La Revue de médecine interne 31 (2010) 170–179

Mouvement thérapeutique

Mécanismes des interactions médicamenteuses

d’origine pharmacocinétique
Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions
D. Levêque a,∗ , J. Lemachatti a , Y. Nivoix a , P. Coliat a , R. Santucci a ,
G. Ubeaud-Séquier a , L. Beretz a , S. Vinzio b
a Service de pharmacie, hôpital Hautepierre, hôpitaux universitaires de Strasbourg, avenue Molière, 67000 Strasbourg, France
b Service de médecine interne, hôpital Hautepierre, hôpitaux universitaires de Strasbourg, avenue Molière, 67000 Strasbourg, France
Disponible sur Internet le 8 septembre 2009

Résumé
Les interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique sont définies par la modification du sort d’un médicament dans l’organisme
(absorption, distribution, élimination) par un médicament associé. Les interactions pharmacocinétiques se traduisent par une augmentation ou une
diminution des concentrations plasmatiques du médicament. Ces modifications sont d’importance variable mais peuvent conduire dans les situations
extrêmes à une contre-indication d’association. En termes de mécanismes, les interactions cinétiques mettent principalement en jeu les enzymes
impliquées dans le métabolisme du médicament, les transporteurs qui déterminent le passage transcellulaire et les récepteurs nucléaires qui contrôlent
l’expression des enzymes et des transporteurs. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’un médicament est liée à l’inhibition d’activité
enzymatique et/ou de transport membranaire par un médicament associé qualifié d’inhibiteur. La diminution des concentrations plasmatiques
reflète l’activation de récepteurs nucléaires par un médicament inducteur entraînant l’augmentation de l’expression des enzymes métaboliques et
des transporteurs. Le processus d’inhibition est rapide (24–48 heures) alors que le processus d’induction est progressif (sept à dix jours pour obtenir
l’effet maximal). Certains médicaments (ritonavir, rifampicine) sont à la fois inducteurs et inhibiteurs et peuvent conduire au cours du temps à des
variations multiphasiques (augmentation, diminution des concentrations) du médicament associé.
© 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Interaction médicamenteuse ; Pharmacocinétique ; Enzymes ; Transporteurs

Abstract
Pharmacokinetic drug-drug interactions occur when a drug alters the disposition (absorption, distribution, elimination) of a coadministered
agent. Pharmacokinetic interactions may result in the increase or the decrease of plasma drug concentrations. These modifications are variable in
intensity but can lead to contraindications of the association. The mechanisms of pharmacokinetic interactions involve drug metabolizing enzymes,
drug transporters and orphan nuclear receptors that regulate at the transcriptional level the expression of enzymes and transporters. The increase
of drug plasma concentrations is generally related to the inhibition of enzymes and/or drug transport. The decrease of drug concentrations reflects
the activation of orphan nuclear receptors by inducers that lead to the increase of the expression of enzymes and drug transporters. Inhibition of
drug metabolism or transport is quite immediate (24–48 h) while induction is a slower process (7–10 days). Complex situations may be observed
with drugs that are both inducers and inhibitors (rifampin, ritonavir). They can cause the decrease and the increase of the exposure of the combined
agent depending on the duration of the association.
© 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Drug-drug interaction; Pharmacokinetics; Enzymes; Drug transporters

1. Introduction

Les interactions médicamenteuses peuvent être définies

∗ Auteur correspondant. par la modification de l’action pharmacologique d’un médi-
Adresse e-mail : dominique.leveque@chru-strasbourg.fr (D. Levêque). cament par un médicament associé. Cette interaction est

0248-8663/$ – see front matter © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2009.07.009
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parfois recherchée lorsqu’il s’agit de renforcer l’activité
thérapeutique. Elle doit être évitée lorsque l’association
se traduit par une diminution de l’activité clinique ou une
augmentation des effets indésirables. Selon une étude anglaise
menée en 2002, les interactions médicamenteuses représen-
taient 1,1 % des causes d’admission à l’hôpital et 16,5 %
des causes d’admission liées à un effet indésirable [1]. En
France, l’étude Emir menée en 2007 par le réseau des centres
régionaux de pharmacovigilance, mais non publiée à ce jour
(communiqué de presse disponible sur le site de l’Afssaps
http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=emir),
montre que 30 % des admissions liées à un effet indésirable
étaient dues à une interaction médicamenteuse.
Trois types d’interactions médicamenteuses sont distingués :
• les interactions de type pharmaceutique (incompatibilité
physicochimique lors du mélange dans un soluté de deux
médicaments injectables) ;
• les interactions de type pharmacodynamique (addition, syner-
gie ou antagonisme d’activité de deux médicaments au regard
de leur mécanisme d’action, par exemple l’utilisation de deux
antihypertenseurs) ;
• les interactions de type pharmacocinétique, c’est-à-dire la
modification du profil cinétique d’un médicament (absorp-
tion, distribution, élimination) par un médicament associé.
Les interactions de type pharmacodynamique sont en géné-
ral souhaitées, par exemple, en cancérologie ou infectiologie
(polychimiothérapie, associations) alors que les interactions
pharmaceutiques ou pharmacocinétiques sont dans leur grande
majorité à éviter. Les interactions pharmacocinétiques sont à
l’origine d’échecs thérapeutiques ou d’événements indésirables
graves pouvant conduire à des contre-indications d’association
ou à des retraits de commercialisation [2–5]. Par exemple,
l’utilisation conjointe d’érythromycine avec certains médi-
caments qui retardent son élimination se traduit par une
augmentation du taux de mort subite d’un facteur 5 [4]. Entre
1997 et 2001 aux États-Unis, 12 décès (rhabdomyolyse) ont été
rapportés chez des patients qui prenaient de la cérivastatine avec
du gemfibrozil [5].
Les premières interactions pharmacocinétiques ont été rap-
portées dans les années 1970 (digoxine/quinidine) suite à
des événements inattendus. Leur connaissance, et ainsi leur
prévention, s’est améliorée ces dernières années grâce au
développement de la pharmacocinétique moléculaire. Le but
de cette mise au point est de présenter les mécanismes des
interactions pharmacocinétiques en mettant l’accent sur les
découvertes récentes. Les lecteurs intéressés par la prise en
charge et les stratégies de détection des interactions médica-
menteuses en pratique peuvent se référer à une revue récente
[6].
2. Rappel pharmacocinétique
Le cheminement d’un médicament dans l’organisme suit en
général trois phases : l’absorption (lorsqu’il n’est pas admi-
nistré par voie intraveineuse ou intra-artérielle), la distribution
171
et l’élimination qui correspond à la perte irréversible dans le
compartiment de mesure, en général le sang.
En pharmacocinétique, le terme absorption a un sens large
car il définit le trajet du médicament du site d’administration à
la circulation générale. Par exemple, la phase d’absorption d’un
médicament administré par voie orale correspond au franchis-
sement de la barrière intestinale (« absorption » au sens littéral
du terme) et au passage hépatique via la veine porte avant dif-
fusion dans la circulation générale (Fig. 1). L’absorption d’un
médicament est définie par la biodisponibilité absolue qui est
le rapport des expositions (aire sous la courbe des concentra-
tions sériques ou plasmatiques en fonction du temps, ASC ou
AUC en terminologie anglosaxonne) obtenues après administra-
tion orale et intraveineuse. La biodisponibilité d’un médicament
correspond à la fraction qui a rejoint la circulation générale
(part disponible pour l’action thérapeutique). La perte éven-
tuelle de médicament qui survient après le franchissement de
la membrane intestinale en général par métabolisme dans les
entérocytes et dans les hépatocytes avant diffusion dans la cir-
culation générale est appelé effet de premier passage ou effet
présystémique (observé notamment avec la simvastatine) [7].
La biodisponibilité de la simvastatine est très faible, inférieure
à 5 % en dépit d’une bonne perméabilité de la membrane
digestive (60–85 %). La connaissance de la biodisponibilité
absolue (à ne pas confondre avec la biodisponibilité rela-
tive qui compare deux formes orales, comprimé et solution
buvable, par exemple) nécessite des données de cinétique orale
et intraveineuse. Pour certains médicaments (posaconazole),
la fraction absorbée reste inconnue, lié à l’absence de forme
intraveineuse [8].
Les voies d’élimination incluent le métabolisme (modifica-
tion de la structure chimique via des systèmes enzymatiques,
notamment les isoenzymes de la superfamille du cytochrome
P450 ou CYP) et l’excrétion ou la sécrétion de la molécule non
transformée (molécule mère). Les principaux organes impli-
qués en pharmacocinétique sont l’intestin grêle (absorption
mais également métabolisme et sécrétion), le foie (métabolisme,
excrétion biliaire) et les reins (métabolisme, excrétion).
Les interactions de type pharmacocinétique se traduisent soit
par une diminution, soit par une augmentation des concentra-
tions du médicament mesurées au niveau sanguin. Elles peuvent
survenir durant la phase d’absorption (passage de la mem-
brane entérocytaire, métabolisme entérocytaire, métabolisme
hépatocytaire) et d’élimination (métabolisme hépatique, sécré-
tion biliaire, excrétion rénale). Plus rarement, elles surviennent
durant la phase de distribution (passage de la barrière hémato-
méningée, par exemple). Des modifications des concentrations
peuvent être observées au niveau du liquide céphalorachidien
sans répercussion au niveau sanguin (kétoconazole et saquina-
vir) [9].
L’impact clinique de l’interaction pharmacocinétique dépend
de l’amplitude de la modification des concentrations et de
l’index thérapeutique du médicament. Pour ce qui est de la
variation pharmacocinétique, des situations extrêmes sont obser-
vées, par exemple, avec l’association rifampicine/itraconazole
(les concentrations de l’antifongique deviennent indétectables)
[2] ou avec l’association ritonavir/saquinavir (augmentation des
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Fig. 1. Phase d’absorption d’un médicament administré par voie orale.
concentrations du saquinavir d’un facteur 54) [10]. Les aug-
mentations très importantes de concentrations (× 10–20, voire
50) sont souvent observées avec des médicaments présentant
des faibles biodisponibilités orales (< 15 %), en relation à une
inhibition de l’effet présystémique.
En termes de mécanisme, les interactions pharmacociné-
tiques mettent en jeu des protéines ou déterminants moléculaires
cinétiques. L’activation ou l’inhibition de ces déterminants
par un médicament qualifié d’inducteur ou d’inhibiteur sera à
l’origine des modifications cinétiques du médicament associé.
3. Déterminants moléculaires pharmacocinétiques
Les déterminants impliqués dans les processus cinétiques
sont des enzymes (CYP, enzymes de conjugaison comme
les UDP glucuronosyltransférases ou UGT, les glutathion-S-
transférases), des transporteurs médicamenteux et les récepteurs
nucléaires (Tableau 1) [11–36]. Les systèmes enzymatiques sont
les déterminants les mieux connus. Les transporteurs médi-
camenteux et les récepteurs nucléaires sont d’apparition plus
récente.
Les transporteurs médicamenteux sont impliqués dans le pas-
sage actif de médicaments à travers une membrane cellulaire
(par opposition à la diffusion passive). Ils sont exprimés dans
la membrane de cellules polarisées au niveau basal (transfert
entre le sang et la cellule) et apical ou luminal (transport entre
la cellule et la bile, l’urine ou la lumière digestive) (Fig. 2).
Ils sont actuellement classés en deux catégories : les trans-
porteurs ATP Binding Cassette (ABC) d’efflux cellulaire qui
utilisent l’ATP et les transporteurs Solute Carrier (SLC) impli-
qués dans l’influx et l’efflux cellulaire [37]. Le transporteur le
plus documenté est la P-glycoprotéine (P-gp), pompe à efflux
impliquée initialement dans un phénotype de résistance multiple
aux agents anticancéreux, mais dont l’expression est également
retrouvée dans les tissus sains (entérocytes, cellules endothé-
liales de la barrière hématoméningée, hépatocytes, cellules
proximales rénales notamment) [38]. La P-gp limite notamment
l’absorption orale de la ciclosporine et est impliquée dans les
processus d’élimination digestive et rénale de la digoxine [37].
La famille des transporteurs ABC inclut également la breast can-
cer resistance protein (BCRP) et les multidrug resistance protein
(MRP1 et MRP2 notamment). La famille SLC comprend notam-
ment le transporteur organic anion transporting polypeptide 1B1
(OATP1B1) impliqué dans l’influx hépatique des statines [7],
organic cation transporter (OCT) dans le transport hépatique et
rénal de la metformine (OCT1, OCT2) ou la sécrétion rénale du
cisplatine (OCT2) [31,32], organic anion transporter 1 (OAT1)
dans la sécrétion rénale du cidofovir [33], OAT3 dans la sécrétion
rénale du méthotrexate [34], H+/peptide transporters (PEPT)
qui contrôlent l’absorption du valacyclovir [35]. Globalement,
les transporteurs médicamenteux déterminent l’accès à certains
organes (système nerveux central, foie) et sont impliqués dans
les processus d’absorption digestive (en favorisant ou limitant le
passage de la membrane entérocytaire) et d’élimination [37,38].
La présence d’un médicament dans un organe donné peut être
déterminée par de multiples transporteurs comme, par exemple,
la rosuvastine au niveau hépatique à la fois par des transporteurs
d’influx exprimés dans la membrane basale de l’hépatocyte (pas-
sage sang/hépatocyte avec OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) et
qui conditionnent l’activité thérapeutique (inhibition de l’HMG-
CoA réductase) et l’élimination et les transporteurs d’efflux
exprimés au niveau luminal impliqués dans l’excrétion biliaire
(transfert hépatocyte/bile médié par la P-gp, BCRP, MRP2) [29].
Citons également le méthotrexate au niveau des cellules proxi-
males rénales dont l’influx est contrôlé par OAT3 et l’efflux
urinaire par BCRP [28,34].
Les récepteurs nucléaires (pregnane X-receptor [PXR] ;
constitutive androstane receptor [CAR]) régulent notamment
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Tableau 1
Principaux déterminants moléculaires pharmacocinétiques chez l’homme et exemples de médicaments substrat, inhibiteur, inducteur.
Substrat Inhibiteur Inducteur Référence
Enzyme CYP3A4 CYP3A5 Midazolam Itraconazole, kétoconazole, itraconazole, Rifampicine, phénobarbital, [11–16]
posaconazole, voriconazole, atazanavir, phénytoïne, carbamazépine,
ritonavir, saquinavir, nelfinavir, aprépitant, bosentan, millepertuis, rifabutine
vérapamil, diltiazem, érythromycine,
clarithromycine, télithromycine
CYP2C9 Warfarine Fluconazole, amiodarone, voriconazole Rifampicine, phénobarbital, [11,12,15]
phénytoïne, carbamazépine, bosentan
CYP2C19 Oméprazole Fluvoxamine, oméprazole, voriconazole Rifampicine, phénobarbital, [11,12,15]
phénytoïne, carbamazépine
CYP2C8 Répaglinide Gemfibrozil Rifampicine [11]
CYP2D6 Tamoxifène Fluoxétine, paroxétine, quinidine [11,17]
CYP2B6 Efavirenz Clopidogrel, voriconazole Rifampicine [11,15,18,19]
CYP1A2 Clozapine Ciprofloxacine, fluvoxamine Rifampicine, phénobarbital, [11,12,20,21]
phénytoïne, carbamazépine
UGT1A1 Irinotécan Rifampicine [22]
UGT2B7 Gemfibrozil [23]
GST Busulfan [24]
Transporteur P-gp Digoxine Quinidine, vérapamil, ciclosporine, Rifampicine, millepertuis [14,25]
quinidine, ritonavir, itraconazole,
MRP2 Étoposide Ciclosporine Rifampicine [26,27]
BCRP Méthotrexate Oméprazole, pantoprazole Rifampicine [28,27]
OATP1B1 Rosuvastatine Rifampicine [29,30]
OCT1 Metformine Répaglinide [31]
OCT2 Cisplatine Cimétidine [32]
OAT1 Cidofovir Probénécide [33]
OAT3 Méthotrexate Probénécide [34]
PEPT1 Valacyclovir Losartan [35,36]

l’expression des enzymes et des transporteurs. Leur activation
par un médicament qualifié d’inducteur donne lieu à une aug-
mentation de la transcription des gènes codant pour des enzymes
et des transporteurs [39].
4. Déterminants et interactions pharmacocinétiques
L’identification des déterminants moléculaires pharmacoci-
nétiques (enzymes, transporteurs et récepteurs nucléaires) est
importante car elle définit, d’une part, le risque d’un médica-
ment à être victime d’une interaction cinétique et, d’autre part,
sa capacité à modifier la cinétique d’un médicament associé (de
manière indépendante, un médicament peut à la fois être victime
d’une interaction et générer une interaction). Depuis 1997, la
connaissance des déterminants est recommandée par les agences
d’enregistrement (Europe, États-Unis), sur la base d’études in
vitro et éventuellement cliniques dans le but d’anticiper les inter-
actions pharmacocinétiques [40,41]. Ces études permettent de
répondre à deux questions essentielles :
Quels sont les déterminants (enzymes, transporteurs) qui
interviennent dans le profil cinétique du medicament ? (Si le
médicament est métabolisé, quels sont le ou les CYP ou autres
enzymes mis en jeu ?).
Le médicament est-il susceptible d’inhiber ou d’augmenter
l’expression de déterminants cinétiques ? (inhibe-t-il ou
augmente-t-il l’expression de l’enzyme CYP3A4 ou du trans-
porteur P-gp ?).
Le fait qu’un médicament soit métabolisé par une enzyme
ne signifie pas qu’il inhibe cette même enzyme et inversement.
La quinidine, qui inhibe l’isoenzyme CYP2D6, est métabolisée
par le CYP3A4 [11,42]. De plus, l’inhibition enzymatique n’est
pas implicitement associée à une importante clairance métabo-
lique de l’inhibiteur. Par exemple, le posaconazole inhibiteur du
CYP3A4 est majoritairement éliminé par excrétion biliaire (i.e.
sous forme inchangée) [8]. Un médicament inducteur peut être
inhibiteur, c’est le cas de la rifampicine inducteur notamment
du CYP3A4 et inhibiteur du transporteur OATP1B1 [11,30].
Le métabolisme ou le transport membranaire, l’induction et
l’inhibition sont des propriétés distinctes qui nécessitent une
exploration exhaustive.
Le risque d’interaction est d’autant plus élevé qu’un déter-
minant est prépondérant dans le processus cinétique d’un
médicament « victime », par exemple, un médicament méta-
bolisé à 80 % via un seul CYP par rapport à un agent à
élimination mixte hépatique et rénale et dont le métabolisme
fait intervenir plusieurs enzymes. Le profil d’inhibition d’un
médicament est variable allant d’une seule enzyme (CYP1A2 et
ciprofloxacine) à plusieurs déterminants (CYP3A4, CYP3A5,
CYP2B6, P-gp avec le ritonavir) (Tableau 1). Parfois, le poten-
tiel d’inhibition d’un médicament peut être renforcé par celui de
son métabolite (itraconazole et hydroxy-itraconazole, tous deux
inhibiteurs du CYP3A4 ou le gemfibrozil et son glucuroconju-
gué inhibiteurs du CYP2C8) [7,43]. La capacité d’interaction
d’un inhibiteur dépend également du déterminant concerné au
regard de son importance dans les processus cinétiques. Le
risque d’interaction avec la ciprofloxacine est faible car peu
de médicaments sont éliminés majoritairement via le CYP1A2.
En revanche, il est plus important avec le ritonavir car il est
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Fig. 2. Localisation des déterminants moléculaires cinétiques (enzymes, trans-
porteurs) au niveau du tube digestif, du foie et du rein.
admis que plus de 50 % des médicaments métabolisés le sont
via ce CYP. L’intensité de l’inhibition peut varier d’un patient
à un autre selon l’expression du CYP cible. Cela est observé
avec les CYP2C9, 2C19, 2D6, 3A5 qui présentent une variabi-
lité d’expression et d’activité d’origine génétique [11]. Le profil
d’induction est généralement large car il est associé à l’activation
de facteurs de transcription qui contrôlent l’expression de plu-
sieurs gènes codant pour des enzymes et des transporteurs.
5. Mécanismes des interactions pharmacocinétiques
5.1. Augmentation des concentrations plasmatiques
L’élévation des concentrations plasmatiques d’un médica-
ment par un médicament associé est liée soit à un retard
d’élimination (inhibition du métabolisme et/ou de l’excrétion),
soit à une augmentation de l’absorption orale si la biodispo-
nibilité est incomplète (< 100 %). L’inhibition peut concerner
les systèmes enzymatiques (en cas d’effet de premier passage,
de clairance métabolique) et/ou les transporteurs médicamen-
teux si le médicament est sujet à transfert intestinal actif, à une
excrétion biliaire ou rénale (Tableau 2) [7,44–50]. L’importance
d’un mécanisme par rapport à un autre est difficile à apprécier
car certains médicaments sont des inhibiteurs d’enzymes et de
transporteurs (ritonavir, itraconazole, ciclosporine).
La « puissance » d’un inhibiteur enzymatique est déterminée
cliniquement à sa posologie maximale avec un médicament sub-
strat pour chaque enzyme concernée. Selon la classification de la
Food and Drug Administration, l’agence d’enregistrement aux
États-Unis, l’inhibition est jugée faible, modérée ou importante
en fonction de l’augmentation des concentrations plasmatiques
du médicament test (substrat) [11]. Par exemple, un médicament
est un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) s’il augmente
l’exposition du midazolam administré par voie orale (médica-
ment substrat) d’un facteur au moins égal à cinq. L’inhibition
est jugée faible ou modérée si l’augmentation d’exposition est
inférieure à deux ou comprise entre deux et cinq, respective-
ment. Les principaux inhibiteurs des CYP (ASC du substrat
augmentée au moins d’un facteur 2) sont les antifongiques azolés
(kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaco-
nazole), l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine,
les antirétroviraux (ritonavir, indinavir, atazanavir, nelfinavir,
saquinavir), les benzimidazolés (oméprazole), certains antidé-
presseurs (fluoxétine, paroxétine, fluvoxamine), l’aprépitant,
l’amiodarone, le gemfibrozil, la quinidine, le diltiazem, le véra-
pamil (Tableau 1). Il n’existe pas encore de classification des
inhibiteurs de transport médicamenteux. Hormis le probénécide,
les inhibiteurs de transporteurs sont également des inhibiteurs
enzymatiques (ritonavir, kétoconazole, itraconazole, omépra-
zole, quinidine, vérapamil, ciclosporine, gemfibrozil).
En termes de mécanismes d’inhibition enzymatique, il existe
deux cas de figure : des inhibiteurs réversibles (kétoconazole,
itraconazole) et des inhibiteurs irréversibles (érythromycine,
diltiazem, ritonavir) [51]. Dans le second cas de figure,
l’inactivation du CYP est due au métabolite qui se fixe sur
l’isoenzyme de manière covalente. L’inactivation est plus longue
qu’en cas d’inhibition réversible car le CYP inactivé doit être
remplacé par de l’enzyme nouvellement synthétisée [51]. Les
mécanismes des inhibitions de transport médicamenteux sont
complexes. Par exemple avec la P-gp, l’inhibition peut être de
type compétitif au niveau du site de liaison du substrat (vérapa-
mil) ou du site de fixation de l’ATP et/ou résulter d’un blocage
de l’hydrolyse de l’ATP (ciclosporine) [52].
L’inhibition enzymatique se traduit par une augmentation
des concentrations de la molécule mère et une diminution
des concentrations des métabolites. Il faut garder à l’esprit
que pour certains médicaments l’activité thérapeutique repose
non pas sur la molécule mère mais sur les métabolites. En
cas d’inhibition enzymatique, la quantité de métabolite actif
décroît pouvant conduire à une baisse d’activité. C’est le
cas du tamoxifène associé à certains antidépresseurs (paroxé-
tine, fluoxétine). Le tamoxifène est un agoniste/antagoniste des
récepteurs estrogéniques dont le métabolisme en 4-hydroxy-
N-desmethyl-tamoxifène ou endoxifène est catalysé par le
CYP2D6 [17]. L’activité est principalement due à l’endoxifène.
La paroxétine et la fluoxétine sont des inhibiteurs du CYP2D6
qui vont limiter la production d’endoxifène (−64 %) pouvant
entraîner chez les femmes traitées pour un cancer du sein en
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Tableau 2
Mécanismes des augmentations des concentrations plasmatiques.
Médicament
Substrat
Inhibition enzymatique Simvastatine
Warfarine
Tamoxifène
Clozapine
Inhibition du transport Digoxine
médicamenteux Digoxine
Méthotrexate
Pravastatine
Cidofovir
Inhibition mixte (enzyme et Bosentan
transport médicamenteux) Répaglinide
Exemples d’interactions pharmacocinétiques chez l’homme par inhibition enzymatique ou de transport.
situation adjuvante (postopératoire) un risque accru de récidive
[45].
Plus rarement, l’interaction cinétique est recherchée dans
le but d’augmenter l’exposition au médicament, de réduire
la fréquence des prises, de limiter des effets indésirables ou
d’optimiser l’activité thérapeutique. Le médicament inhibiteur
(ritonavir, uracile, cilastatine) est parfois inclus dans la for-
mulation galénique. Le ritonavir (inhibiteur du CYP3A4 en
marge de ses propriétés antivirales) associé au lopinavir (sub-
strat du CYP3A4), l’uracile (inhibiteur de la dihydropyrimidine
deshydrogénase [DPD]) associé au tégafur (substrat de la DPD)
sont utilisés pour augmenter l’exposition au médicament. La
cilastatine inhibiteur de la dihydropeptidase rénale (DHP-1) et
inhibiteur de OAT3 exprimé au niveau proximal est associé à
l’imipénème (substrat de la DHP-1 et de OAT3) afin d’inhiber
la sécrétion rénale et de favoriser l’élimination rénale du carba-
pénème sous forme active via la filtration glomérulaire [53,54].
Le probénécide inhibiteur du transporteur rénal OAT1 est asso-
cié au cidofovir (substrat de OAT1) dans le but d’inhiber la
sécrétion tubulaire et ainsi la toxicité de l’antiviral et d’orienter
l’élimination rénale vers la filtration glomérulaire [49,55].
Contrairement à certaines idées reçues, l’augmentation des
concentrations liée à une compétition de fixation sur les pro-
téines plasmatiques (« déplacement protéique ») a rarement un
impact clinique [56]. Les médicaments pouvant faire l’objet de
ce type d’interactions sont très peu nombreux (lidocaïne IV,
par exemple) et sont essentiellement des formes injectables,
à forte fixation protéique (> 70 %), présentant une clairance
rénale ou hépatique importante (i.e., > 300–420 ml/min) et
des caractéristiques pharmacodynamiques particulières (faible
index thérapeutique, délai d’action très court). Des interactions
cinétiques initialement imputées à un déplacement protéique
sont en fait expliquées soit par des inhibitions métaboliques
(warfarine et phénylbutazone), soit par une inhibition du trans-
port rénal (méthotrexate et salicylés) [56].
5.2. Diminution des concentrations plasmatiques
La diminution des concentrations d’un médicament par un
médicament associé traduit une baisse de l’absorption en cas
175
Déterminant Référence
Inhibiteur
Itraconazole CYP3A4 [7]
Fluconazole CYP2C9 [44]
Paroxétine CYP2D6 [45]
Ciprofloxacine CYP1A2 [46]
Quinidine P-gp [47]
Ritonavir P-gp [48]
Oméprazole BCRP [28]
Ciclosporine P-gp, OATP1B1 [7]
Probénécide OAT1, OAT3 [49]
Ciclosporine CYP3A4, OATP1B1 [50]
Gemfibrozil CYP2C8,OATP1B1 [7]
d’administration orale et une accélération de l’élimination. Elle
est généralement associée à une augmentation d’expression
(induction) d’enzymes et de transporteurs médicamenteux
(Tableau 3) [2,7,57–60]. Les principaux médicaments induc-
teurs sont la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la
carbamazépine, le phénobarbital, les extraits de millepertuis,
l’éfavirenz, le bosentan (Tableau 1). La rifampicine est consi-
dérée comme l’inducteur du CYP3A4 le plus puissant, en
termes notamment de diminution de l’exposition, pour les
médicaments administrés par voie orale [61]. Contrairement
à l’inhibition qui implique directement l’enzyme ou le trans-
porteur, le phénomène d’induction reflète une augmentation
de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN
messager via notamment l’activation de récepteurs nucléaires
(PXR, CAR) [39]. Cette différence de site d’action explique
que des médicaments inhibiteurs puissent être également induc-
teurs.
La rifampicine active les récepteurs nucléaires PXR et CAR
au niveau hépatique et entérocytaire qui vont s’hétérodimériser
avec le récepteur nucléaire retinol X-receptor (RXR). Les
complexes ainsi formés agissent comme des facteurs trans-
criptionnels de nombreux gènes codant pour des enzymes
et des transporteurs [39,62]. Pour ce qui est de la rifam-
picine, l’augmentation de la transcription a été mise en
évidence avec les CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, l’UGT1A1
mais également des transporteurs comme la P-gp, BCRP
ou MRP2 (le terme inducteur enzymatique est ainsi devenu
restrictif) [39,63]. Par rapport à l’inhibition (un à deux
jours), l’induction est un processus plus lent, en général
sept à dix jours pour obtenir l’effet maximal (effet temps
et concentration dépendant correspondant à la production de
l’enzyme ou du transporteur). La rifampicine est à l’origine
de très nombreuses interactions médicamenteuses [64–66],
d’origine métaboliques (avec l’itraconazole ou l’imatinib via
l’augmentation d’expression du CYP3A4) [2,57] mais égale-
ment non métaboliques (avec la digoxine via l’augmentation
d’expression de la P-gp entérocytaire et rénale) [59]. Le même
mécanisme d’action est observé avec le millepertuis dont l’un
des constituants (l’hyperforin) active le récepteur PXR [67],
la phénytoïne et le phénobarbital qui interagissent avec CAR
176 D. Levêque et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 170–179

Tableau 3
Mécanismes des diminutions des concentrations plasmatiques.
Médicament Déterminant Référence

Substrat Inducteur
Induction enzymatique Itraconazole Rifampicine CYP3A4 [2]
Imatinib Rifampicine CYP3A4 [57]
Voriconazole Rifampicine CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 [58]
Glicazide Rifampicine CYP2C9 [7]
Induction du transport médicamenteux Digoxine Rifampicine P-gp [59]
Induction mixte (enzyme et transport Atorvastatine Rifampicine CYP3A4, P-gp, MRP2 [7]
médicamenteux) Tacrolimus Millepertuis CYP3A4, P-gp [60]
Substrat Inhibiteur
Inhibition enzymatique Valproate de sodium Méropénème ß-glucuronidase [68]

Exemples d’interactions pharmacocinétiques chez l’homme par induction ou inhibition.

[39]. En d’autres termes, les inducteurs sont des médicaments
capables d’activer des récepteurs nucléaires comme PXR ou
CAR.
Une diminution des concentrations plasmatiques d’acide
valproïque a été rapportée chez des patients traités par des anti-
bactériens carbapénèmes (−66 % avec le méropénème) [68]. La
baisse des concentrations de l’anticonvulsivant semble liée à
une inhibition partielle du cycle entérohépatique du métabolite
glucuroconjugué. Selon une étude chez l’animal, les carba-
pénèmes inhiberaient la ß-glucuronidase hépatique limitant la
libération du valproate à partir de son métabolite conjugué
[69].
Un autre mécanisme pouvant conduire à une diminution
des concentrations est l’inhibition de la sécrétion biliaire. Ce
phénomène qui peut paraître paradoxal à première vue a été
étudié chez l’animal [70]. Il est observé lorsqu’un médica-
ment à forte clairance hépatique (substrat pour les enzymes
métaboliques et les protéines d’efflux hépatique) est associé
à un inhibiteur d’efflux biliaire. Le blocage de l’efflux hépa-
tique, par exemple par un inhibiteur de la P-gp, augmente le
temps d’exposition du médicament aux enzymes hépatiques
et accroît sa fraction métabolisée [70]. Au niveau plasma-
tique, cela se traduit par une diminution des concentrations
de la molécule mère et une augmentation des concentrations
du métabolite. À notre connaissance, ce type d’interaction n’a
pas été mis en évidence chez l’homme probablement en raison
du fait que les inhibiteurs de P-gp sont également inhibiteurs
enzymatiques. Ce phénomène pourrait être observé avec des
inhibiteurs sélectifs de P-gp actuellement en développement
clinique.
5.3. Médicaments inducteurs et inhibiteurs
Certains médicaments (rifampicine, ritonavir en particulier)
sont à la fois inducteurs et inhibiteurs, ce qui, en fonction de
la durée de l’association, peut se traduire par des variations bi-
ou triphasiques des concentrations du médicament coadministré
[71–75]. Cette dualité cinétique n’est pas retrouvée cliniquement
car un phénomène (induction ou inhibition) est prédominant à
l’état d’équilibre (Tableau 4).
La rifampicine augmente transitoirement (le premier jour)
l’ASC de la caspofungine de 60 % en relation avec le blocage
de l’accès hépatique de l’antifongique via OATP1B1 [71,76].
Cette élévation ponctuelle n’est probablement pas clinique-
ment significative. En revanche, sous administration chronique
de l’antituberculeux (condition de l’induction maximale), les
concentrations résiduelles de caspofungine chutent de 31 % en
moyenne, ce qui peut conduire à un échec thérapeutique [71,77].
Les déterminants cinétiques concernés par l’induction ne sont
pas connus. L’effet inducteur enzymatique au niveau hépatique
de la rifampicine est atténué ou partiellement masqué par le
blocage de l’accès hépatique pour les médicaments à la fois
substrats des enzymes inductibles et du transporteur OATP1B1.
Paradoxalement, la diminution des concentrations du médica-
ment associé est plus prononcée à l’arrêt de la rifampicine car
l’inhibition de OATP1B1 est rapidement levée, liée à la demi-
vie d’élimination courte de l’antibactérien (une heure) et que
l’effet de l’induction enzymatique persiste plusieurs jours. Cela
a été bien observé avec la répaglinide et le glibenclamide [72,73].
Avec ce dernier, la baisse des concentrations est de 28 % lorsque
la rifampicine est coadministrée, de 69 % 48 heures après l’arrêt

Tableau 4
Médicaments inducteurs/inhibiteurs et exemples d’interactions pharmacocinétiques chez l’homme.
Substrat Inducteur/inhibiteur Déterminants Effet net (à l’état d’équilibre) Référence

Inhibition Induction

Caspofungine Rifampicine OATP1B1 Inconnu Induction (diminution des concentrations) [71]

Répaglinide Rifampicine OATP1B1 CYP3A4, CYP2C8 Induction (diminution des concentrations) [72]
Glibenclamide Rifampicine OATP1B1 CYP3A4, CYP2C9 Induction (diminution des concentrations) [73]
Bosentan Rifampicine OATP1B1 CYP3A4, CYP2C9 Induction (diminution des concentrations) [74]
Alfentanyl Ritonavir CYP3A4 CYP3A4 Inhibition (augmentation des concentrations) [75]
Féxofénadine Ritonavir P-gp P-gp Inhibition (augmentation des concentrations) [75]
 D. Levêque et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 170–179
de l’antibactérien [73]. Pour résumer, l’association de rifampi-
cine avec un médicament substrat (CYP, OATP1B1) se traduit
tout d’abord par une augmentation brève des concentrations
plasmatiques (premier jour), puis une diminution (sept jours)
qui devient plus importante à l’arrêt de l’antibactérien.
Inversement, avec le ritonavir le potentiel d’inhibition prend
le pas sur le processus d’induction (CYP3A, P-gp), ce qui
légitime son utilisation comme potentialisateur pharmacociné-
tique, par exemple avec le lopinavir. Du point de vue cinétique,
l’inhibition est plus marquée les premiers jours qu’à l’état
d’équilibre en raison du délai de l’effet inducteur. Par exemple,
le ritonavir après deux jours de traitement augmente l’ASC de
la féxofénadine d’un facteur 2,8 (inhibition de la P-gp). Après
deux semaines, l’augmentation n’est plus que de 1,4 (inhi-
bition partiellement atténuée par l’induction du transporteur)
[75].
6. Conclusion
La connaissance des mécanismes des interactions pharmaco-
cinétiques s’est enrichie depuis une quinzaine d’années grâce à la
mise en évidence des transporteurs médicamenteux et des récep-
teurs nucléaires. Ces avancées ont permis notamment de mettre
en lumière des interactions cinétiques liées à des transporteurs
médicamenteux (mécanisme non enzymatique). Le potentiel
d’interaction pharmacocinétique des nouveaux médicaments est
maintenant mieux connu car il est évalué lors du développement.
Pour les autres médicaments, l’identification des déterminants
cinétiques est effectuée à postériori, par exemple, pour la vincris-
tine dont le métabolisme via le CYP3A5 a été mis en évidence
récemment (2008), plus de 45 ans après son introduction en
clinique [78]. Globalement, les médicaments susceptibles de
donner lieu à des interactions pharmacocinétiques significatives
sont en nombre restreint et pas toujours d’utilisation courante
(kétoconazole). Les principaux nouveaux inhibiteurs sont deux
antifongiques azolés (voriconazole et posaconazole). Le nombre
des médicaments inducteurs ou interagissant avec les récepteurs
nucléaires est encore plus limité. Hormis les extraits de mille-
pertuis, aucune nouvelle molécule comparable à la rifampicine
n’a été mise en évidence. A contrario, des travaux récents ont
permis d’infirmer des interactions présumées d’origine phar-
macocinétique, notamment entre les fluoroquinolones et les
anticoagulants. L’augmentation de l’effet anticoagulant n’est pas
d’origine pharmacocinétique (indépendant de l’utilisation des
fluoroquinolones) mais semble lié à l’état infectieux du patient
[79].
7. Conflits d’intérêts
Aucun.
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