Item 322.

1 - Identific ation et gestion des risques lis aux mdic aments et aux biomatriaux, risque iatrogne, erreu
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Item 322.1 - Identification et gestion des risques liés aux

médicaments et aux biomatériaux, risque iatrogène, erreur
médicamenteuse (voir item 4 et item 5). Rechercher un
terrain à risque et adaptation thérapeutique. Interactions
médicamenteuses.
Résumé

Objectifs CNCI

• Définir et expliquer le mécanisme des principales pathologies induites par les médicaments.
• Iatrogénie médicamenteuse : épidémiologie, imputabilité et conséquences en santé publique.
• Expliquer les objectifs et les principes du fonctionnement de la pharmacovigilance, de
l'addictovigilance (item 75, item 76 et item 78) et de la matériovigilance (voir item 177).
• Apprécier les risques liés à la contrefaçon de médicaments.
• Identifier et prévenir les erreurs médicamenteuses et celles du circuit du médicament.
• Préciser les temps d'une démarche permettant une culture positive de l'erreur : analyse des
EIG, Revue de Mortalité Morbidité, information et plan d'action
• Définir la notion de responsabilité sans faute (aléa thérapeutique) et le rôle de l'Office
national d'indemnisation des accidents médicaux (ONIAM).

Recommandations

• ANSM 12 : Médicaments et chaleur

Mots-clés A savoir

• Evaluer la fonction rénale / hépatique

• Vieux: interactions / adaptation poso.
• IRC: AINS-ARA2-IEC / HBPM / lith.
• IHC: paracétamol / BZD / hémostase
• Enfant = adaptation au poids
• Femme enceinte / dénutri / atopique
• IHC: TP-TCA avant tout acte
• Pharmacocinétique = ADME
• !! AINS + AVK ou sulfamide
• Absorption: diarrhée / laxatif / PD-AA
• Distribution: dénutri / AINS-AVK-SH
• Métabolisme: inducteur ou inhibiteur
• Elimination: IRC / AINS-ARA2-IEC

Terrains à risque et adaptation thérapeutique

Enfant
• Particularités du terrain
Immaturité des voies d’élimination (nouveau-né)
Croissance (CI tétracycline, éviter corticoïdes..)
Barrière-hémato-méningée plus perméable
• Modalités d’adaptation
Adaptation systématique de la posologie au poids (à savoir)
Adapatation de la galénique à l’âge (ex: pas de comprimé chez un NN..)

Sujet âgé (cf Particularités du terrain)

• Baisse de la volémie / baisse de la fixation protéique (dénutrition)

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• Diminution physiologique des fonctions rénale et hépatique ++

• Polypathologies / polymédications (!! aux interactions)
• Modalités d’adaptation (6) +++
Evaluation systématique des fonctions rénales et hépatiques
Réduire le nombre de médicaments / simplifier les prises
Vérifier les potentielles interactions médicamenteuses
Choisir les traitements avec le moins d’ES / 1/2 vie courte
Evaluer l’intérêt: bénéfice-risque / ne pas tout traiter
Education du patient: pas d’automédication / expliquer l’ordonnance

Insuffisant rénal
• Particularités du terrain
Accumulation des médicaments à élimination rénale (ex: HBPM)
Augmentation de la néphrotoxicité de certains médicaments (ex: Lithium)
• Modalités d’adaptation
Dosage de la créatinine et calcul de la clairance systématiques (cf Adaptation posologique
de tous les médicaments à élimination rénale
Contre-indication des médicaments néphrotoxiques (D-pénicillamine, lithium)
Précaution d’emploi si AINS / IEC / ARA2 (!! risque d’IRA fonctionnelle)
!! pas d’iode / pas d’HBPM si clairance < 30 ml/min

Insuffisant hépatique
• Particularité du terrain
Accumulation des médicaments à élimination hépatique (ex: morphine)
Augmentation de l’hépatotoxicité de certains médicaments (ex: paracétamol)
Risque de décompensation d’une IHC (encéphalopathie ++) (ex: BZD, diurétiques)
• Modalités d’adaptation
Bilan hépato-cellulaire / hémostase: TP systématique (si acte invasif: à savoir)
Adaptation posologique ou contre-indications si traitement hépatotoxique
!! pas de BZD (encéphalopathie) ni de paracétamol si IHC sévère

Femme enceinte
• Particularités du terrain
Risque de passage trans-placentaire du médicament
Risque tératogène de certains médicaments (T1 +++)
Risque lors de l’accouchement (ex: anti-thrombotiques)
• Modalités d’adaptation
Vérifier l’absence de contre-indication pour chaque prescription (à savoir)
Vérifier l’âge gestationnel / utiliser des médicaments connus: cf !! Modifications
pharmacocinétiques pendant la grossesse
▪ Augmentation du volume de distribution et de la fixation protéique
▪ Augmentation de la clairance rénale et hépatique (élimination)
▪ donc C.max abaissée = risque de sous-exposition maternelle au médicament

Autres terrains à risque

• Atopie: éliminer une allergie sinon contre-indication absolue (à savoir)
• Dénutrition: hypoalbuminémie donc risque de surdosage si liaison (ex: AVK)
• Psychiatrie: évaluer le risque suicidaire et le risque de mauvaise observance

Interactions médicamenteuses
!! NPO dans tous les cas
• 1ère cause de variabilité d’efficacité = variabilité individuelle (pharmacogénétique)

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Interactions pharmacocinétiques +++

• = interactions modifiant la concentration plasmatique du médicament
• Absorption = intestinale
Accélérateur (laxatifs) ou ralentisseurs du transit (lopéramide, morphine)
Anti-acides et pansements digestifs diminuent l’absorption gastrique
• Distribution = liaison compétitive aux protéines plasmatiques
Augmentation de la forme libre du médicament ayant l’affinité la plus faible
Médicaments
▪ AINS dont aspirine / AVK / sulfamides
▪ phénytoïne / méthotrexate / fibrates
!! Exemples à connaître
▪ Risque hémorragique si AVK + AINS (ou aspirine)
▪ Risque hypoglycémique si sulfamide + AINS (ou aspirine)
• Métabolisme = hépatique
Inhibition enzymatique
▪ Mécanisme
▪ = inhibition compétitive au niveau des cytochromes P450
▪ → métabolisation plus lente des médicaments avec affinité plus faible
▪ Chronologie: effet rapide avec inhibition maximale précoce
▪ Conséquences
▪ Augmentation du taux sérique des autres médicaments (et des ES)
▪ → il faut diminuer les doses des autres médicaments +++
▪ Médicaments
▪ macrolides / cimétidine / kétoconazole
▪ allopurinol / ritonavir / valproate / IMAO
Induction enzymatique
▪ Mécanisme
▪ = augmentation de la synthèse des cytochromes P450
▪ → métabolisation plus rapide des médicaments si même P450
▪ Chronologie: effet retardé (48h) / induction maximale à S2
▪ Conséquences
▪ Diminution du taux sérique des autres médicaments (et de l’efficacité)
▪ → il faut a ugmenter les doses des autres médicaments +++
▪ Médicaments
▪ !! alcool / rifa mpicine / griséofulvine / ritonavir
▪ AE : phénobarbital / phénytoïne / carbamazépine
• Elimination = rénale
Par diminution du DFG: ex: AINS / IEC / ARA2 : ↓ tous les médicaments
Par diminution de l’excrétion tubulaire: ex: spironolactone : ↓ digoxine
Par augmentation de la réabsorption tubulaire: ex: thiazidiques : ↓ lithium

Interactions pharmacodynamiques
• Par action au niveau de l’effecteur ou du récepteur du médicament
• Pas de modification des concentrations plasmatiques (≠ pharmacocinétiques)
• Exemples
béta-bloquant + anti-arythmique → bradycardisant
AD tricyclique + antiparkinsonien → effets anticholinergiques
neuroleptique + anti-émétique → syndrome extra-pyramidal
aspirine + anticoagulant → hémorragie
laxatifs (par hypokaliémie) + anti-arythmiques → torsade de pointes

Toxidermies médicamenteuses

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Généralités
• Cf item bonus 9
Définition
• Toxidermie = effets secondaires cutanés des médicaments administrés par voie interne
• !! Plus de 90% des toxidermies sont bénignes: érythème (50%) et urticaire (30%)
• Mais les formes graves peuvent mettre en jeu le pronostic vital (toxidermies bulleuses..)

Prouver l’imputabilité +++

• Imputabilité extrinsèque: toxidermies connues à ce médicament / littérature
• Imputabilité intrinsèque: concordance de la symptomatologie et de la chronologie
• Dans tous les cas: déclaration à la pharmaco-vigilance et CI ultérieure (ca rte ) (à savoir)

Classification
• Toxidermies bénignes
Toxidermies érythémateuses (exanthèmes) +++
Toxidermies urticariforme (urticaire superficielle) ++
Réaction de photosensibilité
Erythème pigmenté fixe
• Toxidermies graves
Oedème de Quincke et choc anaphylactique
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
Toxidermies bulleuses (Stevens-Johnson / Lyell)
Toxidermie pustuleuse (PEAG)

Toxidermies bénignes
Toxidermies érythémateuses (cf item 314)

• Médicaments responsables
Antibiotiques: β-lactamines ++ / sulfamides
Anti-épileptiques: carbamazépine / hydantoïne / barbituriques
!! Potentiellement tous les médicaments: à toujours évoquer
• Tableau clinique = exanthème polymorphe
Exanthème polymorphe associant
▪ maculo-papules morbilliformes
▪ nappes scarlatiniformes
▪ papules oedèmateuses
Signes associés fréquents
▪ Prurit parfois sévère
▪ Fièvre modérée ou absente
▪ Absence d’énanthème ++
• !! Toujours rechercher des signes de toxidermie grave +++ (à savoir)
Diffusion (érythodermie) / polyADP / fièvre élevée (D RES S )
Erosion des muqueuses / bulles / signes de Nikolsky / purpura (nécrolyse )
Oedème de Quincke / signes respiratoires / hémodynamique (a na phyla xie )
• Evolution caractéristique
Apparition entre J4 et J14 du traitement (typiquement J9)
Spontanément régressive sous 1S après l’arrêt du traitement

Toxidermies urticariformes (cf item 114)

• Médicaments responsables
Pénicilline / aspririne et AINS
Produits de contraste iodés

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• Tableau clinique = urticaire superficielle

Urticaire = papules érythémato-oedémateuses
Mobiles / fugaces / prurigineuses ++ / bien limitées
• Evolution caractéristique
Apparition rapide: quelques min à heures après la prise
Disparition rapide: sous 24h sans laisser de traces
• !! Signe une sensibilisation préalable
Contre-indication formelle ultérieure: risque anaphylactique (à savoir)
• En association avec polyarthralgies : maladie sérique

Réaction de photosensibilité
• Médicaments responsables
ABT +++ : cyclines +++ / fluoroquinolones ++ / sulfamides
Amiodarone / fibrates / méladinine (= Psoralène®)
• Tableau clinique: 2 types
Photo-toxicité
▪ « Gros coup de soleil » = érythème strictement limité aux zones exposées
▪ Mécanisme = action toxique direct du médicament sous UV
▪ dépend de la dose de médicament et de la "dose" de soleil
Photo-allergie
▪ Eruption eczématiforme pouvant diffuser au-delà des zones exposées
▪ Mécanisme = réaction allergique: médicament est l’haptène activé par les UV
• Evolution caractéristique
Apparition dans les heures qui suivent une exposition au soleil
Localisation sur les zones photo-exposées: visage / mains, etc.

Erythème pigmenté fixe

• Médicaments responsables
Sulfamides / barbituriques / AINS / Paracetamol
Rare en France mais tableau spécifique d’une toxidermie
• Tableau clinique
Plaques (1 à 10) érythémateuses arrondies +/- bulle centrale, infiltrées
Disparition en quelques jours en laissant des tâches pigmentées
• Evolution caractéristique
Apparition < 48h après la prise du médicament
Si réintroduction: réapparition des lésions au même site (OGE et lèvres ++)

Toxidermies graves
Oedème de Quincke / choc anaphylactique (cf item 211)

• Médicaments responsables
Pénicillines et autres β-lactamines (!! risque croisé)
AINS-aspirine / produit de contraste / IEC, etc.
• Tableau clinique
Oedème de Quincke = urticaire profonde
▪ Tuméfaction sous-cutanée blanche / ferme / tendue
▪ +/- associée à une urticaire superficielle
▪ !! risque asphyxique vital si localisation glottique --> aérosols adrénaline + corticoïdes
Choc anaphylactique
▪ Choc distributif par vasodilatation périphérique
▪ → collapsus (PAs < 90 mmHg) / marbures / FC > 120/min
• Conduite à tenir
Arrêt immédiat du médicament (à savoir) / transfert en REA
Adrénaline: 0.1mg IV ou 1mg IM /15min +/- remplissage (cristalloïdes)

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Remarque: anti-H1 et corticoïdes fréquents mais efficacité non prouvée

Toxidermies bulleuses: nécrolyse épidermique

• Syndromes de Lyell / Stevens-Johnson = « nécrolyse épidermique toxique »
• Généralités
Toxidermies les plus graves: nécrose de l’épiderme étendue
Délai de survenue = 7 à 21J (typiquement 10J) / ré-épidermisation en 3S
Médicaments responsables
▪ Cotrimoxazole (Bactrim®) / chez VIH ++ (ABP si CD4 < 200/mm3)
▪ AINS / anti-épileptiques (hydantoïne / carbamazépine / lamotrigine)
▪ Allopurinol ++ / antibiotiques: amoxicilline / atovaquone-proguanil
!! Remarque
▪ La seule différence entre SJS et SL est la quantité de suface corporelle touchée, <10 ou
> 30% d'atteinte cutanée.
• Diagnostic
Tableau commun de toxidermie bulleuse (4)
▪ Fièvre élevée et AEG majeure / extension rapide (quelques heures à jours)
▪ M a cules rouge purpurique d'extension rapide (tronc en 1er) suivies d'un décollement en
ligne mouillé
▪ Erosions muqueuses constante et intense: buccale / génitale / oculaire ++ / respi
▪ S igne de Nikolsky : décollement à la pression ou frottement (« linge mouillé »)
▪ Topographie = visage et tronc +++ / atteinte péri-orificielle
En fonction de la surface corporelle touchée, on distingue
▪ syndrome de Stevens-Johnson: si décollement cutané < 10%
▪ syndrome de Lyell: si décollement cutané > 30%
▪ Remarque: entre 10 et 30%: l’évolution déterminera le syndrome, on parle volontiers de
syndrome de chevauchement.
Certitude = biopise cutanée
▪ Montre une nécrose de l’épiderme tandis que le derme est peu touché
Diagnostic différentiel: érythème polymorphe
▪ LE diagnostic différentiel du SJ / il est post-infectieux (HSV / mycoplasme)
▪ Lésions en coca rde / des extrémités (mains / pieds ++) / érosions muqueuses
• Complications (5)
1 complication muqueuse: ocula ire : mise en jeu du pronostic visuel +++
1 complication viscérale initiale: pulmonaire: détresse sur S D RA +++
3 complications générales: déshydratation / sepsis / dénutrition
• Traitement
Grande urgence thérapeutique: mortalité = 25-30% / transfert en REA
Traitement symptomatique: remplissa ge et RHE / support nutritionnel / soins locaux / IOT..
!! Colonisation bactérienne sur peau lésée inévitable: pas d’ABT tant que pas de sepsis
!! NPO SAT-VAT: bulles sont équivalents de plaies cutanées

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse

• = drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (D RES S )
• Médicaments responsables
Anti-épileptiques ++: phénytoïne / phénobarbital / carbamazépine
Anti-ostéoporotique: ranélate de strontium (Protélos®) / minocycline
• Tableau clinique
Signes généraux: fièvre élevée
Atteinte cutanée
▪ Erythème étendu voire érythrodermie (cf item 314) papuleux débutant aux extrêmités
▪ Prurit sévère / lésions infiltrées (oedème) / poly-AD P diffuse
Atteintes viscérales
▪ Hépatite cytolytique / néphopathie interstitielle

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▪ Pneumopathie (PHS) / myocardite… : risque vital

• Tableau biologique
H yperéosinophilie souvent > 1500/mm3
C ytolyse hépatique ++ / rechercher IHC (TP-F.V)
Syndrome mononucléosique fréquent (cf item 334)
Leucocyturie aseptique, insuffisance rénale
• Evolution caractéristique
Survenue ta rdive : 2 à 6S après la prise médicamenteuse
Régression lente sur plusieurs semaines: hospitalisation +++

Toxidermie pustuleuse
• = pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
• Médicaments responsables
ABT: pristinamycine ++ / macrolides / β-lactamines
• Tableau typique
Eruption pustuleuse (!! aseptique) sur fond d’érythème sca rla tiniforme
Prédomine aux grands plis (aisselle / aine) / en nappe
Début brutal / fièvre élevée / AEG / hyperleucocytose à PNN
Biopsie confirme le diagnostic: accumulation de PNN dans l’épiderme
• Evolution caractéristique
Délai de survenu de 1 à 4j après prise du médicament
Régression spontanée rapide (quelques jours) avec desquamation diffuse

Synthèse pour questions fermées

Quel signe de gravité commun aux formes graves de toxidermie (hors anaphylaxie) est à
echercher devant une lésion cutanée suspecte de toxidermie ?

• Fièvre

Où doit être recherché le signe de Nikolski ?

• En peau SAINE+++

Quelle pathologie dermatologique est exclusivement médicamenteuse (pathognomonique de

toxidermie) ?

• Erythème Pigmenté Fixe

Quel est LE facteur de risque majeur de toxidermie ?

• Infection VIH

Pourquoi est-il facile de passer à côté d'un DRESS ?

• Car le délai entre la prise médicamenteuses et le DRESS est beaucoup plus long ( jusqu'à 6
semaines) que pour les autres toxidermies (maximum 3 semaines pour le Lyell)

7/7