le point sur…
Neuropathies périphériques
d’origine médicamenteuse
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 954-7
M. Diezi
T. Kuntzer
Dr Manuel Diezi
Unité d’hémato-oncologie pédiatrique
Département médico-chirurgical de
pédiatrie et
Division de pharmacologie clinique
Département des laboratoires
Pr Thierry Kuntzer
Unité nerf-muscle
Département des neurosciences
cliniques
CHUV, 1011 Lausanne
manuel.diezi@chuv.ch
thierry.kuntzer@chuv.ch
Drug-induced peripheral neuropathy
Drug-induced peripheral neuropathies are
common, secondary to multiple drug classes,
in particular chemotherapeutic agents. They
have an important impact on patients’ quality
of life. In recent years, significant progress has
been made in the understanding of some pa-
thophysiological mechanisms. The use of more
objective assessment tools should allow the
development of individualized and more ef-
fective therapeutic strategies.
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Les neuropathies périphériques induites par les médicaments
sont courantes, secondaires à de multiples classes médicamen-
teuses, dont les agents de chimiothérapie. Elles ont un impact
important sur la qualité de vie des patients. Ces dernières an-
nées, des progrès importants ont été réalisés dans la compré-
hension de mécanismes physiopathologiques. L’utilisation de
méthodes d’évaluation plus objectives devrait permettre le
développement de moyens thérapeutiques individualisés et
plus efficaces.
INTRODUCTION
Les neuropathies périphériques induites par les traitements
médicamenteux (Drug-induced peripheral neuropathies, DIPN) in-
duisent une baisse de la qualité de vie des patients et peuvent
amener à des modifications thérapeutiques avec une baisse
théorique d’efficacité. Ce constat est problématique dans les
situations où des diminutions de doses amènent à un échec
thérapeutique comme dans le cas des chimiothérapies anti-
cancéreuses.
Les avancées de ces dernières années concernent la compré-
hension des mécanismes physiopathologiques des DIPN et la
mise au point de méthodes d’évaluation plus objectives et re-
productibles permettant d’envisager une amélioration de la
prise en charge clinique.1
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET MÉDICAMENTS IMPLIQUÉS
Habituellement, les mécanismes des DIPN impliquent un dysfonctionnement
du neurone ou de ses axones avec, comme corolaire, le développement d’une
neuropathie longueur-dépendante subaiguë ou chronique, surtout caractérisée
par des manifestations sensitives déficitaires (toucher, piquer, sens de la vibra-
tion ou de position) avec ou sans douleurs neuropathiques, ou dysautonomes,
avec anhidrose distale, constipation, dysurie et impotence. En effet, la majorité
des agents chimiothérapeutiques ne passent que difficilement la barrière hémato-
encéphalique, alors que la diffusion hémato-nerveuse est meilleure, expliquant
l’atteinte préférentielle aux neurones sensitifs des ganglions rachidiens. Plus ra-
rement, des atteintes non longueur-dépendantes (touchant en même temps les
membres supérieurs et les membres inférieurs, pas de prédominance distale) de
type polyradiculonévrite peuvent être observées et secondaires à des mécanis-
mes dysimmunitaires ou inflammatoires.2
Les neuropathies secondaires aux agents chimiothérapeutiques sont des exem-
ples classiques de neuropathies induites par des toxiques.3 Si de nombreux mé-
dicaments, anciens ou plus récents, ont été associés à l’apparition de DIPN, les
agents de chimiothérapies anticancéreuses en sont les plus grands pourvoyeurs.
Parmi les médicaments les plus souvent associés aux DIPN, se retrouvent les dérivés
des alcaloïdes de la pervenche, la vincristine en particulier, les taxanes, le pacli-
taxel et le docétaxel mais aussi les épothilones, le bortézomibe et la thalidomide.
Aujourd’hui ...

1
hautement efficace
dans la SEP

… pour demain
1007050

Références: 1. Kappos L et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007;6:431 – 441
Information professionnelle abrégée TYSABRI®: C: un flacon-ampoule contient 300 mg/15 ml (20 mg/ml) de natalizumab. I: traitement de fond en monothérapie de la sclérose en plaques rémittente-récurrente chez les patients avec
activité de la maladie élevée malgré un traitement par l’interféron bêta ou chez les patients atteints d’une forme à évolution progressive rapide. Prendre en considération le risque de LEMP lors de la pose de l’indication resp. avant le
début du traitement (voir PR) P: 300 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse. Le traitement par Tysabri doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes (neurologues) dans des centres disposant d’un accès
rapide à l’IRM (imagerie par résonance magnétique). Les patients doivent être inclus dans un programme de monitoring prévu pour Tysabri. CI: hypersensibilité au natalizumab ou à l’un des excipients; leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP); risque accru d’infections opportunistes; association avec l’interféron bêta ou l’acétate de glatiramère; tumeurs malignes actives; personnes de moins de 18 ans. PR: risque accru de développement d’une LEMP
en présence des facteurs de risque indépendants suivants: présence d’anticorps anti-JCV; durée du traitement de plus de 2 ans; traitement immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri. Les patients qui présentent tous ces
trois facteurs de risque sont exposés à un risque significativement plus élevé de LEMP et ne doivent poursuivre le traitement que si le bénéfice est supérieur aux risques. Une recherche d’anticorps anti-JCV doit être effectuée pour la
stratification du risque avant ou pendant le traitement. Le test doit être répété tous les 6 mois chez les patients dont le test est négatif. Le patient doit être informé du risque de LEMP en cas de traitement par Tysabri d’une durée de
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plus de 2 ans; en cas de suspicion de LEMP, arrêter le traitement jusqu’à ce qu’une LEMP puisse être exclue; la surveillance de nouveaux signes et symptômes d’une éventuelle LEMP est nécessaire pendant encore 6 mois après la
fin du traitement; risque accru de développer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) chez les patients présentant une LEMP; risque accru d’infections opportunistes; risque de réactions d’hypersensibilité,
y compris de réactions systémiques graves pendant ou peu après la perfusion, en particulier lors des premières perfusions, ou en cas d’utilisation après une exposition de courte durée et un intervalle de temps prolongé sans traitement;
en cas de traitement immunosuppresseur antérieur, une récupération suffisante du statut immunitaire est nécessaire; une recherche d’anticorps est nécessaire en cas d’aggravation de la maladie ou d’événements liés à la perfusion.
Prudence à la fin du traitement: l’action pharmacodynamique persiste encore environ 12 semaines. G: Tysabri ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela ne soit indispensable en raison du tableau clinique. L’allai-
tement devrait être arrêté au cours du traitement par Tysabri. EI: céphalées, vertiges, rigidité, nausées, vomissements, fièvre, abattement, arthralgies, infections des voies urinaires, rhinopharyngite, urticaire. Réactions liées à la perfu-
sion telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, rigidité, frissons, flush et réactions d’hypersensibilité (voir PR). Infections, y compris LEMP, infections opportunistes et herpès. Formation d’anticorps. Éosinophilie. Cas isolés:
hyperbilirubinémie, élévation des transaminases. IA: voir CI. Liste B. L’information professionnelle complète est publiée sur www.swissmedicinfo.ch. Biogen Idec Switzerland SA, CH-6300 Zoug. Mise à jour de l’information: avril 2013.
Les études mentionnées peuvent être commandées auprès de Biogen Idec Switzerland SA, Zählerweg 6, 6300 Zoug.
 MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Plusieurs mécanismes sont connus, neuronaux ou non,
comme l’infiltrat inflammatoire des ganglions rachidiens, la
toxicité mitochondriale, le stress oxydatif neuronal, la dé-
régulation du transport axonal, le dysfonctionnement de
canaux ioniques axonaux, l’apoptose neuronale, la diminu-
tion de l’effet neuroprotecteur du VEGF (vascular endothelial
growth factor).
L’infiltrat inflammatoire des ganglions rachidiens avec
sécrétion secondaire de cytokines pro-inflammatoires, et
d’autres médiateurs de l’inflammation ont été corrélés avec
la survenue de douleurs neuropathiques lors de chimio-
thérapie anticancéreuse.4
En parallèle, une toxicité mitochondriale avec ouverture
anormale de canaux type mPTP (mitochondrial permeability
transition pore), une fuite de calcium et une hyperexcitabilité
neuronale, ou une dysfonction de la chaîne respiratoire ont
également été décrites.5 Le stress oxydatif a une implication
dans les DIPN douloureuses, par le polymorphisme géné-
tique d’enzymes impliqués dans le maintien des stocks du
glutathion, (par exemple, GSTP1 qui détoxifie de nombreux
médicaments ou toxiques environnementaux).6
Le dysfonctionnement de canaux ioniques de la mem-
brane axonale, sodique, potassique ou calcique, induit une
hyperexcitabilité secondaire et est rapporté lors de l’utili-
sation d’oxaliplatine.7,8 D’autres canaux, non sélectifs, sont
aussi activés, comme ceux de la famille des Transient receptor
potential ion channels (récepteurs à la capsaïcine (TRPV1) 9 ou
au menthol (TRPV8)), qui sont impliqués dans la transmis-
sion de stimuli thermiques ou douloureux.
L’assemblage des microtubules axonaux est connu pour
être perturbé lors de l’utilisation d’alcaloïdes de la perven-
che, de taxanes, ou des épothilones.3
Une neuropathie douloureuse a été associée à l’utilisa-
tion d’anticorps anti-VEGF (bévacizumab) ou d’inhibiteurs
du récepteur au VEGF (sorafénib, sunitinib), probablement
par inhibition de l’effet neuroprotecteur du VEGF.
Finalement, l’implication de protéines-kinases autres que
des récepteurs, telles que la Pyk2, une protéine associée à
la régulation de certains canaux ioniques, a été décrite dans
les douleurs neuropathiques observées lors d’administra-
tion de mefloquine, un des agents thérapeutiques utilisés
dans le traitement de la malaria.
QUELS FACTEURS DE RISQUE ?
L’observation clinique d’une variabilité de susceptibilité
à l’apparition de DIPN fait discuter des facteurs de risque,
préexistants ou acquis. L’administration antérieure d’autres
médicaments neurotoxiques, un diabète ou des interactions
médicamenteuses augmentent en effet le risque d’une
DIPN. De plus, la présence de maladies génétiques, telles
les neuropathies de Charcot-Marie-Tooth, et des polymor-
phismes génétiques d’enzymes impliqués dans le métabo-
lisme du médicament, des protéines de transport ou de
mécanismes de protection contre le stress oxydatif ont été
aussi associés à une augmentation du risque d’apparition
de la DIPN. C’est notamment le cas de polymorphismes du
cytochrome CYP3A5, de la protéine de transport P-gp ou
de l’enzyme glutathion S-transférase P1 (GSTP1) lors de
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l’administration de vincristine,10 de paclitaxel11 ou de cis-
platine.12 Si une évaluation formelle de ces polymorphis-
mes génétiques n’est à l’heure actuelle pas effectuée de
routine, des informations de ce type permettront très pro-
bablement dans le futur une adaptation a priori des doses
ou du mode d’administration de nombreux médicaments
neurotoxiques.
MÉTHODES D’ÉVALUATION
L’évaluation clinique des DIPN reste difficile, par la va-
riété des manifestations, la diversité des examens possibles,
le temps nécessaire à leur réalisation, leur caractère poten-
tiellement invasif ou subjectif et l’absence de consensus con-
cernant la signification de leur «sévérité». L’échelle CTCAE
(Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National
Cancer Institute, couramment utilisée dans l’évaluation des
DIPN secondaires aux traitements de chimiothérapie par sa
facilité d’emploi, se révèle peu sensible (absence de sen-
sibilité de près de 40% pour les formes sensitives, suresti-
mation de l’atteinte motrice), et notamment en pédiatrie.13
Des scores composites, comprenant à la fois des élé-
ments d’interrogatoire et d’examens, ont été développés,
comme la famille des Total Neuropathy Scale (TNS), réduites
(rTNS), cliniques (cTNS), modifiées (mTNS) ou destinées à
des populations pédiatriques (Ped-mTNS), ont été décrits
puis validés.14
Des méthodes d’évaluation objectives et peu invasives
se sont aussi développées, comme l’imagerie par laser-
doppler (utilise le réflexe d’axone et la quantification d’une
réponse vasodilatatrice cutanée après dépôt d’une goutte
d’histamine)15 ou la microscopie confocale de la cornée qui
permet d’évaluer la densité des fibres nerveuses dans le
plexus nerveux sous-basal.16 Leurs spécificité et sensibilité
ne sont cependant pas encore connues et à l’heure actuelle,
seuls les scores cliniques de type TNS sont utilisés de façon
routinière.
QUELS TRAITEMENTS ?
Si les mécanismes décryptés de physiopathologie ap-
portent une meilleure compréhension et le développement
potentiel d’options thérapeutiques nouvelles, les traite-
ments préventifs à l’apparition d’une DIPN se sont révélés
inefficaces.1 Des molécules antioxydantes, comme l’_-toco-
phérol et la silibinine, ou destinées à prévenir des attein-
tes mitochondriales, comme l’acétyl-l-carnitine et l’olésoxime,
ont montré des résultats encourageants dans des études
animales, mais décevants chez l’homme à l’heure actuelle.
Une revue Cochrane récente y est consacrée, revoyant en
particulier les effets de l’acétylcystéine, de l’amifostine, des
sels de calcium et magnésium, de l’oxycarbazépine et de
la vitamine E.17 Certaines options méritent des évaluations
cliniques supplémentaires, comme l’érythropoïétine lors
d’administration de paclitaxel18 ou la vitamine B6 pour la
neurotoxicité induite par la vincristine.19
Le traitement reste donc symptomatique par l’utilisation
de médicaments antineuropathiques comme les antidé-
presseurs (tricycliques, ISRS), anticonvulsivants (gabapen-
tine, lamotrigine) ou anesthésiques locaux (lidocaïne), seuls
ou en association.20 Les opiacés ont également montré
une certaine efficacité dans la prise en charge des neuro-
pathies douloureuses mais leur utilisation reste souvent
associée à l’apparition d’effets secondaires classiques. Ils
sont donc en général utilisés en deuxième ou troisième
ligne, à des doses variables selon les patients.
CONCLUSION
La prise en charge des neuropathies périphériques
d’origine médicamenteuse nécessite une compréhension
de la physiopathologie et des capacités d’évaluation ob-
jectives. Les progrès réalisés ces dernières années devraient
permettre de développer ces deux aspects, de conduire
des études cliniques de nouvelles molécules chez des pa-
tients atteints et d’améliorer ainsi leur qualité de vie.
Implications pratiques
> Des neuropathies périphériques induites par les médicaments
peuvent apparaître avec de nombreuses molécules, notam-
ment les chimiothérapies anticancéreuses
> Les manifestations peuvent être multiples, sensitives, dysau-
tonomes ou motrices
> Différents mécanismes physiopathologiques ont été décrits
ces dernières années et ouvrent la voie au développement
d’une prise en charge plus efficace
> A l’heure actuelle, le traitement reste symptomatique sur la
douleur neuropathique, avec l’utilisation des antidépresseurs
(tricycliques, ISRS), certains anticonvulsivants (gabapentine,
lamotrigine) ou anesthésiques locaux (lidocaïne), seuls ou en
association

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec

cet article.

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