en ligne sur / on line on Presse Med.

2014; 43: 376–392

www.em-consulte.com/revue/lpm ß 2014 Elsevier Masson SAS.
Pathologie des surrénales www.sciencedirect.com Tous droits réservés.

Dossier thématique
Mise au point

Syndromes de Cushing : physiopathologie,

étiologie et principes thérapeutiques

Olivier Chabre1,2

1. CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition,

BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France
2. Faculté de Médecine, Université Joseph Fourier, Grenoble-1, 38042 Grenoble cedex
9, France

Correspondance :
Olivier Chabre, CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’Endocrinologie-
Disponible sur internet le : Diabétologie-Nutrition, BP 217 38043 Grenoble cedex 9, France.
20 mars 2014 olivierchabre@chu-grenoble.fr

Key points Points essentiels

Cushing syndrome: Physiopathology, etiology and princi-
ples of therapy
The most frequent cause of Cushing’s syndrome is iatrogenic,
as Cushing’s syndrome is the unavoidable consequence of
long-term glucocorticoid treatment using more than 7.5 mg
prednisone per day.
The most frequent cause of endogenous Cushing’s syndrome
is Cushing’s disease (CD), which is an ACTH dependent hyper-
cortisolism linked to a pituitary corticotroph adenoma. This
adenoma is often very small, its diagnosis may require bila-
teral inferior petrosal sinus sampling and the first line treat-
ment of CD is transsphenoidal surgery by an expert
neurosurgeon. The second line treatments include drugs that
can act either on the pituitary adenoma or on adrenal steroi-
dogenesis, pituitary radiotherapy or bilateral adrenalectomy.
Ectopic ACTH dependent Cushing’s syndrome is linked either
to poorly differentiated endocrine tumors with a very poor
prognosis, such as small cell lung cancer, or to well differen-
tiated endocrine tumors, such as bronchial carcinoid tumors,
which have a good prognosis when treated by surgery, but
may be very difficult to localize.
Adrenal Cushing’s syndromes, which are independent of
pituitary ACTH secretion, include adrenal cortex carcinoma,
376
La cause la plus fréquente du syndrome de Cushing
est iatrogène : complication inévitable des traitements corti-
coïdes au long cours à une dose > 7,5 mg de prednisone
par jour.
La cause la plus fréquente des syndromes de Cushing endo-
gènes est la maladie de Cushing, hypercorticisme dépendant
de l’ACTH lié à un adénome corticotrope souvent de petite taille.
Son traitement en 1re intention est neurochirurgical : exérèse
transsphénoïdale par un neurochirurgien expert. En 2e inten-
tion, il fait appel à des médicaments dont les cibles sont
hypophysaire ou surrénalienne, ainsi qu’à la radiothérapie
hypophysaire ou la surrénalectomie bilatérale.
Les hypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine ecto-
pique sont liés soit à un carcinome endocrine peu différencié de
mauvais pronostic (ex : cancer à petites cellules du poumon),
soit à une tumeur endocrine bien différenciée (ex : tumeurs
carcinoïdes bronchiques) dont le traitement est chirurgical et le
pronostic très bon mais de localisation parfois difficile, voire
impossible.
Les syndromes de Cushing surrénaliens, indépendants
d’une sécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH, compren-
nent le cancer corticosurrénalien dont le mauvais pronostic
impose une surrénalectomie élargie par un chirurgien expert,
l’adénome cortisolique traité par surrénalectomie unilatérale

tome 43 > n84 > avril 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.001
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
which requires abdominal surgery with extended adrenalec-
tomy by an expert surgeon, adrenal adenoma which is treated
by laparoscopic unilateral adrenalectomy and bilateral macro-
nodular hyperplasia, whose surgical treatment may require
unilateral or bilateral adrenalectomy.
Treatment of Cushing’s syndrome generally leads to specta-
cular clinical results, which must not hide the fact that the
reversibility of some signs is actually incomplete. This under-
lines the need for a timely multidisciplinary management of
the patients by an expert team.
L e diagnostic positif du syndrome de Cushing doit le plus
souvent être évoqué par un médecin qui n’est pas spécialiste de
cette pathologie. Par contre, la confirmation diagnostique,
traitée dans un autre article de ce dossier, ainsi que le diag-
nostic étiologique et la stratégie thérapeutique, présentés ici,
vont nécessairement impliquer des spécialistes de l’hypo-
physe, des glandes surrénales ou d’autres tumeurs endocrines,
thoraciques ou abdominales. Les endocrinologues sont le plus
souvent les coordinateurs de cette prise en charge et nous nous
inspirerons ci-dessous largement d’un document de référence,
le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) [1],
réalisé à la demande de la HAS, sous la direction du centre de
référence national des maladies rares de la surrénale de
l’hôpital Cochin, par une équipe multidisciplinaire où les endo-
crinologues sont largement représentés.
Syndrome de Cushing iatrogène
La cause de loin la plus fréquente des syndromes de Cushing est
iatrogène : traitement corticoïde au long cours, où l’on utilise
l’effet anti-inflammatoire puissant des glucocorticoïdes. Celui-ci
s’accompagne inévitablement d’un syndrome de Cushing plus
ou moins intense ; en effet, les corticoïdes ne sont que des
agonistes du récepteur du cortisol (récepteur glucocorticoïde)
et leur effet anti-inflammatoire, lié à l’activation des récepteurs
glucocorticoïdes des lymphocytes, nécessite des doses de
glucocorticoïdes qui sont l’équivalent d’une très forte hyper-
sécrétion de cortisol. À titre d’exemple, un traitement par
prednisone à la posologie de 1 mg/kg/j chez un patient de
80 kg équivaut à 80  4 = 320 mg d’hydrocortisone, soit
16 fois la dose substitutive en hydrocortisone (on rappelle
que « hydrocortisone » n’est qu’un autre nom du cortisol).
Bien évidemment, ces glucocorticoïdes prescrits à titre anti-
inflammatoire n’activent pas seulement les récepteurs gluco-
corticoïdes des lymphocytes, mais aussi ceux des cellules de la
peau, des muscles, des os, du foie, pour constituer un syndrome
de Cushing iatrogène, que l’on appelle « effets indésirables des
glucocorticoïdes ».
Chez les femmes, la particularité clinique du syndrome
de Cushing iatrogène est de ne pas comprendre de signes
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
laparoscopique, et les hyperplasies macro- et micronodulaire
bilatérales traitées par surrénalectomies uni- ou bilatérales.
Le traitement des syndromes de Cushing donne des résultats
cliniques souvent spectaculaires mais la réversibilité de certains
signes est incomplète, ce qui souligne l’urgence de leur prise en
charge diagnostique et thérapeutique par une équipe multi-
disciplinaire avertie.
d’hyperandrogénie, car les corticoïdes de synthèse n’ont pas
d’activité androgénique et la sécrétion d’androgènes surréna-
liens est freinée.
Le syndrome de Cushing iatrogène ne pose pas de problème
diagnostique, à l’exception d’une de ses rares variantes, la prise
inavouée de corticoïdes (syndrome de Münchausen) qui, elle,
pose de réelles difficultés : si le patient prend des corticoïdes de
synthèse au moment des explorations, le cortisol et l’ACTH
seront bas ; s’il prend de l’hydrocortisone, le cortisol sera haut
et l’ACTH bas, et s’il est exploré à distance de toute prise
prolongée de glucocorticoïde l’ACTH et le cortisol seront bas.
Syndromes de Cushing endogènes :
étiologie
En dehors d’un contexte néoplasique connu, la cause la plus
fréquente des syndromes de Cushing endogènes est
hypophysaire : maladie de Cushing (MC), qui représente envi-
ron 75 % des diagnostics (figure 1). La MC est un hypercorti-
cisme « dépendant de l’ACTH », où l’ACTH est sécrétée par un
adénome hypophysaire corticotrope, le plus souvent de petite
taille (microadénome). Par opposition, la deuxième cause des
hypercorticismes, par ordre de fréquence, est appelée « indé-
pendante de l’ACTH », car elle est d’origine primitivement
surrénalienne (15 %) et la sécrétion d’ACTH hypophysaire
est alors freinée par rétrocontrôle. On sait maintenant que
certaines causes d’hypercorticisme surrénalien ne sont pas réel-
lement indépendantes de l’ACTH, puisqu’elles sont en fait sous la
dépendance d’une sécrétion d’ACTH. . . d’origine surrénalienne
[2] ! La troisième cause des syndromes de Cushing est la sécrétion
ectopique d’ACTH par une tumeur extra-hypophysaire, respon-
sable d’un syndrome de Cushing dit paranéoplasique ou ecto-
pique (CE), et pour être complet, il faut citer les exceptionnels
hypercorticismes liés à une sécrétion tumorale de CRH
(corticotropin releasing hormone), responsable d’une hyper-
sécrétion d’ACTH par les cellules hypophysaires normales [3].
Il faut cependant souligner que la fréquence des différentes
causes dépend des modes de recrutement (figure 1). Par exem-
ple, dans le CHU d’une ville moyenne comme Grenoble, 194 syn-
dromes de Cushing ont été pris en charge entre 1990 et 2013 ([4]
et données non publiées) dont 157 MC (81 %), 10 CE (5 %),
27 Cushing surrénaliens (14 % incluant 13 corticosurrénalomes
377
 O Chabre
[7 %], 8 adénomes [4 %] et 6 hyperplasies surrénaliennes
macronodulaires bilatérales [3 %]) Cependant, ces chiffres
ne prennent pas en compte les CE liés à des cancers indifférenciés
comme le cancer à petites cellules du poumon (CPCP) : entre
1998 et 2012, 23 cas de CPCP avec CE ont été pris en charge dans
le même centre [5], représentant plus de 10 % du total des
syndromes de Cushing, ce qui en fait la deuxième cause, après la
MC et avant le corticosurrénalome.
Syndromes de Cushing dépendants de
l’ACTH
Maladie de Cushing
Épidémiologie et présentation clinique
La cause la plus fréquente des syndromes de Cushing (si le
recrutement est endocrinologique) reste une maladie rare :
l’incidence serait de l’ordre de 2,5/millions/an [6,7], et elle
touche de façon prédominante les femmes (4 femmes pour un
homme).
L’adénome hypophysaire corticotrope est le plus souvent de
petite taille. Dans 90 % des cas, il s’agit d’un microadénome,
qui peut ne pas dépasser 2 mm et échappe souvent aux IRM les
plus performantes : dans les séries récentes, une IRM normale
378
Figure 1
Étiologies des syndromes de
Cushing endogènes
Les chiffres sont ceux cités dans le
PNDS [1], et correspondent à un
recrutement endocrinologique. Ils ne
tiennent pas compte des Cushing
ectopiques liés à des cancers peu
différenciés comme le cancer du
poumon à petites cellules, qui peut
représenter à lui seul plus de 10 %
des syndromes de Cushing [5].
*Certaines pathologies
surrénaliennes ne sont pas
réellement indépendantes de l’ACTH
car elles sont dépendantes d’une
sécrétion surrénalienne d’ACTH [2].
ou douteuse est observée chez 40 à 50 % des patients porteurs
d’un hypercorticisme dépendant de l’ACTH (figure 2) [8–11].
L’origine hypophysaire de l’ACTH doit alors être démontrée par
la réalisation d’un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs
[12]. Ce problème de sensibilité insuffisante de l’IRM n’est pas
seulement lié à la petite taille de l’adénome corticotrope, car la
plupart des adénomes invisibles à l’IRM ont une taille suffisante
pour être retrouvés et enlevés par un neurochirurgien expert.
Les patients porteurs d’un microadénome corticotrope n’ont
aucun retentissement tumoral de leur adénome hypophysaire
alors que les patients porteurs de macroadénomes corticotro-
pes (10 % des adénomes corticotropes) peuvent avoir un
syndrome tumoral, le plus souvent chiasmatique. En plus des
signes liés à l’hypercortisolisme, les patientes souffrant d’une
MC peuvent présenter des signes liés à l’hypersécrétion
d’androgènes surrénaliens (hirsutisme, acné) qui est égale-
ment dépendante de l’ACTH. Contrairement à une idée reçue,
les patients porteurs d’une maladie de Cushing n’ont pas de
mélanodermie car leurs taux d’ACTH ne sont que modérément
élevés.
La MC est le plus souvent d’apparition progressive et insidieuse
sur quelques années, ce qui ajoute de la difficulté à un diag-
nostic qui souffre déjà du manque de spécificité des signes
tome 43 > n84 > avril 2014
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
Figure 2
Maladie de Cushing : adénome hypophysaire corticotrope
ACTH : adrenocorticotropic hormone ; CSPI : cathétérisme des sinus pétreux
inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique.
cliniques. L’intensité du syndrome de Cushing est générale-
ment moindre que dans les syndromes paranéoplasiques, et
l’hypokaliémie, liée à l’effet minéralocorticoïde d’une forte
hypersécrétion de cortisol, est plus rare. Il existe cependant
des MC sévères d’apparition récente. Chez l’enfant, la MC a un
retentissement particulier [13] (rencontré aussi dans les autres
causes de syndrome de Cushing de l’enfant [14]) : il s’agit d’une
des rares causes d’obésité associée à une diminution de la
vitesse de croissance, ce qui fait que la comparaison de courbes
de poids et de taille est très évocatrice.
Caractéristiques biologiques
Les cellules des adénomes hypophysaires corticotropes de la
MC sont plus proches des cellules corticotropes normales que
les cellules des tumeurs responsables de syndrome de Cushing
paranéoplasique. Ainsi, elles gardent le plus souvent une
certaine sensibilité au freinage par les glucocorticoïdes (moin-
dre que celle des cellules corticotropes normales, mais meil-
leures que celles des cellules de tumeurs ectopiques sécrétant
de l’ACTH) et une sensibilité à la stimulation par la CRH ou par la
desmopressine (ddAVP, agoniste du récepteur AVPR1B de la
vasopressine). Ces réponses sont la base de tests diag-
nostiques : freinage « fort » par la dexaméthasone, stimulation
par le CRH ou par le ddAVP, qui permettent une certaine
distinction entre maladie de Cushing et syndrome de Cushing
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
paranéoplasique [12]. Les MC vont montrer plus souvent que
les CE ont un freinage de la sécrétion d’ACTH et de cortisol par
de fortes doses de dexaméthasone, et une stimulation par le
CRH ou par le ddAVP.
Prédisposition génétique
Elle est rare, seuls les patients porteurs d’une mutation du gène
MEN1 responsable de la néoplasie endocrinienne multiple de
type 1 (NEM1) ont un risque de 20 % de révéler un adénome
hypophysaire, qui est alors le plus souvent prolactinique, et
beaucoup plus rarement (2 %) corticotrope. À noter que contre
un déterminisme génétique de la MC, il a été rapporté un cas de
MC chez une patiente (non NEM1) qui avait une jumelle
homozygote, qui elle n’a pas révélé la maladie [15].
Anomalies moléculaires rapportées dans les adénomes
corticotropes
Les mécanismes moléculaires du développement d’un adé-
nome corticotrope restent pour l’essentiel méconnus. Le défaut
de sensibilité aux glucocorticoïdes (par rapport à des cellules
normales) des adénomes corticotropes a pu être rattaché aux
anomalies suivantes : perte d’un allèle du gène du récepteur
glucocorticoïde [16] ; élévation du taux de l’enzyme
11bHSD2 qui inactive le cortisol [17] ; défaut d’expression
de deux protéines, BrG1 et HDAC2, impliquées dans la signa-
lisation du récepteur glucocorticoïde [18].
Syndrome de Cushing par sécrétion ectopique
d’ACTH
Épidémiologie et présentation clinique
La liste des tumeurs non hypophysaires capables de secréter de
l’ACTH est longue mais comprend essentiellement deux gran-
des catégories de tumeurs qui se développent à partir des
cellules endocrines présentes dans de nombreux tissus, notam-
ment broncho-pulmonaires et digestifs (figure 3).
Le premier groupe comprend des tumeurs endocrines malignes
peu différenciées ou indifférenciées à taux de prolifération
élevé, en premier lieu le cancer à petites cellules du poumon.
Ces patients ne sont souvent pas comptabilisés dans les séries
de syndromes de Cushing « endocrinologiques » car ils sont pris
en charge dans des services d’oncologie médicale ou de
pneumologie, où la priorité est de mettre rapidement en
route le traitement chimiothérapique de leur cancer de très
mauvais pronostic. Cependant, leur fréquence est loin d’être
négligeable : dans une ville moyenne comme Grenoble, entre
1990 et 2013, 200 cas de syndrome de Cushing endocrinolo-
gique ont été enregistrés dans le registre national, alors que
dans la même ville, entre 1998 et 2012, 25 cas de CPCP
avec hypercorticisme ACTH dépendant sévère ont été pris en
charge [5]. La sévérité et la rapidité du développement du
CPCP fait que l’expression du syndrome de Cushing chez ces
patients est particulière : pas d’obésité, mais au contraire un
amaigrissement avec amyotrophie marquée, mélanodermie,
379
 O Chabre
hypokaliémie souvent sévère et qui fait évoquer le diagnostic.
Les taux de cortisol plasmatique et urinaire sont très élevés, de
même que les taux d’ACTH : dans ce contexte, aucune autre
exploration n’est nécessaire pour affirmer le diagnostic. Il est
admis que la présence d’un syndrome de Cushing paranéo-
plasique est un facteur de plus mauvais pronostic du CPCP,
notamment en augmentant le risque d’infection opportuniste.
En dehors du CPCP, de nombreux cancers agressifs peuvent être
responsables d’un syndrome de Cushing paranéoplasique, en
particulier, les carcinomes neuro-endocrines digestifs peu dif-
férenciés, à petites ou grandes cellules (grade G3 de l’OMS).
Le deuxième groupe de tumeurs responsables de syndrome de
Cushing ectopique comprend des tumeurs bien différenciées, à
faible taux de prolifération, et de malignité moins sévère, en
premier lieu les tumeurs neuro-endocrines issues de l’intestin
antérieur : carcinoïdes bronchiques, tumeurs neuro-endocrines
digestives de grade G1 (carcinoïde digestif) ou G2, carcinoïdes
thymiques. Il faut mentionner également le cancer médullaire
de la thyroïde, et le phéochromocytome, qui lui peut être bénin.
La présentation clinique du patient est un syndrome de Cushing
similaire à celui d’une MC même s’il est en moyenne plus
sévère, avec hypokaliémie plus fréquente, d’évolution plus
rapide et qu’il n’y a pas de prédominance féminine. La question
diagnostique essentielle est de les différencier d’une MC, ce qui
peut être difficile car les tumeurs peuvent être de très petite
380
Figure 3
Syndrome de Cushing
paranéoplasique
Sécrétion tumorale ectopique d’ACTH
par une tumeur endocrine
différenciée (A), peu différenciée (B)
ou occulte (C). ACTH :
adrenocorticotropic hormone ; CSPI :
cathétérisme des sinus pétreux
inférieurs.
taille, en particulier les carcinoïdes bronchiques. Cependant, les
progrès de l’imagerie, en particulier de la tomodensitométrie
(TDM), font que la plupart des tumeurs endocrines responsa-
bles d’un Cushing ectopique montre maintenant une image
détectable sur une TDM thoraco-abdomino-pelvienne (TAP)
moderne. Celle-ci doit rechercher avec beaucoup d’attention
une tumeur carcinoïde bronchique, thymique, pancréatique,
des métastases hépatiques (nécessité de clichés artériels à
un temps précoce) ou une tumeur endocrine médullo-
surrénalienne (phéochromocytome), qu’il faudra différencier
des discrètes hyperplasies corticosurrénaliennes, parfois nodu-
laires, secondaires à l’hypersécrétion d’ACTH.
Caractéristiques biologiques
Par opposition aux adénomes corticotropes, les tumeurs endo-
crines responsables d’une sécrétion d’ACTH montrent généra-
lement une moindre sensibilité au freinage par la dexamé-
thasone, à la stimulation par le CRH et le ddAVP. Cependant, ces
différences, qui sont caricaturales pour les tumeurs endocrines
peu différenciées (pour lesquelles les tests sont cependant
superflus), peuvent être très modérées ou inexistantes pour
les tumeurs bien différenciées, en particulier, pour les tumeurs
carcinoïdes bronchiques de très petite taille, qui peuvent alors
également échapper à l’imagerie, posant un véritable défi
diagnostique.
tome 43 > n84 > avril 2014
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
Sur le plan sécrétoire, les tumeurs endocrines responsables
d’une sécrétion d’ACTH se distinguent également par une moins
bonne capacité à cliver l’ACTH de son précurseur, la propiomé-
lanocortine ou POMC. De ce fait, ces tumeurs sécrètent non
seulement de l’ACTH mais également de la POMC, dont la
mesure a un intérêt dans le diagnostic différentiel des hyper-
cortisolismes dépendants de l’ACTH [19]. En pratique, cepen-
dant, ce dosage est actuellement difficilement accessible, et
par ailleurs, il se heurte aux mêmes limites que les tests
dynamiques : les tumeurs qui sécrètent le plus de POMC non
clivée sont aussi les moins différenciées et les plus accessibles à
un diagnostic en imagerie, et les tumeurs de très petite taille
avec réponses équivoques aux tests dynamiques peuvent cliver
la POMC aussi bien que les adénomes corticotropes.
Enfin, certaines tumeurs responsables de CE sécrètent des
marqueurs spécifiques qu’il est intéressant de mesurer : calci-
tonine (cancer médullaire de la thyroïde), dérivés methoxylés
(phéochromocytome), gastrine (gastrinomes duodéno-
pancréatiques), 5 HIAA urinaires (carcinoïdes digestifs).
Physiopathologie moléculaire
Les mécanismes moléculaires qui rendent compte de la
sécrétion d’ACTH par un tissu tumoral non hypophysaire sont
mal connus mais il a été établi que, dans ces tissus tumoraux, la
transcription du gène de la POMC aboutit à un ARNm identique
à celui exprimé dans les cellules corticotropes hypophysaires,
suggérant l’utilisation d’un promoteur identique [20].
Cependant, l’analyse des facteurs de transcription de tumeurs
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
carcinoïdes responsables de CE, comparés à des tumeurs carci-
noïdes non responsables de CE n’a pas permis de reconnaître un
profil spécifique de facteurs de transcription dans les premières
[21].
Syndromes de Cushing « indépendants de
l’ACTH » ou surrénaliens
La distinction classique entre syndromes de Cushing dépen-
dants de l’ACTH (MC et CE) et syndromes de Cushing « indé-
pendants de l’ACTH » c’est-à-dire surrénaliens, vient de prendre
du plomb dans l’aile avec la très belle démonstration, par
l’équipe du Pr Hervé Lefebvre, que certaines causes de syn-
drome de Cushing surrénalien (comme les hyperplasies sur-
rénalienne macronodulaires bilatérales [HSMB]) sont en fait
dépendantes d’une sécrétion locale d’ACTH, par des îlots de
cellules surrénaliennes au sein de l’hyperplasie macronodulaire
[2]. Cette classification garde cependant un intérêt clinique,
dans la mesure où l’ACTH circulante est essentiellement d’ori-
gine hypophysaire : dans les HSMB, l’ACTH circulante reste
basse, même si elle n’est pas toujours indétectable, car une
petite partie de l’ACTH surrénalienne peut se retrouver dans la
circulation.
Les syndromes de Cushing surrénaliens regroupent plusieurs
pathologies : tumeur corticosurrénalienne unilatérale qui peut
être bénigne (adénome), ou maligne (corticosurrénalome, que
l’on appelle maintenant plutôt cancer corticosurrénalien) ;
hyperplasie bilatérale qui est soit macro- soit micronodulaire
Figure 4
Syndromes de Cushing
surrénaliens
381
 O Chabre
(figure 4). Nous présentons essentiellement ici les causes
bénignes, qui partagent certains mécanismes moléculaires,
et ne ferons qu’évoquer le cancer corticosurrénalien (traité
dans un autre article de ce dossier).
Adénomes sécrétant du cortisol
Présentation clinique
Ces tumeurs corticosurrénaliennes bénignes cortisolo-
secrétantes représentent un peu plus de 50 % des causes de
syndromes de Cushing surrénalien, avec une prédominance
féminine. Le plus souvent, elles ne secrètent peu ou pas d’andro-
gènes. La sécrétion hypophysaire d’ACTH est freinée par rétro-
contrôle, ce qui induit un arrêt de la sécrétion de cortisol et
d’androgènes de la partie non tumorale de la surrénale adjacente
à la tumeur, et de la surrénale controlatérale. Cliniquement, il
s’agit d’un syndrome de Cushing classique, d’évolution assez
lente mais qui peut conduire progressivement à des tableaux
sévères s’il n’est pas diagnostiqué. Les patientes n’ont le plus
souvent pas de signes d’hyperandrogénie.
Caractéristiques biologiques et radiologiques
Comme dans toutes les causes de syndromes de Cushing
endogènes, le cortisol libre urinaire (CLU) est élevé, le cortisol
plasmatique à 8 h est souvent dans les valeurs normales mais
par contre, le cortisol plasmatique ou salivaire à minuit est
élevé. L’ACTH est très basse ou indétectable à tout moment de
la journée et il n’y a pas de freinage de la sécrétion de cortisol
par la dexaméthasone.
Sur le plan radiologique, l’adénome corticosurrénalien est une
tumeur unilatérale de plus de 1 cm qui a des caractéristiques de
tumeur corticosurrénalienne bénigne, avec deux critères radio-
logiques : soit une densité radiologique basse (< 10 unités
Hounsfeld avant injection), critère souvent pris en défaut
dans les adénomes sécrétants, soit un taux de lavage du produit
de contraste > 50 % en taux relatif ou > 60 % en taux absolu.
La surrénale controlatérale ne montre pas d’hyperplasie ni de
nodule, son atrophie fonctionnelle n’a par contre pas de reten-
tissement radiologique évident.
Hyperplasie surrénalienne macronodulaire
bilatérale
Présentation clinique et radiologique
La pathologie surrénalienne est bilatérale, avec en TDM des
surrénales souvent de très grosse taille, un aspect macrono-
dulaire et des caractéristiques radiologiques de tissu cortico-
surrénalien bénin (voir ci-dessus). À niveau de sécrétion
équivalent, ces hyperplasies macronodulaires bilatérales
« primitives » sont généralement de taille nettement plus
grande que les hyperplasies secondaires à une hypersécrétion
d’ACTH, ce qui témoigne du taux de sécrétion faible du tissu
HSMB [22], compensé par sa masse très élevée. Cliniquement,
les patients développent un syndrome de Cushing classique qui
se révèle le plus souvent entre 40 et 60 ans. Après confirmation
382
de l’hypercortisolisme et mise en évidence d’une ACTH indé-
tectable ou basse, le diagnostic est alors posé par la TDM.
Cependant, il est souvent fait à l’occasion d’une TDM réalisée
pour une autre raison, révélant des grosses surrénales bila-
térales (incidentalome surrénalien bilatéral), chez un patient
dont le syndrome de Cushing n’avait pas encore été reconnu ou
qui n’est qu’au stade d’hypercortisolisme modéré, voire infra-
clinique. L’HSMB se rencontre souvent de façon sporadique
mais il a été décrit des familles comprenant plusieurs membres
affectés, suggérant une cause génétique qui vient d’être
démontrée [23] (voir ci-dessous).
Caractéristiques biologiques
Les hyperplasies macronodulaires bilatérales présentent plu-
sieurs particularités sur le plan sécrétoire :
 la sécrétion de cortisol n’est souvent pas constante au cours de
la journée, elle peut décrire des variations traduisant la
stimulation de récepteurs hormonaux anormalement exprimés,
comme celle du récepteur au GIP, responsable d’une hyper-
sécrétion de cortisol stimulée par la prise alimentaire, du
récepteur béta-adrénergique responsable d’une stimulation
par l’orthostatisme, du récepteur LH responsable d’une
stimulation lors de l’ovulation, la grossesse ou la ménopause
[24] ;
 le taux d’ACTH circulant est bas mais pas toujours indétec-
table, un détail qui dans le passé a conduit à l’hypothèse
d’une « transition » entre MC, dont l’hypersécrétion d’ACTH
induirait dans un premier temps une hyperplasie surréna-
lienne, qui deviendrait ensuite autonome, hypothèse
complexe maintenant abandonnée et remplacée par une
explication bien plus élégante (voir ci-dessous) [2].
Hyperplasie micronodulaire bilatérale
« pigmentée » (PPNAD)
Cette pathologie se rencontre également sous forme sporadique
ou familiale, où elle peut alors être associée à un syndrome de
Carney, maladie autosomique dominante qui peut comprendre
des signes cutanés : lentiginose et nævus bleus de la face y
compris lèvres, conjonctive et sclérotique et qui peut s’étendre
aussi sur le cou et tronc ; des tumeurs ou hyperplasie endocrines
(surrénalienne, testiculaire, hypophysaire, thyroïdienne) et enfin
des tumeurs non endocrines (myxome de l’oreillette, tumeurs
cutanées, mammaires, schwannome) [25,26].
Le syndrome de Cushing lié à cette hyperplasie micronodulaire
bilatérale peut se révéler dès l’enfance et il a souvent un
caractère intermittent. De façon remarquable, les PPNAD mon-
trent une stimulation paradoxale de la sécrétion de cortisol par
de fortes doses de dexaméthasone.
Physiopathologie moléculaire des adénomes et
hyperplasies corticosurrénaliennes primitives
Plusieurs anomalies ont été décrites au niveau de la voie de
l’AMP cyclique, qui est la voie activée physiologiquement par
tome 43 > n84 > avril 2014
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
l’ACTH, pour stimuler la prolifération et la sécrétion de la cellule
corticosurrénalienne. Des activations de cette voie ont été
retrouvées au niveau des récepteurs : mutation activatrice
du récepteur de l’ACTH (exceptionnelle) ; surexpression ou
expression ectopique d’autres récepteurs couplés aux protéines
G, dans les HSMB ainsi que dans certains adénomes ; activation
de la sous-unité a de Gs : mutation activatrice dans l’excep-
tionnel syndrome de McCune–Albright ; activation de la pro-
téine kinase A par mutation inactivatrice de sa sous-unité
régulatrice (PPNAD) et indirectement par mutation inactivatrice
des phosphodiéstérase 11A et 8B (PPNAD, dans certaines HSMB
et adénomes). Il faut saluer ici l’apport considérable de l’équipe
de l’hôpital Cochin à ces découvertes [27].
Enfin, très récemment, deux découvertes majeures ont fait
progresser la compréhension des HSMB : tout d’abord, la
démonstration très élégante que la sécrétion de cortisol par
les HSMB était liée à la sécrétion d’ACTH par des « clusters » de
cellules de ces hyperplasies, et que cette sécrétion d’ACTH
stimulait ensuite l’expression d’autres récepteurs [2], et
enfin, la mise en évidence de mutation inactivatrices germi-
nales d’un gène ARMC5, et de perte d’hétérozygotie de ce gène
dans les surrénales de patient opérés pour HSMB. La fonction de
ARMC5 n’est pas connue mais il se comporte comme un gène
suppresseur de tumeur dont les mutations offrent une base
génétique à l’HSMB [23].
Cancer corticosurrénalien ou corticosurrénalome
Ce sujet est traité dans un autre article de ce dossier (voir article
de Libé et al.). Nous rappellerons juste qu’il s’agit d’un cancer
de très mauvais pronostic (survie < 40 % à 5 ans), qui doit être
la hantise du diagnostic étiologique d’un syndrome de Cushing,
car la seule chance de guérison est son traitement chirurgical à
un stade précoce, par un chirurgien expert.
Diagnostic étiologique des syndromes de
Cushing
À ce stade, le diagnostic positif du syndrome de Cushing a été
fait : il y a bien un hypercortisolisme organique et un « pseudo-
syndrome de Cushing » a été éliminé.
Distinction entre hypercorticisme surrénalien et
hypercorticisme dépendant de l’ACTH d’origine
hypophysaire ou tumorale
Malgré la découverte récente d’une sécrétion corticosurréna-
lienne d’ACTH dans les hyperplasies surrénaliennes macrono-
dulaires bilatérales, la distinction entre d’un côté les
hypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine hypophysaire
ou ectopique, et de l’autre, les hypercorticismes « indépendants »
de l’ACTH, d’origine surrénalienne, reste cliniquement pertinente.
En effet, la mesure du taux sérique d’ACTH permet le plus souvent
de distinguer sans difficulté le premier groupe, où l’ACTH est
élevée ou « normale », du deuxième groupe, où l’ACTH est
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
Figure 5
Algorithme diagnostique des hypercorticismes
Première étape : détermination du caractère dépendant ou « indépendant » de
l’ACTH.
généralement indétectable ou très basse (figure 5). Il est vrai
que dans certains cas d’hypercorticismes liés à un HSMB, l’ACTH
secrétée au niveau de la surrénale peut être détectée dans la
circulation, mais les taux restent généralement très bas.
Dans les rares cas où le taux d’ACTH est équivoque, c’est-à-dire
à la fois trop bas pour être certain d’une origine hypophysaire
ou tumorale, mais également trop haut pour être certain d’une
origine surrénalienne, le test au CRH, qui n’est pas utilisé ici
dans son indication la plus commune a un intérêt. En effet, un
hypercorticisme dépendant de l’ACTH avec un taux d’ACTH
relativement bas sera le plus souvent une maladie de Cushing
avec une bonne réponse au CRH, en revanche, les rares Cushing
surrénaliens avec discrète sécrétion surrénalienne d’ACTH,
comme certaines HSMB, ne sont pas sensibles au CRH [2]. La
TDM surrénalienne peut également avoir un intérêt pour résou-
dre ce problème (rare), si elle est analysée avec un oeil critique :
les HSMB ont une taille généralement bien plus importante que
les discrètes hyperplasies surrénaliennes secondaires à une
sécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH.
Hypercorticismes ACTH dépendant : distinction entre
origine hypophysaire ou ectopique
Une fois la première étape passée, la question est de distinguer
une MC et un CE. Trois types d’exploration sont envisageables :
les tests dynamiques, les imageries et enfin la recherche d’un
gradient hypophysaire de sécrétion d’ACTH, réservée aux cas
difficiles (figure 6).
Tests dynamiques
Classiquement, les adénomes corticotropes ont une sécrétion
d’ACTH stimulable par le CRH et le ddAVP et gardent une certaine
sensibilité à la dexaméthasone, ce qui n’est pas le cas des
tumeurs extra-hypophysaires. La sensibilité à la dexaméthasone
était classiquement explorée par le test « fort » à 8 mg sur deux
jours, ce qui est long, elle est maintenant plus facilement
383
 O Chabre
Figure 6
Algorithme diagnostique des hypercorticismes dépendants de
l’ACTH
Détermination du caractère hypophysaire ou ectopique. CBSPI : cathétérisme
bilatéral des sinus pétreux inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ;
TDM TAP : tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne.
explorée soit par le pourcentage de freination sous 2 mg, soit par
le test à 4 mg en intraveineux [12]. Ces tests ont des bonnes
valeurs discriminantes, mais ils peuvent être mis en défaut par
les petites tumeurs carcinoïdes, qui posent également des
difficultés à l’imagerie. Le test au CRH est sans doute le plus
discriminant : une stimulation de la sécrétion de cortisol de plus
de 14 % a une sensibilité de 85 % et une spécificité de 100 % pour
différencier une MC d’un CE, pour une stimulation de l’ACTH de
plus de 105 % les sensibilité et spécificité sont de 70 % et 100 %
[28].
Imagerie hypophysaire
L’IRM hypophysaire doit être réalisée en coupes coronales,
sagittales et éventuellement axiales, en séquence T1, T2,
sans injection puis clichés dynamiques après injection avec
acquisitions à un temps précoce pour mettre en évidence un
défaut de prise de contraste de l’adénome et à un temps tardif
pour révéler une prise de contraste retardée. La mise en
évidence d’une image typique d’adénome a alors de très
bonnes chances d’être un adénome corticotrope. Cependant,
même avec les IRM les plus modernes, la sensibilité n’atteint
que 60 à 70 % : la très petite taille de certains microadénomes
n’est pas la seule explication de ce défaut de sensibilité car
certains microadénomes indétectables à l’IRM sont découverts
sans trop de difficultés par un neurochirurgien expert
(ceci explique d’ailleurs que les résultats de l’IRM n’influent
quasiment pas sur les performances de la chirurgie hypophy-
saire de chirurgiens experts). Il existe aussi un défaut de
384
spécificité de l’IRM : il n’est pas toujours possible d’affirmer
qu’une image de très petite taille est un microadénome, plutôt
qu’un microkyste de la poche de Rathke ou un artéfact.
Imagerie des tumeurs extra-hypophysaires
La TDM TAP (thoraco-abdomino-pelvienne) reste l’examen de
référence. La TDM thoracique sera toujours pathologique dans
les CPCP et reste l’examen le plus performant pour détecter les
tumeurs carcinoïdes bronchiques et thymiques. La TDM abdo-
minale est également performante pour le diagnostic des
phéochromocytomes, et des métastases hépatiques de
tumeurs endocrines digestives ou bronchiques. Dans une
étude, la TDM était globalement nettement plus performante
que tous les autres types d’imagerie (IRM, PET scan FDG,
Octréoscan, PET scan F Dopa) pour le diagnostic étiologique
des CE, même si quelques rares tumeurs échappaient à cet
examen en restant détectable par les autres techniques d’ima-
gerie [29]. Malgré tout, la TDM et toutes les imageries actuel-
lement disponibles gardent une sensibilité insuffisante :
certains hypercorticismes dépendants de l’ACTH ne montrent
aucune image pathologique malgré une origine extra-hypo-
physaire démontrée par l’absence de gradient hypophysaire
d’ACTH au cathétérisme des sinus pétreux inférieurs. Ces hyper-
corticismes ectopiques sont alors appelés « occultes ». Dans une
étude récente, la moitié de ces tumeurs occultes se révélaient,
au cours du suivi, être des petites tumeurs carcinoïdes bron-
chiques [30].
Cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs
(CBSPI)
Cette exploration repose sur le principe que, si la sécrétion d’ACTH
est d’origine hypophysaire, alors on doit observer une concen-
tration d’ACTH plus élevée dans du sang veineux proche de
l’hypophyse que dans une veine périphérique éloignée de
l’hypophyse. Le sang veineux hypophysaire circule d’abord
dans les sinus caverneux, puis les sinus pétreux qui se jettent
dans les veines jugulaires internes. Au cours du cathétérisme des
sinus pétreux inférieurs, on introduit successivement deux cathé-
ters en abordant la veine fémorale dans le creux inguinal pour les
remonter dans la veine cave inférieure, sinus auriculaire, veine
cave supérieure, puis dans chacune de veines jugulaires internes,
pour qu’ils soient positionnés de façon symétrique dans les sinus
pétreux. Des prélèvements sont ensuite réalisés de façon simul-
tanée dans chacun des deux cathéters et dans une veine péri-
phérique, ceci avant, puis au cours d’une stimulation par le CRH.
Le gradient d’ACTH est dit significatif d’une origine hypophysaire
si le rapport des concentrations ACTH sinus pétreux/ACTH péri-
phérique est > 2 à l’état basal et/ou > 3 sous CRH. Il s’agit d’une
exploration techniquement difficile, coûteuse en matériel et en
personnel médical (neuroradiologue expert) et paramédical,
relativement longue (de 1 à 3 h) et qui reste invasive. Le risque
de complications est très faible et peu sévère dans les séries
récentes [31], même si des complications dramatiques ont été
tome 43 > n84 > avril 2014
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
rapportées antérieurement (référencé dans [31]). Le taux de
succès de cette technique est très opérateur dépendant :
clairement, elle est à réserver à des équipes neuroradiologiques
expertes. Le CBSPI a une sensibilité et spécificité supérieures à
95 % pour le diagnostic de l’origine hypophysaire de la sécrétion
d’ACTH. Ses performances sont moindres pour prédire la latéra-
lisation (86 % lorsque la vascularisation est symétrique et les
cathéters en position identique [4]), qui reste une donnée utile
au neurochirurgien.
Stratégie diagnostique
Il faut se rappeler que hors contexte néoplasique évident, 90 %
des patients porteurs d’un hypercorticisme dépendant de
l’ACTH ont une maladie de Cushing. Dans un premier temps,
on réalisera donc des tests dynamiques, par exemple, le test au
CRH et un test de freinage dexaméthasone et une IRM hypo-
physaire (figure 6). S’il existe des réponses aux tests dynami-
ques typiques de maladie de Cushing et une image typique
d’adénome à l’IRM hypophysaire, le diagnostic d’adénome
corticotrope est considéré comme démontré et le patient
peut être confié au neurochirurgien.
Si, par contre, la réponse aux tests n’est pas en faveur d’une
maladie de Cushing et surtout si l’IRM hypophysaire ne montre
pas d’image typique d’adénome (certains placent la barre à
6 mm pour la taille minimale de la lésion, ce qui est très
spécifique mais peu sensible), on réalisera une TDM TAP : si
celle-ci met en évidence une image indiscutable de tumeur
endocrine thoracique ou abdominale, qui à elle seule justifie
l’intervention, on confiera le patient à un chirurgien thoracique
ou abdominal. Dans le cas contraire, on considère qu’il est
probable que le patient a « une maladie de Cushing à IRM
normale ou douteuse » et on doit confier le patient à une
équipe neuroradiologique experte pour la réalisation d’un
cathétérisme des sinus pétreux.
Si le CBSPI montre un gradient centre/périphérie d’ACTH > 2 aux
mesures basales et/ou > 3 sous stimulation par CRH, on consi-
dère l’origine hypophysaire démontrée et on confiera le patient à
une équipe neurochirurgicale experte, pour laquelle la valeur du
gradient latéral peut être une aide à la localisation de l’adénome
corticotrope.
Si, par contre, il n’y a pas de gradient d’ACTH mis en évidence au
CBSPI, on se trouve face à un CE occulte, qui amène à tenter
d’autres types d’imagerie que la TDM TAP (en particulier
octréoscan), généralement sans succès, nécessitant alors d’uti-
liser un traitement de type « deuxième intention », pharma-
cologique (voir ci-dessous), et de répéter régulièrement la TDM,
en espérant voir apparaître une tumeur endocrine qui pourra
être traitée chirurgicalement.
Hypercorticisme « indépendant de l’ACTH » ou
surrénalien : diagnostic étiologique
La TDM surrénalienne est l’outil essentiel du diagnostic étiolo-
gique des différentes pathologies surrénaliennes responsables
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
d’hypercorticisme « indépendant de l’ACTH ». Le plus souvent,
elle montre une tumeur unilatérale et les caractéristiques
radiologiques, notamment, la densité avant injection et le
taux de lavage du produit de contraste sont des éléments
essentiels à la distinction entre adénome et corticosurréna-
lome. S’il existe des anomalies bilatérales, l’aspect des HSMB
est le plus souvent typique avec une volumineuse hyperplasie
macronodulaire, alors que dans le PPNAD, les surrénales ont un
aspect micronodulaire. Sur le plan sécrétoire, les HSMB et le
PPNAD ont des particularités qui peuvent aussi aider au diag-
nostic (cf. ci-dessus). Dans de rares cas, il peut être difficile de
faire la part entre HSMB et adénomes bilatéraux dont un seul
peut être responsable de l’hypercorticisme, une scintigraphie
au noriodocholestérol sans freinage est alors utile pour orienter
la surrénalectomie unilatérale.
Traitements de première intention
Maladie de Cushing : chirurgie hypophysaire
transsphénoïdale
L’exérèse chirurgicale par voie transsphénoïdale est le traite-
ment de choix de l’adénome hypophysaire corticotrope et il
doit être envisagé chez virtuellement tous les patients porteurs
d’une maladie de Cushing démontrée (figure 7). Réalisée par
un neurochirurgien expert, ce qui doit être la règle, cette
chirurgie permet un taux de rémission de 75 % [11]. Il est
important de comprendre que ce traitement doit être proposé
non seulement aux patients porteurs d’un microadénome bien
visible à l’IRM, mais également à ceux qui ont une IRM hypo-
physaire normale ou douteuse, avec un CBSPI démontrant
l’origine hypophysaire de la sécrétion d’ACTH. En effet, lorsque
le patient est opéré par un neurochirurgien expert, les taux de
rémission post-chirurgicale sont très voisins dans les deux
situations (tableau I) [8–10,32].
La chirurgie transsphénoïdale, qui est maintenant réalisée sous
endoscopie, garde cependant ses limites : il n’est pas possible
de réaliser l’exérèse complète d’un adénome envahissant
largement le sinus caverneux, en particulier, s’il entoure la
carotide. Ce problème est plus fréquent dans les macroadéno-
mes corticotropes, dont le taux de rémission est plus faible
(50 %), mais qui restent minoritaires.
Les patients porteurs d’un hypercorticisme très sévère ont
vraisemblablement un risque de complications chirurgicales
plus élevé, notamment infectieux et thromboembolique.
Dans ces situations graves, un traitement médical préopéra-
toire est justifié, en sachant que pour les cas les plus sévères
une trithérapie par kétoconazole, métopirone et mitotane
(op’ddd) peut normaliser le taux de cortisol en moins de
48 h chez virtuellement tous les patients [33].
Complications
Elles sont essentiellement celles de la chirurgie hypophysaire
transsphénoïdale. Les complications graves restent très rares :
385
 O Chabre

Figure 7
Traitement en première
intention des adénomes
hypophysaires corticotropes
(maladie de Cushing)
CBSPI : cathétérisme bilatéral des
sinus pétreux inférieurs.

hémorragie carotidienne, fuite de LCR, méningite [11]. Les
complications moins sévères sont plus fréquentes, essentiel-
lement des sinusites. En postopératoire immédiat, l’exérèse
complète d’un adénome corticotrope s’accompagne générale-
ment d’une insuffisance corticotrope profonde, liée au fait que
les cellules hypophysaires corticotropes normales, freinées par
l’hypercortisolisme, sont en inertie et incapables de reprendre
leur sécrétion d’ACTH avant plusieurs mois. Ceci n’est pas une
complication mais plutôt la conséquence attendue du traite-
ment chirurgical, témoin d’une bonne exérèse et qui est
associée à un risque moindre de récidive. Si la chirurgie réalise
une lésion de la post-hypophyse, il existe un risque de diabète
insipide puis, dans les 5 à 8 jours qui suivent la chirurgie, de
syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
(SIADH) transitoire avec risque d’hyponatrémie symptoma-
tique. Ces complications hormonales nécessitent que le suivi
post-opératoire immédiat se fasse en coordination étroite avec
une équipe endocrinologique. Enfin, il existe un risque de
complications thromboemboliques postopératoires.
Récidive
Le taux élevé de rémission post-chirurgicale ne doit pas faire
oublier qu’il existe un risque significatif de récidive, d’environ
20 % à 5 ans [34]. Ceci est sans doute lié au fait que les

Tableau I
Comparaison du taux de rémission de la maladie de Cushing en fonction des résultats de l’IRM préopératoire

Rémission postopératoire n = (%)

Shimon et al., Salenave et al., 2004 Jehle et al., 2008 Hofmann et al., 2008 Total
2002 [9] [8] [32] [10]
IRM normale ou douteuse 8/10 (80 %) 22/28 (78 %) 77/98 (79 %) 86/133 (65 %) 194/269 (72 %)

Image d’adénome 56/72 (78 %) 23/26 (88 %) 78/95 (82 %) 99/137 (72 %) 257/330 (78 %)

IRM : imagerie par résonnance magnétique.

386

tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
Figure 8
Traitement des syndromes de Cushing paranéoplasiques
adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes mais non
encapsulées, dont les limites avec le tissu normal sont difficiles
à apprécier macroscopiquement. Les récidives sont probable-
ment liées à des prolongements de l’adénome ayant échappé à
l’exérèse, même si celle-ci est large.
Cushing ectopique avec tumeur identifiée
Tumeurs endocrines bien différenciées à faible taux de
prolifération
Le traitement du syndrome de Cushing ectopique repose
d’abord sur celui de la tumeur responsable (figure 8). Pour
les tumeurs endocrines différenciées et de bas grade, il s’agit
de la chirurgie d’exérèse de la tumeur. Les tumeurs carcinoïdes
bronchiques peuvent nécessiter des lobectomies pulmonaires
ou des gestes de résection plus limités. Un curage ganglionnaire
est souvent nécessaire [35]. Les tumeurs endocrines pancréa-
tiques nécessitent une pancréatectomie partielle adaptée à la
localisation de la tumeur. Les éventuelles métastases hépati-
ques peuvent bénéficier d’un traitement locorégional : radio-
fréquence, cryothérapie, chimio-embolisation. Le traitement
chirurgical par surrénalectomie des phéochromocytomes secré-
tant de l’ACTH peut nécessiter de contrôler au préalable l’HTA et
l’hypokaliémie en combinant à la fois des alpha-bloquants,
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
associés secondairement à des bêta-bloquants, ainsi que des
anticortisoliques et de la spironolactone.
Carcinomes endocrines indifférenciés à haut taux de
prolifération
Pour les tumeurs endocrines peu différenciées et de haut grade
comme le cancer à petites cellules du poumon, le traitement
repose sur la chimiothérapie [5]. Pendant la phase initiale de
rémission, l’hypercorticisme peut disparaître, pour réapparaître
lors de la récidive, qui est inéluctable. Le traitement pharma-
cologique de ces hypercorticismes est difficile, il peut faire
appel à la métopirone, kétoconazole et spironolactone pour
contrôler l’hypokaliémie sévère, voire au mitotane (op’ddd) si
l’espérance de vie semble supérieure à 3 mois. Il est possible,
mais non démontré, qu’un traitement efficace de l’hypercorti-
solisme puisse réduire la surmortalité de ces patients, qui est
liée en partie à un sur-risque d’infections opportunistes pro-
bablement favorisé par l’hypercortisolisme massif.
Cushing ectopique occulte
La stratégie thérapeutique repose sur le contrôle de la produc-
tion surrénalienne de cortisol. L’approche pharmacologique
utilise des inhibiteurs de la stéroïdogénèse, ou op’ddd possé-
dant à la fois des effets inhibiteurs et cytotoxiques. L’approche
chirurgicale utilise la surrénalectomie bilatérale, qui a l’avan-
tage de son efficacité et l’inconvénient d’imposer une insuffi-
sance surrénale totale et définitive. Ces traitements surréna-
liens doivent être couplés à un suivi de l’imagerie, pour sur-
veiller l’apparition éventuelle de la tumeur responsable de la
sécrétion ectopique d’ACTH, qui est le plus souvent bronchique.
Cushing surrénaliens
Adénome cortisolique
Le traitement est la surrénalectomie unilatérale, sous coelios-
copie (figure 9). Du fait de l’hypercortisolisme et du freinage de
l’ACTH, la surrénale controlatérale est atrophique et il faut
prévoir dès l’exérèse un traitement substitutif par hydrocorti-
sone de cette insuffisance corticotrope (avec déficit en cortisol
mais pas en aldostérone) qui peut perdurer pendant des mois,
voire plus d’un an. Le patient doit recevoir une éducation à
l’insuffisance surrénalienne.
Cancer corticosurrénalien
Il est essentiel que le traitement chirurgical, qui est le seul
traitement curatif de ce cancer de très mauvais pronostic (voir
article de R. Libé dans ce dossier), soit réalisé par un chirurgien
expert. L’exérèse chirurgicale, effectuée par laparotomie, doit
permettre une exérèse « en monobloc » de la lésion, sans
aucune rupture capsulaire de celle-ci, ce qui impose souvent
une néphrectomie homolatérale et des résections partielles des
autres organes de voisinage (figure 9). L’exérèse totale
s’accompagne également d’une insuffisance corticotrope
nécessitant un traitement substitutif par hydrocortisone. Un
traitement postopératoire adjuvant par mitotane doit être est
387
 O Chabre
Figure 9
Traitement des syndromes de Cushing surrénaliens
proposé à la majorité des patients, qui resteront donc insuffi-
sants surrénaliens.
Hyperplasie surrénalienne macronodulaire
bilatérale
Traitement pharmacologique
La découverte de l’expression anormale et fréquente de récep-
teurs, dont les récepteurs béta-adrénergiques ou à la LH, a
permis de développer des traitements pharmacologiques
de l’hypercortisolisme en bloquant ces récepteurs (bêta-
bloquants) [36] ou en inhibant la sécrétion de leur ligand
(agonistes LH–RH) [24]. Cette approche très séduisante n’a
cependant été rapportée que dans un très petit nombre de cas,
et avec parfois des efficacités ou tolérance imparfaite qui ont
nécessité par la suite une surrénalectomie unilatérale.
Surrénalectomie unilatérale
Ce traitement est attractif dans la mesure où plusieurs études
de petite taille ont documenté son efficacité y compris dans les
hypercortisolismes francs, avec même insuffisance surrénale
corticotrope, uniquement glucocorticoïde, malgré la surrénale
hyperplasique controlatérale toujours en place [37,38]. Il peut
sembler étonnant que l’on arrive à contrôler un hypercortiso-
lisme parfois franc en laissant en place une surrénale hyper-
plasique, mais il faut se rappeler que le taux de sécrétion du
tissu HSMB est faible [22] et réaliser que cette surrénalectomie
unilatérale équivaut à faire remonter le temps au patient, pour
une durée équivalente à un doublement tumoral. Du fait de
l’évolutivité faible des HSMB, cette durée est sans doute longue
388
et ramène le patient à un temps où malgré des surrénales
hyperplasiques il n’était pas encore en hypercorticisme.
Surrénalectomie bilatérale
Elle est bien sûr toujours efficace mais condamne le patient à
une insuffisance surrénale glucocorticoïde et minéralocorti-
coïde totale et définitive. L’avis personnel de l’auteur est
que ce traitement devrait être réservé aux éventuels échecs
de la surrénalectomie unilatérale (jusqu’ici non rapportés dans
la littérature), ou aux éventuelles récidives d’hypercortisolisme
à distance d’une surrénalectomie unilatérale.
Traitements en deuxième intention
Nous abordons ici les traitements proposés lorsque le traite-
ment en première intention n’est pas possible, ou qu’il n’est
pas suffisamment efficace, ou encore en cas de récidive après
rémission initiale.
Maladie de Cushing
Les situations où le traitement chirurgical par voie transsphé-
noïdale n’est pas possible ou insuffisant ont déjà été exposées
ci-dessus : patient inopérable ; adénome corticotrope dont
l’exérèse complète n’est pas ou n’a pas été possible
(il s’agit le plus souvent de macroadénome envahissant le
sinus caverneux) ; microadénome non retrouvé lors du geste
opératoire et patient non guéri ; récidive de l’hypercorticisme
après une période de rémission post-chirurgicale (taux de
récidive d’environ 20 % à 5 ans, [34]).
Les moyens thérapeutiques sont alors les suivants (figure 10) :
 ré-intervention chirurgicale transsphénoïdale : en cas d’échec
primaire, une deuxième chirurgie n’a d’intérêt que si la cause
de l’échec est identifiée. En cas de récidive à distance d’une
rémission initiale, le taux de rémission apporté par une ré-
intervention chirurgicale peut atteindre 60 % [39] ;
 traitement pharmacologique : les médicaments utilisables
peuvent être classés selon leur cible. Les seuls bénéficiant
d’une AMM pour le traitement des syndromes de Cushing sont
le mitotane, la métopirone et le pasiréotide et ce dernier est
le seul à avoir l’AMM pour la maladie de Cushing. L’utilisation
des autres médicaments s’appuie sur le PNDS Cushing [1].
Traitement pharmacologique
Cible hypophysaire
Le pasiréotide est un nouvel agoniste de plusieurs sous-type de
récepteurs de la somatostatine, en particulier du sous-type 5,
présents sur une partie des adénomes corticotropes. L’activa-
tion de ces récepteurs inhibe la sécrétion d’ACTH par
l’adénome, malheureusement les récepteurs à la somatosta-
tine sont également présents sur les cellules endocrines diges-
tives et les cellules béta des ilots de Langerhans, où leur
activation inhibe la sécrétion des incrétines et de l’insuline.
Dans une vaste étude multicentrique qui a permis l’obtention
de l’AMM, le pasiréotide, en deux injections sous cutanées par
tome 43 > n84 > avril 2014
Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
Figure 10
Traitements en deuxième intention de la maladie de Cushing
jour, a permis la normalisation du cortisol libre urinaire chez
26 % des patients traité par 900 mg 2  par jour, avec des effets
indésirables digestifs mais également hyperglycémiques : un
traitement antidiabétique a dû être introduit chez 41 % des
patients initialement non diabétiques et renforcé chez 64 % des
patients diabétiques [40]. Une forme à libération prolongée,
mensuelle, est en cours d’essai clinique.
La cabergoline est un agoniste dopaminergique très efficace
dans traitement des hyperprolactinémies. Dans la maladie de
Cushing, il a permis la normalisation du CLU chez 40 % des
patients d’une petite série, avec des doses souvent élevées, de
1 à 7 mg/semaine [41].
Cible surrénalienne
Trois inhibiteurs de la stéroïdogénèse sont utilisables. La méto-
pirone à des doses allant de 500 à 6 000 mg/j peut normaliser
le CLU chez 75 % des patients. Le kétoconazole, médicament
antifungique qui inhibe plusieurs enzymes de la stéroï-
dogénèse, a montré dans de petites séries une normalisation
du CLU dans 50 % des cas [42]. En France, la prescription de ce
médicament nécessite de passer par une autorisation tempo-
raire d’utilisation. Le mitotane, qui a un effet non seulement
inhibiteur de la steroïdogénèse mais également cytotoxique
pour les cellules surrénaliennes, a permis de contrôler 72 % des
patients d’une grande série [43]. L’étomidate est également un
tome 43 > n84 > avril 2014
Pathologie des surrénales
Mise au point
inhibiteur de la stéroïdogénèse utilisable pour le contrôle des
hypercortisolismes sévères, à une posologie moindre que son
action anesthésique, qui implique une utilisation dans un
service de soins continus [44].
Action périphérique
La mifépristone est un antagoniste du récepteur de la proges-
térone (RU 486) utilisé essentiellement pour son action anti-
gestationnelle, mais il s’agit également d’un antagoniste du
récepteur glucocorticoïde. Son utilisation dans le traitement du
syndrome de Cushing rapporte une efficacité rapide chez 73 à
80 % des patients, avec des effets indésirables d’hypokaliémie,
d’hypertension artérielle et d’hyperplasie endométriale liés à
son mécanisme d’action [45]. Il s’agit d’un médicament de
maniement difficile, car les mesures de cortisol ne sont pas
utilisables.
Radiothérapie hypophysaire
Par des techniques conventionnelles, la radiothérapie hypo-
physaire (50 Gy) a montré un taux de rémission de 55 % à 2 ans
et 83 % à 5 ans [46] et de 75 % à 2 ans et demi [47]. Par la
technique plus ciblée du gamma knife, le taux de rémission
était de 42 % à 2 ans [48].
Surrénalectomie bilatérale
Elle a le grand intérêt d’une efficacité proche de 100 %, les rares
échecs étant liés à des patients qui ont des foyers corticosurré-
389
 O Chabre

naliens accessoires. Elle est maintenant réalisée par coeliosco-
pie, ce qui en limite la morbidité. Elle a évidemment comme
conséquence une insuffisance surrénale définitive, glucocorti-
coïde et minéralocorticoïde. Enfin, elle expose au risque
d’environ 30 % de progression de l’adénome hypophysaire
cortico-trope « syndrome de Nelson » [49], qui peut alors
nécessiter un traitement chirurgical ou radiothérapique.
Indications
Il n’y a actuellement pas de consensus sur les indications des
traitements en deuxième intention. Il faut cependant noter que
dans une situation particulière, le syndrome de Cushing très
sévère à haut risque chirurgical, la mise en route d’une tri-
thérapie kétoconazole–métopirone–mitotane a montré dans
une petite étude une efficacité remarquable (100 %) dans un
délai très court (48 h) [33]. Enfin, chez une patiente désirant
une grossesse à court ou moyen terme, la seule alternative est
la surrénalectomie bilatérale, qui devra parfois être complétée
ultérieurement d’une radiothérapie hypophysaire. Dans les
autres situations, la stratégie thérapeutique doit être choisie
en concertation pluridisciplinaire et avec le patient, en pesant
l’efficacité et les effets indésirables de tous les moyens dis-
ponibles.
Corticosurrénalome
Les récidives métastatiques s’accompagnent souvent d’une
récidive de l’hypercortisolisme malgré le traitement adjuvant
par mitotane. Il est alors parfois possible de rajouter d’autres
inhibiteurs de la stéroïdogénèse, comme le kétoconazole, mais
le pronostic, lié à la progression tumorale, est alors rapidement
très sombre.
Résultats à moyen et long terme du
traitement des syndromes de Cushing
Lorsque la rémission de l’hypercorticisme est obtenue, le
patient va souvent avoir pendant quelques mois à un an, et
malgré la substitution de l’insuffisance corticotrope, une asthé-
nie et des douleurs articulaires ou musculaires, voire l’appari-
tion d’une véritable polyarthrite rhumatoïde [50] ou d’une
fibromyalgie [51] qui peuvent rendre la guérison pénible. La
régression de la plupart des signes du syndrome de Cushing est
évidente en quelques mois, notamment la surcharge pon-
dérale, la répartition des graisses, la trophicité cutanée, la
densité osseuse avec des effets souvent spectaculaires sur
l’apparence physique des patients. Cependant, il est mainte-
nant établi qu’il n’y a pas de retour parfait à la normale, en
termes de morbidité cardiovasculaire [52], de qualité de vie [6],
de masse musculaire [53], de lithiase urinaire [54], de reten-
tissement neuro-psychique sur les fonctions cognitives [55,56].
Conclusion
Les syndromes de Cushing endogènes sont des pathologies
rares mais qui doivent absolument être connues par les méde-
cins non spécialisés dans ce domaine, car ce sont eux qui
devront soupçonner le diagnostic. Le diagnostic positif, puis
étiologique et le traitement nécessitent tous la collaboration
avec des équipes multidisciplinaires spécialisées. Le diagnostic
étiologique peut nécessiter des outils complexes comme le
CBSPI, qui doivent être réservés à des équipes neuroradiolo-
giques expertes. La chirurgie occupe une place centrale dans le
traitement de toutes les étiologies sauf pour les syndromes de
Cushing liés à ces cancers indifférenciés comme le CPCP. Ces
chirurgies doivent être confiées à des équipes de référence, en
particulier, la chirurgie transsphénoïdale des maladies de Cush-
ing (y compris à IRM hypophysaire normale ou douteuse), et la
chirurgie surrénalienne élargie des corticosurrénalomes. Même
si les effets du traitement sont spectaculaires, les séquelles
existent, et tout délai thérapeutique peut représenter une perte
de chance pour les patients.
Déclaration d’intérêts : Olivier Chabre a reçu des honoraires pour des
conférences, et/ou une prise en charge des frais d’inscription, logement et
transport à des congrès, par les laboratoires Novartis, Ipsen, NovoNordisk,
Lilly.

Références
[1] Haute Autorité de santé, Bertagna X, Ber-
therat J, Bouvattier C, Brue T, Chabre O et al.
Syndrome de Cushing : protocole national de
diagnostic et de soins; 2008, (http ://
www.has-sante.fr/portail/upload/docs/
a p p l i c a t i o n / p d f / 2 0 0 8 -1 2 / p n d s _
syndrome_de_cushing_version_we-
b_051208.pdf ; 2008 [Accès au site le 07/02/
2014]).
[2] Louiset E, Duparc C, Young J, Renouf S, Tetsi
Nomigni M, Boutelet I et al. Intraadrenal
390
corticotropin in bilateral macronodular adre-
nal hyperplasia. New Engl J Med 2013;
369:2115-25.
[3] Young J, Deneux C, Grino M, Oliver C, Chanson
P, Schaison G. Pitfall of petrosal sinus
sampling in a Cushing’s syndrome secondary
to ectopic adrenocorticotropin-corticotropin
releasing hormone (ACTH-CRH) secretion. J
Clin Endocrinol Metab 1998;83:305-8.
[4] Lefournier V, Martinie M, Vasdev A, Bessou
P, Passagia JG, Labat-Moleur F. Accuracy of
bilateral inferior petrosal or cavernous sinu-
ses sampling in predicting the lateralization
of Cushing’s disease pituitary microade-
noma: influence of catheter position and
anatomy of venous drainage. J Clin Endo-
crinol Metab 2003;88:196-203.
[5] Nagy-Mignotte H, Shestaeva O, Vignoud L,
Guillem P, Ruckly S, Chabre O et al. Pro-
gnostic Impact of paraneoplastic Cushing’s
syndrome in small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2014 (ahead in press).

tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques
[6] Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J,
Bjerre P, Feldt-Rasmussen U et al. Incidence
and late prognosis of cushing’s syndrome: a
population-based study. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:117-23.
[7] Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality
in Cushing’s disease: an epidemiological
approach. Clin Endocrinol 1994;40:479-84.
[8] Salenave S, Gatta B, Pecheur S, San-Galli F,
Visot A, Lasjaunias P et al. Pituitary magnetic
resonance imaging findings do not influence
surgical outcome in adrenocorticotropin-
secreting microadenomas. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:3371-6.
[9] Shimon I, Ram Z, Cohen ZR, Hadani M.
Transsphenoidal surgery for Cushing’s
disease: endocrinological follow-up monitor-
ing of 82 patients. Neurosurgery
2002;51:57-61 (discussion 61–52).
[10] Hofmann BM, Hlavac M, Martinez R, Buch-
felder M, Muller OA, Fahlbusch R. Long-term
results after microsurgery for Cushing
disease: experience with 426 primary ope-
rations over 35 years. J Neurosurg 2008;
108:9-18.
[11] Kelly DF. Transsphenoidal surgery for Cus-
hing’s disease: a review of success rates,
remission predictors, management of failed
surgery, and Nelson’s Syndrome. Neurosur-
gical 2007;23:E5.
[12] Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X,
Cavagnini F, Chrousos GP et al. Diagnosis and
complications of Cushing’s syndrome: a
consensus statement. J Clin Endocrinol
Metab 2003;88:5593-602.
[13] Stratakis CA. Cushing syndrome in pediatrics.
Endocrinol Metab Clin North Am
2012;41:793-803.
[14] More J, Young J, Reznik Y, Raverot G, Borson-
Chazot F, Rohmer V et al. Ectopic ACTH
syndrome in children and adolescents. J Clin
Endocrinol Metab 2011;96:1213-22.
[15] Leong GM, Mercado-Asis LB, Reynolds JC, Hill
SC, Oldfield EH, Chrousos GP. The effect of
Cushing’s disease on bone mineral density,
body composition, growth, and puberty: a
report of an identical adolescent twin pair. J
Clin Endocrinol Metab 1996;81:1905-11.
[16] Huizenga NA, de Lange P, Koper JW, Clayton
RN, Farrell WE, van der Lely AJ et al. Human
adrenocorticotropin-secreting pituitary ade-
nomas show frequent loss of heterozygosity
at the glucocorticoid receptor gene locus. J
Clin Endocrinol Metab 1998;83:917-21.
[17] Korbonits M, Bujalska I, Shimojo M, Nobes J,
Jordan S, Grossman AB et al. Expression of
11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase
isoenzymes in the human pituitary: induction
of the type 2 enzyme in corticotropinomas
and other pituitary tumors. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:2728-33.
[18] Bilodeau S, Vallette-Kasic S, Gauthier Y,
Figarella-Branger D, Brue T, Berthelet F
et al. Role of Brg1 and HDAC2 in GR trans-
repression of the pituitary POMC gene and
tome 43 > n84 > avril 2014
misexpression in Cushing disease. Genes
Develop 2006;20:2871-86.
[19] Raffin-Sanson ML, de Keyzer Y, Bertagna X.
Proopiomelanocortin, a polypeptide precur-
sor with multiple functions: from physiology
to pathological conditions. Eur J Endocrinol
2003;149:79-90.
[20] Texier PL, de Keyzer Y, Lacave R, Vieau D,
Lenne F, Rojas-Miranda A et al. Proopiome-
lanocortin gene expression in normal and
tumoral human lung. J Clin Endocrinol Metab
1991;73:414-20.
[21] Messager M, Carriere C, Bertagna X, de
Keyzer Y. RT-PCR analysis of corticotroph-
associated genes expression in carcinoid
tumours in the ectopic-ACTH syndrome. Eur
J Endocrinol 2006;154:159-66.
[22] Assie G, Louiset E, Sturm N, Rene-Corail F,
Groussin L, Bertherat J et al. Systematic
analysis of G protein-coupled receptor gene
expression in adrenocorticotropin-indepen-
dent macronodular adrenocortical hyperpla-
sia identifies novel targets for
pharmacological control of adrenal Cushing’s
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010;
95:E253-62.
[23] Assie G, Libe R, Espiard S, Rizk-Rabin M,
Guimier A, Luscap W et al. ARMC5 mutations
in macronodular adrenal hyperplasia with
Cushing’s syndrome. New Engl J Med 2013;
369:2105-14.
[24] Lacroix A, Bourdeau I, Lampron A, Mazzuco
TL, Tremblay J, Hamet P. Aberrant G-protein
coupled receptor expression in relation to
adrenocortical overfunction. Clin Endocrinol
2010;73:1-15.
[25] Vezzosi D, Vignaux O, Dupin N, Bertherat J.
Carney complex: clinical and genetic
2010 update. Ann Endocrinol 2010;71:486-
93.
[26] Bertherat J. Carney complex (CNC). Orphanet
J Rare Dis 2006;1:21.
[27] Libe R, Bertherat J. Molecular genetics of
adrenocortical tumours, from familial to
sporadic diseases. Eur J Endocrinol
2005;153:477-87.
[28] Newell-Price J, Morris DG, Drake WM,
Korbonits M, Monson JP, Besser GM et al.
Optimal response criteria for the human CRH
test in the differential diagnosis of ACTH-
dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endo-
crinol Metab 2002;87:1640-5.
[29] Zemskova MS, Gundabolu B, Sinaii N, Chen
CC, Carrasquillo JA, Whatley M et al. Utility of
various functional and anatomic imaging
modalities for detection of ectopic adreno-
corticotropin-secreting tumors. J Clin Endo-
crinol Metab 2010;95:1207-19.
[30] Donadille B, Groussin L, Waintrop C, Abbas H,
Tenenbaum F, Dugue MA et al. Management
of Cushing’s syndrome due to ectopic
adrenocorticotropin secretion with 1,ortho-
1, para0 -dichloro-diphenyl-dichloro-ethane:
findings in 23 patients from a single center.
J Clin Endocrinol Metab 2010;95:537-44.
Pathologie des surrénales
Mise au point
[31] Lefournier V, Gatta B, Martinie M, Vasdev A,
Tabarin A, Bessou P et al. One transient
neurological complication (sixth nerve palsy)
in 166 consecutive inferior petrosal sinus
samplings for the etiological diagnosis of
Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1999;84:3401-2.
[32] Jehle S, Walsh JE, Freda PU, Post KD.
Selective use of bilateral inferior petrosal
sinus sampling in patients with adrenocorti-
cotropin-dependent Cushing’s syndrome
prior to transsphenoidal surgery. J Clin
Endocrinol Metab 2008;93:4624-32.
[33] Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S,
Blanchard A, Jublanc C, Gautier JF et al.
Mitotane, metyrapone, and ketoconazole
combination therapy as an alternative to
rescue adrenalectomy for severe ACTH-
dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endo-
crinol Metab 2011;96:2796-804.
[34] Patil CG, Prevedello DM, Lad SP, Vance ML,
Thorner MO, Katznelson L et al. Late
recurrences of Cushing’s disease after initial
successful transsphenoidal surgery. J Clin
Endocrinol Metab 2008;93:358-62.
[35] Boddaert G, Grand B, Le Pimpec-Barthes F,
Cazes A, Bertagna X, Riquet M. Bronchial
carcinoid tumors causing Cushing’s syn-
drome: more aggressive behavior and the
need for early diagnosis. Ann Thoracic Surg
2012;94:1823-9.
[36] Mazzuco TL, Chaffanjon P, Martinie M, Sturm
N, Chabre O. Adrenal Cushing’s syndrome
due to bilateral macronodular adrenal
hyperplasia: prediction of the efficacy of
beta-blockade therapy and interest of
unilateral adrenalectomy. Endocrine J
2009;56:867-77.
[37] Iacobone M, Albiger N, Scaroni C, Mantero F,
Fassina A, Viel G et al. The role of unilateral
adrenalectomy in ACTH-independent macro-
nodular adrenal hyperplasia (AIMAH). World J
Surg 2008;32:882-9.
[38] Lamas C, Alfaro JJ, Lucas T, Lecumberri B,
Barcelo B, Estrada J. Is unilateral adrenalec-
tomy an alternative treatment for ACTH-
independent macronodular adrenal
hyperplasia ?: long-term follow-up of four
cases. Eur J Endocrinol 2002;146:237-40.
[39] Patil CG, Veeravagu A, Prevedello DM,
Katznelson L, Vance ML, Laws ERJr. Outcomes
after repeat transsphenoidal surgery for
recurrent Cushing’s disease. Neurosurgery
2008;63:266-70 (discussion 270-1).
[40] Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, Findling
JW, Gu F, Maldonado M et al. A 12-month
phase 3 study of pasireotide in Cushing’s
disease. New Engl J Med 2012;366:914-24.
[41] Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P,
De Leo M, Faggiano A, Lombardi G et al. The
medical treatment of Cushing’s disease:
effectiveness of chronic treatment with the
dopamine agonist cabergoline in patients
unsuccessfully treated by surgery. J Clin
Endocrinol Metab 2009;94:223-30.
391
 O Chabre
[42] Castinetti F, Morange I, Jaquet P, Conte-
Devolx B, Brue T. Ketoconazole revisited: a
preoperative or postoperative treatment in
Cushing’s disease. Eur J Endocrinol 2008;
158:91-9.
[43] Baudry C, Coste J, Bou Khalil R, Silvera S,
Guignat L, Guibourdenche J et al. Efficiency
and tolerance of mitotane in Cushing’s
disease in 76 patients from a single center.
Eur J Endocrinol 2012;167:473-81.
[44] Preda VA, Sen J, Karavitaki N, Grossman AB.
Etomidate in the management of hyper-
cortisolaemia in Cushing’s syndrome: a
review. Eur J Endocrinol 2012;167:137-43.
[45] Castinetti F, Fassnacht M, Johanssen S,
Terzolo M, Bouchard P, Chanson P et al.
Merits and pitfalls of mifepristone in Cus-
hing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2009;
160:1003-10.
[46] Estrada J, Boronat M, Mielgo M, Magallon R,
Millan I, Diez S et al. The long-term outcome
of pituitary irradiation after unsuccessful
transsphenoidal surgery in Cushing’s disease.
New Engl J Med 1997;336:172-7.
[47] Colin P, Delemer B, Nakib I, Caron J, Bazin A,
Bernard MH et al. Unsuccessful surgery of
392
Cushing’s disease. Role and efficacy of
fractionated stereotactic radiotherapy. Neu-
rochirurgie 2002;48:285-93.
[48] Castinetti F, Nagai M, Morange I, Dufour H,
Caron P, Chanson P et al. Long-term results
of stereotactic radiosurgery in secretory
pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:3400-7.
[49] Assie G, Bahurel H, Coste J, Silvera S, Kujas
M, Dugue MA et al. Corticotroph tumor
progression after adrenalectomy in Cushing’s
Disease: a reappraisal of Nelson’s syndrome. J
Clin Endocrinol Metab 2007;92:172-9.
[50] Raccah D, Zeitoun C, Lafforgue P, Lassmann-
Vague V, Mallet B, Vialettes B et al.
Inflammatory rheumatism flare-up after sur-
gical treatment of Cushing’s disease: two
cases. Rev Med Int 1992;13:302-4.
[51] Disdier P, Harle JR, Brue T, Jaquet P,
Chambourlier P, Grisoli F et al. Severe
fibromyalgia after hypophysectomy for Cus-
hing’s disease. Arthritis Rheum 1991;34:493-
5.
[52] Colao A, Pivonello R, Spiezia S, Faggiano A,
Ferone D, Filippella M et al. Persistence of
increased cardiovascular risk in patients with
Cushing’s disease after five years of success-
ful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84:2664-72.
[53] Pirlich M, Biering H, Gerl H, Ventz M, Schmidt
B, Ertl S et al. Loss of body cell mass in
Cushing’s syndrome: effect of treatment. J
Clin Endocrinol Metab 2002;87:1078-84.
[54] Faggiano A, Pivonello R, Melis D, Filippella
M, Di Somma C, Petretta M et al. Nephroli-
thiasis in Cushing’s disease: prevalence,
etiopathogenesis, and modification after
disease cure. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:2076-80.
[55] Tiemensma J, Biermasz NR, Middelkoop HA,
van der Mast RC, Romijn JA, Pereira AM.
Increased prevalence of psychopathology
and maladaptive personality traits after
long-term cure of Cushing’s disease. J Clin
Endocrinol Metab 2010;95:E129-41.
[56] Tiemensma J, Kokshoorn NE, Biermasz NR,
Keijser BJ, Wassenaar MJ, Middelkoop HA
et al. Subtle cognitive impairments in
patients with long-term cure of Cushing’s
disease. J Clin Endocrinol Metab 2010;
95:2699-714.
tome 43 > n84 > avril 2014