Annales Médico-Psychologiques 174 (2016) 53–56

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Communication

Apports de la pharmacogénétique
Contribution of pharmacogenetics

Caroline Masse a, Pierre Vandel b,*

a
Neurosciences intégratives et cliniques EA 481, Université Bourgogne Franche-Comté, 25000 Besançon, France
b
Service de psychiatrie de l’adulte, CHRU de Besançon, 25000 Besançon, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Historique de l’article : Depuis les années 1950, la pharmacogénétique s’est développée avec l’objectif d’améliorer les stratégies
Disponible sur Internet le 30 décembre 2015 thérapeutiques en particulier dans la prise en charge des pathologies psychiatriques. Si les prescriptions
reposent sur des stratégies adaptées au plus grand nombre, dans un certain nombre de cas, elles
Mots clés : connaissent des limites en termes de délai d’action, voire des risques d’inefficacité. Ces risques sont en
Effet secondaire partie dus à des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Pour maı̂triser ces données
Efficacité et personnaliser les thérapeutiques, il serait souhaitable de pouvoir prendre en compte les
Génétique
caractéristiques individuelles de chaque patient. La pharmacogénétique, qui vise à utiliser l’analyse
Génome
Interaction médicamenteuse
du génome pour évaluer son implication dans la réponse au traitement, est un des outils de cette
Pharmacologie adaptation thérapeutique. Les résultats sont encourageants, mais d’autres recherches sont nécessaires
Psychotrope avant de pouvoir intégrer l’analyse pharmacogénétique dans la pratique clinique courante.
Thérapeutique médicamenteuse ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Since the 1950s, the aim of pharmacogenetics has been dedicated to improve therapeutic strategies in
Drug interaction particular on psychiatric diseases. Though pharmacological treatment is still hampered by a delayed
Drug therapy
time of onset of clinical improvement and a series of side effects. One of the tools for this tailored
Efficiency
medication is the use of pharmacogenetics, leading to an evaluation of the human genome implications
Genetic
Genome in the treatment response. The results are promising but more researches are needed to include
Side effect pharmacogenetics studies in the clinical practice and personalize medicine in neuropsychiatry.
Pharmacology ß 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Psychotropic

1. Introduction spartéine [4] et l’activité métabolique du cytochrome P450 2D6

Dès les années 1950, les cliniciens se sont interrogés sur les
raisons pouvant expliquer les variations des réponses des patients
à des traitements médicamenteux comparables, tant en termes
d’efficacité que d’incidence des effets indésirables. À la fin des
années 1970, il a été démontré que les enzymes de biotransforma-
tion des xénobiotiques présentaient des particularités génétiques
individuelles. Deux équipes montrent alors une relation entre
l’apparition d’effets indésirables liés à un traitement par un
antihypertenseur, la débrisoquine, [15] ou un antiarythmique, la
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pvandel@chu-besancon.fr (P. Vandel).
(CYP2D6).
Les bases génétiques de ce polymorphisme sont établies à la fin
des années 1980 [6].
2. La pharmacogénétique
La pharmacogénétique s’est ensuite largement développée à la
faveur des progrès intervenus en biologie moléculaire. La pharma-
cogénétique est l’étude de l’influence du profil génétique sur la
variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux. Elle se
réfère donc à des individus avec l’identification des gènes pour
adapter et individualiser le traitement des patients. Il s’agit donc
d’un concept du « bon médicament pour le bon patient ». L’intérêt de
cette approche est particulièrement net en psychopharmacologie

http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2015.12.008
0003-4487/ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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avec déjà des conséquences en pratique clinique, apportant une aide
à la prescription et à la surveillance d’un traitement psychotrope
pour le clinicien. Nous sommes désormais capables de déterminer le
génome et les mutations d’allèles de certaines des enzymes de
biotransformation des xénobiotiques et ainsi de comprendre la
variabilité interindividuelle des réponses thérapeutiques observées.
Le polymorphisme des enzymes du métabolisme devient alors la
cible idéale de l’étude des différences interindividuelles de réponse
aux traitements. Aujourd’hui, l’identification et la caractérisation
d’un grand nombre de polymorphismes génétiques des enzymes du
métabolisme, des cibles des médicaments et des transporteurs des
molécules actives, ont pu être effectuées, ce qui permet le
développement de nombreuses investigations sur les facteurs
génétiques prédictifs de la réponse aux traitements.
La médecine personnalisée recouvre donc cette médecine
génomique qui utilise les informations génomiques ou du génome
d’un patient pour le diagnostic, le pronostic et les stratégies
thérapeutiques, mettant en avant les caractéristiques individuelles
de chaque patient (Fig. 1) [5,16].
3. La pharmacogénétique en psychiatrie
En psychiatrie, les prises en charge ont toujours été individua-
lisées et les décennies précédentes ont bien montré l’hétérogénéité
des diagnostics psychiatriques. Les catégories diagnostiques telles
que la schizophrénie, la dépression ou l’autisme, toutes définies par
des critères diagnostiques, peuvent de façon individuelle compren-
dre différentes entités biologiques avec différentes physiopatholo-
gies requérant différents traitements. Les stratégies thérapeutiques
actuelles recherchent de nouvelles médications pour des sous-
groupes de patients donnés au sein d’une même catégorie
diagnostique qui partagent la même biologie et non seulement
les mêmes symptômes. Il s’agit de l’essence même de la médecine
personnalisée ou ce qui a récemment été appelé « la médecine de
précision » [11,16]. Ainsi, au sein d’un groupe de patients partageant
le même diagnostic, il est attendu d’individualiser différents
groupes avec différentes stratégies thérapeutiques : un groupe
majoritaire pour lequel il sera possible de prédire une réponse
correcte à un médicament donné, un autre groupe où il sera
possible de prédire une réponse diminuée ou une absence de
Médecine personnalisée
Médecine génomique
Pharmacogénéque et
génomique
Fig. 1. Relation entre médecine personnalisée, médecine génomique et
pharmacogénétique et génomique.
Adapté de McMahon F.J., Insel T.R. Pharmacogenomics and personalized medicine in
neuropsychiatry [16].
réponse nécessitant l’utilisation d’une autre molécule, et enfin, un
troisième groupe au sein duquel il existe un risque de majoration de
toxicité nécessitant alors la diminution de la dose ou l’utilisation
d’une autre molécule.
La réponse individuelle à un traitement dépend, d’une part, de
l’efficacité thérapeutique du traitement, mais aussi de l’apparition
d’effets indésirables. Ces deux aspects sont la conséquence de
différents facteurs tels que la concentration de la molécule et de ses
métabolites actifs au niveau du site d’action, son effet sur les autres
systèmes ou encore la sensibilité et la réponse du récepteur-cible
[17]. L’étude de deux paramètres semble alors essentielle dans les
études pharmacogénétiques : la pharmacocinétique et la pharma-
codynamique. Certaines études illustrent ces approches.
Les paramètres pharmacocinétiques apportent des informa-
tions de prédiction de posologies, la prédiction d’interactions ou la
prédiction d’effets indésirables. La prédiction de posologie se base
sur le polymorphisme génétique des enzymes du métabolisme des
psychotropes qui peut être précisé par le génotypage de ces
enzymes. En fonction de ses capacités métaboliques, la posologie
des différents psychotropes peut être adaptée comme cela a été
proposé par la méta-analyse de Kirchheiner [9]. Cette stratégie
d’adaptation posologique est particulièrement intéressante dans
certains groupes de patients plus à risque de développer des effets
indésirables [19].
Il s’agit en particulier du groupe des patients âgés et certaines
des études ont montré l’intérêt du monitoring des antidépresseurs
sérotoninergiques dans cette population. Cette stratégie a permis
d’améliorer l’efficacité avec la recherche de la dose minimale
efficace et d’améliorer le coût de la prise en charge avec une
réduction des coûts de 10,2 % [14].
Cette stratégie montre aussi un intérêt pour les antipsychotiques.
On sait en effet que 30 à 40 % des patients souffrant de schizophrénie
ne répondent pas au traitement antipsychotique et 70 % d’entre eux
développent des effets indésirables à court, moyen et long termes.
Cette variabilité est en grande partie d’origine génétique [8].
Les études concernant les antipsychotiques sont anciennes
avec, pour les premières, la mise en évidence des liens entre le
phénotype de certaines enzymes du métabolisme et les concen-
trations plasmatiques de l’halopéridol [13]. De la même manière, la
prédiction de posologie concernant les antipsychotiques concerne
les différentes enzymes du métabolisme des psychotropes, en
particulier le cytochrome P450 2D6 [10].
La prédiction d’interaction repose quant à elle sur la capacité
d’inhibition de certaines molécules, psychotropes en particulier,
sur les enzymes de métabolisme telles que le cytochrome P450
2D6. Cela concerne certains antidépresseurs majoritairement
sérotoninergiques (ISRS) qui pour certains inhibent de façon
importante le cytochrome P450 2D6. Dans le cadre d’une
association à d’autres psychotropes utilisant la même voie
métabolique, les interactions permettent d’expliquer en partie
l’apparition des effets indésirables. Ce polymorphisme génétique a
été bien étudié dans certaines populations, en particulier la
population de patients âgés. Une étude pilote d’Egger en 2005 a
cherché à montrer l’intérêt de cette stratégie sur l’efficacité et la
tolérance lors de traitements antidépresseurs [3].
Cette étude rétrospective de six mois a concerné 243 patients
âgés (80,2  7,7 ans) et évalué l’impact du génotype de certaines
enzymes du métabolisme sur la survenue d’effets indésirables. Le
génotypage a concerné les cytochromes 2C9, 2 D6, et 2C19. Les
résultats ont montré que le taux des effets indésirables concernait
59,1 % des patients et que 20 % des effets indésirables étaient associés
à des traitements métabolisés par les cytochromes concernés et cela
quel que soit le génotype. Même si le génotype a priori et en
prévention de l’apparition d’effets indésirables médicamenteux n’a
pas montré son intérêt dans cette étude, cette stratégie pourrait
s’avérer intéressante en cas de polymédication.
 C. Masse, P. Vandel / Annales Médico-Psychologiques 174 (2016) 53–56
Les polymorphismes génétiques d’autres enzymes du métabo-
lisme ou transporteurs de neurotransmetteurs ont aussi été
suspectés dans l’apparition des effets indésirables tels que des
mouvements anormaux, des dyskinésies tardives, ou la réponse à
certains traitements tels la clozapine ou les traitements anti-
cholinestérasiques de la maladie d’Alzheimer [1,2].
La pharmacogénétique présente aussi un intérêt sous l’angle de
la pharmacodynamie. Ainsi, les variations génétiques du 5-HTT ont
été considérées comme une cible évidente de l’étude de la
pharmacogénétique de la dépression. Le polymorphisme le plus
étudié est celui du promoteur (5HTTLPR) du gène du transporteur
de la sérotonine (SLC6A4). En effet, cette région du gène est
soumise à une variabilité due à une insertion ou une délétion
donnant lieu à deux allèles différents : la forme longue (allèle l de
528 pb) et la forme courte (allèles de 484 pb) [12].
La composition allélique peut alors modifier l’expression et la
fonction du transporteur de la sérotonine [7].
Les résultats sont contradictoires et la première étude s’inté-
ressant au gène du transporteur de la sérotonine et à son implication
dans le traitement des personnes âgées par antidépresseur est parue
en 2000. Pollock et al. se sont intéressés au polymorphisme du
5HTTLPR et ont cherché à évaluer le lien existant entre le génotype
5HTTLPR (ss, sl ou ll) et la réponse au traitement par paroxétine (IRS)
ou nortriptyline chez des patients dépressifs de plus de 60 ans [20].
Les auteurs observent que les patients homozygotes pour
l’allèle l répondaient plus rapidement au traitement par paroxétine
que les patients portant un allèle s. Ainsi, ces résultats mettent en
avant l’implication possible du polymorphisme 5HTTLPR dans le
délai d’action des ISRS et non dans celui des antidépresseurs
noradrénergiques.
Par la suite, les études ont pu montrer l’impact des poly-
morphismes 5HTR2A et 5HTTLPR touchant le transporteur de la
sérotonine sur l’efficacité et la tolérance de certains anti-
dépresseurs chez les sujets âgés [18].
Le génotype 5HTR2A est significativement corrélé aux effets
indésirables de la paroxétine et à la discontinuation de ce
traitement chez les personnes âgées. La combinaison de ces
études, par l’association de l’analyse des génotypes 5HTR2A et
5HTTLPR, montre que les effets du polymorphisme s’additionnent
mais n’interagissent pas chez les patients traités par paroxétine, en
ce qui concerne la discontinuation du traitement [18]. En ce qui
concerne le traitement par mirtazapine, les auteurs n’ont constaté
aucune influence du génotype 5HTR2A sur la sévérité des effets
indésirables et la discontinuation du traitement. Les auteurs
concluent que le polymorphisme du 5HTTLPR est associé à la
tolérance plus qu’à l’efficacité lors de traitement par ISRS.
D’autres études ciblent des populations particulières, en
particulier lors de comorbidités comme les pathologies cancéreu-
ses. La pharmacogénétique représente alors un outil supplémen-
taire pour adapter et personnaliser les traitements antidépresseurs
et individualiser les stratégies thérapeutiques lors de certaines
situations complexes [21].
D’autres projets tels que le projet GENDEP vont dans ce sens,
avec l’objectif d’identifier les variants génétiques expliquant les
variations de réponse interindividuelles dans le traitement de la
dépression. Même si les résultats peinent à identifier des
marqueurs de cette variabilité, certains polymorphismes seraient
impliqués tels que le gène de l’uronyl 2-sulphotransférase et la
réponse à la nortriptyline, le gène de l’interleukine-6 et la réponse à
l’escitalopram [22].
4. Conclusion
La relation entre la thérapeutique et la réponse est partiellement
déterminée par des facteurs pharmacogénétiques. L’apparition de
55
tests génétiques rapides et fiables des capacités métaboliques
permet une adaptation a priori des posologies.
La mise en place d’un traitement « sur mesure » pour les patients
en psychiatrie n’est pas encore possible aujourd’hui. Cela nécessite
cependant d’autres études de populations et probablement
l’utilisation de modèles plurifactoriels. Il semble intéressant de
considérer l’ensemble des caractéristiques génétiques d’un patient
et donc de prendre en compte son génotype pour différents gènes-
cibles. On peut imaginer que des recommandations de posologies
d’antidépresseurs pourraient être construites en prenant en
compte un assez grand nombre de gènes impliqués dans la
réponse à ces traitements, ainsi que l’origine ethnique et l’âge du
patient. L’établissement d’un réel traitement « sur mesure » serait
alors atteint.
Déclaration de liens d’intérêts
P. Vandel: honoraires, financements de congrès, subventions de
recherche reçus de différents laboratoires pharmaceutiques
(ASTRA-ZENECA, BMS, GSK, WYETH, SERVIER, JANSSEN, SANOFI,
BIOCODEX, PFIZER, LUNDBECK, LILLY, OTSUKA) depuis 10 ans pour
conférences, coordination d’études et conseil ou expertise scienti-
fique.
C. Masse déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Arranz MJ, de Leon J. Pharmacogenetics and pharmacogenomics of schizo-
phrenia: a review of last decade of research. Mol Psychiatry 2007;12:707–47
[Epub 2007 Jun 5].
[2] Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer’s disease. Drug News Perspect
2000;13:252–4.
[3] Egger T, Dormann H, Ahne G, Pahl A, Runge U, Azaz-Livshits T, et al. Cyto-
chrome p450 polymorphisms in geriatric patients: impact on adverse drug
reactions–a pilot study. Drugs Aging 2005;22:265–72.
[4] Eichelbaum M, Spannbrücker N, Steincke B, Dengler HJ. Defective-N-oxidation
of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol
1979;16:183–7.
[5] Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine–an updated primer.
N Engl J Med 2010;362:2001–11.
[6] Gonzalez FJ, Skoda RC, Kimura S, Umeno M, Zanger UM. The molecular biology
of cytochrome P450s. Pharmacol Rev 1988;40:243–88.
[7] Heinz A, Jones DW, Mazzanti C, Goldman D, Ragan P, Hommer D, et al. A
relationship between serotonin transporter genotype and in vivo protein
expression and alcohol neurotoxicity. Biol Psychiatry 2000;47:643–9.
[8] Kerwin RW, Mancama DT, Arranz MJ. Genetic strategies for the personalization
of antipsychotic treatment. Expert Rev Mol Diagn 2001;1:275–80 [Review].
[9] Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, et al. CYP2D6 and
CYP2C19 genotypebased dose recommendations for antidepressants: a first
step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001;104:
173–192.
[10] Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al. Pharmacogenetics of antidepressants
and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of
drug response. Mol Psychiatry 2004;9:442–73.
[11] Kirchheiner J, Seeringer A, Viviani R. Pharmacogenetics in psychiatry - a useful
clinical tool or wishful thinking for the future? Curr Pharm Des 2010;16:
136–144.
[12] Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, et al. Association of
anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene
regulatory region. Science 1996;274:1527–31.
[13] Llerena A, Alm C, Dahl ML, Ekqvist B, Bertilsson L. Haloperidol disposition is
dependent on debrisoquine hydroxylation phenotype. Ther Drug Monit
1992;14:92–7.
[14] Lundmark J, Bengtsson F, Nordin C, Reis M, Wålinder J. Therapeutic drug
monitoring of selective serotonin reuptake inhibitors influences clinical dos-
ing strategies and reduces drug costs in depressed elderly patients. Acta
Psychiatr Scand 2000;101:354–9.
[15] Mahgoub A, Idle JR, Dring LG, Lancaster R, Smith RL. Polymorphic hydroxyl-
ation of debrisoquine in man. Lancet 1977;II:584–6.
[16] McMahon FJ, Insel TR. Pharmacogenomics and personalized medicine in
neuropsychiatry. Neuron 2012;74:773–6.
[17] Meisel C, Gerloff T, Kirchheiner J, Mrozikiewicz PM, Niewinski P, Brockmoller J,
et al. Implications of pharmacogenetics for individualizing drug treatment and
for study design. J Mol Med 2003;81:154–67.
[18] Murphy Jr GM, Hollander SB, Rodrigues HE, Kremer C, Schatzberg AF. Effects of
the serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and
paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen
Psychiatry 2004;61:1163–9.
56 C. Masse, P. Vandel / Annales Médico-Psychologiques 174 (2016) 53–56

[19] Nebert DW, et al. Characterization of the common genetic defect in humans
deficient in debrisoquine metabolism. Nature 1988;331:442–6.
[20] Pollock BG, Ferrell RE, Mulsant BH, Mazumdar S, Miller M, Sweet RA, et al.
Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of parox-
etine treatment response in late-life depression. Neuropsychopharmacology
2000;23:587–90.
[21] Schillani G, Capozzo MA, Era D, De Vanna M, Grassi L, Conte MA, et al.
Pharmacogenetics of escitalopram and mental adaptation to cancer in pallia-
tive care: report of 18 cases. Tumori 2011;97:358–61.
[22] Uher R, Perroud N, Ng MY, Hauser J, Henigsberg N, Maier W, et al. Genome-
wide pharmacogenetics of antidepressant response in the GENDEP project. Am
J Psychiatry 2010;167:555–64.