Revue
Reçu le :
3 juin 2008
Accepté le :
3 décembre 2008
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Summary
Context. The increasing prescription of oral anticancer chemo-
therapy, the recent observation of medication errors and the
complexity of protocols associating oral or intravenous antineo-
plastic agents or radiotherapy have led us to examine the risks
linked to these drugs.
Objective. The aim of this article is to present the existing data
related to the risks and to discuss potential options for the phar-
macist.
Method. We performed a bibliographic search from the Medline
database.
Results. On 4th may 2008, 51 articles were selected. Recent
studies have shown the heterogeneity of practices for prescribing,
coordinating, monitoring and dispensing those treatments and the
potential risks resulting from medication errors. Oral anticancer
chemotherapies are associated to numerous drug–drug interactions.
Compliance, a new parameter, should be taken into account since
the patient becomes proactive in the administration of his treatment.
Discussion–conclusion. Measures similar to those used for injec-
table anticancer chemotherapy have to be introduced. The creation
of a database listing all drug interactions with these medications, a
behavioural study of patients undergoing those treatments and an
evaluation of the physicians’ perception of the risks linked to these
drugs should enable the safety management of the oral chemothe-
rapy process.
ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Keywords: Oral antineoplastic agents, Medication error, Compli-
ance, Patient information, Drug interaction, Patient safety
* Auteur correspondant.
e-mail : gilles.leboucher@chu-lyon.fr.
1
Interne en pharmacie.
2
Pharmacien assistant spécialiste.
3
Pharmacien praticien hospitalier.
4
Pharmacien praticien hospitalier, chef de service.
36
0768-9179/$ - see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
10.1016/j.phhp.2008.12.002 Le Pharmacien hospitalier 2009;44:36-44
Sécurisation de l’emploi des chimiothérapies
anticancéreuses administrables par
voie orale
Oral chemotherapeutic agents: Need of safe medication
practice
F. Ranchon1, C. Bouret2, B. Charpiat3, G. Leboucher4*
Service pharmaceutique, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de
la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France
Résumé
Contexte. La prescription de plus en plus fréquente de chimio-
thérapie anticancéreuse par voie orale, la récente observation
d’erreurs médicamenteuses et la complexité des protocoles de
traitement nous ont conduits à nous interroger sur les risques
associés avec ces médicaments.
Objectif. Il s’agit de présenter cet article est de présenter les
données de la littérature relatives à ces risques et de discuter des
perspectives pour le pharmacien.
Méthode. Une recherche bibliographique a été réalisée en inter-
rogeant la base de données Medline, complétée par l’analyse des
références des articles sélectionnés.
Résultats. Au 4 mai 2008, 51 articles ont été analysés. Des travaux
récents ont montré l’hétérogénéité des pratiques concernant le
circuit de ces spécialités et les risques d’erreurs médicamenteuses
qui en découlent. Ces thérapeutiques sont à l’origine de nombreuses
interactions médicamenteuses (IAM). L’observance est un paramè-
tre nouveau à intégrer, puisque le patient devient acteur de
l’administration de sa chimiothérapie.
Discussion–conclusion. Des mesures calquées sur celles mises
en place pour les chimiothérapies injectables sont à définir. La
création d’une base référençant les IAM, une étude des comporte-
ments des patients face à ces traitements et enfin l’évaluation de la
perception par les médecins des risques associés à ces médicaments
devraient permettre de sécuriser le circuit de ces chimiothérapies.
ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Chimiothérapie anticancéreuse par voie orale, Sécurisa-
tion du circuit du médicament, Observance, Erreur médicamen-
teuse, Interaction médicamenteuse, Éducation thérapeutique
 Sécurisation de l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses orales

Tableau I
Introduction Liste des médicaments anticancéreux administrables par voie
orale disponibles en France le 4 mai 2008.
La voie orale pour l’administration des chimiothérapies anti- List of oral anticancer drugs available in France on 4th May
cancéreuses est en plein essor. Actuellement, 20 à 25 % des 2008.
anticancéreux en développement sont des formes orales [1], Dénomination Spécialité Autorisation
notamment des thérapeutiques ciblées qui sont devenues commune de mise sur
des standards dans certaines indications (leucémie myéloı̈de internationale le marché
chronique, tumeur stromale gastro-intestinale) [2,3]. Les Altrétamine Hexastat 1979
Pipobroman Vercyte 1983
médicaments actuellement disponibles en France sont listés
Estramustine Estracyt 1985
dans le tableau I. Étoposide Celltop/Vepeside 1993/1995
L’administration des chimiothérapies anticancéreuses par Procarbazine Natulan 1995
voie orale présente des avantages pour les patients tels Trétinoı̈ne Vesanoı̈d 1996
que l’autonomie, l’absence d’hospitalisation et l’absence Hydroxycarbamide hydréa 1997
Busulfan Myleran 1997
d’abord veineux. L’étude de Liu et al. [4] a montré que neuf Lomustine Belustine 1997
patients sur dix préfèrent une prise en charge thérapeutique Chlorambucil Chloraminophène 1997
par voie orale plutôt que par voie injectable. Cependant, ces Mercaptopurine Purinéthol 1997
médicaments n’en demeurent pas moins des substances Méthotrexate Méthotrexate 1997
Cyclophosphamide Endoxan 1998
actives caractérisées par une marge thérapeutique étroite, Idarubicine Zavédos 1998
des effets indésirables aux conséquences potentielles sévè- Melphalan Alkéran 1998
res et de nombreuses interactions médicamenteuses (IAM) Témozolomide Témodal 1999
[5]. Dans notre hôpital, nous avons eu connaissance de Thioguanine Lanvis 1999
Bexarotène Targrétin 2001
plusieurs erreurs médicamenteuses concernant les chimio-
Tégafur uracil UFT 2001
thérapies par voie orale. Par exemple, une patiente traitée Vinorelbine Navelbine 2001
habituellement par du cyclophosphamide per os pour un Thalidomide Thalidomide 2001 (ATU)
lupus a reçu simultanément du cyclophosphamide par voie Capécitabine Xéloda 2001
Géfitinib Iressa 2002 (ATU)
injectable dans le cadre de la prise en charge d’un cancer du
Fludarabine Fludara 2002
sein. Plus récemment, un dépassement de la durée de pre- Imatinib Glivec 2003
scription de la capécitabine (1250 mg/m2 par jour pendant Mitotane Lysodren 2004
trois semaines au lieu de deux) a entraı̂né des effets indé- Anagrélide Xagrid 2004
Erlotinib Tarcéva 2005
sirables marqués pour le patient (syndrome mains-pieds,
Sorafénib Nexavar 2006
mucites sévères). Autre exemple, le traitement par capéci- Sunitinib Sutent 2006
tabine associé à la radiothérapie a été poursuivi durant cinq Nilotinib Tasigna 2007
jours alors que la radiothérapie était terminée. Concernant Lénalidomide Revlimid 2007
toujours la capécitabine, une erreur de dose a été évitée. Lapatinib Tyverb 2007 (ATU)

Dans le cadre d’un protocole associant épirubicine, oxalipla-

tine et capécitabine (EOX), le médecin a prescrit 1000 mg de
capécitabine par jour au lieu de 2000 mg. Enfin, une erreur
d’administration du traitement par capécitabine a été décou-
verte suite à un entretien avec une patiente. Cette dernière,
au cours de son hospitalisation, s’est vu remettre par les
infirmières un seul comprimé de capécitabine à 500 mg au
lieu des trois prescrits.
La prescription de plus en plus fréquente de chimiothérapie
par voie orale, la récente observation de ces erreurs médi-
camenteuses et la complexité des protocoles associant des
thérapeutiques anticancéreuses par voie orale, intraveineuse
(i.v.) et/ou de la radiothérapie nous ont conduits à nous
interroger sur les risques associés en cancérologie avec ces
spécialités. Les objectifs de cet article sont de présenter les
données de la littérature sur cette thématique, d’alimenter la
réflexion sur les mesures à mettre en œuvre pour prévenir
ces erreurs et de discuter des perspectives de travail qui en
découlent pour le pharmacien.
Méthode
Nous avons conduit notre recherche bibliographique en inter-
rogeant la base de données Medline avec l’association des
mots clés suivants : antineoplastic agents, administration, oral,
medication error, patient education et patient compliance. De
la même manière, un complément de recherche sur les IAM a

37
F. Ranchon et al.
été effectué pour toutes les substances actives administrées
par voie orale. Nous avons aussi analysé les références inde-
xées dans les articles sélectionnés. Notre recherche s’est
focalisée sur les chimiothérapies anticancéreuses cytotoxi-
ques par voie orale et sur les nouvelles thérapies ciblées telles
que les inhibiteurs des tyrosine-kinases et les substances
actives ciblant l’angiogenèse. L’hormonothérapie a été exclue
du champ de cette recherche.
Résultats
En date du 4 mai 2008, 51 articles ont été sélectionnés. Nous
avons regroupé les informations obtenues au sein de six
thèmes : le circuit des chimiothérapies orales, les erreurs
médicamenteuses, l’observance, les effets indésirables, les
IAM et l’influence de l’alimentation et des thérapeutiques
alternatives.
Circuit des chimiothérapies anticancéreuses par
voie orale
Weingart et al. ont étudié le circuit des chimiothérapies
anticancéreuses par voie orale à l’aide d’un questionnaire
envoyé aux pharmaciens de 54 centres américains de lutte
contre le cancer [6]. Ce travail rapporte que la prescription
médicale est manuscrite et non standardisée dans 69 % des
centres. Seuls 24 % des centres exigent la mention de
l’indication sur la prescription, 26 % la numérotation des
cures successives de chimiothérapie orale, 21 % un double
contrôle de la prescription par un autre clinicien et enfin
33 % une vérification du calcul de la surface corporelle ou de
la dose à partir de cette dernière. Concernant la coordina-
tion des soins et le suivi thérapeutique du patient, seuls
59 % des centres enregistrent et suivent les chimiothéra-
pies par voie orale dans le dossier patient. Certains évaluent
l’observance du patient en consultant le carnet de suivi du
traitement (24 %) et en comptant les comprimés (21 %).
Enfin, 24 % des centres mentionnent qu’un évènement
indésirable sérieux (effet indésirable ou erreur médicamen-
teuse) dû à une chimiothérapie orale est survenu dans
l’année écoulée et 13 centres ont intercepté juste à temps
ce type d’évènement. Cet article ne rapporte pas de don-
nées concernant la manipulation de telles spécialités phar-
maceutiques par le personnel médical et les risques
potentiels associés. Les auteurs concluent leur travail en
indiquant que les mesures de sécurité mises en place pour
les chimiothérapies anticancéreuses i.v. ont été peu
appliquées aux chimiothérapies orales et qu’il n’existe
38
Le Pharmacien hospitalier 2009;44:36-44
actuellement pas de consensus sur les mesures à mettre
en œuvre.
Erreurs médicamenteuses
La prise en charge des chimiothérapies anticancéreuses par
voie orale diffère sur plusieurs points de celles administrées
par voie i.v. Néanmoins, elle peut donner lieu au même type
d’erreurs médicamenteuses que ces dernières [5]. Pour cer-
taines substances actives comme la capécitabine, l’étoposide
ou la vinorelbine, le calcul des doses est basé sur la surface
corporelle. Cette approche inhabituelle pour une médication
per os peut être source d’erreurs de calcul pouvant conduire à
des sous- ou surdosages. Elle génère également le manie-
ment de plusieurs présentations pharmaceutiques [7]. De
plus, l’utilisation de protocoles complexes combinant à la
fois des traitements par voie i.v. et par voie orale est de plus
en plus fréquente. C’est le cas des protocoles tels que XELOX
(associant oxaliplatine et capécitabine) ou EOX pour lesquels
les doses et durées du traitement par capécitabine diffèrent.
Or le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le
carnet de liaison actuellement fourni par le laboratoire à
l’intention des patients ne mentionnent pas ces différentes
associations et posologies ce qui peut être source d’erreurs
de prescription, de dispensation et/ou d’administration. La
dispensation des chimiothérapies per os constitue aussi une
étape à risque si elle n’est pas associée à des conseils
pharmaceutiques. À titre d’exemple, pour une prescription
de lomustine 160 mg une seule dose en une prise, la boı̂te
dispensée comportait 20 comprimés dosés à 40 mg. Le
patient a pris quatre comprimés pendant cinq jours [5].
Cet exemple met l’accent sur l’existence de conditionne-
ments non adaptés favorisant de fait l’erreur médicamen-
teuse. À ce jour, les conditionnements des différentes
spécialités anticancéreuses par voie orale sont très hétéro-
gènes (blister, flacon avec ou sans fermeture sécurisée,
forme unitaire) et le nombre d’unités dispensées est, dans
certain cas, non adapté à la dose et à la durée du traitement.
C’est le cas de la capécitabine par exemple. Enfin, l’adminis-
tration de ces substances actives par voie orale est sous la
responsabilité des patients qui sont le plus souvent seuls
pour gérer leurs prises médicamenteuses. Des erreurs
d’administration peuvent aussi être générées par des adap-
tations de dose au cours du traitement en fonction de la
survenue d’effets indésirables ou du suivi biologique. Taylor
et al. [8] rapportent, chez des enfants traités par chimio-
thérapie orale pour leucémie lymphoblastique aiguë, un taux
d’erreurs médicamenteuses de 10 %. Parmi ces erreurs, 71 %
étaient des erreurs d’administration et 29 % des erreurs de

prescription. Neuf des 12 erreurs d’administration détectées
concernaient des corticostéroı̈des. Les trois autres erreurs
correspondaient à l’administration d’un dosage incorrect de
mercaptopurine ou de méthotrexate avec un écart moyen de
15,4 % entre la dose prescrite et celle administrée. Les erreurs
de prescription étaient des erreurs de dose avec en moyenne
une différence de dose de 22 % par rapport à la dose
théorique de l’anticancéreux. De nombreuses autres erreurs
médicamenteuses ont été associées à l’administration du
méthotrexate par voie orale. À ce sujet, Moore et al. [9] font
état de 25 décès et de 48 évènements indésirables sérieux
suite à des erreurs médicamenteuses rapportées entre
novembre 1997 et décembre 2001 aux États-Unis. Trente-
sept pour cent des erreurs étaient attribuables aux prescrip-
teurs, 20 % aux patients, 19 % aux pharmaciens et 17 % aux
infirmières. La plupart du temps, c’est le non-respect du
caractère séquentiel des administrations qui était en cause.
Au Royaume-Uni, des constatations similaires ont été notées
conduisant à la mise en place de mesures préventives d’édu-
cation du patient et de formation continue des profession-
nels de santé, ainsi qu’à la mise au point d’un
conditionnement mieux adapté au caractère séquentiel
des administrations [10,11].
Observance du patient
L’observance est généralement définie comme la mesure de
l’écart entre la prescription médicale et son suivi par le
patient [1]. À la différence des chimiothérapies anticancé-
reuses injectables, elle devient un paramètre important,
puisque le patient est responsable de la prise du traitement.
Cette notion est relativement nouvelle en cancérologie.
Quelle que soit la classe médicamenteuse considérée,
l’observance est très variable d’un individu à l’autre et peut
évoluer au cours du temps pour un même patient. Elle est
estimée de 20 à plus de 100 % [12]. La non-observance d’un
traitement peut se décliner de deux façons différentes.
D’une part, la sur-observance, (overadherence ou overcom-
pliance dans les publications anglophones) qui est décrite
chez des patients prenant plus que la dose prescrite. En effet,
devant la gravité de la maladie, ces derniers pensent qu’en
augmentant la dose, la réponse au traitement sera meilleure
[13,14]. Une augmentation de la toxicité est alors à craindre
[15]. D’autre part, la sous-observance (underadherence) est
tout aussi dangereuse, puisqu’elle peut être responsable
d’un échec thérapeutique et d’une évolution de la maladie.
La sous-observance peut concerner le nombre de doses (le
patient prend moins de doses que prévu) mais également la
fréquence d’administration (prise du traitement de façon
Sécurisation de l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses orales
intermittente par exemple) [1]. Ces déviations par rapport à
la prescription médicale sont d’autant plus problématiques
que près de 70 % des patients ayant un tel comportement
avouent ne pas le signaler à leur médecin [16]. White-Koning
et al. [15] ont passé en revue les raisons de cette non-
observance, notamment chez les adolescents atteints de
cancer. L’adhérence au traitement dépend de certaines
caractéristiques sociodémographiques du patient, notam-
ment l’âge (plus l’enfant est âgé, moins l’observance est
bonne). La majorité des études n’ont pas mis en évidence de
lien entre l’observance et le niveau socioéconomique,
l’appartenance ethnique ou le sexe. Une part importante
de l’observance est attribuée à la qualité de la relation entre
l’équipe soignante et le patient. La complexité et les
contraintes du schéma thérapeutique (nombre de compri-
més, durée du traitement), les effets indésirables, la maladie
en elle-même (symptômes, gravité, durée) et enfin la per-
ception qu’ont les patients du traitement par voie orale :
« moins toxique, moins efficace que les chimiothérapies par
voie i.v. » sont des paramètres à intégrer dans la notion
d’observance. Ces derniers peuvent être responsables de
moins de précautions dans la prise du traitement.
Effets indésirables
Dans l’esprit du grand public, un traitement donné par voie
orale pourrait signifier qu’il est moins toxique qu’un homo-
logue administré par voie injectable [1]. Contrairement à ces
idées reçues, les chimiothérapies orales sont aussi toxiques
que les chimiothérapies administrées par voie i.v. et les effets
indésirables connus sont fréquents et variés [1,12,17–20]. Un
recueil systématique des effets indésirables graves des trai-
tements des cancers a été mis en place dans un hôpital
parisien. Sur un an, ce dernier a mis en évidence que près de
30 % des patients étaient touchés par ces événements [21].
Par ailleurs, les effets à long terme d’une exposition continue
ne sont pas forcément connus, notamment pour les sub-
stances actives ciblant l’angiogenèse [22]. À titre d’exemples,
Mego et al. rapportent trois cas de survenue de troubles
cardiaques suite à un traitement par sorafénib chez des
patients déjà traités antérieurement par sunitinib pour un
cancer rénal. Les auteurs suggèrent que la cardiotoxicité du
sorafénib a été majorée du fait d’une prise du sorafénib trop
rapprochée par rapport à l’arrêt du sunitinib (entre deux et
trois semaines pour les trois patients) [23]. Un cas d’insuffi-
sance ovarienne a été rapporté chez une femme de 28 ans
traitée par imatinib (600 mg/j) depuis deux ans pour une
leucémie myéloı̈de chronique [24]. Cet évènement indési-
rable n’avait jamais été décrit auparavant. Des fatigues
39
F. Ranchon et al.
importantes révélatrices d’hypothyroı̈die induite par le suni-
tinib ont été constatées. Sur 66 patients atteints d’un carci-
nome rénal traités par sunitinib, 85 % ont présenté une
fonction thyroı̈dienne perturbée avec recours à un traite-
ment par lévothyroxine chez 25 % d’entre eux [25]. Des
résultats similaires ont été notés chez des patients atteints
de tumeurs stromales gastro-intestinales : 15 cas d’hypothy-
roı̈die persistante sur 42 patients, soit 36 % [26]. À défaut
d’être exhaustif, ces quelques exemples soulignent l’impor-
tance en terme de fréquence et de gravité des effets indé-
sirables des chimiothérapies anticancéreuses par voie orale.
Interactions médicamenteuses
Les IAM concernant les substances actives anticancéreuses
et les autres médicaments sont très nombreuses [27,28]. Un
travail récent sur leur nombre et leur nature rapporte près de
726 IAM [27]. Ce travail met en évidence que les chimio-
thérapies anticancéreuses par voie orale peuvent interagir
avec de très nombreux autres médicaments. Trois substan-
ces actives administrables par voie orale (erlotinib, cyclo-
phosphamide, imatinib) se retrouvent parmi les dix
médicaments anticancéreux présentant le plus d’IAM. Cet
article fait état d’un important écart entre les IAM recensées
par les bases de données et les ouvrages de références. En
effet, sur 726 IAM recensées, 26 % seulement sont décrites
dans le dictionnaire Vidal [29], 18 % dans le Thésaurus de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(Afssaps) [30], 2 % dans le Martindale [31], 3 % dans le dossier
du Centre national hospitalier d’information sur le médica-
ment (CNHIM) [32]. Près de la moitié de ces IAM ont été
identifiées à partir d’articles scientifiques. De plus, il peut
s’écouler plusieurs années entre la date de publication ini-
tiale et le moment où les bases ou ouvrages de références
intègrent l’interaction [33]. Ce constat est toujours d’actua-
lité. Ainsi à titre d’exemple, l’imatinib augmente les concen-
trations en simvastatine de deux à trois fois par interaction
sur le cytochrome 3A4 (CYP3A4). Cette interaction a été
publiée en 2003 [34]. Début 2008, le dictionnaire Vidal
[29] ainsi que Thériaque [35] mentionnent cette IAM à la
différence du Thésaurus de l’Afssaps [30].
Tout cela se traduit par une probabilité élevée d’IAM chez les
personnes traitées par chimiothérapie anticancéreuse et par
d’autres thérapeutiques comme les médicaments destinés à
traiter les comorbidités et ceux pour la prévention et la prise
en charge des effets indésirables éventuels [36]. De plus, ce
risque d’IAM est d’autant plus important avec les inhibiteurs
des tyrosine-kinases qui sont actuellement tous métabolisés
par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP 450). À titre
40
Le Pharmacien hospitalier 2009;44:36-44
d’exemple, Gambillara et al. ont rapporté le cas d’un patient
traité par voriconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) et
imatinib à 600 mg/j (métabolisé par ce même cytochrome).
Après trois mois de traitement concomitant, les concentra-
tions plasmatiques en imatinib ont été doublées. La surve-
nue d’une éruption cutanée sévère a imposé la suppression
du traitement par imatinib durant trois semaines [37]. Autre
exemple, l’introduction de l’erlotinib chez un patient traité
par phénytoı̈ne (200 mg/j) a provoqué une augmentation
des concentrations plasmatiques de l’antiépileptique. Cette
dernière a été multipliée par quatre au bout de deux semai-
nes de traitement concomitant. Une première réduction des
doses de phénytoı̈ne a été effectuée (en alternance, 200 mg
et 100 mg un jour sur deux). Deux semaines plus tard, les
concentrations plasmatiques en phénytoı̈ne ont encore aug-
menté avec apparition, cette fois, d’effets indésirables à type
de malaises, dysarthries, ataxie, trouble de l’équilibre néces-
sitant une nouvelle diminution des doses de phénytoı̈ne à
100 mg/j, soit une réduction de 50 % des doses de phény-
toı̈ne [38]. Ces deux exemples témoignent de l’importance à
apporter à la détection des IAM avec ces molécules anti-
cancéreuses.
Influence de l’alimentation et des thérapeutiques
alternatives
La nature de l’alimentation et le délai entre le repas et la
prise médicamenteuse peuvent interférer avec l’absorption
du médicament [39]. Ces interactions sont complexes et ne
sont pas toutes étudiées. L’étude de Reigner et al. suggère
que l’effet de la prise alimentaire sur la pharmacocinétique
de la capécitabine et de ses métabolites n’est pas clinique-
ment significatif [40]. Or le RCP de la capécitabine men-
tionne que cette dernière doit être prise 30 minutes après le
repas du fait de son instabilité dans un milieu acide et de
l’augmentation du pH gastrique après un repas [29]. Les
données concernant les inhibiteurs des tyrosine-kinases sont
présentées dans le tableau II. La prise concomitante d’un
repas riche en graisse diminue l’absorption du sorafénib de
30 % par rapport à une prise à jeun [29]. À l’inverse, le repas
semble augmenter l’exposition systémique de l’erlotinib.
Pour une prise journalière de 100 mg d’erlotinib, le repas
augmente l’aire sous la courbe (ASC) de 66 % à j1 et de 34 % à
j7 [41]. Concernant le lapatinib, sa prise avec un repas
entraı̂ne une augmentation de l’ASC de 167 et de 325 % si
ce repas est riche en graisse. Le RCP indique pourtant que ce
dernier doit être pris à distance des repas. Ces recomman-
dations ne sont pas partagées par toutes les équipes médi-
cales et peuvent parfois compliquer le plan de prise des
 Sécurisation de l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses orales

Tableau II
Influence de l’alimentation sur la pharmacocinétique des inhibiteurs des tyrosine-kinases.
Effects of food on the clinical pharmacokinetics of tyrosine-kinase inhibitors.
DCI Moment de prise Justification du moment de prise Références
Dasatinib Indifféremment des repas Biodisponibilité non affectée par la nourriture [29]
Erlotinib 1 h avant ou 2 h après le repas Le repas peut augmenter les concentrations plasmatiques [29,41]
de l’erlotinib
Géfitinib Indifféremment des repas Biodisponibilité non affectée par la nourriture [57]
Imatinib Au cours du repas Réduction des risques d’irritations gastriques [29]
Lapatinib 1 h avant ou 2 h après le repas Le repas augmente l’ASC de 3 à 4 fois par rapport à une [58]
administration à jeun
Le repas entraı̂ne une augmentation de l’ASC de 167 et de 325 % [42]
si ce repas est riche en graisse
Nilotinib 1 h avant ou 2 h après le repas Le repas augmente la Cmax et l’ASC de respectivement 112 et 82 % [59]
par rapport à une administration à jeun
Sorafénib 1 h avant ou 2 h après le repas Après un repas riche en graisse, l’absorption est réduite de 30 % [29]
ou avec un repas pauvre en graisse par rapport à une prise à jeun
Sunitinib Indifféremment des repas Biodisponibilité non affectée par la nourriture [60]
ASC : aire sous la courbe.
AUC : area under the curve.

médicaments. Ainsi dans le traitement du cancer du sein
métastatique, le lapatinib est utilisé en association avec la
capécitabine. Cette dernière doit être prise au cours d’un
repas alors que le lapatinib doit être administré une heure
avant ou deux heures après. Aussi, Ratain et Cohen ont
évoqué la possibilité d’économiser 1700 $ par patient et
par mois de traitement si le lapatinib était pris pendant le
repas [42]. Cette proposition a soulevé une vive discussion
[43–47].
Le recours fréquent à des traitements dont l’efficacité n’est
pas prouvée, appelés aussi médecines parallèles, complémen-
taires ou alternatives [48,49], nécessite des précautions. Les
femmes, les patients jeunes ainsi que ceux présentant un
niveau d’éducation élevé représentent la majorité de ces
utilisateurs. À noter que près d’un tiers des patients n’infor-
ment pas le cancérologue de la prise de ces traitements qui
pourraient parfois interférer avec des thérapeutiques en cours
[50]. À ce sujet, le millepertuis, proposé comme antidépres-
seur, interagit avec l’imatinib en diminuant de 30 à 40 % les
concentrations plasmatiques de ce dernier [51]. Également, le
jus de pamplemousse peut interférer avec les substances
actives anticancéreuses métabolisées par le CYP3A4 comme
l’étoposide pour lequel on a observé une diminution de 26 %
de sa biodisponibilité après administration orale [52].
Discussion
Les différents aspects abordés dans cette revue de la littéra-
ture montrent que les risques associés aux chimiothérapies
par voie orale présentent des similarités avec les chimiothé-
rapies administrées par voie i.v. mais qu’elles diffèrent notam-
ment par l’introduction du patient dans le processus
d’administration. Aussi, le plan d’action destiné à prévenir
les erreurs avec ces nouvelles thérapeutiques et à garantir leur
bon usage pourrait se décliner de la manière suivante.
Premièrement, organiser le recensement et la mise à jour
des protocoles, standardisés et validés pour toute chimio-
thérapie anticancéreuse incluant des spécialités par voie
orale à l’image de ce qui existe déjà pour les chimiothé-
rapies injectables [53]. La validation pharmacothérapeu-
tique de la prescription doit être systématisée avec
création d’un dossier patient pharmaceutique mention-
nant l’historique des cures et la tolérance de ces dernières,
vérification de la surface corporelle et du calcul des doses,
détection et signalement des IAM. À ce sujet, l’élaboration
d’une base de données référençant toutes les IAM avec ces
spécialités est à définir ainsi que sa mise à jour qui devra
être fréquente aux vues du développement rapide de ces
thérapeutiques. Concernant la dispensation, compte tenu
des données disponibles dans les RCP, les pharmaciens
officinaux ne disposent pas de toutes les informations
nécessaires pour la validation de la prescription et l’infor-
mation du patient. La diversité des protocoles de
chimiothérapies anticancéreuses constitue une raison sup-
plémentaire d’initier une collaboration entre le pharma-
cien hospitalier et le pharmacien d’officine. De plus, devant
l’hétérogénéité des conditionnements (en terme de sécu-
rité et du nombre d’unité par conditionnement), l’éven-
tualité de dispenser seulement la quantité nécessaire et

41
F. Ranchon et al.
suffisante pour un cycle de chimiothérapie devrait être
envisagée.
Deuxièmement, évaluer la perception par les médecins et les
infirmières des risques d’erreurs encourus par le patient avec
de tels médicaments. La perception du risque peut être
définie comme le processus par lequel un individu ou un
groupe d’individus comprend et donne un sens à une menace
ou à un danger. Un questionnaire visant à évaluer cette
notion permettra d’attirer leur attention sur cette problé-
matique et de mettre en lumière les écarts qui existent avec
les mesures appliquées aux chimiothérapies i.v. Elle sera
l’occasion d’aborder avec eux la question de l’intégration
du patient dans le processus de sécurisation du circuit de ces
médicaments. Il faudra aussi anticiper sur les avis des pre-
scripteurs quant aux prises de médicaments pendant ou en
dehors des repas, la tentation de « faire des économies »
pouvant être forte ou bien encore le souci de simplifier les
schémas de prise pour faciliter la vie du patient.
Troisièmement, analyser les représentations et les connais-
sances des patients sur ces nouvelles molécules et étudier
leurs comportements vis-à-vis de celles-ci. Cette étape est
indispensable avant d’envisager le développement d’un pro-
gramme éducatif [54,55]. L’éducation thérapeutique est une
démarche émergente en cancérologie qui nécessite une
participation active du patient ainsi qu’une implication
familiale afin d’améliorer l’observance et développer un
véritable savoir-faire dans la gestion des effets secondaires
des chimiothérapies anticancéreuses [55]. Elle permettrait
également de sensibiliser les patients et leurs familles à la
manipulation de ces agents anticancéreux afin de prendre
les précautions nécessaires. Les substances actives pour
lesquels le schéma d’administration a un caractère séquen-
tiel (méthotrexate, capécitabine) semblent soulever plus de
difficultés pour les patients dans la gestion de leur traite-
ment. L’éducation thérapeutique et les outils associés (pilu-
lier, calendrier de prise) sera l’occasion de préciser ce schéma
de traitement. Un éclairage particulier devra aussi être porté
sur les thérapeutiques associées et l’automédication pour
éviter d’éventuelles IAM. En pratique, les programmes d’édu-
cation thérapeutique en cancérologie restent peu nombreux
en France par rapport aux expériences anglo-saxonnes.
D’autres initiatives sont donc à définir comme celle d’édu-
cateur soignant évoqué par certaines équipes médicales [55].
Cette démarche éducative permettrait de valoriser un autre
champ d’action des pharmaciens. Elle nécessite cependant
une certaine expérience dans le domaine de la communica-
tion avec les patients atteints d’un cancer. Des formations
spécifiques et des collaborations pluridisciplinaires doivent
être envisagées.
42
Le Pharmacien hospitalier 2009;44:36-44
Quatrièmement, mettre en œuvre une pharmacovigilance
active avec déclaration systématique de tous les effets indé-
sirables graves. Ceux observés après autorisation de mise sur
le marché diffèrent bien souvent de ceux enregistrés au cours
des essais cliniques. Cela est notamment dû aux critères
d’inclusion des patients et aux effectifs des essais. Cette
pharmacovigilance suppose une analyse précise de tous les
éléments qui ont conduit à l’effet indésirable grave, y compris
ceux qui relèvent de la vie quotidienne des patients. C’est l’un
des éléments clés pour confirmer ou infirmer la place que
peuvent prendre ces nouveaux médicaments dans la prise en
charge des cancers dans la vie « réelle » par opposition à la vie
des essais cliniques et ajuster, si nécessaire, les conditions de la
poursuite de mise sur le marché [56].
Le fait de ne pas avoir abordé l’hormonothérapie des cancers
constitue une des limites de ce travail. En effet, par analogie
aux concepts en cours de développement, il est possible
d’intégrer ces médicaments à la catégorie des thérapies
ciblées. Pour ceux administrables par voie orale, les mêmes
problèmes que ceux décrits plus haut sont rencontrés.
Conclusion
Les risques associés aux chimiothérapies anticancéreuses par
voie orale sont nombreux et réels. La sécurisation de
l’ensemble du circuit de ces nouvelles thérapeutiques appa-
raı̂t plus complexe que celle des chimiothérapies adminis-
trées par voie i.v. notamment par l’introduction du patient
dans le processus d’administration du médicament. Un
consensus sur les mesures à mettre en œuvre pour la pré-
vention des risques est à rechercher. Une observation atten-
tive et une analyse du circuit de ces médicaments dans la vie
quotidienne des patients sont nécessaires.
Conflits d’intérêts
Aucun.
Remerciements
Madame Badoil pour sa contribution à la préparation de ce docu-
ment. Mesdames Boucquin et Barreto du centre de documentation
et d’information de la pharmacie centrale des hospices civils de Lyon
pour l’aide apportée à la recherche documentaire.
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