Faculté de Médecine d’Oran

Département de Chirurgie Dentaire

Module Pharmacologie

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
EN PHASE PHARMACOCINÉTIQUE

DR. BELMEKKI H

Année universitaire : 2022/2023

PLAN
I.Introduction
II. Definition
III. Incompatibilité médicamenteuses
IV. IAM en pharmacocinétique
IV.1 IAM en phase d’absorption
IV.2 IAM en phase de distribution
IV.3 IAM en phase de Métabolisme
IV.4 IAM en phase d’élimination
V. Détection et gestion des IAM
VI. Conclusion
I. Introduction

◎ La prise simultanée de plusieurs médicaments

peut modifier leur efficacité et/ou leur toxicité.
◎ En effet, l’un des médicaments peut s’opposer
à l’action d’un autre ou modifier la façon dont
ce dernier est absorbé et éliminé par le corps.
 Une étude canadienne à partir Polypathologie
des admissions de patients
âgés de plus de 65 ans dans un
service d’urgence a mis en
évidence que 10,6 % des Polymédication
patients étaient admis pour
effets indésirables
médicamenteux et que, parmi
ces patients, 50 % étaient
exposés à au moins une
interaction médicamenteuse
potentielle
Hohl CM, Dankoff J, Colacone A, Afilalo M. Polypharmacy, adverse
drug‐related events, and potential adverse drug interactions in elderly
patients presenting to an emergency department. Ann Emerg Med.
déc 2001;38(6):666-71.
II. Definition

Une interaction médicamenteuse se définit par:

« Une modification cliniquement

significative, observée in vivo, des effets
attendus d’un médicament lors de la
coadministration d’un autre médicament,
d’aliments, d’alcool ou de tabac ».
III. Incompatibilités médicamenteuses

Incompatibilités physico-chimiques
(in vitro)

Exemple: furosémide + ciprofloxacine

 Exemple :
Exemple :
Gentamicine + Ampicilline
Phénytoine+ glucosé
 IA
M
IAM Pha
Pharm
acocin
rma
étique cod
yna
miq
ue

IAM Utiles ou recherchées

IAM
IAM Indésirables
IAM en pharmacocinétique

A Absorption

D Distribution

M Métabolisme

E Elimination
IV.1 IAM en phase d’absorption
A. Variation de la forme diffusible du médicament dans la
lumière intestinale

1 •Adsorption

2 •Formation de complexes non résorbés

3 •Variation de l’ionisation d’un médicament par modification du pH gastro-intestinal

d
u
i
t 1. ADSORPTION
i
n
e
r • Charbon actif
t
e • Pansements gastriques
• Résines échangeuses
n d’ions
M
o
én
d Adsor
ri bant-
cé
as Médi
m came Ex:
o
er nt Digoxine + Kaolin =
n
b Adsorption
ta
b
(l Diminution de l’absorption
re
é
s Inefficacité
o
r
 2. FORMATION D’UN COMPLEXE NON RÉSORBABLE

Sels de Calcium,
Tétracyclines Magnésium ….
Complexes
insolubles
non
résorbables
Anticoagulants
Colestyramine oraux,
digitaliques .…
3. Variation de l’ionisation d’un médicament par modification
du pH gastro-intestinal

↓ Résorption AINS,
Alcalinisants pKa
médicaments Barbituriques,
(carbonate acide 3 -7.5
ACIDES Anticoagulants
de Na⁺, K⁺)
FAIBLES oraux

Acidifiants ↓ Résorption
(acide médicaments pKa
citrique, BASES 7.5-10
tartrique) FAIBLES
B. VARIATION DES FONCTIONS DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL

1 •Vidange gastrique

2 •Péristaltisme intestinal

3 •Compétition entre deux médicaments au niveau du même système de transport

 1. Vidange gastrique

Diffère la
Médicament A
résorption
retarde
du Médicament B
la vidange gastrique

Les ralentisseurs : Exemple :

Phénytoïne Anticholinergiques
Parasympatholytiques
Antidépresseurs tricycliques ↓ Résorption L-DOPA
Antiparkinsoniens
Anticholinergiques .…
DÉGRADATION
enzymatique
 Médicament C accélère
Favorise la résorption
la vidange gastrique
du Médicament D

Exemple :
Les accélérateurs :
Cholinomimetiques Métoclopramide
Bicarbonate de sodium
Domperidone ↑ Résorption
Métoclopramide .… (Paracétamol,
Diazépam) au niveau
intestinal
Conséquences :
Ralentissement de la vidange gastrique Diminution de la biodisponibilité
et vice versa
 2. Péristaltisme intestinal

Modification du temps de contact entre le médicament

et son site de résorption

Augmentation du péristaltisme => Diminution du temps de contact => Diminution de la

résorption
Diminution du péristaltisme => Augmentation du temps de contact => Augmentation de la
résorption

Ex 2 :
Ex 1 : Laxatifs accélèrent le
Anticholinergiques dépriment péristaltisme
le péristaltisme
↓ Résorption médicaments à
↑ Résorption Dicoumarol
délitement entérique ralenti
3. Compétition entre deux médicaments au niveau du même système de transport

Si deux médicaments sont pris en charge par un même transporteur,

ils entrent en compétition, d’où le ralentissement réciproque de leur absorption

↓
L-DOPA Phénylalanine Absorption
 IV.2 IAM en phase de distribution

Médicament Sang Forme

liée

Réversible Forme
Se
libre
fixe
•Récepteurs Tissus
•Sites de
stockage

Deux médicaments ont une forte affinité pour les protéines

plasmatiques (≥ 90 %) ou tissulaires
 Inhibition compétitive :
Déplacement
de
l’acénocoumar
Acénocoumarol ol de son site
AINS

Albumin
e Albumine+++

Accidents
hémorragique
s
Inhibition non compétitive :

Molécules de petites dimensions modification de la configuration

spatiale de la protéine Perturbation des propriétés de liaison. Cas
de l’acide acétylsalicylique
IV.3 IAM en phase de Métabolisme

Le foie peut transformer le MDT en métabolites ( A’) :

• (–) Actifs le plus souvent
• (+) actifs rarement

Induction enzymatique

Inhibition enzymatique

Compétition enzymatique
 Induction Inhibition
enzymatique enzymatique

c’est
L’effet l’augmentation
inducteur est lent àdes’établir
l’activitéjours
: plusieurs d’isoenzymes du par
de traitement C’est la diminution de
CYPCelaconsécutive Délai et durée de l’inhibition
l’inducteur tient au àfait que le l’activité des CYP450 du fait
l’exposition à une substance enzymatiqueà:des
de l’exposition
phénomène d’induction est un
inductivetranscriptionnel
(médicament, et L’effet est immédiat
substances dès
inhibitrices
processus
polluant, aliment …) ; l’instauration de l’inhibiteur.
(médicaments, aliments…).L’effet
l’augmentation de l’expression
entrainant duunemétabolisme
accélération des disparaît lorsque l’inhibiteur
Donc augmentation de la est
d’enzymes
du métabolisme du éliminé de l’organisme
concentration (dépend
plasmatique et de
médicaments prend quelques jours
la demi-vie dedu
l’inhibiteur, après 7
pourmédicament qui lui
arriver à l’effet est
maximum. demi-vie médicament
associé. demi-vie la quantité est inférieure à
L’effet persiste quelques jours
1%.)
après l’arrêt de l’inducteur
(diminution progressive).
 La plupart des interactions cliniquement significatives sont liées à
l’induction ou l’inhibition d’une ou plusieurs isoenzymes d’un système
enzymatique complexe:

Cytochrome P450: enzymes membranaires catalysant les réactions de phase I

de mono-oxygénation, localisés dans le foie++ et dans l’épithélium de
l’intestin grêle. Plusieurs isoformes du CYP ont été identifiées et un système
de nomenclature permet de les différencier. Ils sont groupés en familles et
sous familles. Seules les familles CYP1, CYP2 et CYP3 et leurs sous-
familles CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 présentent un
intérêt clinique dans le métabolisme des médicaments.

 Le CYP3A4 est le plus présent dans le foie, il intervient dans le

métabolisme de nombreux médicaments et son activité peut être inhibée ou
augmentée.
B : inducteur enzymatique
Effet lent à s’installer , lent à disparaitre
AA A’ A’
A’
exp : oestroprogestatifs + rifampicine B A’

A+B
Induction enzymatique
Une augmentation du métabolisme ;

Le médicament induit son métabolisme Auto inducteur

Le médicament induit le métabolisme d’un autre qui

lui est associé

A : inducteur enzymatique
A + B : A induit ou augmente le métabolisme de B
Induction enzymatique

Si le médicament B est actif et le métabolite de B est inactif ;

 augmentation de métabolites inactifs

 Inactivation précoce du médicament

 augmenter la posologie du médicament B

Induction enzymatique

Si le médicament B est inactif et le métabolite de B est actif ;

Augmentation de métabolites actifs

Augmentation de l’activité
pharmacologique: ET et EI

Parfois diminuer la posologie du

médicament B si les effets indésirables sont
importants
exemples d’inducteurs enzymatiques:

Médicaments :
Anticonvulsivants : barbituriques, phénytoine,
carbamazépine, éthanol en prise chronique
Antibiotiques : griséofulvine, rifampicine

Aliments : millepertuis, grillades du bois

Inhibition enzymatique

• L’inhibition enzymatique est un phénomène spontané: un médicament

inhibe le métabolisme d’un autre médicament associé
• Il n’existe pas un auto inhibiteur
• C’est un phénomène spécifique comparativement à l’induction
enzymatique
Diminution de
l’activité
d’isoenzymes Inhibition compétitive des
du CYP CYP
Inhibition non compétitive
des CYP
Inhibition incompétitive
Ralentissement du
métabolisme du des CYP
médicament
 Inhibition enzymatique :
Atb: Erythromycine
Antiulcéreux: Cimétidine
Exemples :
Aliments : jus de pamplemousse

Ciclosporine,
Erythromycine Théophylline, Potentialisation de
Warfarine la toxicité

Accidents
Isoniazide Phénytoїne neurologiques
Compétition enzymatique

B’

B est métabolisé prioritairement

Exp : théophylline A + macrolides B A+B

IV.4 IAM en phase d’élimination

L’excrétion des médicaments et de leurs métabolites est réalisée par

le tube digestif (excrétion biliaire) et le rein.
A cette étape, les interactions peuvent porter soit sur l’excrétion
hépatique, soit sur l’excrétion rénale.
 Diminution de l’excrétion hépatique .
 Augmentation de l’excrétion hépatique.
 L’excrétion rénale.
 Diminution de l’excrétion hépatique:
** Les ralentisseurs du débit sanguin dans la circulation porto-cave :
Ex: ß-bloquants, anti-sécrétoires gastriques (Cimétidine, Oméprazole).

** Les médicaments entrant en compétition avec les phénomènes actifs

d’excrétion biliaire :
Ex: le probénécide ralentit l’excrétion biliaire de la rifampicine et de l’isoniazide.

 Augmentation de l’excrétion hépatique:

Les accélérateurs du débit sanguin hépatique comme :
glucagon, isoprénaline.
 EXCRETION RENALE

Ce type d’interaction influence principalement la

vitesse d’élimination se traduisant par une
modification de la clairance et de la demi-vie.

 Filtration glomérulaire
 Réabsorption tubulaire
 Sécrétion tubulaire
CONSÉQUENCES CLINIQUES

Elimination accélérée
• durée d’action ↘
• activité thérapeutique ↘ ou même nulle

Elimination retardée
• Accumulation de médicament
• Apparition d’effets secondaires \ toxiques
 V. Détection et gestion des IAM

◎Outils de détection des IAM

◎ Vidal
◎ Thériaque
◎ Drugs
◎ Stockley's drug Interaction.
◎ Le guide Prescrire
 Niveau de gravité
Aspirine (forte dose)
+
Contre-indication AVK

contraceptif
Déconseillée +
Inducteur enzymatique

levothyroxine
Précautions d’emploi +
Calcium

IAM
À prendre en compte pharmacodynamiques++
Niveau de gravité des IAM

Majeur : Risque très significatif. Evitez les combinaisons; le risque

d'interaction l'emporte sur l‟avantage de l‟association.
Modéré : Risque modérément significatif. Evitez habituellement les
combinaisons; utilisez-le seulement dans des circonstances
spéciales.
Mineur : risque cliniquement minime. Evaluer le risque et
envisager un médicament de remplacement, prendre des mesures
pour contourner le risque d'interaction et/ou établir un plan de
surveillance.
 Gestion d’une interaction

◎ Anticipation possible sur la base des connaissances

des effets pharmacologiques: éviter les médicaments à
risque

◎ Surveillance des paramètres cliniques ou biologiques:

- captopril + spironolactone: surveiller le K (car les 2
médicaments sont hyperkaliémiants)

-β bloquant + hypoglycémiant: surveiller la glycémie

VI. Conclusion

◎Il est impossible de connaitre toutes les

interactions médicamenteuses existantes.
◎La maitrise des outils de détections des IAM
s’impose.