2 temps:
par inhibition de synthèse du
peptidoglycane (bactériostase)
Cible d’action: PLP, transpeptidation
par une 2e étape due à des enzymes
bactériennes (autolysines surtout muréine
hydrolase) qui entraîne la lyse des bactéries
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Une déficience dans les autolysines
entraîne une tolérance : écart important
entre l'effet bactéricide(CMB) et
bactériostatique(CMI): CMB/CMI 32
Cette tolérance s'observe avec les
Streptocoques et les staphylocoques
dans les infections à traitement
prolongé(endocardite, ostéomyélite).
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La Fosfomycine
acide epoxypropyl phosphonique (orale,
perfusion)
L'association fosfomycine trométamol :
permet une meilleure absorption digestive
la cible : la pyruvate-UDP-N-
acétylglucosamine transférase
UDP-N-acétylglucosamine +
phosphoénolpyruvate
phosphate + acide UDP-N-acétyl-muramique
(1ère étape de synthèse du peptidoglycane)
Bactéricide www.lescoursmedecine.com 36
Agit sur les bactéries G+ et G- surtout
sur le staphylocoque.
Toujours utilisée en association:
entraîne facilement la sélection de
mutants résistants.
H c H
c
CH3
PO3H2
o
Fosfomycine
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Bonne diffusion tissulaire: traitement des
infections cérébro-méningée ou ostéo-
articulaire.
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Glycopeptides
Vancomycine et teicoplanine
(parentérale):heptapeptide cyclique sur
lequel viennent se greffer des sucres
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Agissent à une étape finale de synthèse
du peptidoglycane:
ils se fixent aux niveau des extrémités peptidyl-
D-Ala-D-Ala des précurseurs lipopeptidiques et
inhibent ainsi les étapes de transglycosylation et
de transpeptidation.
Spectre: bactéries G+
Lentement bactéricide
Effet indésirable : phlébite
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Antibiotiques inhibiteurs de la
synthèse protéique
Les aminosides
Les macrolides
Les oxazolidinones
Cyclines
Chloramphénicol
Fucidine ou acide fusidique
Mupirocine
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Les aminosides
les aminosides anciens naturels :
Streptomycine, Kanamycine,
Néomycine, Paromomycine,
Tobramycine (dérivés de Streptomyces),
Gentamicine et Sisomicine (dérivés
d’Actinomyces)
les produits semi-synthétiques:
Amikacine, Nétilmicine , Dibékacine.
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La structure de base
comporte un aminocyclitol
auquel sont attachés des
sucres.
L’aminocyclitol peut être: la
streptidine (dans la
streptomycine) ou la 2-
désoxystreptamine (dans
tous les autres
aminoglycosides).
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4,6 2-désoxystreptamine (2-DOS)
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voie générale
bactéricides
large spectre ( Gram+ et Gram-)
leur activité est inhibée par
l’anaérobiose, les PH acides et en
présence de pus.
Les streptocoques, pneumocoque,
Listeria monocytogenes et les
bactéries intracellulaires y sont peu
sensibles; les anaérobies sont
résistants aux aminosides
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L’association bêtalactamine + aminoside est
synergique sur les streptocoques présentant
un bas niveau de résistance aux aminosides
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Mode d'action:
Pénètrent dans la bactérie par un mécanisme de
transport actif qui nécessite la présence
d’oxygène.
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Les macrolides
constitués par un
noyau central
lactonique composé
de 12à 16 atomes de
carbone, sur cette
structure sont fixés
des sucres.
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C14: Erythromycine, Clarythromycine,
roxitromycine.
C15: Azithromycine.
C16: Spiramycine, Josamycine,
Midécamycine
orale, peu ou pas toxique
La clarithromycine et l'azithromycine
pénètrent mieux dans les tissus et les
cellules, sont mieux tolérées et ont une
demi-vie plus longue(erythromycine:
2h; clarythomycine: 7h; azithromycine:
60h).
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bactériostatiques mais leur excellente
pénétration intra-cellulaire et tissulaire
leur donne une activité bactéricide in
situ sur Chlamydia, Mycoplasme et
Legionella (germes à multiplication
intra-cellulaire).
Leur spectre d'action comprend
également les streptocoques , les
Neisseria et Campylobacter.
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Mode d'action: les macrolides se fixent
sur la sous-unité ribosomale 50S ( site
P) et inhibent la transpeptidation et la
translocation et donc arrêtent la
synthèse protéique.
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Apparentés aux macrolides
Lincosamides
: Lincomycine, Clindamycine
Administration orale ou injectable.
Même mode d’action que les macrolides.
Indications: infections ostéoarticulaires à
staphylocoque. La clindamycine a une
activité sur les anaérobies(infections
abdominales postchirurgicales).
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Apparentés aux macrolides
Synergistines ou
streptogramines
constitués de deux substances A et B de
structures différentes et qui agissent en
synergie.
Pristinamycine: même spectre que les
macrolides, utilisée surtout dans les
infections osseuses et cutanées à
Staphylococcus aureus méthicillino-résistant
(SAMR).
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L’association quinupristine /
dalfopristine est un nouveau dérivé
utilisé pour le traitement des infections
graves à bactéries multirésistantes :
Enterococcus faecium, Staphylococcus
aureus et epidermidis et Streptococcus
pneumoniae. Ses effets indésirables
sont fréquents (inflammation,
thrombophlébite au niveau du site de
perfusion).
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Les oxazolidinones
Nouvelle classe d’antibiotiques : le linezolide
est le premier dérivé.
Administration orale ou parentérale
Bactériostatique
il se fixe sur la sous unité 50S du ribosome
et empêche la synthèse protéique.
Spectre: utilisé surtout pour le traitement
des infections à SAMR, pneumocoque
résistant à la pénicilline et entérocoque
résistant à la vancomycine..
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Cyclines
tétracycline, chlortétracycline,
oxytétracycline, doxycycline et
minocycline(orale et injectable )
doxycycline et minocycline sont mieux
tolérées que les précédentes et ont un
effet retard(20h).
bactériostatiques
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spectre large : bactéries G+ et G-, les
mycoplasmes, les chlamydia et les
rickettsies (mais nombreuses
résistances).
contre indiqués chez la femme enceinte
et l'enfant (retard de croissance,
dyschromies dentaires).
Mode d'action: se fixe sur la sous unité
30S du ribosome et empêche la
synthèse protéique.
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Les glycylcyclines
Tigecycline (IV): dérivé de la minocycline
Se fixe sur la sous unité 30 S du ribosome
Bactériostatique
Spectre: bactérie Gram positif, négatif et
les anaérobies.
Pas d’activité sur Pseudomonas.
Indication: infections cutanéo-muqueuses
et intra-abdominales.
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Chloramphénicol
orale et parentérale
spectre large : Gram positif et négatif,
anaérobies .
toxicité hématologique (anémie réversible ou
anémie aplastique irréversible).
Thiamphénicol moins toxique mais moins
actif
bactériostatique mais bactéricide sur
Salmonella Typhi et sur pneumocoque,
Heamophilus influenzae et méningocoque.
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bonne diffusion au niveau du liquide
céphalorachidien et du système nerveux
central.
Mode d’action: Se fixe sur la sous unité
50S
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Fucidine ou acide fusidique
injectable, locale
spectre étroit : Gram positif
indiqué dans les infections à SAMR et en
association avec un aminoside ou une
bêtalactamine (sélection de mutants
résistants).
empêche la synthèse protéique en se fixant
sur le facteur d’élongation G.
bactéricide lent, bactériostatique à faibles
doses.
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Mupirocine
produit de fermentation de Pseudomonas
fluorescens
inhibe la synthèse protéique par inhibition de
l’incorporation de l’isoleucine dans le
polypeptide
traitement locale des infections cutanées à
staphylocoque et streptocoques et surtout
pour éliminer le portage nasal des SAMR.
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Antibiotiques agissant sur la
synthèse des acides nucléiques
Rifampicine
Sulfamides et Triméthoprime
Nitroimidazolés
Les quinolones
Nitrofuranes
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Rifampicine
Administration orale, bonne diffusion
tissulaire et intracellulaire.
Bactéricide sur les bactéries Gram
positif, les cocci Gram négatif, sur
certains bacilles Gram négatif:
Brucella.
Surtout utilisée pour le traitement des
infections à mycobactéries.
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Toujours donnée en association
pour éviter la sélection de mutants
résistants.
Mode d'action: se fixe sur l'ARN
polymérase bactérienne et bloque
l'initiation de la transcription.
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Sulfamides et Triméthoprime
L’association sulfamide+triméthoprime
(cotrimoxazole) : association synergique
Administration orale ou parentérale
Le cotrimoxazole est bactéricide, a une
bonne pénétration tissulaire et une demi-vie
de 13h.
spectre large: cocci G+ et entérobactéries.
Effets indésirables possibles : atteinte
hématologique, allergie
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Mode d’action: inhibe la synthèse des acides
nucléiques en bloquant à deux niveaux
successifs la synthèse des acides foliques:
Acide para-aminobenzoïque+dihydroptéridine
dihydrofolate synthétase sulfamides acide
dihydrofolique dihydrofolate réductase
triméthoprime acide tétrahydrofolique
(acide tétrahydrofolique ou acide
folinique est nécessaire à la synthèse des
purines et de la thymidine).
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Nitroimidazolés
Possèdent un groupement NO2 sur un
noyau imidazole : métronidazole,
ornidazole.
Bactéricide, administration orale,
parentérale ou locale: ovule.
Actifs sur les bactéries anaérobies, sur
Helicobacter pylori et sont
antiparasitaires: Trichomonas
vaginalis, Amibiase intestinale.
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Mode d’action : après
pénétration dans la cellule, le
groupement nitré est réduit par
une nitroréductase d’origine
bactérienne en des dérivés
hautement toxiques qui
provoquent des altérations de
l’ADN.
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Les quinolones
Anciennes quinolones( 1ère génération):
acide nalidixique, acide pipémidique.
Fluoroquinolones(2egénération):
péfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine,
sparfloxacine, norfloxacine.
Les dernières quinolones (3e génération) :
lévofloxacine, grépafloxacine, trovafloxacine.
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Elles sont bactéricides très rapides,
possèdent une bonne pénétration
tissulaire(surtout l'os), agissent sur les
bactéries au repos, ont une longue
demi-vie, un effet postantibiotique
prolongé et sont sensibles à l'effet
inoculum.
Effets indésirables: troubles
neurologiques et lésions du cartilage,
troubles du rythme cardiaque avec
certaines quinolones de 3e génération.
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Spectre:
Anciennes quinolones: entérobactéries
surtout des infections urinaires.
Fluoroquinolones: entérobactéries,
Pseudomonas aeruginosa, staphylocoque,
gonocoque et Mycobactéries(sparfloxacine
et ofloxacine).
Les dernières quinolones : plus actives sur
les cocci Gram positif surtout pneumocoque
et sur legionelle, chlamydia et mycoplasmes.
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Mode d'action: se fixent sur l'ADN
gyrase( enzyme qui assure la
superhélicité de l’ADN) et la
topoisomérase IV et inhibent la
réplication de l’ADN.
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Nitrofuranes
Nitrofurantoine: utilisée dans les infections
urinaires.
Furazolidine: indiquée dans les infections
intestinales.
Administration orale.
Antibiotiques bactériostatiques.
Spectre large sauf sur Pseudomonas
Aéruginosa, Protéus , Serratia et
Acinetobacter.
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Antibiotiques actifs sur les
membranes
Colistine, polymyxine B.
antibiotiques polypeptidiques.
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Antibiotique bactéricide, faiblement
absorbé.
Effets indésirables possibles : atteinte
neurologique, néphrotoxicité.
Agissent sur la membrane externe des
bacilles à Gram négatif et sur la
membrane cytoplasmique.
Spectre limité aux bacilles G- sauf
Proteus et Serratia.
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