Microorganisme Béta Lactamines

Microorganismes producteurs
d’antibiotiques/
Béta-lactamines
Dr.Mokrane abir
Résidente en pharmacognosie
1
Plan
I. Microorganismes producteurs d’antibiotiques
1. Définition des antibiotiques
2. Historique
3. Mode d’action
4. Classification
5. Production d’antibiotiques
6. Facteurs influençant la production des antibiotiques
7. Amélioration de la production par modification de souches
8. Résistance aux antibiotiques
9. Microorganismes producteurs
II.béta-lactamines
10. Définition
11. Structure chimique et classification
12. Production de pénicilline
13. Mode d’action
14. Résistance aux béta-lactamines
15. Emplois
16. Principales sources de béta lactamines 2
Les Objectifs du cours
• Définir les antibiotiques , à travers leurs structures chimiques ,

mode d’action et origines
• Connaitre les principales sources d’antibiotiques

particulièrement celles des béta-lactamines
• Illustrer les méthodes de production des antibiotiques
3
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Définition
Un antibiotique
«contre» «la vie»
• Molécules ou substances qui inhibent ou bloquent la croissance des bactéries.

• Produites par des champignons ou des bactéries par synthèse ou hémi-synthèse.
• La classe médicamenteuse la plus prescrite dans le monde
4
Historique
²
1940 – 1980
nouvelles classes d’ATB
en 1940 Usage du terme ATB.
mise sur le marché de la pénicilline
Contre les bactérie à gram +
1928 ALEXANDER FLEMING
Ces dernières années:
découvre la pénicilline diminution du développement
(destruction de colonies de des ATB et la plut part sont
LOUIS PASTEUR
staphylocoques en présence de obtenue par hémisynthése ou
(1828-1895)
moisissure verte pénicillium par synthèse totale
Découverte théorique notatum)
des antibiotiques 5
Microorganismes producteurs d’antibiotiques classification
Origine
élaboré par :
un microrganisme (naturel)
ou produit par synthèse
(synthétique ou semi synthétique)
Spectre d’activité
Spectre étroit :
ATB actif sur un nombre limité de bactéries
Spectre large:
ATB actif sur de nombreuses bactéries
Mode d’action
6
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Mode d’action
Inhibition de la Inhibition de la Inhibition de la synthèse

synthèse de la paroi synthèse des ARN des protéines
Inhibition de la
synthèse de l’ADN
bactérien
Désorganisation de la Inhibition de réactions du

structure membranaire métabolisme 7
Béta lactamine
Inhibition de la
Glycopeptide
synthèse de la paroi
Fosfomycine
Inhibition de la
Aminoside
synthèse des ARN
Tétracyclines
Inhibition de la synthèse Oxasolidinole

des protéines Ac fusidique
Inhibition de la Quinolones
synthèse de l’ADN
Produits nitrés
bactérien
Polymixine
Désorganisation de la
structure membranaire Gramycidine
Sulfamide
Inhibition de réactions du
métabolisme Triméthoprime 8
Origine
élaboré par :
Spectre large:
Mode d’action
Type d’action
9
Type
d’action
Bactéricide: destruction avec Bactériostatique: inhibition

mort accélérée des bactéries de la multiplication bactérienne
10
Origine
élaboré par :
Spectre large:
Mode d’action
Type d’action
Structures
11
Famille Antibiotiques
Béta-Lactamines:
Noyau β-lactame
Pénicillines Céphalosporines
Monobactame
Ex: Aztreonam
12
Aminosides
(Aminoglycosides)
Ex:
Streptomycine
Gentamicine
Néomycine
Tobramycine
Phénicolés Amikacine…
fonction
phénylpropanoïde
Thiamphénicol Chloramphénicol
13
tétracyclines
(Cycline)
tétracycline Ex:
Doxycycline
Chlortétracycline
Oxytétracycline
14
Macrolides
Macrocycle
lactoniques
Ex: Érythromycine
Clarithromycine Macrocycle Ex:Josamycine Macrocycle
Télithromycine à 14 atomes Spiramycine à 16 atomes
Apparentés aux
macrolides synergistines
: lincosamides et lincosamides
synergistines
15
Ex: Clindamycine Ex: Pristinamycine
Glycopeptides
Vancomycine
Polymixine
polypeptides
cationiques
16
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Production des antibiotiques
2.Recherche et 4.
3.Amélioration Culture :pro 5. Isolement
1.Sources isolement des des souches de l’AB
duction de
microoganismes l’AB
• Obtenir une croissance efficace aboutit à une quantité importante de Biomasse
• Maintenir pendant une période «la plus longue possible» La Biomasse dans des
conditions de production optimales.
• Faire en sorte que ces étapes de production soient les moins coûteuses
possibles
17
1. Sources de producteurs d’AB
Bactéries Champignons
Eubactéries mycobactéries
*Actinomycétales *Penicillium
* Bacillus - Mycobactériacées
Actinomycétales*Cephalosporium
- actinomycétacées
-streptocmytacées
18
2.Recherche et isolement des microoganismes
Echantillons du sol « carottes »
Milieux nutritifs Solides « gélose »
Méthode de stries
Développement à l’étuve 5 à 6 jrs

(25 C° champignons , 30 C° Actinomycétales,37 C° les bactéries )
Recherche
d’activité
Ensemensement des bactéries pathogénes en strie

perpendiculaires et passage à l’étuve 37C° 1 à 2 jrs
Observation des zones d’inhibitions qui correspondent à

19
l’absence de croissance de bactérie sensibles à l’ATB
3.Amélioration des souches
• Par action sur les facteurs intrinsèques (génétiques) : mutations,,

manipulations génétiques ;
• Par action sur les facteurs extrinsèques (les conditions de la
fermentation): milieu nutritif, température,…
• Amélioration génétique des souches
 Par mutagenèse aléatoire
 Par génie métabolique…
20
Culture industrielle
Préparation de l’inoculum:
1. Pré-fermentation :
Ensemencement de souches lyophilisées sur milieu solide
2. Fermentation liquide :
Repiquage sur milieu liquidesuspension de spores
Conditions strictes:
Nutriments:
Apport de protéines :tourteaux de soja,
pH, T°
arachide ou farine de poisson.
stérilité
Glucides: mélasse, amidon, ou jus de
aération
trempage de maïs « corn-steep liquor »
agitation.
sels minéraux N, Pi Mg, Ca
 oligoéléments
 + substances anti mousse 21
Culture de production
Culture industrielle
 Fermenteurs : des 100 à 200 m3 .

fermentation en cascade
Ajout de précurseurs de biosynthèse
Ex: Phényl-acétate pour la production de l'ampicilline
 ATB métabolite secondaire est produit en fin de croissance du microorganisme
Suspension
des spores
Fermenteur
Pied de cuve (1m³) intermédiaire (10 m³) Fermenteur (100 m³)
22
Filtration du milieu de culture

Isolement de l’antibiotique
Elimination des microorganisme
Extraction
Purification
Extraction liquide-liquide :
Ex: pénicilline Précipitation et cristallisation
Extraction par résine échangeuse d’ions dans différents solvants
Ex: ATB basique aminoside
Par fixation sur résine cationique Chromatographie sur colonne
Déplacement de l’ATB par une solution acide
Rq : tout le protocole d’’isolement de l’AB doit éviter les contaminations microbiennes

travailler a basse température ( ≈ 5°C) et en atmosphère protégée. 23
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Essais des antibiotiques
Essai Essai biologique

physicochimique
• Détermination des constantes

physiques (point de fusion; pouvoir Déterminer le pouvoir
rotatoire) bactériostatique de l’AB vis-à-
• Dosages colorimétrique vis d’un germe déterminé
• Chromatographie liquide
Méthode de diffusion Méthode de dilution
24
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Résistance aux antibiotiques
Résistance naturelle Résistance acquise

ou intrinsèque
due à l’emploi abusif ATB:

si germe n’appartient l’apparition de germes mutants
pas au spectre de l’ATB prise de trop courte durée de l’ATB
automédication répétitive
Ex: BGN naturellement

résistants aux macrolides
( imperméabilité membranaire)
25
Rappel :
• Lipide+++
(extractible par
l’alcool ajouté)
=paroi poreuse
• Fine couche de
peptidoglycane
26
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Résistance aux antibiotiques
27
d’antibiotiques
1.Bactéries
2.Actinomycétale
3.Champignons
28
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Bactéries
bactéries du genre Bacillus Bacillaceae
 Bacillus brevis
 Bacillus licheniformis
 Bacillus polymyxa
ATB de nature polypeptidique:
Tyrothricine
Bacitracine
polymixine
Effet bactéricide
puissant
(toxicité rénale )
Bactérie aspect ATB produit Effets
Bacillus brevis Bacille sporulé la tyrothricine : ATB actif sur les B gram +
mobile mélange de polypeptides Était réservée a l’usage
4 à 5 μ de long cycliques local
Répandu dans (20% de gramicidine, (trt des angines)
le sol
80% tyrocidine)
Bacillus Bâtonnet isolé Producteur de bacitracine -application locale :

licheniformis mobile sporulé infections de la peau ou
1 à 3 μ de long oculaire (B gram+)
Répandu dans Mélange de polypepetide
le sol -En bactériologie
identifier streptocoqueA
(particulièrement
sensible).
Bacillus Bâtonnet Producteur de polymexine B = maxidrol

polymyxa mobiles ,sporul polymyxine : =infection et inflammation
és Polymyxine A,B,C,D,E de l’œil
de 2.5 à 6 μ de Polymexine E = colistine =
long En thérapeutique : infections graves
Polymyxine B et E
30
d’antibiotiques
1.Bactéries
2.Actinomycétale
3.Champignons
31
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Les actinomycétales
 Les actinomycétales sont la source d’un très grand nombre d’antibiotiques

importants en thérapeutique
Source d’antibiotiques Source d’antibiotiques

Antibactériens antifongiques
Aminosides
Macrolides
Tétracyclines
ATB de diverses
structures 32
Partie osidique Aminosides

Glucosamine
Classification en 3 groupes selon la nature

Génine de la génine
2-désoxytreptamine 1. Streptidine: streptomycine
2. Desoxystreptamine
• 4,5 disubstitués : néomycine
• Sont surtout actifs sur les bactéries • 4,6 disubstitués : gentamycine
Gram – ; certains cocci Gram +ou avec 3. streptamine: spectinomycine
certaines mycobactéries
• Action rapide et bactéricide
• Par inhibition de la synthèse protéique
• Effets indésirables : ototoxicité et
néphrotoxicité 33
Aminosides
1.Source d’ATB dérivés de la streptidine
Streptomyces griseus, Fam. Streptomycetaceae
• Bactéries filamenteuses aérobies à Gram +

• Bactérie du sol
• Culture industrielle: 30° C pendant 2 à 4 jours
Emploi:
Produit la streptomycine : premier brucelloses
endocardites
aminoside découvert par Waksman et
pestes
Schatz en 1944, actif sur Mycobacterium septicémies
tuberculoses sévères
tuberculosis (prix Nobel en 1952)
tularémies.
34
2.Source d’ATB dérivés de la 2-désoxystreptamine : 4,5 disubstituées Aminosides
Streptomyces fradiae, Fam. Streptomycétaceae Streptomyces decaris
• Présentent les mêmes caractéristiques que Streptomyces griseus

• produisent la néomycine A,B,C,seule B, utilisée en thérapeutique
Emploi: s/f de sulfate

En association à la dexaméthasone
 Active sur un grand nombre
et à la polymyxine B
de germes mais très toxique
infections bactériennes et
médicaments topiques (locaux)
inflammatoires oculaires 35
Aminosides
2.Source d’ATB dérivés de la 2-désoxystreptamine : 4,5 disubstituées
Streptomyces rimosus, Fam. Streptomycetaceae
• Producteur de paromomycine
 Structure proche de celle de la néomycine B

 Inscrite sur la liste des Médicaments essentiels de
l'OMS
 Emploi sous forme de sulfate (ATU nominative), par voie
orale, dans l’amibiase intestinale
36
Aminosides
Source d’ATB dérivés de la 2-désoxystreptamine : 4,6 disubstituées
Streptomyces kanamyceticus, Fam. Streptomycetaceae
• Producteur de kanamycine
• Isolé au Japon en 1955

• Sont spectre d’action est large
• Utilisation limitée à certaines formes de tuberculose
37
Aminosides
Micromonospora purpure et Micromonospora echinospora

Fam. Micromonosporaceae
• Bactéries Gram + capables de produire la gentamicine (Inscrite
sur la liste des Médicaments essentiels de l'OMS et à la PhEur)
• Mélange d’antibiotiques (gentamicines

C1, C1a, C2, C2a et C2b) Emploi: TRT curatif
Infections urinaires
• active sur des bactéries à Gram - endocardites
méningites
infections ostéo-articulaires,
listérioses 38
Aminosides
Streptomyces tenebrarius, Fam. Streptomycetaceae
• Producteur de tobramycine Elle possède une activité similaire
(Inscrite à la Ph Eur) à celle de la gentamycine
Emploi:
• Par voie IV
Septicémies
Endocardites
Infection méningés..
• Par voie locale
Affections oculaires
• Par voie inhalées
infections pulmonaires chroniques
39
à Pseudomonas aeruginosa (mucoviscidose)
Source d’ATB apparentés aux aminosides Aminosides
Streptomyces spectabilis, Fam. Streptomycetaceae
 Structure voisine aux aminosides

 se distingue par l'absence de liaison à un sucre aminé et par
sa stéréochimie
 Bactéricide agit pas inhibition de la synthèse protéique,
 bonne spécificité d'action
gonocoque (Neisseria gonorrhoeae)
40


Aminosides
Macrolides
Tétracyclines
ATB de diverses
structures 41
Macrolides
 = des hétérosides
 Génine macrocyclique
lactonique associés à des oses aminées
ou non
 des macrolides vrai
 Apparenté aux macrolides:
Erythromycine
Agissent par inhibition
de la synthèse protéique
Bactériostatiques Effets indésirables
• Nausées, vomissements,
Sont produits par diarrhée
divers • Douleurs abdominale
Streptomyces • Inhibition de la CYT-P450
42
Streptomyces producteur de macrolides vrai Macrolides
Saccharopolyspora erythraea , Anciennement Streptomyces erythreus
Mélange d’antibiotiques macrolides antibactériens (érythromycine
A très majoritaire)
Matière première pour la PRE

Emploi: :de dérivés hémisynthétiques
Infections respiratoires azithromycine
Infections à Chlamydia, la syphilis et la gonorrhée. clarithromycine
Mycoplasme roxithromycine
Acnée 43
télithromycine
Streptomyces ambofacians, Fam. Streptomycetaceae
• Producteur de spiramycine (Inscrite à la

Pharmacopée Européenne)
Son spectre d’action est

comparable à celui de
l’érythromycine, on note
cependant une action particulière
très nette sur les toxoplasmes Emploi:
Infections respiratoires
Allergie aux pénicilline
Association aux métronidazole
abcès dentaire
44
Streptomyces narbonensis var. josamyceticus Fam. Streptomycetaceae
 Structure proche de la
midécamycine et spiramycine
Producteur de josamycine (Inscrite
 Indication gle des macrolides
à la Pharmacopée Européenne)
 Bien tolérée par voie orale
45
Macrolides
Streptomyces producteur de macrolides apparentés
« Synergestine »
Streptomyced pristnae-spiralis Fam. Streptomycetaceae
Producteur de Pristinamycine
Emploi
bronchites chroniques surinfectées,
infections cutanées,
pneumopathies aiguës,
sinusites.
46
Streptomyces producteur de macrolides apparentés Macrolides

« Lincosamides »
Streptomyces lincolnenesi Fam. Streptomycetaceae
Producteurs de Lincomycine
Structure très différentes

des macrolides
Dérivé hémisynthétiques
clindamycine
(chlorodesoxyclindamycine)
47


Aminosides
Macrolides
Tétracyclines
ATB de diverses
structures 48
Tétracyclines
noyau 4 à cycles de type « naphtacène-carboxamide »,

souvent substitué par des OH
Bactériostatique
Inhibition dela synthèse protéique : fixation sur la s/u 30S
Contre-indications Emploi:
Femmes enceintes
Jeunes enfants (-de 8ans) infections respiratoires et urogénitales
(à Chlamydia et Mycoplasma)
Acnés
brucellose,, pasteurellose, leptospirose,
borréliose, choléra,
syphilis (si allergie aux beta-lactames).49
Streptomyces producteur de tétarcyclines naturelles Tétracyclines
Source ATB
Streptomyces viridifaciens Tétracycline
Streptomyces aureofaciens Chlortétracycline
Streptomyces rimosus Oxytétracycline
Streptomyces aureoaciens Déméclocycline
tétracyclines hémisynthétiques
Augmentation:
 lipophilie
résorption digestive
diffusion tissulaire
50


Aminosides
Macrolides
Tétracyclines
ATB de diverses
structures 51
ATB de diverses
structures
Amycolatopsis mediterranei Anciennement Streptomyces mediterraneie
• Produit de la Rifamycine: actives sur les bactérie gram +
Emploi:
• Rifamycine sodique voie locale
• Trt des conjonctivites, kératites
et ulcère cornéen d’origine bactérienne, otites
chronique infectieuse
52
ATB de diverses
structures
Streptomyces fradie Fam. Streptomycetaceae
• produit la Fosfomycine
• structure dérivée de l'acide

époxyphosphorique
• Actuellement préparé par synthèse Emploi:
• Activité bactéricide à large spectre Voie IV (fosfomycine disodique)
TRT d'infections sévères à germes sensibles
Voie orale (fosfomycine trométamol)
TRT monodose 
53
cystite aiguë non compliquée de la femme


Action antifongique Toxicité: élevée par voie

sans action antibactérienne parentérale
Faible par voie orale
54
Sources d’ATB antifongiques
Streptomyces nodosus Fam. Streptomycetaceae

• Produit L’amphotéricine B
• Macrolides antifongiques
• À 36 atome de C
Emploi:
Voie IV
infections systémiques fongiques à germes sensibles
Voie orale
atteintes muqueuses ORL ou digestives
( candidoses et Aspergilloses invasives.) 55
Sources d’ATB antifongiques
Streptomyces noursei Fam. Streptomycetaceae
Produit la Nystatine (fongicidine)
Structure très proche

de l'Amphotéricine B
Emploi:
TRT des candidoses de la bouche, du pharynx et du tube digestif
56
de la peau ou du vagin, en complément d'un traitement local.
d’antibiotiques
1.Bactéries
2.Actinomycétale
3.Champignons
57
Microorganismes producteurs d’antibiotiques Champignons
Penicillium notatum Cephalosporium acremonium
Pénicilline Céphalosporine C
Béta-lactamines 58
Béta –lactamines
59
Béta-lactamines naturels Définition
• Grande famille d’antibiotique ayant une structure chimique et un mode

d’action commun
• Toutes les molécules de cette familles présentent un cycle commun
noyau
beta-lactame
naturelles hémi synthétiques synthétiques
60
Béta-lactamines naturels Structure chimique et Classification
61
+Dihydrothiazine
+Thiazolidine = N-céphème
= N-péname
azétidin-2-one
=β-lactame
Clavam
Acide clavulanique
62
fonction amide
Pénicillines
acide 6-aminopénicillanique
6-APA
63
Céphalosporine naturelle:
la céphalosporine C Céphalosporines
activité ATB faible
Cephalosporium acremonium
64
L'acide 7-aminocéphalosporanique
Céphémes
Céphalosporines Céphamycines
classés selon leurs activité initialement produit par

antibactérienne en 5 générations les Streptomyces
Ce sont tous des produits à large Actuellement produit des
spectre mais dont l'intérêt réside .synthétiques
surtout dans leur activité sur les • Céfoxitine
bacilles à Gram négatif • Céfotétan
65
Carbapénème Thiénamycine(Streptomyces cattleya)

naturels
Monobactam nocardicine A (Nocardia uniformis )

naturels
Clavam naturels Acide clavulanique (Streptomyces clavuligerus)
66
Béta-lactamines naturels Propriétés physicochimiques
67
Antibiotique pénicilines Céphalosporines
Acide Acide
Caractère 2 forme : • Sel: voie inj
• acide v/orale • Prodrogue :formation
• Sel :voie inj d’ester =voie orale
Solubilité • Peu soluble dans l’eau

• Hydrolyse lente dans le
muscle « péni retard »
milieu acide Ouverture du cylcle B Stables

lactame=acide pénillique
« perte d’activité »
Instabilité
milieu alcalin Dans les deux cas , ouverture du Plus instables = perte
cycle = formation de d’activité et formation de
B-lactamase/ « l’acide pénicilloique » l’acide céphalosporoiique
pénicillase
Hydrolyse de la fonction amide
Déacylation intacyclique = formation de l’ac
6- aminopénicillanique
68
Béta-lactamines naturels Production de la pénicilline
Sources Préparation Fermentation Extraction

de l’inoculum en cascade de la pénicilline
Penicillium notatum (1,2mg/L)
Penicillium chrysogenum (50mg/L)
69
Béta-lactamines naturels Production de la pénicilline

filtration du milieu de fermentation
Jus filtré
70
Extraction
Jus filtré
de la pénicilline
1.H2SO4
PH=2-2.5à froid
Phase aqueuse
2.Acétate de butyle
Pénicilline acide (phase organique)
Purification
Tampon aqueux
Phase organique pH =7
Pénicilline sel (phase aqueuse )
Phase aqueuse 1.H2SO4 PH=2.5

2.Acétate de butyle
Pénicilline acide (phase organique)
Cristallisation
+ Acétate de K
Phase organique
Cristallisation de pénicilline
Pénicillinate de K
71
Béta-lactamines naturels Essais sur les béta-lactamine
Physico-chimique Bactériologique
Pouvoir rotatoire Essai de stérilité

pH Recherche de sub pyrogène
Teneur en eau
Dosage de la pénicilline HPLC
72
Béta-lactamines naturels Mode d’action
- Les β-lactamines sont des molécules cycliques qui interfèrent avec les étapes
finales de la synthèse du peptidoglycane.
 Inhibition de l’assemblage du peptidoglycane
Analogie structurale dipeptide Élément

constitutif du
D-alanyl-Dalanine peptidoglycane
β-lactamines
Substrat suicide des PLP 73

74
Protéines liant les Pénicillines

Béta-lactamines naturels Spectre d’action
• Pénicillines naturelles spectre d'activité étroit.

Type de Bactéries Germes sensible
Gram positifs aérobies Streptococcus sp. :
S. pneumoniae (pneumocoque)
et S. pyogenes (pneumocoque du groupe A)
Listeria monocytogenes
Corynebacterium diphteriae
Gram négatifs aérobies Neisseria meningitidis
/ N. gonorrhoeae
Autres bactéries Treponema sp. ( Syphilis)

Leptospira sp.
75
Béta-lactamines naturels Résistance aux béta lactamines
Résistance naturelle Résistance acquise
structure de la paroi Inactivation enzymatique :

est très complexe (bactérie à GN) pénicillinase , céphalosporinase
Modification de la cible :
Augmentation de la biosynthèse des PLP
Affinité plus faible des PLP pour β-
lactamines
Augmentation de l'efflux =
staphylocoques +++
76
Béta-lactamines naturels Emplois Pénicillines
naturelles
Pénicillines / DCI Voie Indications
Pénicilline G / IV Traitement de choix :

Benzylpénicilline : IM  syphilis
certaines infections
clostridiales (+gentamicine)
l'endocardite à entérocoques
sensibles
Pénicilline V / Orale Infections streptococciques

Phénoxyméthylpénicilline (cutanées, respiratoires)
syphilis.
 listeriose
77
naturelles
Pénicillines / DCI Voie Indications
Benzylpénicilline benzathine IM  trt de la syphilis,
78
naturelles
Pénicillines Emploi
Acide clavulanique  Associations avec pénicilline
hémisynthétiques:
Aminpénicilline
Carboxypénicilline
79
Béta-lactamines naturels Emplois Péncilline
hémisynthétiques
Pénicilline Indication
• Pénicillines M Trt des infections à staph. sensibles :
cutanées (et/ou dues à strepto)
ORL
respiratoires
• Aminopénicilline Infection à germes sensibles :
ORL et bronchopulmonaires, urogénital, infection à
Amoxicilline hélicobacter
Infections typho- et paratyphoïdique
+l'acide clavulanique : septicémies, méningites, endocardites.
• Carboxypénicilline Infections à germes sensibles:

niveau des tissus respiratoires et osseux
• Uréido-pénicilline Réservés aux infections sévères dues aux BGN résistants

naturellement à l’ampicilline
• Amidinopénicilline infections urinaires à BGN

80
Béta-lactamines naturels Emplois Péncilline
hémisynthétiques
Effets indésirables
manifestations allergiques :
prurit, urticaire, œdème de la face troubles gastro-intestinaux
surtt +inhibiteur de bêta-lactamases
Éruption cutanée en réaction

caractères antigénique des métabolites :
à l'administration d'amoxicillin
acides pénicilloïques,
dérivés pénicilléniques, pénicillamine
81
Béta-lactamines naturels Emplois
Céphalosporines naturels
la céphalosporine C
 activité antibactérienne faible
Dérivés hémisynthétiques
82
Béta-lactamines naturels Emplois Céphalosporines
hémisynthétiques
Céphalosp Molécules Indications

orines
C1G céfalotine, céfalexine , céfapirine,
céfazoline, céfadroxil , céfaclor,
Inf ORL, urinaires, cutanées aiguës ou
récidivantes à germes sensibles,
céfatrizine , céfradine
C2G céfamandole, céfuroxime (po),

céfoxitine
V orale :infections bronchiques et ORL
parentérales: antibioprophylaxie
céfotétan spectre élargi chirurgicale, cardiaque ou orthopédique
vers les BGN
C3G céfotaxime,ceftizoxime, infections sévères ( méningite,
céfopérazone, ceftriaxone, septicémie)
ceftazidime, cefsulodine germes nosocomiaux
céfixime antibioprophylaxie chirurgicale
C4G céfépime, cefpirome Activité sur des entérobactéries acquis

une R aux autres C3G par
hyperproduction de céphalosporinases
C5G ceftaroline, ceftobiprole, Infections compliquées de la peau et des
ceftolozane tissus mous ,pneumonies sévéres
83
Béta-lactamines naturels Emplois
Céphalosporines
Effets indésirables
manifestations allergiques :
prurit, urticaire, œdème de la face
Manifestations d'intolérance locale IM.
 troubles gastro-intestinaux .
Manifestations hématologiques réversibles
84
Béta-lactamines naturels Principales espèces productrices
Champignons ATB
Penicillium notatum Fam. Pénicilline
Trichocomaceae
mycélium cotonneux et verdâtre
Au microscope:
Filaments ramifiées et cloisonnés
À l’extrémité, un appareil conidiophore
en pinceau
Penicillium (petit pinceau )
85
Champignons ATB
Penicillium chrysogenum Pénicilline
Fam. Trichocomaceae
Espèce très commune :

dans les sols,
sur les matières organiques
et les denrées alimentaires.
fabrication industrielle
de la pénicilline
86
Champignons ATB
Cephalosporium acremonium céphalosporine C
Fam Hypocreaceae
Retrouvé dans le sol, les débris végétaux

et les champignons en décomposition
Au microscope:
Longues phialides minces
les conidies sont cylindriques ou
ellipsoïdales
faisceaux visqueux
aux extrémités des phialides
87
Bactérie ATB
Streptomyces clavuligerus Fam l'acide clavulanique ,
Streptomycétacées la céphamycine C
la désacétoxycéphalosporine C
la pénicilline N
bactérie Gram positive
Plus de 20 métabolites secondaires
88
Merci pour votre attention
89
Références bibliographiques
 Abrégé de matière médicale Pharmacognosie Tome 2 Monographies
 http://unt-ori2.crihan.fr/unspf/2014_Besancon_Girard-Thernier_Beta-lactame/co/
lactame_.html
 Tahlan, K., Jensen, S. Origins of the β-lactam rings in natural products. J
Antibiot 66, 401–410 (2013).
 Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux bêtalactamines. La Revue de Médecine
Interne, 38(11), 737-748.
 Monographies
 Sébastien Faure,Les macrolides et apparentés, Actualités Pharmaceutiques,Volume
47, Issue
 478, 2008,Pages 51-56,ISSN
0515-3700,https://doi.org/10.1016/S05153700(08)70116-2.
 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0515370008701162)
 https://microbiologie-clinique.com/index.html
 https://www.em-consulte.com/em/SFO/2015/html/file_100030.html
 Optimisation de la production de l'Oxytétracycline par Streptomyces rimosus , Atef
ZOUAGHI
90
 Extrait : Production des médicaments : procédés chimiques et biotechnologiques
classés selon leurs activité antibactérienne en générations

Ce sont tous des produits à large spectre mais dont l'intérêt réside surtout dans leur
activité sur les bacilles à Gram négatif
91
Bacillus licheniformis , Bacillaceae
Bâtonnet isolé Producteur de bacitracine :

mobile sporulé
1 à 3 μ de long Mélange de polypepetide
Répandu dans le sol
ATB actif sur les B gram +

 très toxique
utilisée qu'en application locale :
infections de la peau ou oculaire
En bactériologie identifier streptocoque
du groupe A (particulièrement sensible).
92
ATB de nature polypeptidique:

Effet bactéricide
bactéries du genre Bacillus Tyrothricine
puissant
Bacitracine
(toxicité rénale )
polymixine
Producteur de la tyrothricine :
Bacillus brevis , Bacillaceae mélange de polypeptides cycliques
Bacille sporulé mobile (20% de gramicidine et 80% de tyrocidine)
4 à 5 μ de long
ATB actif sur les B gram +
Répandu dans le sol
Était réservée a l’usage local
(trt des angines)
93
94
95
Béta-lactamines naturels Production de ma pénicilline

Réactivation de la souche conservée

par culture en flacon
96
Béta-lactamines naturels Production de ma pénicilline

Paramètres de fermentation:
T=25°c
pH neutre
Milieu stérile et aéré
Milieu nutritif :
Corn Steep Liquor (CSL)
Apport de précurseurs de synthèse:
AA (val , cytéine )cycle péname
Acide phénylacétique PéniG
Acide phénoxyacétique Péni V 97

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Microorganismes producteurs

• Définir les antibiotiques , à travers leurs structures chimiques ,

• Connaitre les principales sources d’antibiotiques

• Illustrer les méthodes de production des antibiotiques

• Molécules ou substances qui inhibent ou bloquent la croissance des bactéries.

Inhibition de la Inhibition de la Inhibition de la synthèse

Désorganisation de la Inhibition de réactions du

Inhibition de la synthèse Oxasolidinole

Bactéricide: destruction avec Bactériostatique: inhibition

• Obtenir une croissance efficace aboutit à une quantité importante de Biomasse

1. Sources de producteurs d’AB

2.Recherche et isolement des microoganismes

Echantillons du sol « carottes »

Milieux nutritifs Solides « gélose »

Développement à l’étuve 5 à 6 jrs

Ensemensement des bactéries pathogénes en strie

Observation des zones d’inhibitions qui correspondent à

3.Amélioration des souches

• Par action sur les facteurs intrinsèques (génétiques) : mutations,,

 Fermenteurs : des 100 à 200 m3 .

Filtration du milieu de culture

Rq : tout le protocole d’’isolement de l’AB doit éviter les contaminations microbiennes

Essai Essai biologique

• Détermination des constantes

rotatoire) bactériostatique de l’AB vis-à-

• Dosages colorimétrique vis d’un germe déterminé

Résistance naturelle Résistance acquise

due à l’emploi abusif ATB:

Ex: BGN naturellement

bactéries du genre Bacillus Bacillaceae

Bacillus Bâtonnet isolé Producteur de bacitracine -application locale :

Bacillus Bâtonnet Producteur de polymexine B = maxidrol

 Les actinomycétales sont la source d’un très grand nombre d’antibiotiques

Source d’antibiotiques Source d’antibiotiques

Partie osidique Aminosides

Classification en 3 groupes selon la nature

Streptomyces griseus, Fam. Streptomycetaceae

• Bactéries filamenteuses aérobies à Gram +

2.Source d’ATB dérivés de la 2-désoxystreptamine : 4,5 disubstituées Aminosides

Streptomyces fradiae, Fam. Streptomycétaceae Streptomyces decaris

• Présentent les mêmes caractéristiques que Streptomyces griseus

Emploi: s/f de sulfate

 Structure proche de celle de la néomycine B

Source d’ATB dérivés de la 2-désoxystreptamine : 4,6 disubstituées

Streptomyces kanamyceticus, Fam. Streptomycetaceae

• Isolé au Japon en 1955

Micromonospora purpure et Micromonospora echinospora

• Mélange d’antibiotiques (gentamicines

• Producteur de tobramycine Elle possède une activité similaire

(Inscrite à la Ph Eur) à celle de la gentamycine

Source d’ATB apparentés aux aminosides Aminosides

Streptomyces spectabilis, Fam. Streptomycetaceae

 Structure voisine aux aminosides

 Les actinomycétales sont la source d’un très grand nombre d’antibiotiques

Source d’antibiotiques Source d’antibiotiques

Streptomyces producteur de macrolides vrai Macrolides

Saccharopolyspora erythraea , Anciennement Streptomyces erythreus

Matière première pour la PRE

Streptomyces producteur de macrolides vrai Macrolides

Streptomyces ambofacians, Fam. Streptomycetaceae

• Producteur de spiramycine (Inscrite à la

Son spectre d’action est

Streptomyces producteur de macrolides vrai Macrolides