STP: Suivi Thérapeutique Pharmacologique Des Médicaments: CES-Pharmacologie 06 Juillet 2023

STP : Suivi thérapeutique
pharmacologique des médicaments
CES-Pharmacologie
06 Juillet 2023
Objectifs pédagogiques
• Identifier les sources de variabilité PK et PD pouvant affecter
la réponse aux médicaments
• Comprendre le concept du suivi thérapeutique

pharmacologique
• Connaître les différentes approches analytiques pour le

dosage des médicaments
• Distinguer les différents processus du STP et ses

applications en pratique :
✓ Le STP des antibiotiques

✓ Le STP des antiépileptiques
✓ Le STP des immunosuppresseurs
2
Plan du cours
1. Sources de variabilité pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
affectant la réponse aux médicaments
a. Variabilité pharmacocinétique
b. Variabilité pharmacodynamique
2. Processus du suivi thérapeutique pharmacologique
3. Le STP en pratique :
a. Le STP des antiépileptiques
b. Le STP des antibiotiques
c. Le STP des immunosuppresseurs
3
Activité 1 : Enumérer les facteurs influençant la réponse aux médicaments
Facteurs pharmacocinétiques Facteurs pharmacodynamiques
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
4
Sources de variabilité pharmacocinétiques et pharmacodynamiques affectant la réponse
aux médicaments
a. Variabilité pharmacocinétique : Absorption
• L'absorption subit une forte variabilité intra et interindividuelle.
• Les fluctuations sont en général moins importantes pour les médicaments bien
absorbés mais peuvent atteindre parfois un facteur de 10.
❑ Facteurs influençant le gradient de diffusion
❑ Influence des sels biliaires sur la BD
❑ Influence du pH
❑ Variation génétique de l’absorption
❑ Influence du repas
❑ Métabolisme pré-systémique
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aux médicaments
Facteurs de variation du gradient : Variation de la CTD
Baisse Augmentation
Transit accéléré Transit ralenti:
Chirurgie/ tricycliques
Diarrhée / métoclopramide
Insuffisance biliaire Facteurs galéniques:
Forme LP gastroR
Solution vs Cp
Dégradation: Complexe soluble: itraconazole + b-CD
Ez: flucytosine
pH: érythromycine base
Complexation: fluoroQ, tétracyclines
6
aux médicaments
Facteurs de variation du gradient : Variation de la CS
Baisse Augmentation
Augmentation de la LP : Diminution de la LP :
hyperalbuminémie … Hypoalbuminémie…
Augmentation du débit sanguin Baisse du débit sanguin (cirrhose ,
(Repas) insuffisance cardiaque ..)
7
aux médicaments
Influence des sels biliaires sur la biodisponibilité
Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022 8

aux médicaments
Influence du pH : Exemple du Palbociclib
Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022
ESMO Open. 2021 Oct;6(5)

9
aux médicaments
Variation génétique de la phase d’absorption
Baisse de l'absorption au cours du temps par diminution du transporteur
(rétrocontrôle négatif): acide -trans rétinoïque.
• PGP intestinale et absorption de la ciclosporine et de la digoxine.
• MRP2 (cMOAT) intestinale et absorption du valaciclovir
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aux médicaments
Influence du repas : Exp Abiraterone LE REPAS:

• Ralentit la vitesse de vidange
gastrique
• Favorise la dissolution des
médicaments liposolubles
• Complexe ou adsorbe des
médicaments
• Augmente le débit sanguin
splanchnique
• Ralentit l'absorption: Tmax
allongé, Cmax diminué
Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022 • F est augmentée, ou diminuée,
ou inchangée
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aux médicaments
Influence du métabolisme présystémique
1. INTESTIN (LUMIERE):
• Présence d'enzymes bactériennes
2. INTESTIN (PAROI):
• Estérases: aspirine, valaciclovir, valganciclovir
• CYP3A4: ciclosporine, tacrolimus
3. FOIE:
• Variations en cas de cirrhose, hépatite, interaction médicamenteuses
12
aux médicaments
b. Variabilité pharmacocinétique : Distribution
1. Facteurs thérapeutiques
-> Forme galénique : Excipients et formulations (Exemple de l’ampho B)
-> Voie d'administration
Exemple de la gentamicine : Pénétration dans le liquide d’ascite par IM> IV
-> Dose/Posologie : Liaison aux PP saturable
Exemple de la ceftriaxone : Pénétration dans le parenchyme pulmonaire
avec 1g IV sur 15 min > 1g IV sur 60min car LP saturable

13
aux médicaments
2. Facteurs Physiologiques
1- L’âge
2- Grossesse
Hémodilution = Augmentation de la fraction de liquide extracellulaire, baisse de
l'albuminémie
3- Immaturité de la BHE
14
aux médicaments
3. Facteurs Pathologiques
1- Variation de la liaison des protéines

• Hypoalbuminémie: cirrhose, syndrome néphrotique, brûlés, ...
• Augmentation de a1-GP: syndromes inflammatoires.
2. Modification des volumes physiologiques

• Œdème, ascite, choc hémorragique, obésité, malnutrition, .
15
aux médicaments
c. Variabilité pharmacocinétique : Métabolisme
Variation génétique de la clairance : Exemple du gliclazide
16
aux médicaments
c. Variabilité pharmacocinétique : Elimination
Variation de la clairance hépatique selon la pathologie

17
aux médicaments
Variation de la clairance rénale:
Déterminants de la clairance rénale :

- La filtration glomérulaire
- La sécrétion tubulaire
- Réabsorption tubulaire (RT) passive :
• Le débit urinaire est de l'ordre de 1 à 2 ml/min or GFR = 110 ml/min donc le rein
concentre l'urine 50 à 100 fois. Il en résulte un fort gradient de diffusion + convection.
• La diffusion est influencée par la lipophilie ,pH urinaire*, la taille moléculaire, la
fu plasmatique.
18
aux médicaments
Variabilité pharmacocinétique : Take Home Messages
• Les sources de variabilité sont très nombreuses et touchent tous les
processus de la PK.
• Leur influence peut être majeure en modifiant considérablement l'AUC et la
demi-vie.
• Il peut en résulter une variation majeure de l'effet.
• Un des objectifs majeurs du STP est de maitriser les sources de variabilité
PK.
• La variabilité peut être contrôlée en partie lorsque des covariables sont
connues et facilement mesurables (poids, age, CLcreat, …).

19
aux médicaments
b. Variabilité pharmacodynamique : Variabilité génétique
20
aux médicaments
b. Variabilité pharmacodynamique : Variabilité physiologique

Spécificités PD de l’enfant
- Exemple de l’effet du Sotalol sur les tachycardies supraventriculaires
L'effet sur QT est 2.5 fois plus important chez le NN
-> Maturation lente des canaux potassiques cardiaques (Laer S,2005)
- Paracétamol: Moindre hépatoxicité car sulfoconjugaison et stock de glutathion plus

importants chez l'enfant.
- Aminosides: incidence de la néphrotoxicité chez l'enfant < 2%, adulte 5-8 %.

- Aminosides + vancomycine: moindre néphrotoxicité
- Anticancéreux: moindre hématotoxicité
21
aux médicaments
b. Variabilité pharmacodynamique : Variabilité liée à une pathologie
Impact de la cirrhose sur la relation Concentration – Effet
Vérapamil chez l'insuffisant hépatique: l'eutomère subit un effet de premier passage
moins important (+ +Toxicité )
22
aux médicaments
b. Variabilité pharmacodynamique : Variabilité liée au microbiote
La diversité du microbiote intestinal serait un facteur important dans le succès

ou l’échec de l’allogreffe de cellules souches hématopoitiques
23
Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP)
Quoi ? Comment ?
Pour quels médicaments et

Pourquoi? dans quelles circonstances?
24
Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP)
Suivi thérapeutique des médicaments Aspects théoriques et pratiques Nicolas Widmer Chantal Csajka
CHUV – Lausanne Colloque Genève-Vaud, 25 avril 2013
Définition du suivi thérapeutique pharmacologique (STP)
Caractéristiques propres au
Mesure de concentration(s) patient /Pathologie
sanguine(s) du médicament
(reflet exposition au médicament)
+ Morphologiques physiologique
pathologiques thérapeutiques
Adapter individuellement la posologie

Critères justifiant le recours au STP
- Zone thérapeutique étroite
- Variabilité inter-individuelle importante (Le Guellec1 C.Méthodologie, mt, vol. 11, n° 3, mai-juin 2005)
DALI study
Rapport
de 30 à 200
Cinétique du tacrolimus chez des gréffés du coeur

(Aumente-Rubio MD. Transplant Proc. 2003; 35(5):1988-1991)
Grande variabilité interindividuelle des concentrations résiduelles
Roberts et al. CID 2014
27
Critères justifiant le recours au STP
- Existence de relations concentration-effet thérapeutique et concentration-effets

toxiques
- Existence d’interactions médicamenteuses.
- Pas de mesure directe de l’effet possible
28
Le processus du STP
29
Le processus du STP : Processus préanalytique
Le processus du STP : Processus pré-analytique
Médicaments généraux
- Vancomycine
- Amikacine
- Gentamicine
- Acide Valproïque
- Phénobarbital
- Carbamazépine
Immunosuppresseurs
- Ciclosporine
- Tacrolimus
- Acide mycophénolique
- Sirolimus
Le processus du STP : Processus pré analytique
Quand prélever ?
Règle d’or : A l’équilibre !!!!
Exception : Dose de charge

Le processus du STP : Processus pré analytique
- Si administration continue (PSE sur 24h)

prélèvement à un moment arbitraire de la
perfusion
- Si administration intermittente
prélèvement juste avant la prise du
médicament
34
Quand prélever ?
800.00
Pic sérique (ou Cmax)
700.00 (Aminosides/CSA)
600.00
Concentration (µg/L)
500.00
400.00
300.00 Concentration résiduelle (C0 ou

Cmin ou « taux résiduel »)
200.00 (AE,IS,AM,VANC)
100.00 AUC0-12
(MMF,TRL,VANC)
0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Temps (h) 35
Le processus du STP : Processus analytique
Différentes approches
Méthodes immuno-enzymatiques
Méthodes chromatographiques
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Méthodes immuno-analytiques Méthodes

chromatographiques
En phase homogène En phase
hétérogène*
EMIT RIA LC-UV
CEDIA ELISA CPG-MS
KIMS EIA LC-MS
FPIA
*Phase hétérogène : Phase de séparation préalable
Note : Méthodes pharmacodynamiques : (Anticoagulants)
- INR
- TCA
- Anti-Xa etc …
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Avantages Inconvénients
Immuno-analyse Facile à automatiser Catalogue limité
Simplicité Interférences
Rapidité Matrices
Sensibilité Spécificité
Stabilité des réactifs
M.Chromatographiques Spécifique Validation méthode

Sensible Préparation échantillon
Coût
Multiplexage
Flexibilité
38
Suivi thérapeutique
Le processus des antibiotiques
du STP : Processus Post analytique
Les antibiotiques
Pouvoir pathogène différent

selon les bactéries
• Difficulté de prédiction des
10+ de résistance et très peu conséquences d’un contact
de nouvelles molécules entre un patient et une souche
bactérienne
Susceptibilité variable selon
l’hôte
Une infection : plusieurs • Complexité de la
localisations thérapeutique antibiotique
3 intervenants : Patient-
bactérie_Antibiotique
Suivi thérapeutique des antibiotiques
Immunocompétance Relation concentration-

Comorbidités effet :
Colonisation
Traitements ultérieurs
Patient Particularité anti-
infectieux
Particularités PK molécule
Dose
Germe ATB Schéma posologique
Sensibilité
Résistance
MIC
40
Notion de relation PK-PD des ATB
Pharmacocinétique Ce que
l’hôte fait avec le médicament….
- Absorption → Cmax
- Métabolisme → AUC
- Élimination → demi-vie
Pharmacodynamie Ce que le médicament fait

au micro-organisme….
- effets directs → vitesse de bactéricidie
- - effets post-exposition→ EPA… -
- sélection / induction → résistance
CMI
Notion de relation PK-PD des ATB: La CMI
Exemple de la gentamicine :
Objectif PKPD : Cmax >= 8-10 CMI
Si CMI = 1 mg/L → Activité optimale atteinte avec une Cmax à 8-10 mg/L
Si CMI = 2 mg/L → Activité optimale atteinte avec une Cmax 16 – 20 mg/L
Populations particulières : Patients de réanimation, brulés , CMI 2-4

fois plus élevées que les CMI chez les patients des autres services de
soins *
Plusieurs techniques de détermination des CMI E-test, BMD etc..

→ Variations à prendre en compte avec l’identification de l’espèce et la
distribution des phénotypes sauvages de la bactérie incriminée
Notion de relation PK-PD des ATB: La pharmacocinétique des ATB (PK)
1. Liaison aux protéines
In vitro, en culture : CMI déterminée en absence de PP → 100% de fraction

libre et donc fraction active
In vivo : la liaison aux PP réduit la fraction libre active

Seule la forme non liée diffuse dans les tissus → Restriction de l’activité de
l’antibiotique
Notion de relation PK-PD des ATB: La pharmacocinétique des ATB (PK) c
Diapo de Sylvain Goutelle UV DES – Pharmacologie & Toxicologie Avril 2018

2. Pénétration intracellulaire
ATB Pénétration intra-cellulaire Activité ATB intra-cellulaire
Béta-lactamines 0 0
Aminosides 0 sauf rein/oreille 0
Glycopeptides + à ++ +
Macrolides + à +++ ++
Fluoroquinolones ++ ++
Tétracyclines ++ ++
3. Pénétration tissulaire
Dosages tissulaires inutiles :
- A l’équilibre, les concentrations libres dans le plasma sont égales à celles au niveau des
liquides interstitiels
- Seule la concentration libre est active
→la concentration plasmatique libre permet de prévoir l'activité dans les tissus.
Notion de relation PK-PD des ATB: La pharmacodynamie des ATB (PD)
1. Type de bactéricidie
Concentration Temps
dépendant dépendant
Time-kill Curves For P. aeruginosa

Craig et al. Scan J Inf Dis. 1990
Pneumopathie souris neutropénique

Cefotaxime /Klebsiella pneumoniae
Craig et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1995

100
Response rate (%)

80
60
2 4 6 8 10 12
Maximum peak/MIC ratio

Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à
Gram moins et traités avec un aminoglycosides
(gentamicine, tobramycine, amikacine)
Moor et al. J. Infect. Dis. 1984
2. Effet post antibiotique
Définition : Absence de recroissance bactérienne alors que l’ATB n’est plus ou

quasiment plus présent dans le milieu (in vitro) ou à concentration < au seuil
d’efficacité (in vitro)
L'EPA concerne :
• La majorité des ATB actifs sur les streptocoques et les staphylocoques, aminosides et
fosfomycine exceptés
• Les aminosides, les quinolones, parfois l'imipénème, éventuellement la fosfomycine,

sur les BGN, dont P. aeruginosa
• EPA est une propriété favorable, augmentant l’effet antibactérien pour un schéma
posologique donné;
• Dépend de la souche, de l'inoculum

• Dépend de l'AUC de l'antibiotique
• Plus prolongé in vivo qu'in vitro
• Plus court en cas d'immunodépression (rôle de l’immunité dans l’EPA in vivo)
3. Effet innoculum
Effet inoculum:
baisse de l'activité
ATB en présence
d'un inoculum élevé =
élévation de CMI
• Concerne les bêta-

lactamines et les
glycopeptides
• Justifie l'association
bêta-lactamine +
aminoside
Diapo de Rémy Gauzit Unité de réanimation thoracique Equipe mobile transversale d’infectiologie CHU Cochin - Paris V
4. Résistance adaptative
Diapo de Sylvain Goutelle UV DES – Pharmacologie & Toxicologie Avril 2018

Principes de base du Suivi thérapeutique des antibiotiques
1. Large variabilité pharmacocinétique interindividuelle surtout chez les populations

particulières et complexes:
- Patients de réanimation
- Les brulés
- Les patients obèses
- Les patients de carcinologie
- Les patients poly traumes/post chirurgies
- Les patients avec une thérapie extracorporelle (ECMO, EER)
2. Intervalle d’exposition défini associé avec une réponse pharmacologique (efficacité,
toxicité)
*Concentrations de prévention des mutants incluses pour certaines molécules
(Fluoroquinolones)
3. Temps de prélèvements bien établis pour l’estimation des paramètres PK (Vd et la
Clairance) : ++ LSS
4. Méthode analytique rapide et validée (idéalement pour le dosage de la fraction libre
des antibiotiques*) 53
Le suivi thérapeutique des antibiotiques
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Fenêtre de sélection des mutants
FSM : Fenêtre de sélection des

mutants
CPM : Concentration de prévention
des mutants
CMI : Concentration minimale
inhibitrice
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Fenêtre de sélection des mutants
MPC = Mutant Prevention Concentration

MSW = Mutant Selection Window
La sélection de mutant ne se produit pas à faible concentration (pas d'effet bactéricide) ou à

forte concentration (effet bactéricide sur les mutants)
Diapo de Sylvain Goutelle UV DES – Pharmacologie & Toxicologie Avril

2018
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Les béta-lactamines
Paramètre Pk/Pd le mieux corrélé à

l’efficacité ?
Quel objectif Pk/Pd choisir ?
Diapos DIU de Thérapeutiques anti-infectieuses Université de Grenoble février 2021 _ Dr Bernard Castan
Quel objectif Pk/Pd choisir ?
Infection modérée à peu sévère : T > CMI 40 à 70%
Réanimation : T > 4-10 x CMI pendant 100% du temps
Posologie unitaire ?
Fractionner les doses ?
Perfusion prolongée/continue ?
Diapos DIU de Thérapeutiques anti-infectieuses Université de Grenoble février 2021 _ Dr Bernard Castan
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Les aminosides

l’efficacité ?
Time-kill Curves For P. aeruginosa

Craig et al. Scan J Inf Dis. 1990
Bactéricidie conc-dépendante -> pic/CMI = 8 à 10
EPA prolongé 2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo
Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose

- Augmentation des CMI chez les « survivants » après la 1ère dose
- réversible en 24 h
→ « Prévention » émergence résistances si pic/CMI > 8

- Dose unique journalière
- Moindre toxicité
La posologie de la 1ère injection est - Forte posologie en
identique à celle du sujet avec une fonction
probabiliste
rénale normale, quel que soit le degré
d’insuffisance rénale O AMK 30 mg/kg
O Genta/tobra : 8 mg/kg
- Cmax : efficacité Cres :
toxicité
Potentiel néphrotoxique variable selon les aminosides
● Revue littérature 2016 : Moins de risque avec l’amikacine
63
Marqueur de toxicité : créatinine (Toxicité Glomérulaire)
● S’attendre à une toxicité usuellement réversible avec un délai de 5 à 7

jours
● Espacer les administrations retarde la néphrotoxicité mais ne l’évite pas
Néphrotoxicité favorisée par :

- Un traitement long
- Posologie élevée
- Sujet âgé
- Insuffisance rénale ou
hypoperfusion rénale
- Association à d’autres
médicaments néphrotoxiques
64
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Les Glycopeptides

l’efficacité ?
Pas de souci si CMI < 1

Si CMI = 1
-> Dose de charge 20-30 mg/kg

-> IVSE 30-35 mg/kg/j
Liu Clin Infect Dis 2011

Depuis 2020 : Recommandations fortes pour l’utilisation de AUC/CMI ≥

400, avec CMI mesurée par microdilution en milieu liquide (« broth
microdilution BMD»)
– Recommandations basées principalement sur études

rétrospectives
– Cible déterminée pour le staph méti R
Proposition d’un intervalle
AUC/CMI entre 400 et 600
CMI BMD
Rybak, M. J., Le, J., Lodise, T. P., Levine, D. P., Bradley, J. S., Liu, C., Mueller, B. A., Pai, M. P., Wong-Beringer, A., Rotschafer, J. C., Rodvold, K. A.,
Maples, H. D., & Lomaestro, B. M. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of
America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System 66
Pharmacy, 77(11), 835–863. https://doi.org/10.1093/ajhp/zxaa036
Gain par rapport à la Néphrotoxicité ++
Comparaison des études avec suivi de
l’AUC versus suivi de la Cmin
– Moins de toxicité lorsque le STP est basé
sur l’AUC
STP AUC (bayésien) versus STP Cmin

• Etude rétrospective, 74 patients
• Réduction de la néphrotoxicité
Dipos L.Bourguignon_DU
TDM 2022
67
Sous populations particulières
Vancomycine chez l’insuffisant rénal
Dialyse intermittente :
– Administration souvent durant la dialyse
– Prélèvements : concentration avant dialyse (± autre point pour le calcul
AUC) – Vancomycine dialysable, mais variable selon dialyseur
• Conséquence pour le STP :
– Cible usuelle : Cpré-dialytique entre 10 et 20 mg/l (souvent trop faible

pour permettre atteinte AUC cible)
– Cible recommandée (2020) : Cpré-dialytique : 15-20 mg/l

68
Cas clinique
Homme de 43 ans hospitalisé en unité neurovasculaire pour AVC :

– Hydrocéphalie, opération
– Dans les suites : SIB, fièvre
• Traitement par vancomycine perf continue : 2,5 g

• Concentration mesurée à 36h : 360 mg/l !
• Créatininémie du jour : 195 µmol/l versus 80 à J1
Votre analyse ?
J. Zaworski et al. / Néphrologie &

69
Thérapeutique 14 (2018) 112– 116114
TDM 2022
70
TDM 2022
71
Suivi thérapeutique des antibiotiques : Les Fluoroquinolones

l’efficacité ?
Concentration-dépendance, EPA modéré
Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité
• Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo :
Pic/CMI > 10
AUC/CMI > 125 si CG+ et > 250 si BGN
Legett Scand J Infect Dis 1990, Forrest AAC 1993, Zelenistsky JAC 2003, Zelenistsky AAC 2005
Le processus du STP : Processus Post analytique
Les antibiotiques
Pou aller plus loin :
73
STP des immunosuppresseurs
74
Immunosuppresseurs : Classification Pharmacologique
Famille Molécules
Corticoïdes
Petites molécules Anticalcineurines - ciclosporine (vo, inj)
immunosuppressives - tacrolimus (vo, inj)
Anti-mTOR - sirolimus (vo)
(Target-of-rapamycin - évérolimus (vo)
inhibitors)
Antimétabolites - azathioprine (vo)
immunosuppresseurs - acide mycophénolique
( Inhibitors of nucleotide (vo, inj)
synthesis)
Ac neutralisants Anticorps polyclonaux Sérum anti-lymphocytaire
de cheval ou de lapin (inj)
Ac neutralisants Anti-CD80/Anti CD86 bélatacept (inj)
Non neutralisants Anti-CD25 basiliximab (inj)
75
Thérapie actuelle en greffe d’organes
• Majorité des greffés du rein : association Tacrolimus-MMF
• Ciclosporine et Sirolimus : de moins en moins utilisés
76
Les anti-calcineurines : Pharmacocinétique
Absorption
• Faible : biodisponibilité orale moyenne faible (substrats CYP3A4 intestinal /
substrats P-gp / lipophilie)
• Diminue en présence d’aliments (surtout lipidiques)
Distribution
• Dans les GR +++
• Fraction plasmatique : LPP importante
• Distribution large : dans tout l’organisme, tissus adipeux
Métabolisme : Hépatique: CYP 3A4 et CYP3A5 => Mtes inactifs ou très peu actifs
Elimination: Biliaire principalement (>90% de la dose), majoritairement sous forme
de métabolites
Tacrolimus Ciclosporine
Biodisponibilité par VO 25 % (varie de 5 à 95%) SANDIMMUN 30% NEORAL
40%
T max 1 à 3 heures 1à6h
Distribution dans les GR Plasma /GR = 1/20 41-58 %
LPP 99% 90 %
Métabolisme CYP3A5+++ /CYP3A4 CYP3A4+++ /CYP3A5
77
Les anti-calcineurines : Justification du STP
Justification du STP (anticalcineurines)

• Obligatoire dans le RCP (niveau de preuve A)
• Zone thérapeutique étroite entre efficacité et néphrotoxicité
• Variabilité inter-individuelle importante (biodisponibilité et métabolisme)
• Relations concentration-effet thérapeutique et concentration-effets toxiques
• Nombreuses interactions médicamenteuses.
• Pas de mesure directe de l’effet ?
Cinétique du tacrolimus chez des gréffés du coeur

(Le Guellec1 C.Méthodologie, mt, vol. 11, n° 3, mai-juin 2005) 78
(Aumente-Rubio MD. Transplant Proc. 2003; 35(5):1988-1991)
Tacrolimus : Quel paramètre doser?
• C0 : seul index d’exposition validé pour le STP

• AUC0-12h
✓L’AUC0-12h précoce: relation significative avec le rejet (Undre N et al. Transplant
Proc,1999)
✓Peut être estimée à partir de stratégies de plvts limités (détermination multipoints
lourde)
✓Pourrait être utile, au moins chez des patients avec absorption retardée du TAC
(diabète, mucoviscidose, gastroparésie.)
Figure 1 : Pharmacokinetics of immunosuppressive

drugs Inter-patient variability
79
Tacrolimus : Détermination de l’AUC
Figure 3: Calcul d’une AUC par

méthode des trapèzes
AUC = 0. 58 C 20 min+ 0.97 C1+6.64 C3+3.48
Estimation de l l’AUC0-12h du tacrolimus par

Figure 2: Estimation bayesienne de l’AUC0-12h du régression linéaire
tacrolimus
80
Tacrolimus : Détermination de l’AUC
Cas particulier : T0 élevé mais AUC correcte
81
Tacrolimus : Interactions médicamenteuses
1/ Diminution des Cp :
+inducteurs CYP3A4/5 (millepertuis, phénobarbital, CBZ, rifampicine)
+Caspofungine (Cancidas ® )
augmenter la posologie
2/ Augmentation des Cp du tacrolimus
+inhibiteurs CYP3A4/5 + STP plus fréquent
•Azolé : Ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole
•Macrolides: erythromycine, clarithromycine
•Antiviraux : lopinavir, ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir…
diminuer la posologie
•Inhibiteurs calciques (amlodipine, nifédipine)
du tacrolimus
•lansoprazole +STP plus fréquent
• jus de pamplemousse
+ Ertapenem
82
Tacrolimus : Valeurs cibles à revoir?
Cibles possibles de C0 en transplantation rénale

Thervet E, Le Meur Y, Europ Consensus Conf on Tac Optimisation, Brussels, 2007
Schiff J et al, Clin J Am Soc Nephrol,2,374-84,2007
Concentration résiduelle de tacrolimus recommandée (C0)

(ng/mL)
Temps Sans induction Anticorps Anticorps polyclonaux MMF/ Inhibiteurs

(mois) anti-IL2R Minimisation mTOR
corticoïdes
Trithérapie avec MMF et corticoïdes
0-3 10-15 3-7 5-10 10-15 3-7

3-12 5-15 3-7 5-10 8-12 3-7
> 12 5-10 3-7 5-10 5-10 3-7
Maladies auto-immunes:
Tacrolimus C0 (5-15 ng/mL) 83
Tacrolimus : Valeurs cibles (consensus 2019)
Kidney Transplant Recipients

• C0: 4–12 ng/mL (and preferably > 7 ng/mL)
• C0 : 10–20 ng/mL (pediatric patients)
In Liver Transplant Recipients

• C0: 6–10 ng/mL during the first 4 weeks and 5–8 ng/mL after
In Heart and Lung Transplantation

84
STP du Tacrolimus
Molécule Indication Population Cibles thérapeutiques Références

En association avec IL-2R, MMF et [4-12] ng/mL (++ C0> 7
les corticoides ng/mL)
0-2 mois en association avec
corticoides et everolimus ou IL- [4-7] ng/mL
Adulte 2R Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized
Therapy: Second Consensus Report. Ther Drug Monit.
>2mois en association avec 2019 Jun;41(3)
Greffe rénale corticoides et everolimus ou IL- [2-4] ng/mL
2R
AUC 0-12h > 150 ng.h/mL
Pédiatrie [10-20] ng/mL
0-1 mois 8 - 12 ng/mL
D. Strong, « CLINICAL GUIDELINES FOR TRANSPLANT
Adulte 1-3 mois 6-9 ng/mL MEDICATIONS », p. 106(2019)
> 3 mois 4-8 ng/mL
0-3 mois en monothérapie ou en
association avec traitement
d'induction [10-15] ng/mL
Tacrolimus
>3mois en monothérapie ou en
association avec traitement Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized
Adulte Therapy: Second Consensus Report. Ther Drug Monit.
Greffe hépatique d'induction [5-10] ng/mL 2019 Jun;41(3)
0-1mois en association avec
MMFou evorolimus et corticoides [6-10] ng/mL
> 1 mois en association avec
MMFou evorolimus et corticoides [5-8] ng/mL
Pediatrie Absence de recommendation
Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized
Transplantation médullaire Therapy: Second Consensus Report. Ther Drug Monit.
En association avec MTX [10-20] ng/mL 2019 Jun;41(3)
Adulte [8-10] ng/mL Efficacité du tacrolimus (Prograf®) dans la prise en charge

Syndrôme thérapeutique du syndrome néphrotique (2017)
néphrotique
Pediatrie (Hors [6- 10 ]ng/mL en début de 85 –
[3 – 6 ] ng/mL en phase Syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant
AMM) traitement d’entretien centre de référence syndrome néphrotique
idiopathique
Tacrolimus : Pharmacogénétique
• CYP3A5*3
• CYP3A*1b
86
STP de la ciclosporine
AUC 0-12h
Meilleur indice d’exposition
Concentration résiduelle dans le sang total (C0)

• Avantages:
– Facilité de prélèvement (Patient/ infirmiers)
– Cout
• Inconvénients:
– N'est pas le meilleur index d'exposition
– Conduit à des modifications de dose trop fréquentes
C2 comme marqueur indirect de l'absorption du Néoral®

– C2: concentration la mieux corrélée à AUC0-4h
– T = 2h correspond à l'inhibition maximale de la calcineurine dans les
lymphocytes T
– Délaissé : Fluctuations due à l’heure de prélévement
87
Ciclosporine : Valeurs cibles de C0 à revoir?
Type de transplantation Phase aiguë (µg/L) A long terme (µg/L)
cardiaque 250-350 120-200
hépatique 250-350 100-200
rénale 150-300 75-150
pulmonaire 220-320 140-220
Maladies auto-immunes:
Ciclosporine C0 (100-300 ng/mL) 88
C0 (µg/L) C2H (µg/L)
< 1 mois 300- 350 1300
Greffe rénale 1-2 mois 250 - 300 1100
3-6 mois 150 - 250 800- 900
7-12 mois 75 - 125 700
D. Strong, « CLINICAL GUIDELINES FOR TRANSPLANT
>12 mois 75 - 125 450 - 600 MEDICATIONS », p. 106(2019)
0 - 3 mois 250 - 275
3 - 6 mois 200 - 250
Greffe
6 - 9 mois 150 - 200 Non utilisé
hépatique
9 - 12 mois 125 - 150
> 12 mois 100 - 125
Gaies E, Ben Sassi M, Charfi R, Salouage I, Jebabli N, ElJebari H,

Klouz A, Daghfous R, Trabelsi S. Therapeutic durg monitoring of
Adulte 80-100 ng/mL ( < 6 mois) 60 - 80 ng/mL (> 6 mois) cyclosporin using area under the curve in nephrotic syndrome.
Tunis Med. 2019 Feb;97(2):360-364. PMID: 31539095.
Cyclosporine Syndrome
néphrotique
Henriques, Luciana dos Santos, Matos, Fabíola de
Pediatrie 50-150 Marcos, & Vaisbich, Maria Helena. (2012).
Pharmacokinetics of cyclosporin: a microemulsion in
children with idiopathic nephrotic syndrome. Clinics,
67(10), 1197-1202
Bouhnik Y, Alves A, Beau P, Carbonnel F, Lévy P. Traitement de

MICI [150-250] la rectocolite ulcéro-hémorragique dans sa forme grave.
Gastroenterol Clin Biol 2004; 28 (10 Pt 2): 984-91.
Ogawa H, Kameda H, Amano K, Takeuchi T. Efficacy and safety

of cyclosporine A in patients with refractory systemic lupus
Lupus 80 - 150 ng/mL erythematosus in a daily clinical practice. Lupus. 2010
Feb;19(2):162-9. doi: 10.1177/0961203309350320. Epub 2009
Dec 1. PMID: 19952069.
Aplasie médullaire Efficacité : C0> 150 ng/mL Toxicité : Cà > 350 ng/mL 89
MMF : Pharmacocinétique
MMF= Antimétabolite
• Absorption : rapide et complète du MMF, un repas riche en graisse ne modifie pas
la pharmacocinétique du MPA, biodisponibilité: 94 %
• Métabolisme : hépatique :
➢ MMF en MPA: Totale =>le MMF n'est pas mesurable dans le plasma après
administration orale.
➢ MPA en MPAG (Glucuronide d’acide mycophénolique) inactif
• Distribution: Liaisons aux protéines plasmatiques : 97 % pour MPA, 82 % pour
MPAG
• Elimination :
➢ Principalement rénale: < 1% sous forme de MPA, 87 % sous forme MPAG , les
concentrations plasmatiques de MPA et de MPAG augmentent en cas
d’insuffisance rénale
➢ Cycle entérohépatique : Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué
par la flore intestinale. Le MPA qui en résulte est ensuite réabsorbé => un
second pic de MPA peut être observé.
➢ T1/2 du MPA ≈ 16 h
90
MMF : Suivi thérapeutique
• Variabilité intra et inter individuelle => STP recommandé

• l’AUC du MPA est le bon reflet de la pharmacocinétique
• C0 : pas d’intérêt
• Possibilité d’estimer l’AUC à partir d’un nombre réduit de pvts
• AUC cible comprise entre 30-60 h.mg/l (greffés rénaux).
91
MMF : Suivi thérapeutique
92
93
Association MMF et Cc 5-10 ng/mL
D. Strong, « CLINICAL
Greffe rénale Adulte GUIDELINES FOR TRANSPLANT
MEDICATIONS », p. 106(2019)
Sirolimus Seul ou avec Cc 8-10 ng/mL
Rapamycin for
lymphangioleiomyomatosis:
Lymphangioléiomyomatose
optimal timing and optimal
[5-15] dosage(2018)
Greffe rénale AUC 30-60 mg.h.l Łuszczyńska P, Pawiński T.
Therapeutic Drug Monitoring of
AUC 30-45 mg.h.l Mycophenolic Acid in Lupus
Nephritis: A Review of Current
Literature. Ther Drug Monit.
MMF 2015 Dec;37(6):711-7. doi:
Lupus
T0 3 mg/L 10.1097/FTD.00000000000002
23. PMID: 26034895.
94
Sirolimus : Pharmacocinétique
Sirolimus: inhibiteur de la mTOR
• Absorption: rapide, pic en 1h et en 2h pour les greffés rénaux
• Distribution: rapport sang/plasma =36, LPP 40 %
• Métabolisme: CYP3A4 (hépatique et intestinal) transport par P-gp
• Élimination: Demi vie 62 h (greffés rénaux), 98 % dans les fèces, 2 % dans les
urines
95
Sirolimus - STP
• Concentration résiduelle
• +CsA : 4-12 ng/mL
arrêt CsA : 12-20 ng/mL
(extrapolable à l’association avec le tacrolimus)

Association MMF et Cc 5-10 ng/mL
D. Strong, « CLINICAL
Greffe rénale Adulte GUIDELINES FOR TRANSPLANT
MEDICATIONS », p. 106(2019)
Sirolimus Seul ou avec Cc 8-10 ng/mL
Rapamycin for
lymphangioleiomyomatosis:
Lymphangioléiomyomatose
optimal timing and optimal
[5-15] dosage(2018)
96
Conditions pré-analytiques pour le dosage des Immunosuppresseurs
Molécule Tube Matrice Quand faire le Temps de prélèvement

STP ?
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Tube EDTA Sang total 2-3 j après le *En résiduelle C0, avant la
début du TTT prochaine administration
*C2H :2h après administration
*A n’importe quel moment si
administration continue(MICI)
Tacrolimus 2-3 j après le *C résiduelle=avant la prochaine
début du TTT administration
Sirolimus 10-12 j après *C résiduelle=avant la prochaine

le début du administration
TTT
MMF Plasma 3-4 j après le *C20min=20 min après

début du TTT administration
*C1H=1h après administration
*C2H=2H après administration
97
Spécificités pré-analytiques
IS Tacro/ciclo/sirolimus MMF
Echantillon Sang total Plasma sur EDTA
Temps de pvt T0 AUC 0-12h
Prétraitement + -
*CIQ et CEQ : échantillons adaptés (pool de sang total surchargé)

*Prétraitement: attention aux variabilités !
98
*Cp acceptables + toxicité ?
99
*Cp acceptables + toxicité : pour la tacrolimus penser à l’hématocrite
100
101
102
103
STP des IS: nouvelles pistes
104
STP des IS: nouvelles pistes
105

STP: Suivi Thérapeutique Pharmacologique Des Médicaments: CES-Pharmacologie 06 Juillet 2023

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STP: Suivi Thérapeutique Pharmacologique Des Médicaments: CES-Pharmacologie 06 Juillet 2023

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STP : Suivi thérapeutique

pharmacologique des médicaments

• Comprendre le concept du suivi thérapeutique

• Connaître les différentes approches analytiques pour le

• Distinguer les différents processus du STP et ses

✓ Le STP des antibiotiques

2. Processus du suivi thérapeutique pharmacologique

c. Le STP des immunosuppresseurs

Facteurs pharmacocinétiques Facteurs pharmacodynamiques

a. Variabilité pharmacocinétique : Absorption

• L'absorption subit une forte variabilité intra et interindividuelle.

absorbés mais peuvent atteindre parfois un facteur de 10.

❑ Facteurs influençant le gradient de diffusion

❑ Influence des sels biliaires sur la BD

❑ Variation génétique de l’absorption

Facteurs de variation du gradient : Variation de la CTD

Complexation: fluoroQ, tétracyclines

Facteurs de variation du gradient : Variation de la CS

Influence des sels biliaires sur la biodisponibilité

Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022 8

Influence du pH : Exemple du Palbociclib

Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022

ESMO Open. 2021 Oct;6(5)

Variation génétique de la phase d’absorption

Baisse de l'absorption au cours du temps par diminution du transporteur

(rétrocontrôle négatif): acide -trans rétinoïque.

• PGP intestinale et absorption de la ciclosporine et de la digoxine.

• MRP2 (cMOAT) intestinale et absorption du valaciclovir

Influence du repas : Exp Abiraterone LE REPAS:

Influence du métabolisme présystémique

• Présence d'enzymes bactériennes

• Estérases: aspirine, valaciclovir, valganciclovir

• CYP3A4: ciclosporine, tacrolimus

• Variations en cas de cirrhose, hépatite, interaction médicamenteuses

b. Variabilité pharmacocinétique : Distribution

-> Forme galénique : Excipients et formulations (Exemple de l’ampho B)

-> Voie d'administration

Exemple de la gentamicine : Pénétration dans le liquide d’ascite par IM> IV

-> Dose/Posologie : Liaison aux PP saturable

Exemple de la ceftriaxone : Pénétration dans le parenchyme pulmonaire

avec 1g IV sur 15 min > 1g IV sur 60min car LP saturable

b. Variabilité pharmacocinétique : Distribution

b. Variabilité pharmacocinétique : Distribution

1- Variation de la liaison des protéines

2. Modification des volumes physiologiques

c. Variabilité pharmacocinétique : Métabolisme

Variation génétique de la clairance : Exemple du gliclazide

c. Variabilité pharmacocinétique : Elimination

Variation de la clairance hépatique selon la pathologie

Diapos DIU TMD, Lyon M.Tod -2022

Variation de la clairance rénale:

Déterminants de la clairance rénale :

- Réabsorption tubulaire (RT) passive :

concentre l'urine 50 à 100 fois. Il en résulte un fort gradient de diffusion + convection.

• La diffusion est influencée par la lipophilie ,pH urinaire*, la taille moléculaire, la

Variabilité pharmacocinétique : Take Home Messages

• Les sources de variabilité sont très nombreuses et touchent tous les

• Leur influence peut être majeure en modifiant considérablement l'AUC et la

• Il peut en résulter une variation majeure de l'effet.

• Un des objectifs majeurs du STP est de maitriser les sources de variabilité

• La variabilité peut être contrôlée en partie lorsque des covariables sont

connues et facilement mesurables (poids, age, CLcreat, …).

b. Variabilité pharmacodynamique : Variabilité génétique