INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES ET
INCOMPATIBILITÉ

Pr Sékou Bah
Professeur titulaire en
pharmacologie
 PLAN
• Introduction
– Définition
– Fréquences et signification clinique des interactions
– Facteurs favorisant les interactions
• Types d’interactions:
– Pharmaceutique (galénique)
– Pharmacocinétique
– Pharmacodynamiques: synergie et antagonisme
– Interactions entre médicaments conventionnels et
phytomédicaments
• Conclusion
 INTRODUCTION
• Interaction médicamenteuse apparait lorsque les
effets d’un médicament sont affectés par
l’administration d’un autre

• Le médicament qui précipite l’interaction est

appelé medicament precipitant Alors que celui
dont l’action est altérée s’appelle médicament-
objet

• Une interaction peut aboutir soit à une

augmentation ou dimunition de l’effet du
médicament objet. Les effets des deux
médicaments peuvent aussi être altérés
 FACTEURS FAVORISANT
L’APPARITION DES INTERACTIONS
• Age
• Les effets des médicaments, leur pharmacocinétique et les
posologies sont habituellement décrits pour le sujet adulte. Aux
deux extrémités de la vie, des variations importantes peuvent
s'observer.
– Nouveau né: immaturité des barrières, des métabolismes
La clairance des médicaments est dimunuée (immaturité des
oxydases microsomiales, l’acétyl-transférase et la
glucuronoconjugase)
– Personne agée:
Demi-vies d'élimination sont en général allongées
Volumes de distribution augmentés pour les médicaments
liposolubles, diminués pour les médicaments hydrosolubles. On
rappelle que ce qui compte, ce sont les clairances qui
conditionnent les taux plasmatiques ! Le comportement de
chaque médicament sera fonction de ces variations et de ses
caractéristiques. Il n'y a donc pas de règle générale.
 FACTEURS FAVORISANT
(SUITE)
• Polypharmacie

• Etat physio-pathologique (insuffisance

renale ou hépatique, maladie sevère
aigue)

• Plusieurs prescripteurs
 SIGNIFICATION CLINIQUE

• L’incidence des interactions médicamenteuses cliniquement importantes c-a-d

necessitant une intervention thérapeutique varie de 0 à au moins 22%

• Apparition des interactions difficile à jauger

– Difficulté à savoir la prescription des médicaments qui ont un
potentiel d’interaction et l’importance clinique des interactions
issues de ces prescriptions

– Effets secondaires dus à la mauvaise utilisation des

médicaments et ceux survenant suite à une interaction

– Différences géographiques des habitudes de prescription

 Médicaments impliqués dans les interactions
(1)
Médicament-précipitants
• Fixation aux protéines plasmiques
médicaments qui se fixent fortément aux protéines peuvent déplacer les
médicament-objets des sites de fixation sur les protéines
– Ex: aspirine, phenylbutazone, sulfamides, valproate sodique etc

• Médicaments qui modifient le métabolisme d’autres

médicaments
– Inducteurs: phenytoine, carbamazépine, St John’s wort etc
– Inhibiteurs: chloramphenicol, cimetidine, érythromycine, imidazolés,
inhibiteurs de la monoamine oxidase, quinolones

• Médicaments qui changent la fonction rénale et la

clairance du médicament-objet
– Exemple: diurétiques avec laxatif et probénécid/penicilline
 Médicaments impliqués dans les
interactions (2)
• Médicament-objets

– Ayant une courbe dose-effet raide pour qui un petit

changement de la dose entraine un grand
changement de l’effet thérapeutique

– Indice thérapeutique faible (ratio entre la dose toxique

et thérapeutique)

– Exemples: aminoglycosides, anti-coagulants, anti-

convulsivants, anti-hypertensifs, cardiotoniques
glycosides, immuno-supressifs, contraceptifs oraux,
médicaments cytotoxiques et les medicaments du
système nerveux central
 Types d’interactions

• Interactions pharmaceutiques
(Incompatibilite)

– Ce sont des interactions physico-chimiques soit d’un

médicament avec une solution d’infusion
intraveineuse ou de deux médicaments dans la
même solution resultant en une perte de l’activité du
médicament incriminé
– Nombreuses pour être rappelées en détail
– Peuvent être evitées
Interactions pharmacocinétiques

Elles peuvent survenir aucours des différentes phases

pharmacocinetiques

❑ Absorption: constante d'absorption, biodisponibilité, Cmax, tmax

❑ Distribution: pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques,

concentrations en médicament libre et lié

❑ Elimination: métabolisme ou excrétion: clairances pour la phase

d'élimination
 Absorption
– Reduction de l’absorption: Réduction de la motilité du tractus
gastro-intestinal, Chelation des cations par les tetracyclines,
augmentation du transit intestinal

– Augmentation de l’absorption: augmention de la vitesse de

vidange gastrique

– Certaines modifications de l’absorption peuvent être bénéfiques:

• metoclopramide en augmentant l’absorption des analgésiques,
paracetamol.
• Le charbon actif fixe certains médicaments au niveau de l’intestin
empêchant leur absorption initiale ou leur ré-absorption après
l’excretion biliaire ou sécrétion intestinale, ceci est utile dans le
traitement des empoisements
 Distribution

• Interactions dues au déplacement du site de

fixation sur proteines
– Ce déplacement peut entrainer une augmentation de la
concentration plasmique du médicament libre et augmentation
de l’effet du médicament déplacé. Le retrait du médicamnet
pricipitant (déplacant) produit un effet reverse

– Ces interactions ne sont significatives que lorsque: le

medicament objet est lié aux proteines (>90%) et avoir un
volume apparent de distribution faible

• Exemples de medicaments: warfarine (99%, 9L), phenytoine (90%,

35L), tolbutamine (96%, 10L)

• Souvent exaggérées sans importance clinique

 Interactions au cours de la
distribution cellulaire
• Inducteur ou inhibiteurs des transports

• Quelques exemples

– Rifampicine réduit les effets de la warfarine par

inhibition de son récaptage hépatique; elle induit le
métabolisme de la warfarine réduisant aussi ses
effets
 Métabolisme
Interactions au cours du métabolisme
• Ces interactions surviennent généralement lorsque le
métabolisme d’un médicament est inhibé ou induit par
un autre
• Les interactions par induction ou inhibition enzymatique
constituent 30 à 50 % des interactions
médicamenteuses.
• Les réactions d’oxidation de la phase I du métabolisme
sont les plus affectées
– Inhibition du métabolisme
– Induction du métabolisme
 Inducteurs enzymatiques
• Diminution des Concentrations plasmatiques avec comme
conséquence diminution des effets pharmacodynamiques ou
toxiques et augmentation de l’élimination
• Les interactions par induction enzymatique sont à effets retardés. Elles
demandent en effet la mise en route d’un processus de synthèse protidique.
NB: pro-drogues et médicaments avec métabolites toxiques

Exemples:
– Barbituriques (1A2, 2C19, 2C9, 3A4);
– Carbamazepine (2C9, 2C19, 3A4)
– Brocoli et viande grillée au charbon, insuline, nicotine, omeprazole (1A2)
– Dexamethasone (2D6, 3A4)
– Efavirenz, nevirapine griséofulvine (3A4)
– Ethanol et isoniazide (2E1), (3A4)
– Rifampicin (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5-7)
 Inhibiteurs enzymatiques
• Ralentissement du catabolisme donc son inactivation

• Retard de l’élimination

• Augmentation de la durée des effets pharmacodynamiques

• Les interactions par inhibition enzymatique sont à effets immédiats.

• Conduite: diminution des doses ou espacement des prises

• Exemple:
– inhibition d’enzymes microsomiales : cimétidine + antivitamines K, macrolides + théophylline
– inhibition d’enzymes non microsomiales : acétylcholine + anticholinesterasiques.
• NB:
– Pro-drogues
 Base de données
• La connaissance des isoformes des
enzymes microsomiaux a permis
l’établissement de banques de données
d’inducteurs et d’inhibiteurs autorisant des
prédictions semi-quantitatives des
variations dans le métabolisme de
substances transformées par la même
isoforme.
Enzymes Substrats Inhibiteurs Inducteurs
Enzymes Substrats Inhibiteurs Inducteurs
 Elimination
• Interaction aucours de l’excretion
• Plusieurs interactions impliquant l’excrétion des
médicaments se déroulent dans les reins

– Exemples
• Les diurétiques entrainent la retention du lithium
• Les diurétiques de l’ance renforcent la néphrotoxicité de
gentamicine
 SYNERGIE – ANTAGONISME
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
Interactions pharmacodynamiques
• Ce sont des interactions au cours des quelles le
médicament precipitant altère les effets du médicament
objet au niveau de son site d’action
• Ici, l'interaction se produit au niveau des récepteurs
et/ou du couplage.
• Interactions pharmacodynamiques directes: les deux
médicaments agissent sur le site d’action ou agissent
sur différents sites avec les mêmes résultats
– Antagonisme
– Synergisme aux mêmes sites
– Synergisme des effets similaires ou sommation
(d’addition) à différents sites
• Interactions pharmacodynamiques indirectes
Quand deux médicaments A et B se
remplacent mutuellement: c’est la
synergie d’addition.
Si les deux substances augmentent
mutuellement leurs effets: c’est la
potentialisation.
Enfin une suppression mutuelle des
effets donne une courbe orientée en
sens inverse: c’est l’antagonisme.
 SYNERGIE
• Définition: on appelle synergie quand l’effet de
deux substances administrées simultanément
est égal ou supérieur à la somme des effets
qu’elles donnent administrées séparément.

• Si A donne un effet a et B un effet b: la synergie

est caractérisée par un effet C tel que:
C≥a+b
 Exemples de synergie additive
• Sympathomimétiques à action directe sur les récepteurs α :
(N.A – Ephédrine; N.A – phenyléphrine)
Ou les récepteurs ß: ( Isoprenaline – Salbutamol)
• Para sympathomimétiques (ACh – Noscapine)
(ACh – Muscarine)
• Parasympatholytiques ( Atropine – Scopolamine)
Souvent les réponses obtenues dépendent de l’affinité, de l’activité
intrinsèque et des concentrations relatives des deux substances en
présence.
• « Activité intrinsèque » ou propriété
pharmacodynamique.
• Affinité et activité intrinsèque définissent ensemble un
agoniste.
• Quand l’action d’un agoniste est diminuée en présence
d’une autre substance cette dernière est appelée
« antagoniste » ils peuvent être des vrais antagonistes
ou antagonistes partiels.
• Les réponses obtenues dépendent de l’affinité et de
l’activité intrinsèque.
Interactions entre phytomédicaments et
médicaments conventionels
• Phytomédicaments: médicaments finis contenant comme
constituants medicalement actifs uniquement des
substances végétales

• Formes de Phytomedicaments: herbes, materiel végétal,

préparations médicinales, produits finis, Médicaments
Traditionnels Améliorés (MTA)

• Rationale
– Co-administration de med conv avec plantes med
– Présence de diverses substances actives en phytotherapie
– Substitution (adulteration) soulevant probleme de qualité
 Exemples d’interactions
• Millepertuis (Hypericum perforatum)
– Antidepresseur, contient hypericine,
pseudohypericine, hyperforine et +sieurs
flavonoides

– Certains mécanismes etudiés: CYP3A4 et de

la P-gp
 Exemple 1: interactions avec millepertuis,
rifampicine et rifabutine

cyclosporine élimination
CYP 450 de augmenter
3A4 cyclosporine la dose pour
accélérée éviter rejet,
TDM
Millepertuis ++ Inducteurs du CYP 3A4
 Exemple 2

• Allium sativum:
– Augmentation effets des anticoagulants et
inhibiteurs de l’adhésion plaquettaire
– Inhibition du CYP2E1
• Mentha x piperata
• Ginseng (Panax ginseng)
• Gingko biloba
• Réglisse (Glycyrrhiza glabra)
 Plantes africaines
• Aspilia africana antagonise les effets de
l’artemisinine
• Nauclea latifolia, Mitragyna inermis et Gueria
senegalensis avec chloroquine
• Cochlospermum planchonii avec chloroquine
• Ekebergia capensis et Clerodendrum myricoides
effet synergistique avec chloroquine
• Cassia sp, Combretum sp
 Conclusion
• Les interactions entre médicaments de
prescription et phytomédicaments occurent et
peuvent conduire à des sérieuses
conséquences cliniques
• Mécanismes pharmacocinétiques et/ou
pharmacodynamiques
• Importances cliniques multifactorielles: plantes,
patient et du médicament conventionnel