La Revue de médecine interne 31 (2010) S229-S232

ISSN 0248-8663

Décembre 2010
Vol. 31 - Suppl. 2
p. S205-S291

3e Rencontres Multidisciplinaires
sur la maladie de Fabry

Paris, les 23-24 mai 2008

que : Pr Dominique P. Germain

Centre de référence de la maladie de Fabry et des maladies héréditaires
du tissu conjonctif à expression cutanéo-articulaire
Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France

Néphrologie

Le diagnostic de la maladie de Fabry : intérêt de l’enquête clinique

Diagnosis of Fabry disease: usefulness of the clinical investigation

R. Demontis
Service de néphrologie-hémodialyse, Centre hospitalier Laennec, Boulevard Laennec, 60100 Creil, France

R É S U M É

Mots clés : La maladie de Fabry, une maladie de surcharge lysosomale liée à l’X et due au déficit en
Maladie de Fabry
Néphropathie alpha-galactosidase A, conduit à l’accumulation de globotriaosylcéramide, à l’origine d’une
Insuffisance rénale affection multi-systémique. Les symptômes de découverte de la maladie ne sont pas spéci-
Cardiomyopathie hypertrophique
fiques conduisant souvent au diagnostic avec retard. Nous rapportons une observation où le
diagnostic a été fait par l’étude des antécédents et la confrontation des différentes atteintes
d’organe. Nous présentons par ailleurs quatre ans de suivi sous enzymothérapie substitutive
(agalsidase β, 1 mg/kg/14 jours).
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Fabry disease, an X-linked lysosomal storage disorder due to alpha-galactosidase A deficiency,
Fabry disease
Nephropathy leads to an accumulation of globotriaosylceramide resulting in a multisystemic disorder. The
Renal failure initial manifestations of the disease are not specific, leading to a delayed diagnosis. We report
Hypertrophic cardiomyopathy
a patient in whom the diagnosis was obtained by family screening and the confrontation
of clinical signs.
We also present a 4 year follow-up under enzyme replacement therapy (agalsidase β,
1 mg/kg/14 days).
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Correspondance.
Adresse e-mail : renato.demontis@ch-creil.fr (R. Demontis)

© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
S230 R. Demontis / La Revue de médecine interne 31 (2010) S229-S232
1. Introduction
La maladie de Fabry est une maladie rare, héréditaire, dont
la transmission est liée au chromosome X. Elle est caractérisée
par l’accumulation anormale d’un matériel lipidique (globo-
triaosylcéramide ou Gb3) dans les cellules de l’organisme,
conséquence d’un déficit en une enzyme lysosomale : l’alpha-
galactosidase A [1].
L’atteinte rénale est l’une des complications majeures de la
maladie. Elle expose le patient à l’insuffisance rénale terminale et
à ses complications. Souvent le diagnostic est porté avec retard à
un âge moyen de 29 ans [2]. Les symptômes de découverte de la
maladie rénale ne sont pas spécifiques et le diagnostic de maladie
de Fabry est évoqué sur l’étude des antécédents et la recherche
d’autres atteintes d’organes. Ce qui conduira chez l’homme au
dosage enzymatique en α-galactosidase A pour confirmer le
diagnostic.
C’est ce que montre l’observation clinique suivante.
2. Observation
M. L. J-C., né en 1948, technicien audiovisuel, était adressé
en 2004 en consultation de néphrologie pour exploration d’une
insuffisance rénale, à l’âge de 56 ans. Le diagnostic de néphro-
pathie glomérulaire, a priori banale, était confirmé associant
une protéinurie et une insuffisance rénale (DFG estimé selon la
formule MDRD à 45 ml ml/min/1,73 m2) et l’absence d’hématurie
et d’hypertension artérielle.
En 2000, il présentait un flutter auriculaire dont l’explora-
tion permettait d’objectiver une cardiomyopathie hypertro-
phique (CMH) sans antécédents familiaux. Il ne fumait plus
depuis 1988. Sur l’électrocardiogramme, en rythme sinusal
après le choc électrique externe, il était noté un PR court à
100 millisecondes, un bloc de branche droit, une hypertrophie
ventriculaire gauche avec des troubles de la repolarisation et
une onde Q de pseudo-nécrose en D1 et VL. A cette date, la
fonction rénale était signalée normale. L’échographie cardiaque
retrouvait une cmH non obstructive prédominant sur le septum
et l’apex. L’épaisseur septale était de 18 millimètres, celle de la
paroi postérieure de 13 millimètres. La fraction d’éjection du
ventricule gauche était normale. La coronarographie retrouvait
un réseau coronarien athéromateux sans sténose significative.
La ventriculographie confirmait la cmH. La fonction systolique
du VG était normale.
A l’âge de 14 ans, avait été posé un diagnostic de spasmo-
philie, traitée par du calcibronate. Il s’agissait de douleurs des
extrémités (mains, paumes, voûtes plantaires), invalidantes,
perturbant la vie scolaire. Ces douleurs pouvaient durer plu-
sieurs jours et étaient déclenchées par l’exercice physique et
la fièvre. Celles-ci avaient disparu avec le traitement d’après
le patient.
Ce patient ne présentait pas de lésions cutanées.
Le diagnostic de maladie de Fabry était évoqué devant
l’association d’une CMH, d’une atteinte rénale et de douleurs
des extrémités. Les douleurs qu’il présentait étaient typiquement
des acroparesthésies qui avaient disparu non pas sous l’effet
du calcibronate mais de manière spontanée à l’adolescence par
destruction des fibres nerveuses périphériques.
Le diagnostic de la maladie de Fabry était confirmé par le
dosage de l’activité leucocytaire de l’alpha-galactosidase A qui
était effondré. La mutation G328A (mutation sur l’exon 6) qui
était identifiée par génotypage du gène GLA a déjà été décrite
chez d’autres malades [3]. La biopsie rénale montrait les dépôts
caractéristiques de Gb3 au niveau glomérulaire. Ce patient ne
présentait pas d’atteinte ophtalmologique (de type cornée
verticillée).
L’enquête familiale révélait que la mère du patient avait
une démence vasculaire et une fibrillation auriculaire. Elle
avait déjà fait des accidents vasculaires cérébraux et avait
une leucoaraïose. Le patient avait une sœur, née en 1949,
qui présentait la même mutation G328A. Elle était asymp-
tomatique sur le plan cardiaque et néphrologique mais une
IRM cérébrale systématique montrait quelques lésions de la
substance blanche périventriculaire. La mère de notre patient
avait un frère et une sœur dont le fils unique était décédé de
cause cardiaque à l’âge de 62 ans. Avait-il une maladie de
Fabry ? Le frère, qui avait trois filles, n’était pas porteur de
la mutation.
En juin 2004 au traitement habituel du patient (amiodarone,
clopidogrel, bisoprolol) était ajoutée l’enzymothérapie substi-
tutive (agalsidase β à la posologie de 1 mg/kg tous les 14 jours)
et un traitement anti-protéinurique (ARA 2).
L’évolution cardiologique sur quatre ans était la suivante.
Entre 2004 et 2008 les données de l’échocardiographie restaient
stables. Le PR qui était court à 100 ms en 2000, s’était quasiment
normalisé en 2008 à 168 ms. La fraction d’éjection du ventricule
gauche restait normale. L’oreillette gauche était dilatée à 55 mil-
limètres ; ces dimensions restaient identiques. On retrouvait
toujours la CMH. L’électrocardiogramme était par ailleurs
inchangé (bloc de branche droit, troubles de la repolarisation,
onde Q de pseudo-nécrose).
Sur la figure 1 est représentée l’évolution de l’épaisseur
septale et de la paroi postérieure du ventricule gauche avant
et après traitement. Les données échocardiographiques
étaient stabilisées par le traitement. Les dernières mesures
de 2008 donnaient une épaisseur septale à 21 millimètres et
une épaisseur de la paroi postérieure du ventricule gauche à
15 millimètres.
Le suivi néphrologique sur quatre ans est illustré par la
figure 2 qui montre un débit de filtration glomérulaire, estimé
par la formule MDRD, stable avec une valeur moyenne entre 40
et 50 ml ml/min/1,73m2. La protéinurie diminuait rapidement
et fortement sous traitement anti-protéinurique (ARA 2). Elle
est exprimée en gramme par mmol de créatinurie entre mars
2004 et septembre 2008. La normalisation de la protéinurie
n’était pas liée à l’enzymothérapie mais au traitement anti-
protéinurique [4]. Elle se maintenait sur 4 ans. Elle était
confirmée en 2008 avec un rapport à 0,02 gramme/mmol de
créatinurie.
Avant l’enzymothérapie substitutive, le patient n’avait pas
eu d’exploration neurologique approfondie mais il était clinique-
ment asymptomatique en 2004. L’IRM cérébrale systématique
montrait la présence d’importantes lésions périventriculaires
sous la forme d’anomalies du signal de la substance blanche
(hyperdensités). L’IRM cérébrale était répétée tous les ans sous
traitement et les images apparaissaient stables. Sur le plan
clinique, il restait asymptomatique.
 R. Demontis / La Revue de médecine interne 31 (2010) S229-S232 S231

Avant enzymothérapie 2008 Mai 2008

• TA = 128/77mmHg • TA = 100/70mmHg
• PR : 100 ms (Année 2000) • PR : 168ms
• Bloc de branche droit HVG électrique • Bloc de branche droit HVG électrique
• Cardiomyopathie hypertrophique non obstructive
• Cardiopathie hypertrophique prédominant sur le septum
• FEVG = 66%
et l'apex
• Absence de dysfonction diastolique
• FEVG = 67%
• Oreillette gauche = 55mm
• Absence de dysfonction diastolique
• Oreillette gauche dilatée (55mm)
26
en mm 25
24
23
22
Epaisseur
21 septale
20
19
18
Epaisseur
17 de la paroi
postérieure
16
15
14
13

12
2000 2003 2005 2006 2007 2008

Fig.1. Suivi cardiologique.

en ml/min/1,73m2 (en gramme/mmol de créatinurie)

0,16
90
0,14
80
70 0,12
60 0,1
50 0,08
40 0,06
30
0,04
20
0,02
10
0
0
janv-04 janv-05 janv-06 janv-07 janv-08
4

7
4

7
04

04

05

05

06

06

07
-0

-0

-0

-0
-0

-0

-0

-0
s-

s-

s-

s-
c-

c-

c-
pt

pt

pt

pt
in

in

in

in
ar

ar

ar

ar
dé

dé

dé
ju

ju

ju

ju
se

se

se

se
m

DFGe Rapport protéinurie / créatinurie

DFGe (MDRD) stable après 4 ans Traitement néphroprotecteur :

sous enzymothérapie contrôle satisfaisant de la protéinurie

Fig. 2. Suivi néphrologique.

3. Discussion 2/ Le traitement anti-protéinurique ne doit pas être oublié dans

Cette observation clinique fait ressortir les éléments
suivants :
1/ La maladie de Fabry est à évoquer devant toute cardiomyopa-
thie hypertrophique d’étiologie inconnue, a fortiori s’il existe
un PR court.
la prise en charge de l’atteinte rénale de la maladie de Fabry
puisque lui seul permet la normalisation de la protéinurie [4].
3/ Même si le patient est asymptomatique, il est important de
faire une IRM cérébrale systématique, au moins dans le bilan
pré-thérapeutique. Celle-ci peut se révéler anormale comme
dans l’observation que nous rapportons.
S232 R. Demontis / La Revue de médecine interne 31 (2010) S229-S232
4/ Dans notre observation, l’enzymothérapie a été bien tolérée.
On a pu diminuer assez rapidement le temps de perfusion à
90 minutes. Bien que le taux d’alpha-galactosidase A était
effondré, il n’y a pas eu de séroconversion. Sur quatre ans, le
traitement a semblé efficace.
Cette observation soulève également 2 questions
intéressantes :
1/ Quel suivi recommander chez la sœur ? Faut-il la traiter ?
La sœur ne souhaite pas de traitement substitutif. On n’a pas
assez d’arguments d’atteinte d’organe pour le proposer. Un
suivi tous les deux ans a été programmé. Elle a une fille qui
n’a pas encore été explorée tant sur le plan génétique que
clinique.
2/ Fallait-il faire la biopsie rénale dans la prise en charge de ce
patient alors que le diagnostic était évident sur les données
cliniques et génétiques ?
Conflit d’intérêt
Aucun.
Références
[1] Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et
al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert
recommendations for diagnostis, management, and enzyme replacement
therapy. Ann Intern Med 2003;138:338-46.
[2] Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal
storage disorders. JAMA 1999;281:249-54.
[3] Eng CM, Resnick-Silverman LA, Niehaus DJ, Astrin KH. Nature and fre-
quency of mutations in the α-Galactosidase A gene that cause Fabry
disease. Am J Human Genet 1993;53:1186-97.
[4] Tahir H, Jackson LL, Warnock DG. Antiproteinuric therapy and Fabry
nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiv-
ing enzyme replacement therapy with agalsidase-β. J Am Soc Nephrol
2007;18:2609-17.