Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med

(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.

Presse Med. 2014; //: /// en ligne sur / on line on

ß 2014 Elsevier Masson SAS www.em-consulte.com/revue/lpm
Tous droits réservés. www.sciencedirect.com

Mise au point
Stratégies thérapeutiques actuelles dans les
maladies lysosomales

[TD$FIRSNAME]Pierre[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Kaminsky[TD$SURNAME.]1, [TD$FIRSNAME]Olivier[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Lidove[2TD$SURNAME.]

1. CHU de Nancy, hôpitaux de Brabois, pôle des spécialités médicales,

département de médecine interne et immunologie clinique,
54511 Vandoeuvre-lès-Nancy cedex, France
2. Groupe Hospitalier Diaconesses-Croix Saint-Simon, service de médecine interne,
75012 Paris, France

Correspondance :
Pierre Kaminsky, CHU de Nancy, hôpitaux de Brabois, pôle des spécialités
médicales, service de médecine interne–maladies orphelines et systémiques,
Disponible sur internet le : rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre-lès-Nancy cedex, France.
p.kaminsky@chu-nancy.fr, Kaminsky.pierre@wanadoo.fr

Key points Points essentiels

Current therapeutic strategies in lysosomal disorders Les maladies lysosomales (ML) constituent un groupe hétéro-
gène de désordres métaboliques génétiques. Le déficit enzy-
The lysosomal storage disorders (LSD) comprise a heteroge- matique résultant entraîne une accumulation de son substrat
neous group of inborn errors of metabolism. The resulting dans le lysosome.
enzymatic defect leads to accumulation of its substrate in Le tableau clinique est fonction des sites affectés par la
the lysosome. surcharge, et comporte une atteinte du système nerveux
Their clinical patterns reflect the site of substrate storage. central chez les enfants dans les phénotypes les plus sévères.
Central nervous system involvement is often present in the D’importants progrès dans la connaissance physiopathologique
younger patients affected by the most severe phenotypes. des ML ont permis des avancées thérapeutiques indéniables.
Substantial progress has been made in the pathophysiological L’approche thérapeutique dominante est l’enzymothérapie
knowledge, leading to new therapeutic options in LSD. substitutive (ETS), disponible actuellement pour six maladies :
Enzyme replacement therapy (ERT) is the dominant maladies de Gaucher, Fabry, Pompe et mucopolysaccharidoses
approach and is actually proposed in six LSD: Gaucher disease, (MPS) I (maladie de Hurler), II (maladie de Hunter) et VI
Fabry disease, Pompe disease and mucopolysaccharidoisis (maladie de Maroteaux-Lamy). Elle diminue la surcharge, et
(MPS) I (Hurler disease), II (Hunter disease) and VI (Maro- améliore parfois, limite la progression le plus souvent, de
teaux-Lamy disease). This treatment reduces lysosomal sto- l’atteinte viscérale et de ses conséquences cliniques. Mais
rage, and sometimes reduces, but most often limits the l’ETS ne franchit pas la barrière hémato-méningée, et est
progression of visceral involvement and of its clinical conse- inefficace sur les symptômes neurologiques.
quences. However, ERT does not cross the blood-brain barrier La transplantation de cellules souches hématopoïétiques
and is ineffective on neurological symptoms. reste l’option thérapeutique de choix dans la forme sévère
de MPS I et dans des cas sélectionnés d’autres MPS.

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LPM-2469
 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
P Kaminsky, O Lidove
In the younger patients with MPS I (Hurler disease) and with
selected cases of other LSD, haematopoietic stem cell trans-
plantation remains the optimal option.
Other strategies using small molecules are being explored in
order to cross the blood-brain barrier. This includes substrate
reduction or depletion therapies, which decrease the amount
of substrate, and the use of pharmacological chaperones,
which enhance the residual activity of the mutant enzyme.
Miglustat is the proposed substrate reduction therapy in Nie-
mann-Pick C disease and clinical trials are actually performed
in several LSD using other substrate reduction or chaperone
drugs.
L es maladies lysosomales constituent un groupe hétéro-
gène de désordres métaboliques héréditaires caractérisés par
une accumulation de macromolécules dans le lysosome. Cette
surcharge est dans la très grande majorité des cas liée au déficit
de l’enzyme responsable du catabolisme de la molécule
stockée [1]. Plus rarement, le déficit affecte un cofacteur ou
le transport du métabolite hors du lysosome [1].
On dénombre actuellement plus de 50 maladies lysosomales, la
prévalence cumulée étant estimée à 1/8000. Leur mode de
transmission est autosomique récessif dans la plupart des cas,
plus rarement lié à l’X. La surcharge provoque des tableaux
cliniques complexes caractérisés par des atteintes systémiques,
mais le phénotype et la gravité sont très variables, fonction de
l’enzyme déficiente qui s’exprime différemment selon les sites
(organes et tissus), mais aussi de l’activité résiduelle de
l’enzyme. De manière générale, lorsque le déficit enzymatique
est sévère, la maladie se révèle chez le petit enfant et l’atteinte
du système nerveux central est fréquente [2]. Lorsque l’activité
résiduelle est plus importante, la maladie peut être diagnos-
tiquée beaucoup plus tardivement et sous une forme atténuée,
voire pauci symptomatique.
La plupart des maladies lysosomales restent encore orphelines,
sans traitement spécifique, les thérapeutiques palliatives, néan-
moins indispensables, étant les seules ressources possibles.
Cependant, les importants progrès réalisés dans la connaissance
des mécanismes biochimiques ont permis des avancées théra-
peutiques indéniables permettant de ralentir ou de stabiliser le
cours de la maladie et, dans les meilleurs cas, de corriger certains
symptômes. L’approche thérapeutique dominante est l’enzymo-
thérapie substitutive (ETS), disponible actuellement pour six
maladies. Cependant, l’ETS ne franchit pas la barrière hémato-
méningée, et est inefficace chez les malades atteints de symptô-
mes neurologiques. De « petites molécules » ont ainsi été
développées dans le but d’atteindre le système nerveux central
et d’interférer avec la voie métabolique déficiente.
2
De petites molécules sont également en cours de dévelop-
pement, dans le but de franchir la barrière hémato-méningée :
réducteurs ou dépléteurs de substrat, qui diminuent la quantité
de substrat à catalyser par l’enzyme déficiente, ou molécules
chaperonnes permettant d’augmenter l’activité résiduelle de
l’enzyme déficiente. Ainsi, le miglustat, réducteur de substrat,
est actuellement proposé dans la maladie de Niemann-Pick C et
des essais cliniques sont en cours dans plusieurs ML avec des
réducteurs de substrat ou des molécules chaperonnes.
Dans ce travail, nous aborderons dans un premier temps les
différentes stratégies thérapeutiques plus ou moins éprouvées,
puis nous évoquerons les maladies lysosomales pour lesquelles
des résultats cliniques significatifs ont été obtenus par des
traitements spécifiques. Les traitements symptomatiques
indispensables quelle que soit la maladie envisagée sont
fonction des signes cliniques, des atteintes viscérales et des
handicaps de chaque pathologie et ne seront pas traités.
Stratégies thérapeutiques
Schématiquement, l’abord thérapeutique peut se faire dans
trois directions : fournir l’enzyme déficiente à l’organisme,
réduire l’apport de substrat à l’enzyme déficiente ou augmen-
ter son activité résiduelle. L’apport de l’enzyme peut s’effec-
tuer, outre par la thérapie génique qui reste encore au stade de
l’expérimentation animale, par transplantation cellulaire et par
perfusion d’enzyme fabriquée par génie génétique.
Transplantation cellulaire
Le principe de la greffe de moelle osseuse est basé sur le fait
que les cellules souches hématopoïétiques du donneur vont, en
se différenciant, fournir l’enzyme déficiente qui sera captée par
les cellules déficientes du receveur. La transplantation de
cellules souches hématopoïétiques (TCSH) du sang de cordon
est préférée pour son efficacité et sa sécurité [3]. L’intérêt de la
TCSH est d’être un traitement définitif. Surtout, elle permet de
traiter les maladies lysosomales compliquées de troubles neu-
rologiques [3,4]. En effet, les macrophages et les cellules
microgliales dérivées des cellules souches du donneur
s’implantent dans le cerveau, corrigent la déficience enzyma-
tique des neurones et modulent les réactions immunologiques
et inflammatoires locales [3].
Si les procédures de la TCSH se sont considérablement amélio-
rées, ce traitement garde néanmoins une morbi-mortalité non
négligeable [5], ce qui en limite les indications. Ainsi, des
complications surviennent chez plus de la moitié des patients
et la survie à trois ans est limitée à 3 patients sur 4 environ [3].
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 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales
Actuellement, la TCSH est essentiellement utilisée dans les
formes sévères des mucopolysaccharidoses (MPS) de type II
(maladie de Hurler) et des cas sélectionnés de diverses mala-
dies lysosomales de phénotype sévère avec atteinte neurolo-
gique [3,4].
Enzymothérapie substitutive
La première enzymothérapie substitutive (ETS) fut utilisée en
1991 dans la maladie de Gaucher (MG). L’alglucérase était une
enzyme extraite du placenta et modifiée de façon à exposer
des radicaux mannoses permettant de cibler le lysosome [6].
Elle fut remplacée en 1996 par une enzyme recombinante
(imiglucérase, Genzyme Co) produite sur cellules ovariennes
de hamster chinois (CHO) [7]. Par la suite, des enzymothérapies
recombinantes ont été proposées dans cinq autres maladies
lysosomales : maladie de Fabry (MF), MPS de type I, II et VI, et
glycogénose de type 2 (maladie de Pompe) [2]. D’autres
biotechnologies ont été développées, en particulier sur lignées
cellulaires de fibroblastes humains ou de cellules de carotte. Sur
un plan pratique, l’ETS consiste à administrer l’enzyme recom-
binante à rythme régulier (une fois tous les 7 jours ou tous les
14 jours) par voie veineuse sur une durée de une à quelques
heures en fonction de la molécule considérée, de la dose à
injecter et de la tolérance du patient.
L’ETS est actuellement l’approche la plus performante pour
traiter les patients souffrant de maladies lysosomales [2].
Cependant, certaines atteintes d’organe voient leur évolution
seulement stabilisée ou ralentie. Cela pose le problème du délai
du diagnostic et de l’instauration trop tardive du traitement.
L’ETS ne peut probablement pas restaurer les capacités de
régénération ou de réparation de certains tissus, et l’élimina-
tion de la surcharge dans un organe ne permet pas toujours la
restauration de sa fonction [8]. Surtout, la principale limite de
l’ETS est son incapacité à franchir la barrière hémato-méningée,
rendant réfractaires à ce traitement les troubles neurologiques
[2,9,10]. Des essais sont actuellement en cours pour évaluer
l’efficacité d’injections intrathécales. D’autres approches
expérimentales tentent de modifier le transport de la protéine
à travers la barrière hémato-méningée [2].
L’injection d’enzyme recombinante entraîne fréquemment la
production d’anticorps dirigés contre la protéine [2,3]. Ces
anticorps sont le plus souvent des IgG, exceptionnellement
des IgE, et augmentent le risque d’effets indésirables. Cepen-
dant, l’ETS est habituellement bien tolérée, les effets secon-
daires les plus fréquents étant la fièvre, des frissons ou des
éruptions cutanées, qui sont généralement jugulés en ralen-
tissant le rythme de perfusion et par l’administration préalable
d’antihistaminique, d’antipyrétique ou de corticoïde. Cepen-
dant, des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ont été
rapportées, rendant nécessaire d’initier le traitement en milieu
hospitalier et de l’y poursuivre pendant plusieurs mois. Ces
anticorps sont généralement non neutralisants, donc ne
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Mise au point
devraient pas entraîner une perte d’efficacité du traitement
[11]. Néanmoins, des anticorps neutralisants dirigés contre
l’enzyme recombinante sont signalés, avec perte d’efficacité
[11]. Ce problème se rencontre en particulier chez certains
enfants sévèrement atteints d’une maladie de Pompe avec
mutation non-sens qui développent des titres élevés d’anti-
corps anti-alpha-glucosidase [12]. Des protocoles incluant la
prescription d’une immunomodulation ou d’une immunosup-
pression sont à l’étude chez ces patients [3].
Traitement par petites molécules
Le traitement par miglustat dans la MG a ouvert la voie aux
traitements par « petites molécules » [13]. La stratégie est soit
de modifier le métabolisme de la substance accumulée, soit
d’accroître l’activité résiduelle de l’enzyme mutée en modifiant
son trafic cellulaire. Les avantages des petites molécules sont
indéniables : possibilité d’un traitement par voie orale, fran-
chissement possible de la barrière hémato-méningée, et
absence de production d’anticorps par exemple. Cependant,
leur emploi impose une vigilance particulière du fait de la
nécessité, dans des maladies chroniques comme les maladies
lysosomales, d’une exposition sur très long terme [2]. En
particulier, ces médicaments pourraient perturber d’autres
métabolismes du fait d’un effet non nécessairement spécifique
ou entraîner des interactions avec d’autres médicaments
ingérés par le patient.
À l’inverse de l’ETS ou de la TCSH, l’efficacité des petites
molécules dépend du type de mutation et/ou du degré d’acti-
vité enzymatique résiduelle. Il est ainsi nécessaire de dépister
les patients porteurs de mutations particulières, qui seront
seuls candidats à l’action du médicament et potentiellement
répondeurs au traitement [2]. Les stratégies comportent plu-
sieurs options : réduction de substrat, déplétion de substrat, et
molécules chaperonnes.
Réduction de substrat
Ce traitement consiste à réduire la synthèse du substrat de
l’enzyme déficiente ou de ses précurseurs. L’idée de cette
stratégie thérapeutique est que le traitement ralentisse suffi-
samment la production du substrat pour que l’enzyme défi-
ciente puisse assurer son catabolisme ainsi que celui du
substrat accumulé [14]. Deux classes d’inhibiteurs de la
synthèse des glycosphingolipides sont actuellement connues,
ciblant la glucosyltransférase spécifique des céramides : ana-
logues des céramides d’une part, iminosucres N-alkylés,
d’autre part [15]. Le miglustat fait partie du second groupe.
Il est capable de réduire la production de glycosylcéramide dans
la MG, et celle du ganglioside GM2, impliqué dans les maladies
de Tay Sachs, Sandhoff et Niemann-Pick C [2].
Malheureusement, les études cliniques n’ont pas confirmé ces
données in vitro, à l’exception de la maladie de Niemann-Pick C
[2] et de la MG. D’autres molécules sont à l’étude. Ainsi,
l’éliglustat est en cours de développement dans la MG. Le
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P Kaminsky, O Lidove
genistein est à l’étude dans les MPS [3]. Il réduit l’accumulation
de glycosaminoglycanes (GAG) dans les fibroblastes humains
des MPS de type I, II, IIIA et IIIB et diminue l’excrétion urinaire
de l’héparane sulfate dans un essai ouvert chez 10 patients MPS
[16].
Molécules chaperonnes
Une protéine mutée voit son architecture spatiale déformée, ce
qui perturbe son transport intracellulaire et entraîne sa dégra-
dation rapide. Les molécules chaperonnes en se liant à la
protéine mutée permettent un repliement de celle-ci dans
une conformation tridimensionnelle adéquate pour son ciblage
dans la cellule [17]. Dans le cas des enzymes lysosomales
mutées, cette correction spatiale permet leur stabilisation et
évite leur dégradation dans le réticulum endoplasmique en les
redirigeant vers le lysosome où elles pourront assurer leur
fonction catabolique [17]. Ce type de stratégie thérapeutique
n’est cependant possible que pour des mutations qui n’affec-
tent profondément ni l’architecture de l’enzyme mutée ni son
activité résiduelle. Il est donc nécessaire de dépister les
patients candidats, porteurs des mutations potentiellement
accessibles à la molécule chaperonne [18]. Ainsi, le tartrate
d’isofagomine est une molécule chaperonne spécialement
étudiée pour les patients porteurs d’une MG avec une mutation
N370S ou V394L [19].
L’efficacité et la sécurité de ce type de traitement restent
cependant à démontrer. Les essais encourageants obtenus
sur les modèles animaux ou des cultures cellulaires ont
montré une augmentation de l’activité de l’enzyme. Il reste
à vérifier que le traitement est capable d’éliminer la surcharge
de substrat. Des essais chez l’homme ont été conduits pour le
tartrate d’isofagomine dans la MG et le migalastat dans la MF
[2]. Il est aussi possible que certaines molécules chaperonnes
puissent rendre plus stable l’enzyme recombinante perfusée et
des essais de thérapeutique combinée ETS associée à une
molécule chaperonne sont envisagés ou en cours dans la
maladie de Pompe et la MF [2]. Enfin, d’autres molécules
sont actuellement à l’étude dans de nombreuses maladies
lysosomales, comme la deoxy-idro-nojirimycine ou la deoxy-
galacto-nojirimycin, dans diverses maladies lysosomales [2].
Déplétion de substrat
Cette stratégie est utilisée dans la cystinose qui est l’une des
rares maladies lysosomales liées au déficit d’une molécule de
transport du substrat hors du lysosome. Le déficit en cystinosine
entraîne dans le phénotype le plus sévère un syndrome de Toni
Debré Fanconi, évoluant vers l’insuffisance rénale, une cata-
racte, une hépatosplénomégalie, un diabète, une hypothyroï-
die, une myopathie et une atteinte cérébrale. L’administration
orale de cystéamine permet de diminuer la surcharge en
cystine, en déviant son métabolisme vers une forme conjuguée
de cystéine capable de quitter le lysosome par d’autres pro-
cessus de transport. Le traitement améliore la croissance
4
staturopondérale et retarde la progression vers l’insuffisance
rénale [20]. Son administration en collyre aide à la dissolution
des cristaux qui se développent chez les patients transplantés
rénaux.
Translecture d’un codon stop
Les mutations non-sens entraînent un arrêt prématuré de la
traduction de l’ARNt et produisent une protéine tronquée.
Certaines molécules, comme la gentamicine, sont connues
pour cibler spécifiquement ces codons stop, et en modifiant
le processus de lecture de l’ARNt, laissent se poursuivre sa
traduction [21]. Ainsi, en culture cellulaire, la gentamicine est
capable de restaurer une activité significative de l’alpha-L-
iduronidase et de réduire l’accumulation de GAG. En clinique,
des études sont en cours dans les phénotypes sévères de MPS
1 avec mutations non-sens Q70X et W402X [3]. Des molécules
potentiellement moins toxiques (NB54, PC124) sont également
étudiées [3].
Actualités thérapeutiques
En France, dix médicaments ont obtenu l’autorisation de mise
sur le marché (AMM) dans sept maladies lysosomales différen-
tes (tableau I).
Maladie de Gaucher
Elle est due au déficit génétique en b-glucosidase. Son substrat,
le glucocérébroside, s’accumule dans les macrophages. De
transmission autosomique récessive, on en distingue trois
types. La MG de type 1, la plus fréquente, se caractérise par
une atteinte osseuse infiltrative et destructrice et une hépa-
tosplénomégalie qui entraîne par hypersplénisme une cyto-
pénie (essentiellement, anémie et thrombopénie). Les deux
autres phénotypes incluent une atteinte neurologique, sévère
dans le type 2 qui affecte le nourrisson et évolue rapidement
vers le décès, et plus lentement progressive dans le type 3 qui
comporte également les symptômes du type 1. Le diagnostic
repose sur le dosage de la b-glucosidase dans les leucocytes.
Dans les MG de type 1 et 3, le traitement de référence est l’ETS.
Globalement, l’avènement de l’ETS, avec plus de 20 ans de
recul, a transformé le pronostic et la qualité de vie des patients.
Cependant, la MG de type 2 reste actuellement réfractaire à
tout traitement. Trois enzymes recombinantes différentes ont
été successivement développées : l’imiglucérase (CerezymeW,
Genzyme-Sanofi) produite sur cultures CHO, la vélaglucérase
(VprivW, Shire HGT) produite sur cultures de fibroblastes
humains, et la taliglucérase (UplysoW, Protalix/Pfizer) produite
sur cultures de cellules de carotte [7,22,23]. En France, seules
les deux premières molécules ont obtenu leur autorisation de
mise sur le marché (AMM). Elles sont administrées par voie
veineuse lente tous les 14 jours. Il n’existe aucune étude
comparant les résultats obtenus par les différentes molécules.
L’enzymothérapie entraîne généralement une correction
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Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales

Mise au point
Tableau I
Traitements médicamenteux ayant obtenu une AMM en France dans les maladies lysosomales

Maladie Enzyme déficiente Traitement disponible Effets positifs constatés

Gaucher b-glucosidase Imiglucérase (ETS) Correction de l’anémie et de la thrombopénie
Vélaglucérase (ETS) Diminution de volume de la rate et du foie
Miglustat (RS) Augmentation de la densité minérale osseuse
Pas d’effet sur les troubles neurologiques

Fabry a-galactosidase A Agalsidase-alpha (ETS) Diminution des douleurs neuropathiques

Agalsidase-bêta (ETS) Réduction de l’hypertrophie cardiaque
Préservation de la fonction rénale

Mucopolysaccharidoses : a-L-iduronidase Laronidase (ETS) Diminution de l’organomégalie

I : Hurler ; Hurler-Scheie Iduronate-2-sulfatase Idursulfase (ETS) Augmentation des amplitudes articulaires
II : Hunter Arylsulfatase B Galsulfase (ETS) Amélioration de la fonction respiratoire
III : Maroteaux-Lamy

Glycogénose type 2 a-glucosidase maltase a-alglucosidase Diminution de l’hypertrophie cardiaque

(chez l’enfant : maladie acide) (ETS) (chez l’enfant)
de Pompe) Amélioration de la fonction pulmonaire
Stabilisation de la force musculaire (chez
l’adulte)

Niemann-Pick C Protéines NPC1 (NPC2) Miglustat (RS) Stabilisation ou ralentissement de l’atteinte

neurologique

ETS enzymothérapie substitutive (voie intraveineuse) ; RS réduction de substrat (voie orale).

rapide de l’asthénie et des paramètres hématologiques (de
l’anémie en 6 à 12 mois environ, de la thrombopénie en 1 à
2 ans) [24,25]. Le volume de la rate et du foie diminue
significativement après 1 à 2 ans de traitement. L’efficacité
de l’ETS sur les lésions osseuses est plus mitigée [26] : les
douleurs osseuses diminuent assez rapidement, améliorant
ainsi la qualité de vie, la densité minérale osseuse augmente
avec l’imiglucérase et la vélaglucérase, mais des traitements
prolongés sont nécessaires pour observer des résultats signi-
ficatifs sur la trame osseuse, et le risque d’ostéonécrose asep-
tique persiste même si son incidence diminue [24]. Dans la MG
de type 3, l’imiglucérase est efficace sur les signes systémi-
ques, mais l’impact sur les troubles neurologiques reste faible
avec, au mieux, une stabilisation de ceux-ci chez les patients les
plus âgés [27].
La mise à disposition du miglustat (ZavescaW, Actelion) avait
laissé espérer une efficacité sur les troubles neurologiques, du
fait de son passage de la barrière hémato-méningée. Malheu-
reusement, une étude randomisée portant sur 30 patients
atteints de MG de type 3 n’a pas montré d’amélioration
significative [9]. Dans la MG de type 1, le miglustat est efficace
sur les signes systémiques [13], mais son action est plus lente
et moins robuste que l’ETS [28]. Chez les patients ayant
bénéficié au préalable d’une ETS, le miglustat paraît maintenir
les résultats obtenus, même si une dégradation a été constatée
chez certains patients [29]. En France, ce traitement est réservé
aux patients ayant une MG de type 1 légère ou modérée pour
lesquels l’ETS ne convient pas.
Très récemment, des résultats encourageants ont été obtenus
avec l’éliglustat. L’étude de phase 2 portant sur 20 patients
avec MG de type 1, traités pendant 2 ans, a montré une
amélioration significative des paramètres hématologiques,
des volumes spléniques et hépatiques, de la densité minérale
osseuse et de l’infiltration médullaire mesurée par IRM, au prix
d’une tolérance satisfaisante [30].
Sur un plan pratique, l’indication de traiter repose sur un avis
d’expert. Le traitement par ETS est schématiquement indiqué
s’il existe des troubles hématologiques significatifs, une orga-
nomégalie importante ou des lésions osseuses.
Maladie de Fabry
Elle est due au déficit génétique en alpha-galactosidase A qui
conduit à l’accumulation de son substrat, le globotriaosylcéra-
mide (Gb3), dans les vaisseaux, le coeur et le tissu nerveux. C’est
une maladie de transmission liée à l’X, et si la quasi-totalité des
hommes hémizygotes développe des signes cliniques de la
maladie, il en est de même de la majorité des femmes hétéro-
zygotes. Les patients développent dès l’enfance une neuropathie
des petites fibres, avec sensation de brûlures des extrémités ou
acroparesthésies, des troubles digestifs, des troubles de la suda-
tion, une intolérance à la chaleur et à l’effort, signes auxquels
s’ajoutent des dépôts cornéens (cornée verticillée) ainsi que des
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P Kaminsky, O Lidove
lésions cutanées (angiokératomes et télangiectasies). À partir de
la troisième décennie peuvent apparaître les complications
graves de la MF, marquées par une atteinte cochléovestibulaire,
une glomérulopathie évoluant progressivement vers l’insuffi-
sance rénale, une cardiopathie hypertrophique se compliquant
de troubles du rythme ou de la conduction, et des accidents
vasculaires cérébraux. Le diagnostic biologique repose chez
l’homme sur le dosage de l’alpha-galactosidase leucocytaire,
chez la femme sur la biologie moléculaire.
On dispose actuellement en Europe de deux ETS dans la MF :
l’agalsidase-bêta (FabrazymeW, Genzyme-Sanofi), produite
sur cultures CHO et prescrite à 1 mg/kg/14 jours [31], et
l’agalsidase-alpha (ReplagalW, Shire HGT), produite sur fibro-
blastes humains et prescrite à 0,2 mg/kg/14 jours [32]. Les
stratégies des études pivots ayant conduit aux AMM ont été
différentes pour les 2 médicaments, en termes de critères
d’inclusion et d’objectifs à atteindre. L’étude concernant
l’agalsidase-bêta avait pour critère principal de jugement la
clairance du Gb3 de l’endothélium microcirculatoire [31].
Randomisée en double insu, elle a comparé 29 patients
(dont deux femmes) traités par agalsidase-bêta 1 mg/kg/
14 jours à 29 patients sous placebo : 20 des 29 patients ont vu
disparaître les dépôts de Gb3 de l’endothélium microvascu-
laire au niveau rénal, cutané et cardiaque. En parallèle, était
notée une diminution du Gb3 plasmatique [31]. Concernant
l’agalsidase-alpha, les critères de jugement étaient essentiel-
lement cliniques : l’étude en double insu contre placebo a
comparé 16 hommes traités par agalsidase-alpha 0,2 mg/kg/
14 jours à 12 hommes sous placebo pendant 24 semaines [32].
Il était noté, chez les patients traités par l’enzyme recombi-
nante, une diminution significative des douleurs neuropathi-
ques, une stabilisation de la clairance à la créatinine
(+ 2,1 mL/min chez les patients traités contre –16,1 mL/
min dans le groupe placebo), une diminution de l’épaisseur
mésangiale glomérulaire et une amélioration de la fonction
cardiaque. Le taux plasmatique de Gb3 était réduit de 50 %
[32]. Ces différents rationnels dans les deux études pivot ainsi
que les différences de posologie entre les deux molécules ont
entraîné des débats passionnés sur l’éventuelle supériorité
d’un médicament par rapport à l’autre. En fait, on ne dispose
d’aucune étude méthodologiquement robuste comparant
l’efficacité des deux enzymothérapies aux doses recomman-
dées par l’AMM [33].
En pratique, agalsidase-alpha et agalsidase-bêta réduisent les
acroparesthésies, l’intolérance à l’effort et les troubles diges-
tifs, et améliorent la qualité de vie [33]. Concernant les compli-
cations graves, l’ETS diminue l’hypertrophie cardiaque, et
maintient la fonction rénale à condition que la filtration glomé-
rulaire ne soit pas trop altérée (clairance > 60 mL/min) [33].
Dans les cas d’insuffisance rénale plus sévère, l’ETS semble
augmenter le délai de survenue de l’insuffisance rénale ter-
minale. Cependant, il n’existe aucun argument pour penser que
6
l’ETS est en mesure de prévenir la survenue des troubles du
rythme cardiaque et des accidents vasculaires cérébraux.
Bien que l’agalsidase-bêta soit plus immunogène que l’agalsi-
dase-alpha, les deux enzymes recombinantes sont globale-
ment bien tolérées. Par ailleurs, il n’existe pas actuellement
de traitement alternatif par petites molécules. Les espoirs
fondés sur le migalastat dans son étude de phase II [34]
n’ont pas été confirmés par l’étude de phase III.
Sur un plan pratique, l’indication de traiter est du domaine
d’une décision d’expert. Si un relatif consensus existe pour
traiter les hommes ayant une mutation du gène GLA dès la fin
de l’adolescence, la décision de traiter plus tôt les hommes
asymptomatiques et celle de traiter les femmes indemnes
d’atteintes viscérales est encore débattue [33]. Un essai
récent, documenté par des biopsies rénales réalisées avant
et après 5 ans de traitement par ETS, a montré une clairance
totale du Gb3 rénale chez les patients les plus jeunes, plaidant
ainsi pour un traitement précoce [35].
Mucopolysaccharidoses
Les MPS constituent un groupe de maladies caractérisées par
l’accumulation de GAG, macromolécules formées de chaînes
non ramifiées de disaccharides sulfatés attachées à une pro-
téine centrale [3]. Les produits accumulés peuvent être le
dermatane sulfate (constituant du tissu conjonctif), l’héparane
sulfate (membranes cellulaires), le kératane sulfate et le
chondroïtine sulfate (cornée, cartilage). Onze déficits enzyma-
tiques différents, affectant la dégradation des GAG, sont res-
ponsables de 7 maladies différentes (MPS I, II, III, IV, VI, VII et IX)
[36]. L’expression de toutes ces maladies est polyviscérale. Le
diagnostic repose sur le dosage des GAG urinaires, quantitatif
(augmentation de la concentration) et qualitatif (profil des
dérivés sulfatés), puis sur le dosage enzymatique [36]. La
stratégie thérapeutique spécifique repose sur l’ETS et/ou la
TCSH [3].
Mucopolysaccharidose de type I (maladie de Hurler)
La MPS de type I est liée au déficit en a-L-iduronidase, abou-
tissant à une accumulation d’héparane sulfate. Sa transmission
est autosomique récessive. En fonction du type de mutation du
gène IDUA et de l’activité résiduelle de l’enzyme, la maladie
s’exprime sous 3 phénotypes différant par leur sévérité. La
maladie de Hurler est la forme la plus sévère. Après une
naissance normale apparaissent, vers l’âge de 6 mois, hernies
ombilicale ou inguinale, dysmorphie faciale avec hirsutisme,
dysostose multiple, encombrement rhinopharyngé et infec-
tions respiratoires, retard de croissance avec petite taille finale,
apnées du sommeil, puis une insuffisance respiratoire, une
valvulopathie et une cardiomyopathie, des opacités cornéen-
nes et une surdité mixte. Des raideurs et rétractions articulaires
s’installent : raideur des épaules, flessum des coudes et des
genoux, mains en griffe. Une hydrocéphalie peut être constatée
dès l’âge de deux ans. Sur un plan cognitif, vont survenir une
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 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales
régression des acquisitions et un retard psychomoteur. À
l’opposé, la maladie de Scheie est une forme atténuée, diag-
nostiquée chez l’adulte, se limitant à des opacités cornéennes,
des rétractions articulaires avec syndrome canalaire, parfois
une valvulopathie et une taille presque normale. Enfin, on
décrit un phénotype intermédiaire dit Hurler-Scheie avec intel-
ligence normale. Un épaississement de la dure mère peut
conduire à une compression médullaire, surtout cervicale.
La laronidase (AldurazymeW ; Genzyme Co et BioMarin), dis-
ponible depuis 2003, a été la première ETS autorisée pour le
traitement d’une MPS [37]. Elle se perfuse à la dose de 100 U/
kg chaque semaine (mais une dose double injectée tous les
14 jours est aussi réalisable) [3]. Les essais cliniques ont inclus
des patients MPS de tout phénotype, âgés de 10 mois à 43 ans,
sans troubles cognitifs [3,38]. Étaient notées une diminution de
l’excrétion urinaire des GAG, une amélioration du test de
marche à 6 minutes et de la capacité vitale, et une réduction
du volume hépatique. Une stabilisation ou une amélioration
des amplitudes articulaires, une diminution de la masse myo-
cardique et des apnées du sommeil avec une amélioration
globale de la qualité de vie étaient également observées pour
la plupart des patients [38]. Des études ultérieures ont montré
l’intérêt de traiter tôt les patients avant la survenue de symptô-
mes significatifs, améliorant ainsi le pronostic musculosque-
lettique et cardiaque et la survenue d’anomalies encéphaliques
à l’IRM [2,3]. Le traitement globalement bien toléré est cepen-
dant immunogène (plus de 90 % des patients développent des
anticorps anti-laronidase) et la moitié a au moins un effet
secondaire [3]. Quelques réactions anaphylactiques ont été
rapportées.
Malheureusement, l’ETS est inefficace sur les troubles neuro-
logiques. Ainsi, la TCSH reste le traitement recommandé pour
les phénotypes sévères de maladie de Hurler âgés de moins de
2 ans et avec un quotient de développement supérieur à 70 %
[39]. La TCSH peut prolonger de manière significative la survie
des MPS I au-delà de 20 ans (contre environ 7 ans chez les
patients non traités) [40]. Surtout, la TCSH est efficace sur les
troubles cognitifs : en effet, les patients greffés n’ont pas de
déclin neurocognitif majeur même si chez la plupart des
patients persistent des difficultés d’apprentissage et quelques
troubles neurologiques [3]. Plus la greffe est précoce et meil-
leur est le pronostic neurologique [39]. Par ailleurs, la greffe
diminue l’organomégalie, les apnées du sommeil, l’obstruction
bronchique et améliore l’audition et l’amplitude articulaire des
mains. Les troubles musculosquelettiques continuent cepen-
dant de progresser entraînant un retard de croissance. Il en est
de même pour les valvulopathies cardiaques.
Afin d’améliorer le pronostic fonctionnel des phénotypes
sévères de MPS I, une stratégie consistant à combiner ETS et
TCSH est en cours d’évaluation. Le principe est une ETS admi-
nistrée au moins 6 semaines avant la greffe et jusqu’à la greffe
établie [3,39].
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Mise au point
Mucopolysaccharidose de type II (maladie de Hunter)
La MPS de type II est due au déficit en iduronate-2-sulfatase,
entraînant une accumulation viscérale de GAG dans les organes
(héparane sulfate et dermatane sulfate). Sa transmission est
liée à l’X, les femmes hétérozygotes étant asymptomatiques.
Les formes sévères (les plus fréquentes) se caractérisent par
une régression psychomotrice précoce. Chez un enfant normal à
la naissance, apparaissent progressivement hernies ombilicales
ou inguinales, limitation des amplitudes articulaires et syndro-
mes canalaires, dysostose multiple, petite taille, dysmorphie
faciale avec macroglossie et traits épais, surdité, hépatoméga-
lie, splénomégalie, cardiomyopathie et troubles respiratoires
mixtes, troubles du comportement et dégradation psychomo-
trice aboutissant à une déficience intellectuelle. Le décès sur-
vient généralement avant 20 ans par complications cardio-
respiratoires. Les formes atténuées sont caractérisées par
l’absence de troubles cognitifs, un syndrome dysmorphique
et des dysostoses moins marqués avec une survie prolongée.
Une ETS, l’idursulfase (ElapraseW, Shire HGT), est disponible
depuis 2006. Elle est administrée à la dose de 0,5 mg/kg
chaque semaine. Les essais cliniques ont inclus des patients
âgés de 5 à 53 ans, sans déficit cognitif. Ils ont montré une
amélioration de la marche, une diminution des volumes hépa-
tiques et spléniques, une amélioration de la capacité vitale et
une réduction des GAG urinaires [41]. Dans ces essais, environ
la moitié des patients ont eu des effets secondaires, mais à
l’exception de quelques rares réactions anaphylactiques, le
traitement était généralement bien supporté [41]. Cependant,
dans les formes sévères de MPS II, les lésions encéphaliques
progressaient malgré l’ETS, et il est globalement accepté que
l’ETS est inefficace sur les troubles neurologiques [5].
Les résultats de la TCSH dans la maladie de Hunter ne reposent
que sur quelques publications de faible effectif et sont moins
favorables que dans la MPS I [3,39]. Une amélioration de
l’organomégalie, de l’obstruction bronchique, de la dysmor-
phie, de l’audition, voire de l’atteinte cardiaque a certes été
observée [3,10]. Mais la détérioration neurologique est inéluc-
table dans les formes les plus précoces (et donc les plus
sévères) de MPS II [3]. La TCSH peut être néanmoins envisagée
lorsque le diagnostic a été fait suffisamment tôt avant la
survenue de troubles neurologiques importants [10]. Dans
les phénotypes moins sévères, où l’évolution neurologique
est peu prévisible, le bénéfice potentiel de la TCSH ne semble
pas l’emporter sur les risques immédiats et à long terme de
cette procédure, d’autant que l’alternative de l’ETS présente
moins de risques [3,10].
Mucopolysaccharidose de type VI (maladie de Maroteaux-
Lamy)
La MPS de type VI est due au déficit en arylsulfatase B
entraînant une accumulation de dermatane sulfate. La trans-
mission est autosomique récessive. La maladie peut apparaître
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 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
P Kaminsky, O Lidove
dès la naissance et progresser rapidement avec une dysplasie
squelettique caractéristique, faite d’une petite taille, d’une
dysostose multiple sévère et d’une arthropathie
dégénérative ; le décès survenant avant la 3e décennie. Des
formes plus lentement progressives sont décrites, avec un
début plus tardif et une dysostose multiple modérée. Les autres
manifestations cliniques peuvent associer valvulopathie, sinu-
site, otite moyenne, surdité, apnées du sommeil, syndrome
pulmonaire obstructif et restrictif, organomégalie, opacification
cornéenne, syndrome du canal carpien, et hernies inguinale
ou ombilicale. Sur un plan neurologique, il n’y a généralement
pas de troubles cognitifs, mais une compression médullaire,
une hydrocéphalie, et une atrophie optique avec cécité sont
possibles.
Une ETS, la galsulfase (NaglazymeW, Biomarin), est disponible
depuis 2006 en Europe et se perfuse à la dose de 1 mg/kg
chaque semaine. Le profil de tolérance est acceptable. Un
anticorps anti-galsulfase se développe chez presque tous les
patients, 50 % d’entre eux ont un effet secondaire et 16 % des
réactions récurrentes à chaque réinjection. Le traitement en
milieu hospitalier est donc préféré en raison de ces risques
[42]. Les essais cliniques ont montré une amélioration signi-
ficative du test de marche de 6 minutes, de la montée d’esca-
lier, de la croissance et de la fonction respiratoire [43]. Un
traitement précoce permettrait une réduction de la scoliose,
des valvulopathies et de la dysmorphie, et de meilleures
amplitudes articulaires. Des suivis à long terme ont montré
une amélioration de l’endurance et de la marche, et un effet
positif sur la croissance et la puberté [44]. La fonction respi-
ratoire était stabilisée chez tous les patients inclus dans les
protocoles initiaux [43]. En revanche, l’enzyme recombinante
ne traverse pas la barrière hémato-méningée et sa diffusion
est limitée dans la cornée et les articulations en raison de leur
faible vascularisation, d’où son inefficacité relative dans les
formes les plus sévères ou les plus évoluées. Le traitement doit
être le plus précoce possible : ainsi dans une étude portant sur
deux enfants d’une même fratrie où le traitement a été initié à
8 semaines de vie chez le premier et à 3,8 ans chez le second,
aucune scoliose, limitation articulaire, maladie cardiaque ou
dysmorphie faciale n’ont été notées chez le plus jeune, tandis
que le plus âgé voyait ses atteintes viscérales simplement
stabilisées [45]. Opacification cornéenne et déformations
squelettiques ont cependant progressé chez les deux enfants
[45].
Dans une série collective de 45 patients avec MPS VI, traités par
TCSH entre 1982 et 2007, la survie à un an était de 66 % et la
fréquence des réactions greffon contre hôte de 33 % [46].
Compte tenu de cette morbi-mortalité importante, l’ETS est
préférée sauf cas sélectionnés, mais des études à long terme
comparant patients traités par TCSH et ETS seront nécessaires
pour une évaluation des indications respectives de ces deux
traitements [3,39].
8
Autres mucopolysaccharidoses
Les tentatives de traitement par TCSH dans les autres MPS
restent parcellaires et leurs résultats mitigés [3,5]. La plupart
des études n’ont rapporté que des résultats au mieux partiels
sur le déficit intellectuel. Ceci est probablement lié au fait qu’au
contraire de la maladie de Hurler où le diagnostic peut être fait
très tôt, les autres MPS ne sont souvent diagnostiqués qu’après
l’âge de 2 ans, alors que l’atteinte neurologique est déjà
installée et irréversible. Cela est particulièrement vrai pour la
MPS III (maladie de Sanfilippo), où l’atteinte viscérale est
modeste comparativement aux troubles cognitifs. Pour la
MPS IV (maladie de Morquio) où le développement intellectuel
est généralement normal, ou pour les formes atténuées des
autres MPS, les effets bénéfiques viscéraux potentiels d’une
TSCH sont à contrebalancer avec la morbi-mortalité élevée de la
procédure [3].
Glycogénose de type II
La glycogénose de type 2 est due au déficit en a-glucosidase ou
maltase acide, entraînant une accumulation de glycogène dans
le muscle squelettique et le myocarde. Sa transmission est
autosomique récessive. Cliniquement, elle se caractérise par
une myopathie associée chez l’enfant à une cardiomyopathie.
On distingue ainsi la forme infantile et la forme de l’adulte. La
forme infantile ou maladie de Pompe débute avant 3 mois par
une hypotonie majeure, des difficultés de succion et de déglu-
tition et une cardiomyopathie hypertrophique puis une hépa-
tomégalie. Elle aboutit au décès avant l’âge de 2 ans. La forme
adulte est caractérisée par une myopathie des ceintures avec
fréquemment une atteinte précoce de la musculature respira-
toire qui peut parfois révéler la maladie, une atteinte de la
musculature lisse (troubles gastro-intestinaux, anévrysmes
artériels particulièrement basilaires) et rarement une cardio-
myopathie. On décrit aussi une forme intermédiaire dite juvé-
nile survenant chez l’enfant ou l’adolescent [47].
Une enzymothérapie recombinante, l’alpha-alglucosidase
(MyozymeW, Genzyme Co), est disponible depuis 2006 et se
perfuse à la dose de 20 mg/kg toutes les deux semaines. Dans
la forme infantile, l’essai pivot portant sur 18 patients traités
versus placebo a montré une réduction de la mortalité de 99 %
et du risque de ventilation assistée de 88 %, au prix d’une
tolérance acceptable [48]. Une deuxième étude confirmait ces
résultats et montrait en outre une réduction de la masse
cardiaque chez tous les patients et une amélioration motrice
chez 62 %, mais les trois quarts des patients dépendaient d’un
fauteuil en fin de suivi [49]. Les quelques études ultérieures ont
fourni des résultats mitigés. Ainsi, parmi les 20 patients traités
au Royaume Uni, 35 % des enfants étaient décédés à un âge
moyen de 11 ans, et 30 % étaient dépendants d’une ventilation
assistée [50]. Les raisons de cet échec relatif tiennent peut-être
à un diagnostic trop tardif [51], plaidant pour un dépistage
néonatal, et aussi à la survenue de titres élevés d’anticorps
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 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales
anti-alglucosidase neutralisants, particulièrement chez les
patients aux phénotypes les plus sévères, conduisant à des
traitements immunomodulateurs lourds et pas toujours effica-
ces [3].
Pour les formes juvénile et adulte, une étude a comparé
90 patients âgés de plus de 8 ans, randomisés en un bras
traité par alpha-alglucosidase 20 mg/kg/14 jours et un bras
par placebo pendant 78 semaines [52]. Aucun patient ne
dépendait d’un fauteuil ou d’une ventilation invasive. Les
patients traités augmentaient significativement leur test de
marche de 6 minutes et leur capacité vitale. Des études ouver-
tes regroupant au total plus de 200 patients ont confirmé
l’amélioration ou la stabilisation de la force musculaire ou du
test de marche, et la préservation, voire une légère améliora-
tion de la capacité vitale et des paramètres ventilatoires en cas
de ventilation assistée ainsi que de la survie [53,54].
Ainsi, des recommandations ont été émises pour la prise en
charge des formes tardives : les patients asymptomatiques
doivent être surveillés, traités à l’apparition des signes clini-
ques, et réévalués après un an d’ETS [55]. Toutefois, jugeant le
bénéfice du traitement faible comparativement à son coût, les
autorités suisses ont décidé de suspendre son remboursement
[56].
Maladie de Niemann-Pick C
La maladie de Niemann-Pick C type est caractérisée par une
anomalie du transport du cholestérol (LDL) aboutissant à une
accumulation de cholestérol non estérifié. Son mode de trans-
mission est autosomique récessif. L’expression phénotypique
est de sévérité variable et associe organomégalie et atteinte
neurologique progressive. Dans un peu moins de la moitié des
cas, l’enfant naît avec une hépatosplénomégalie et un ictère
cholestatique [57]. La symptomatologie neurologique apparaît
secondairement et l’âge de début et l’évolution des signes
cliniques vont déterminer la sévérité de la maladie. Dans la
forme la plus sévère, l’atteinte neurologique débute avant
2 ans par un retard du développement moteur avec hypotonie
puis atteinte pyramidale. Mais dans la majorité des cas, les
signes neurologiques surviennent entre 3 et 15 ans, marqués
par une ophtalmoplégie supranucléaire, fréquemment par une
ataxie cérébelleuse, une dysarthrie, une dystonie, une comi-
tialité et plus rarement par une cataplexie [57]. Une démence
progressive débute entre 3 et 15 ans dans deux tiers des cas
(formes infantiles tardives et juvéniles) mais parfois beaucoup
plus tardivement dans les formes adultes dominées par des
troubles psychiatriques. L’évolution est aussi marquée par la
survenue de troubles de la déglutition.
Le miglustat (ZavescaW, Actelion) a obtenu l’extension de son
AMM en 2009 pour la maladie de Niemann-Pick C. Le premier
essai thérapeutique a inclus 20 patients âgés de plus de 12 ans
traités par miglustat et comparés à 9 patients non traités [58].
Une cohorte additionnelle de 12 enfants âgés de moins de
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Mise au point
12 ans était, dans la même étude, traitée par miglustat. Après
un an de traitement étaient notés une amélioration des mou-
vements oculomoteurs, de l’audition et un ralentissement de la
détérioration motrice [58]. L’extension de l’étude ouverte
précédente confirmait qu’après deux ans de traitement, le
miglustat stabilisait la progression neurologique chez les
enfants au prix d’une tolérance satisfaisante [59]. Une troi-
sième étude collective de 66 patients a confirmé la stabilisation
de l’atteinte neurologique (basée sur l’étude de la vélocité des
mouvements saccadés oculaires horizontaux, la marche, la
cognition et la déglutition) chez 72 % des patients [60]. Les
résultats sont d’autant meilleurs que le traitement est débuté
tôt [57].
Conclusion
Depuis le début des années 1990 et l’avènement du premier
traitement réellement efficace dans une maladie lysoso-
male, des progrès considérables ont été réalisés dans la
compréhension physiopathogénique des maladies et des
mécanismes biochimiques qui les sous-tendent. Ces progrès
intéressent très probablement un champ beaucoup plus
vaste que les maladies lysosomales. Il faut cependant recon-
naître que malgré les succès obtenus par la TCSH, l’ETS et
maintenant certaines petites molécules, peu de maladies
lysosomales sont actuellement concernées par ces traite-
ments et les résultats restent partiels dans la majorité des
cas, surtout lors de l’atteinte du système nerveux central, qui
reste le principal enjeu. De surcroît, ces traitements sont
extrêmement onéreux, ce qui justifie que leurs indications et
le suivi des patients soient réservés à des médecins et des
centres spécialisés. Des études longitudinales explorant
l’efficacité à long terme, la tolérance, et l’innocuité de ces
traitements (particulièrement celles des petites molécules)
sont par ailleurs indispensables. Des développements sont
nécessaires pour les maladies d’expression neurologique,
incluant des stratégies de dépistage précoce ou néonatal
pour permettre de traiter certains patients avant même
l’apparition d’une détérioration neurologique et d’améliorer
peut être ainsi leur pronostic.
Si de réels progrès thérapeutiques ont été obtenus, de nom-
breux points restent encore à préciser : identification des
patients à traiter, objectifs, choix, et date d’initiation du trai-
tement, posologie optimale, identification de marqueurs bio-
logiques pour le suivi, place des traitements adjuvants
et alternatifs, et critères d’arrêt en cas d’inefficacité du traite-
ment.
Déclaration d’intérêts : Pierre Kaminsky : Sanofi Genzyme, Shire, Actelion
(billets d’avion et collaborations scientifiques) ; Olivier Lidove : Sanofi
Genzyme, Shire (billets d’avion et collaborations scientifiques).
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 Pour citer cet article : Kaminsky P, Lidove O, Stratégies thérapeutiques actuelles dans les maladies lysosomales, Presse Med
(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.12.022.
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