zoom

Bases méthodologiques de l’évaluation

des médicaments
L’évaluation du rapport bénéfice-risque des médicaments nécessite une méthodologie François PILLONa,*
rigoureuse afin d’assurer leur utilisation rationnelle. Le but est souvent de ne pas montrer Docteur en pharmacie
et en médecine
la supériorité mais la non-infériorité d’un nouveau médicament apportant un bénéfice sur
des critères secondaires (tolérance, coût, galénique…). Yves MICHIELSb
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Maître de conférences
associé en pharmacie
Mots clés - évaluation ; médicament ; méthodologie ; rapport bénéfice-risque clinique

a
Methodological bases of drug assessments. The assessment of the benefit-risk ratio of drugs Service de pharmacologie
clinique, Faculté de médecine
calls for a rigorous methodology in order to ensure they are used rationally. Often, the aim Laënnec, 8 rue Guillaume-
is not to show the superiority but rather the non-inferiority of a new drug with benefits regarding Paradin, 69008 Lyon, France
secondary criteria (tolerance, taste, galenic form, etc.) b
Faculté de pharmacie,
© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved 7 boulevard Jeanne-d’Arc,
21079 Dijon, France
Keywords - assessment; benefit-risk ratio; drug; methodology

L
a pathologie cardiovasculaire
constitue un domaine privilé-
gié pour l’évaluation des médi-
caments, raison pour laquelle la
plupart des exemples sont pris dans
ce domaine thérapeutique.
Phase préparatoire
de l’essai
La phase préparatoire est essen-
tielle pour la réussite de l’essai.
Définition de l’objectif
La définition de l’objectif majeur de
l’essai permet de circonscrire le
critère de jugement principal, sur
lequel se fonde le calcul des effec-
tifs à inclure.
Analyse des données
disponibles
L’analyse de toutes les informations
disponibles relatives à la question
qui doit être résolue par l’essai
projeté représente une étape cru-
ciale, qui influence grandement la
méthode à employer. Ces données
concernent les caractéristiques des
individus à inclure, des modalités
d’administration de l’intervention
(voie, délai), ou de l’intervention que
recevra le groupe de comparaison.
Définition
de l’intervention
La définition des modalités d’admi-
nistration, du comparateur et du
mode d’administration constitue un
préalable essentiel.
Comparaison
de stratégies ou de l’effet
d’un médicament
F La définition des modalités
d’administration du médicament
(dose fixe, voire changement de
doses et des médicaments en fonc-
tion d’une cible thérapeutique) peut
rechercher :
• soit l’évaluation de l’effet propre
du médicament (attitude explica-
tive, orientant vers une dose fixe) ;
• soit l’évaluation du médicament
dans des conditions proches de
son utilisation future (attitude
pragmatique, orientant vers
l’ajustement des doses à la
réponse et le changement de
médicaments comme dans le cas
de l’hypertension).
F Dans l’hypertension artérielle
(HTA), la plupart des essais de
morbidité et de mortalité ont
adopté une comparaison de stra-
tégie plutôt que de principes actifs.
Se posent alors différents pro-
blèmes difficiles à résoudre :
• celui du bien-fondé de la cible
thérapeutique ;
• celui de la validité du critère
d’ajustement lui-même.
Dans le domaine de l’HTA, il semble
que l’effet des médicaments sur
la réduction du risque cardio-
vasculaire (objectif thérapeutique)
ne soit pas entièrement expliqué par
la baisse de pression artérielle ou
PA (critère intermédiaire). Il est
probable que les classes d’anti-
hypertenseurs ne sont pas égales
entre elles pour un même effet sur la
PA. Il est aussi certain que des anti-
hypertenseurs ont un effet allant
largement au-delà de ce qui peut
être expliqué par la baisse de cette
dernière [1].
F Les hypocholestérolémiants
ont été testés quant à eux dans
des stratégies simples en mono-
thérapie (sans doute du fait de leur
fréquente intolérance en associa-
tion) et le plus souvent en mono-
dose. On dispose ainsi d’une
estimation d’effet directement attri-
buable à cette dose, l’extrapolation
*Auteur correspondant.
à la population cible étant grande- Adresse e-mail :
ment facilitée. contact@fpillon.fr (F. Pillon).

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• n° 533 • février 2014 • http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2013.12.009 35
zoom
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Des protocoles d’évaluation
sont établis soit en comparaison
avec un médicament déjà validé,
soit avec un placebo.
Choix du comparateur
F Lorsque plusieurs thérapeu-
tiques sont concurrentes pour
une même pathologie, la première
pour laquelle une efficacité est
démontrée possède un certain
avantage, dans la mesure où elle a
pu être comparée à un placebo.
L’évaluation des autres thérapeu-
tiques doit adopter comme compa-
rateur le traitement déjà validé, afin
de démontrer leur supériorité, ce qui
est bien entendu plus difficile.
F Une alternative consiste à éva-
luer la nouvelle thérapeutique par
rapport à un placebo, les deux
groupes recevant le traitement
validé selon le bon usage établi par
les résultats des essais antérieurs.
Le défi est moins difficile à relever,
mais la situation est souvent moins
favorable à la démonstration d’une
efficacité que lorsque le médicament
est évalué seul contre placebo : elle
nécessite en particulier des effectifs
plus importants puisque le gain
d’efficacité attendu est moindre.
Administration
en insu ou non
F L’administration en insu pré-
sente des avantages importants,
comme de bien répartir entre les
36
groupes comparés certains biais ou
facteurs confondants potentiels :
effet placebo, biais d’évaluation lors
du recueil des critères de jugement,
biais de randomisation.
F En raison de la lourdeur logis-
tique d’une administration en
insu, certains auteurs ont promu
une méthode “allégée”, étiquetée
PROBE (Prospective randomised
open-labelled with blinded assess-
ment of events), selon laquelle seule
l’évaluation des événements cri-
tiques est réalisée en insu, l’admi-
nistration l’étant en ouvert pour
l’investigateur et le participant.
Les promoteurs de la méthode ont
mis en avant les avantages de la légè-
reté logistique et argué qu’elle était
plus proche de la pratique. Il est
important de garder à l’esprit qu’elle
est aussi moins fiable pour l’estima-
tion de l’effet pharmacologique
propre de l’intervention testée, en rai-
son des biais existants. Son succès
tient à la nécessité d’inclure une large
population de participants lorsque les
critères de jugement sont peu fré-
quents, comme en prévention cardio-
vasculaire, ce qui est associé à un
coût important : la méthode PROBE
permet de minimiser les coûts, mais
aux dépens de la qualité méthodo-
logique, donc de la fiabilité des
résultats.
Choix du plan
expérimental
Plan expérimental croisé, où le
malade est son propre témoin, ou
plan factoriel, au sein duquel deux
interventions sont testées, ont cha-
cun leurs intérêts. Le plan expéri-
mental classique est en groupes
parallèles où chaque groupe reçoit
un traitement. D’autres types exis-
tent comme les plans croisés
(cross-over) ou les plans factoriels.
Plan expérimental croisé
F Le plan croisé (cross-over) pré-
sente l’intérêt de diminuer le
nombre requis de participants, en
raison de la minimisation de la
variance du critère de jugement.
La randomisation porte alors sur la
période. Une phase de lavage ou de
désimprégnation de durée suffi-
sante (wash out) est indispensable
pour éviter que la phase préalable
“contamine” les résultats de la
suivante.
Il est un exemple très intéressant
dans le domaine de l’HTA, où les
auteurs ont cherché à déterminer s’il
existait des profils de réponse à
quatre médicaments antihyper-
tenseurs représentatifs des quatre
principales classes (diurétiques,
antagonistes calciques, bêta-
bloquants, inhibiteurs de l’enzyme
de conversion). Les participants
recevaient successivement l’un des
quatre traitements, pendant un
mois, après une période de lavage
d’un mois. L’entrée d’un participant
dans la succession des quatre
périodes était aléatoire. Malheureu-
sement, les auteurs n’ont pas
randomisé l’ordre des périodes.
Ce défaut constituerait un problème
si l’effet d’un traitement pouvait être
rémanent au-delà de la période de
lavage d’un mois.
F De tels plans expérimentaux
nécessitent que l’intervention
n’interfère pas avec la possibilité
de recueillir le critère de jugement
à la fin de chaque période. Si, par
exemple, le traitement a un impact
de type pronostique (modification
de l’incidence d’un accident), cet
effet peut interférer avec le recueil
d’un critère de jugement sympto-
matique ou para-clinique. C’est
potentiellement le cas dans l’éva-
luation :
• de l’effet des anti-angineux sur
les performances à l’épreuve
d’effort, si ces mêmes médica-
ments préviennent ou précipitent
l’évolution vers l’infarctus du myo-
carde ;
• de la prévention de l’aggravation
des lésions coronaires par des sta-
tines, qui diminuent le risque d’évo-
lution vers l’infarctus du myocarde
et de décès coronariens ;
Actualités pharmaceutiques
• n° 533 • février 2014 •

• des digitaliques sur la perfor-
mance à l’épreuve d’effort, alors
qu’ils préviennent l’évolution vers
l’insuffisance cardiaque sévère [2].
En effet, dans toutes ces situations,
la survenue d’un accident clinique
rend souvent impossible le recueil
du critère de jugement de l’étude.
Plan factoriel
F Un plan factoriel est un plan
expérimental où deux interven-
tions sont testées chacune contre
un comparateur. Il aboutit à la
constitution de quatre groupes :
intervention A et intervention B ;
contrôle A et contrôle B ; interven-
tion A et contrôle B ; contrôle A et
intervention B.
F Les plans factoriels ont été
utilisés à la phase aiguë de
l’infarctus, notamment lors de
méga-essais. Ils permettent de :
• maximiser les possibilités d’éva-
luation sur une même population,
puisqu’un tel plan permet d’ana-
lyser deux interventions au lieu
d’une, avec le même nombre de
participants ;
• explorer l’interaction (dépen-
dance des effets) entre deux inter-
ventions thérapeutiques, ce qui
répond à une question pratique
dans la mesure où elles sont ame-
nées à être prescrites simultané-
ment.
Sélection des patients
Sélectionner des patients à haut
risque permet de démontrer plus
rapidement l’effet d’un médica-
ment. Toutefois, il est parfois inté-
ressant d’inclure, dans un essai, des
populations plus “marginales”.
Critères d’inclusion
La sélection des patients à haut
risque permet d’obtenir plus rapide-
ment une démonstration de l’effet,
en augmentant la puissance de la
comparaison. Il est habituel que l’in-
clusion dans un essai sélectionne
un sous-groupe à bas risque, par
rapport au risque prédit, et il n’est
Actualités pharmaceutiques
• n° 533 • février 2014 •
pas toujours facile d’arriver à inclure
des patients à haut risque.
Choix de la population
F La multiplication des essais
dans un domaine donné entraîne
une accumulation de connais-
sances, modifiant le modèle théra-
peutique par touches successives.
Par ailleurs, le promoteur d’un essai
peut aussi chercher à explorer des
“niches thérapeutiques”, c’est à dire
des populations “marginales” pour
lesquelles la thérapeutique établie
en général ne peut être formelle-
ment recommandée.
F L’évolution des explorations
thérapeutiques dans l’HTA peut
être résumée très succinctement
par la succession des étapes sui-
vantes :
• démonstration qu’une associa-
tion d’antihypertenseurs réduit la
morbidité associée à l’HTA
sévère ;
• démonstration qu’une stratégie
médicamenteuse antihyperten-
sive réduit la morbidité associée à
l’HTA modérée de l’adulte jeune ;
• démonstration qu’une stratégie
antihypertensive réduit la morbi-
dité associée à l’HTA systolique et
diastolique de la personne âgée ;
• comparaison des diurétiques et
des bêtabloquants comme
traitement de première intention
(ces deux catégories sont
aujourd’hui considérées comme
de vieux antihypertenseurs) ;
• démonstration qu’une stratégie
antihypertensive réduit la morbi-
dité associée à l’HTA systolique
isolée de la personne âgée ;
• démonstration que certains anti-
hypertenseurs réduisent la
morbidité chez des individus non
sélectionnés sur leur PA mais à
haut risque d’accident vasculaire
cérébral (AVC) ou vasculaire ;
• comparaison des nouveaux et
des anciens antihypertenseurs
chez des hypertendus âgés ;
• comparaison des nouveaux et
des anciens antihypertenseurs en
zoom
termes de morbi-mortalité chez
des hypertendus modérés.
Choix du critère
de jugement
Les critères de jugement qui prési-
dent à l’évaluation d’un médicament
sont divers : cliniques, intermé-
diaires, de types symptomatique et
de pronostique, combinés.
Critère clinique
et critère intermédiaire
Le choix du critère de jugement et
notamment de sa nature clinique
(c’est-à-dire son expression pos-
sible en termes de quantité ou de
qualité de vie ou encore directement
perceptibles par les patients) est
tout à fait fondamental (tableau 1).
Le recours à des critères intermé-
diaires (non cliniques) est indispen-
sable aux étapes précoces du
développement des médicaments.
Idéalement, la démonstration de
l’effet sur un critère intermédiaire
doit être validée ultérieurement par
un essai sur des critères cliniques.
F Le problème est la coexistence
d’autorisation de mise sur le mar-
ché pour des médicaments avec
des niveaux de preuve très diffé-
rents en termes d’efficacité clinique,
dans une même indication. Les rai-
sons en sont essentiellement histo-
riques et il est probable que les
preuves d’efficacité établies sur des
critères cliniques deviennent rapide-
ment indispensables. Dans la période
intermédiaire actuelle, les résumés
des caractéristiques du produit rela-
tent les résultats obtenus avec le
médicament.
F La stratégie la plus satisfai-
sante est l’évaluation en termes
de morbidité et de mortalité avant
la mise sur le marché. C’est celle
qui a été choisie pour le clopido-
grel, antiagrégant plaquettaire
comparé à de l’aspirine en préven-
tion secondaire après infarctus du
myocarde, AVC ou chez des
patients avec artériopathie des
membres inférieurs (essai
37
zoom
Tableau 1. Exemples de critères de jugement intermédiaires et cliniques dans les grandes situations en pathologie
cardiovasculaire.
Situations
Hypertension artérielle
Hypercholestérolémie
Thrombose veineuse
Infarctus du myocarde
Angor instable
Angor stable
Insuffisance cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Fibrillation auriculaire
Troubles du rythme
Syncope
38
CAPRIE) [3]. Le domaine des anti-
agrégants plaquettaires impose
naturellement ce genre de
contraintes, en raison de l’absence
de critère de substitution reconnu
de l’effet antiagrégant. Cette stra-
tégie a bien entendu un coût et
peu de firmes sont prêtes à
prendre le risque de tels investis-
sements sans que le marché ou les
autorités réglementaires les y
contraignent.
Critère de type
symptomatique
et de type pronostique
Il est possible qu’un médicament
n’ait pas une efficacité dans la
même direction en termes de symp-
tômes et de longévité (tableau 2).
Critères intermédiaires
Pression artérielle
Cholestérolémie
Thrombose veineuse profonde par examens morphologiques systématiques
Marqueurs biologiques d’infarctus du myocarde
Taux de désocclusion coronaire
Marqueurs biologiques d’infarctus du myocarde
Épreuve d’effort, électrocardiogramme
Consommation d’oxygène à l’effort
Distance parcourue en 6 minutes
Évolution de l’œdème cérébral
Évolution de l’ischémie vers la nécrose
Taux de récidive après cardioversion (choc électrique externe)
Taux de retour en rythme sinusal
Enregistrement Holter
Enregistrement Holter
Tableau 2. Exemples de dissociation entre impacts pronostique et symptomatique, empruntés
à l’insuffisance cardiaque.
Thérapeutique
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Digoxine
Milrinone
Ainsi, si les inhibiteurs de l’enzyme qui peuvent améliorer leur situation.
de conversion (IEC) allongent la sur- F Par exemple, l’incidence de
vie et accroissent le confort de vie l’usage des diurétiques thia-
des insuffisants cardiaques, la zidiques ou de l’anse sur le
digoxine en améliore les symp- pronostic dans l’insuffisance
tômes sans modifier la survie, et la cardiaque n’est pas connue, alors
milrinone diminue la longévité alors que ces médicaments sont admi-
qu’elle améliore la tolérance de la nistrés systématiquement dans
maladie. cette indication en raison de leur
F La mise en place d’un essai ne bénéfice sur les symptômes (dys-
peut être satisfaisante au plan pnée, œdèmes). Un essai serait
éthique sans que soit bien pris possible au plan éthique, mais
en compte ces aspects. Ainsi, devrait limiter l’inclusion aux par-
l’objectif de démonstration de l’effet ticipants asymptomatiques sans
pronostique d’un médicament diurétiques. Si un tel essai mon-
(sur la longévité) est extrêmement trait des résultats en défaveur du
discutable si un bénéfice sur les traitement (comme une majoration
symptômes est formellement établi, de la mortalité sous traitement),
dans la mesure où cela reviendrait à il deviendrait alors licite de vérifier
priver des patients de médicaments chez des individus symptoma-
Critères cliniques
Accident cardiovasculaire majeur, mortalité
Accident cardiovasculaire majeur, mortalité
Épreuve d’effort, mortalité, thrombose veineuse profonde clinique
Mortalité, récidive d’infarctus
Mortalité, évolution vers l’infarctus du myocarde
Mortalité, accident cardiovasculaire majeur
Stade d’invalidité (dyspnée selon la New York Heart Association),
mortalité
Mortalité, handicap
Confort de vie, stade d’invalidité, accidents emboliques
Récidive du trouble, mortalité
Récidive de syncope, mortalité
Impact symptomatique Impact pronostique
Positif Bénéfique
Positif Neutre
Positif Délétère
Actualités pharmaceutiques
• n° 533 • février 2014 •

tiques que le traitement n’entraîne
pas une surmortalité.
Critères combinés
F Il est d’usage d’adopter un cri-
tère de jugement combiné pour
accroître la puissance de l’ana-
lyse statistique. Un tel critère
combine différents types d’acci-
dents, considérés comme devant
être influencés par l’intervention
thérapeutique. Ainsi, les accidents
cariovasculaires majeurs compren-
nent en général les décès d’origine
cardiovasculaire, les AVC et les
infarctus. Lorsqu’un tel critère
composite est adopté, il est fonda-
mental d’assurer le suivi des patients
au-delà de la survenue de chacun
des accidents qui le composent.
Cette condition est indispensable à
la justesse des analyses secondaires
qui ne concernent que l’un des
composants du critère. Si elle n’est
pas vérifiée, les analyses secon-
daires en question sont exposées à
un biais, dit “biais de censure”.
F Une étude australienne dans
l’HTA modérée [4] en est un
exemple malheureux ; le critère de
jugement composite comprenait :
• décès ;
• AVC ou accident ischémique
transitoire ;
• infarctus du myocarde ;
• autre cardiopathie ischémique
détectée par questionnaire de
Rose ou électrocardiogramme ;
• insuffisance cardiaque conges-
tive ;
• dissection aortique ;
• hémorragie rétinienne, exsudats
ou œdème papillaire au fond
d’œil ;
• encéphalopathie hypertensive ;
• insuffisance rénale avec élévation
de la créatininémie au-delà de
2 mg/dL (177 μmol/L).
Ainsi, les patients présentant une
simple altération du fond d’œil lors
d’une visite étaient exclus de l’étude
et n’étaient plus suivis. Pour aggra-
ver cette carence, aucune enquête
de mortalité n’a été réalisée. Il est
Actualités pharmaceutiques
• n° 533 • février 2014 •
donc impossible de se fier à une
analyse des résultats de cette étude
qui porterait sur un autre critère que
celui combinant l’ensemble des
accidents du critère composite, et en
particulier d’inclure cette étude dans
une méta-analyse dans la mesure où
chaque étude a adopté des critères
différents. Par ailleurs, si l’interpréta-
tion des résultats combinés demeure
méthodologiquement valide, bio-
logiquement elle pose le problème
du poids relatif d’accidents de nature
très variable.
Moment de recueil
du critère de jugement
Le choix de ce moment a des
conséquences logistiques impor-
tantes. Ainsi, pour l’exploration des
effets thérapeutiques à la phase
aiguë de l’infarctus, deux dates sont
couramment choisies : la sortie de
l’hôpital et la fin du premier mois.
La seconde solution impose un
recueil actif d’informations, par une
visite supplémentaire, une enquête
téléphonique ou administrative pour
la mortalité. La première pose le
problème de la variabilité inter-
individuelle de la durée d’hospitali-
sation, surtout si celle-ci est liée à
l’intervention thérapeutique.
Vers de nouveaux
critères de jugement ?
Si la survenue d’un infarctus du
myocarde a une signification relati-
vement bien répandue dans la
population, elle représente une
entité hétérogène, depuis un infarc-
tus passé inaperçu et dépisté à
l’électrocardiogramme (infarctus
silencieux d’ordinaire exclu des cri-
tères de jugement) à l’infarctus
mortel. De même, un AVC même
constitué peut n’avoir aucune
séquelle apparente, ou priver de
toute vie relationnelle. Le poids res-
pectif de chaque accident devrait
être comptabilisé, le critère de juge-
ment le plus pertinent étant la survie
sans altération sérieuse de la qualité
de vie et sans handicap significatif.
zoom
Analyse Références
Dans le cas général, un essai est
[1] Hansson L, Zanchetti A,
construit et met tout en œuvre pour Carruthers SG et al. Effects
tester une hypothèse et une seule. of intensive blood-pressure
lowering and low-dose
aspirin in patients with
Analyses en sous-groupes hypertension: principal
Les analyses en sous-groupes sont results of the Hypertension
Optimal Treatment (HOT)
particulièrement justifiées dans un
randomised trial. Lancet.
but précis : la vérification de la sta- 1998;351:1755-62.
bilité de l’effet thérapeutique pour [2] ISIS-2 (Second
les différentes caractéristiques indi- International Study of Infarct
Survival) Collaborative
viduelles des participants, élément
Group. Randomised Trial of
de la démarche d’extrapolation des intravenous Streptokinase, oral
résultats d’essais. Idéalement, cette Aspirin, both, or neither among
17187 Cases of Suspected
démarche est entreprise à l’échelle
Acute Myocardial Infarction:
de plusieurs essais, en analysant ISIS-2. Lancet. 1988;II:349-60.
l’ensemble des données recueillies [3] CAPRIE Steering
au niveau individuel. Les résultats Committee. A randomized,
blinded, trial of clopidogrel
de cette démarche n’ont pas le
versus aspirin in patients
même niveau de preuve que l’ana- at risk of ischaemic
lyse principale de l’essai et doivent events (CAPRIE). Lancet.
1996;348:1329-39.
plutôt être considérés comme une
[4] Management Committee.
analyse exploratoire.
The Australian therapeutic trial
Il faut être particulièrement méfiant in mild hypertension. Lancet.
devant des résultats d’analyses en 1980;i:1261-7.
sous-groupes :
• lorsque les résultats de l’essai
sont globalement négatifs ;
• lorsque l’analyse en sous-groupe
n’a pas été prévue au protocole
(en effet, l’inscription au protocole
témoigne d’un argumentaire
physiopathologique ou pharmaco-
logique préalable à l’étude) ;
• lorsque le nombre de sous-
groupes explorés est important
sans qu’une correction du seuil
de signification statistique ait été
proposée pour prendre en
compte la multiplicité des tests.
Supériorité ou équivalence
Un essai d’équivalence (ou plus
justement de non -nfériorité) peut
être justifié lorsqu’un traitement
apporte une supériorité mani-
feste sur un critère clinique
secondaire (comme la tolérance,
la facilité d’emploi, l’amélioration
de symptômes, etc.) sans qu’une
supériorité en soit attendue sur
un critère clinique plus important Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas
(réduction de la morbidité ou de avoir de conflits d’intérêts
la mortalité). w en relation avec cet article.
39