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Docking

Trouver le meilleur ligand à accrocher à une


macromolécule
• Stratégies :
– De novo design
– Virtual screening
• Réalisation
– Algorithmes d'ancrage / de recherche
– Fonction score
Docking
Trouver le meilleur ligand à accrocher à une
macromolécule
• I - Structure 3D de la protéine connue
– repérage du site actif
– positionnement des ligands connus
– proposition de nouveaux ligands
Docking
• I - Structure 3D de la protéine connue
– repérage du site actif
• mutagenèse
• analyse de la surface
– cavités
– fissures
• Potentiel électrostatique
• Champ électrique
• Potentiel de lipophilie
• Complémentarité stérique ou électronique
• GRID (déplacement de grpt chimique)
• II - Complexes connus
– repérage des interactions importantes
• électrostatique
• van der Walls
• HB
– positionner d'autres ligands
• agonistes
• antagonistes
– construire de nouveaux ligands
• III - Structure 3D de protéine inconnue ?
– Modèle/homologie
• homologie importante; activités différentes ?
• ex récepteur membranaire à 7 segments
transmembranaires (GPCR)
– tension artérielle, douleur (morphine), anxiolytique
(benzodiazépines) antidépresseur, neuromédiateur,
goût/odorat (vision rhodopsine)
– 1300 produit de gène pot identifié chez l ’homme
– 30% des 500 médicaments sur le marché
– 26 des 100 meilleurs ventes : 23,5 milliard
• III - Structure 3D de protéine inconnue ?
– Modèle/homologie
• forte homologie mais activités différentes
• ex récepteur membranaire à 7 segments
transmembranaires (GPCR)
– Modèle tridimensionnel de la bactériorhodopsine
• profusion de modélisation (ex
http://www.cmbi.kun.nl/7tm/models/vriend/index.html)
• modèles d'interaction de 10aines de ligands avec le
récepteurs

Bactériorhodopsine = rhodopsine!!! (Palczewski, K. 2000)

http://www.expasy.org/swissmod/cgi-bin/sm-gpcr.cgi
Principes du docking
• Topologie du site actif
– Topologie 3D
• géométrie de distances
• enveloppes (maillage sur grille)
– Topologie «énergétique»
• Liaison H
• électrostatique (ionique)
• Stérique (van der waals)
• lipophilique
N
H
Stratégie I
• Exploration de bases de données : « virtual
sceening »
– complémentaritée de forme (DOCK)
+ complémentarité électronique

N
O H
H

N
H

Existence du ligand idéal dans la base ?


Stratégie II
• Création de novo
– assemblage pièce par pièce
• atomes (1)
• groupes chimiques (2)

a O
H
N
b H
N
H O
H

1 2
Grande diversité Choix de la chimie
Impossible à synthétiser ? Complémentarité
Algorithmes d'ancrage

• Monte carlo
• Algorithme génétique et « evolution
programming »
• Dynamique Moléculaire
Algorithmes Génétiques
Groupes chimiques :

+
Ensemencement (au hasard)
1/Kd Rang
Evaluation du 1/Kd
6,5 1er
Reproduction (recombinaison)

+Mutation (1 chance/1000)
6,1 2eme
Sélection

• Si 1/Kd moins bon :Elimination


5,5 3eme • Si 1/Kd meilleur
•Classement
•élimination du dernier
5 4eme • Autres règles :
•molécule plus forte (mieux classée): plus
de chance de reproduction
4 5em •apparition d ’une molécule semblable à
une existante : élimination (maintient de
la diversité)
Fonction de score

• Champs de forces (le plus précis)


• Fonctions de scores (le plus rapide)
• Ajout de filtres (synthese chimique, drugability,
donnée expérimentales)
ex fonctionnement du
programme LUDI

- H
N
1- Génération des règles du site de fixation
2- positionnement de groupes chimiques

N
- +
N H
N

3- accrochage des groupes entre eux


Les succès
• Inhibiteur de la dihydrofolate réductase
(1992)
• HIV-protéase (1992)
• Phospholypase A2 (1994)
• FKBP-12 (1995) KI=12 µM
• Thrombine (1996) BASF: Ka X100
• Abl-SH3 (1996)
• Trypsine, streptavidine, nucléotide
phosphrylase

• ex : trypsine : 2 h de calcul : 153 composés


dont 2 inhibiteurs à 10-6M
Les limites
• Prédiction de l’affinité.
– calculs empirique de l ’énergie libre
• fonctions de score
• OK pour ligands semblables
• Temps :
– 1 min/CPU en moyenne / ligand sur 1
protéine
• Importance de la flexibilité
– flexibilité du ligand
– flexibilité de la protéine
Flexibilité de la protéine (AUTODOCK)
• HIV1 Protéase : 21 conformations utilisées
– Carte combinée de l ’énergie d ’interaction de l ’atome O

Zones d ’interaction
favorable

Flexibilité de l ’Arg8

Zones d ’interaction
défavorable
Flexibilité de la protéine (FlexE)
• Applicable pour :
– Chaîne latérales
– Boucles
– squelette
Les limites
• Prédiction de l’affinité?
• Importance de la flexibilité
– flexibilité du ligand
– flexibilité de la protéine (DM)
• Rôle du solvant (cyclosporine)
• La chimie (« the septic chemist »)
• La pharmacologie (transport métabolisme, toxicité,
temps de vie, biodisponibilité ...)
Groupes chimiques
sélectionnés
Chimie combinatoire
Structures

Criblage à haut débit DOCKING

Leads
Leads

Médicament
Limites
Structure-based drug design is at its most powerful when coupled with
combinatorial techniques. "The big revolution has been to use combinatorial
chemistry as a way of parallelizing the synthesis of molecules that can then be
empirically checked through some sort of activity or binding assay to rapidly sort
through all of these good ideas to find out which ones really work. Then you can go
back and get the crystal structures of those and further refine the ideas,"

Raymond Salemme, founder, president, and chief scientific officer of Three-


Dimensional Pharmaceuticals
Groupes chimiques
sélectionnés
Chimie combinatoire
Structures

Criblage à haut débit DOCKING


QSAR
Leads
Leads

Médicaments
Limites

"To have a profound impact on the iterative process of optimizing


compounds through medicinal chemistry, structures of ligands bound
to target must be solved within one to two days »,
Kent Stewart, an associate research fellow in molecular modeling at Abbott
Laboratories
Groupes chimiques
sélectionnés
Chimie combinatoire
Structures

Criblage à haut débit DOCKING


High-throughput X-ray
QSAR crystallography & NMR

Leads
Leads

Médicaments
Structure Guided Drug Design (2003-2005)