Pratique Neurologique – FMC 2015;6:87–95

Maladies neuromusculaires
Particularités syndromiques

Déficit moteur distal : quand penser

à une myopathie ?
Distal weakness: When thinking about myopathy?

Centre de référence des maladies neuromusculaires et de la SLA, hôpital La Timone, E. Salort-Campana

université Aix-Marseille, CHU de Marseille, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille A. Sevy
cedex 05, France A. Verschueren
A.-M. Grapperon
E. Delmont
J. Pouget
S. Attarian
RÉSUMÉ
Si un déficit moteur distal évoque classiquement une atteinte de la corne antérieure ou du nerf Mots clés
périphérique, il peut être plus rarement l'expression d'une maladie musculaire. Une myopathie Myopathie distale
doit être évoquée devant un déficit distal moteur pur, sélectif, ne correspondant pas une Algorithmes
systématisation tronculaire ou radiculaire. L'interrogatoire et l'examen clinique minutieux doivent diagnostiques
rechercher des signes en faveur d'une atteinte musculaire plus diffuse ou d'autres atteintes Déficit moteur distal
systémiques. Les examens complémentaires tels que le dosage des CPK, l'ENMG, l'imagerie Myopathie myofibrillaire
musculaire apportent des arguments au diagnostic topographique mais peuvent être d'inter-
prétation difficile. La biopsie musculaire est un élément clé du diagnostic : en confirmant le Keywords
caractère myopathique du déficit et en mettant en évidence des anomalies (vacuoles bordées,
Distal myopathy
déficit protéique) permettant d'orienter l'enquête moléculaire. La clinique, l'ENMG et l'imagerie
Diagnostic algorithms
musculaire doivent guider le siège de la biopsie pour améliorer sa rentabilité. Les maladies
Distal motor weakness
musculaires se présentant par un déficit distal sont essentiellement des maladies musculaires
Myofibrillar myopathy
génétiques. Le diagnostic moléculaire repose sur une stratégie de séquençage ciblé « gène par
gène » par méthode Sanger tenant compte de l'âge de début, du mode de transmission, de la
topographie de l'atteinte et de la présence ou non de vacuoles bordées en histopathologie.
Cependant, l'avènement du séquençage à haut débit ouvre de nouvelles perspectives dans le
diagnostic de ces pathologies.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SUMMARY
A distal weakness may be the expression of a muscular disease. The diagnosis should be
suspected from careful clinical history and medical examination. The paraclinical investigations
includes CK assessment, electromyographic investigations, muscle imaging and in most cases
muscle biopsy. The molecular diagnosis is guided by diagnostic algorithms using morphological
and clinical data as the starting point. Distal myopathies are a heterogeneous group of rare
muscular diseases. Many remain without genetic characterization. Next-generation sequencing
(NGS) may improve molecular diagnosis yield of distal myopathies and highlights the complexity
of current distal myopathies classification.
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

INTRODUCTION
Un déficit moteur distal des membres infé-
rieurs et/ou supérieurs évoque classiquement
une atteinte de la corne antérieure ou du nerf
périphérique. Les affections musculaires se
présentent habituellement sous la forme
d'une faiblesse symétrique des ceintures,
Auteur correspondant :
E. Salort-Campana,
Centre de référence des
parfois associée à une fatigabilité, des cram- maladies neuromusculaires
pes ou des myalgies. Plus rarement, elles et de la SLA, hôpital La
peuvent débuter ou s'exprimer exclusivement Timone, université Aix-
Marseille, CHU de Marseille,
par un déficit distal. Cette présentation cli- 264, rue Saint-Pierre, 13385
nique inhabituelle est souvent à l'origine Marseille cedex 05, France.
d'un retard et d'une errance diagnostiques. Adresse e-mail :
Une démarche clinique rigoureuse est néces- emmanuelle.salort-campana
saire pour évoquer ce diagnostic sachant que @ap-hm.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2015.01.015
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Particularités syndromiques
les examens complémentaires tels que l'ENMG ou la biopsie
musculaire peuvent être mis en défaut.
Les affections musculaires s'exprimant par un déficit moteur
distal sont essentiellement des maladies génétiques. Parmi
celles-ci, il faut distinguer le groupe des myopathies distales et
les myopathies à expression distale. Les myopathies distales
constituent un ensemble hétérogène de maladies génétiques
rares définies par une faiblesse ou une amyotrophie débutant
dans les muscles des mains, des avant-bras, des jambes et/ou
des pieds et des explorations neuromusculaires compatibles
avec une atteinte myopathique [1]. Les différentes entités de
cette classification ont été individualisées sur leurs caracté-
ristiques cliniques. Ces 15 dernières années, bon nombre
d'entre-elles ont été caractérisées sur le plan génétique.
Les avancées spectaculaires de la biologie moléculaire ont
montré que les anomalies génétiques sous tendant les myo-
pathies distales pouvaient être associées à des phénotypes
très différents [2]. Actuellement, l'évolution va vers une clas-
sification des myopathies en fonction des anomalies généti-
ques observées. Cependant, cette classification conserve tout
son sens pour la démarche diagnostique clinique. La classi-
fication des myopathies distales ne sont pas intégrées dans
cette classification car elles sont aisément identifiables par
d'autres éléments cliniques (atteinte faciale, myotonie) et/ou
histologiques.
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
La clinique est essentielle devant un déficit moteur distal car
c'est elle qui va orienter la suite de la démarche diagnostique
et le choix des examens complémentaires.
Évoquer une maladie musculaire devant un déficit
moteur distal
Devant un déficit moteur distal pur, on peut évoquer une
pathologie radiculaire, une neuropathie (neuropathie motrice
multifocale, neuropathie héréditaire de Charcot-Marie-Tooth),
une maladie du motoneurone (sclérose latérale amyotro-
phique, amyotrophie spinale distale) ou une myopathie.
La démarche initiale repose sur :
 un interrogatoire soigneux recueillant : l'âge des premiers
symptômes, la topographie des premiers signes (prédomi-
nance sur le compartiment antérieur ou postérieur de jam-
bes, l'atteinte précoce des mains), l'évolution des
symptômes, les signes associés éventuels. Un arbre généa-
logique doit systématiquement être établi, y compris lorsque
que le patient affirme qu'il n'y a aucun antécédent notable
dans l'histoire familiale. On recherchera en particulier dans
les antécédents personnels et familiaux : une cataracte
précoce, une cardiomyopathie, des troubles du rythme et/
ou de conduction, un diabète, une démence. . . ;
 l'examen clinique est l'étape clé permettant d'établir le diag-
nostic topographique. Bien que la plainte du patient et le
motif de consultation soient « focalisés » sur le déficit distal
des membres, une inspection et un examen complet de la
musculature doit être effectué recherchant notamment une
atteinte faciale, d'un décollement des omoplates, un déficit
musculaire axial, la présence de fasciculations, d'une myo-
tonie, de déformations des pieds, de rétractions musculaires.
L'amyotrophie et/ou l'hypertrophie éventuelles de certains
groupes musculaires doivent être consignées. L'examen
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E. Salort-Campana et al.
Figure 1. Illustration de la sélectivité musculaire. Patient se plaignant
d'un pied tombant et présentant un déficit de la loge antérieure de
jambe avec une préservation du muscle pédieux (flèche).
est complété par la recherche des réflexes ostéo-tendineux
et l'étude de la sensibilité.
Au terme de cet examen, une affection musculaire doit être
évoquée devant un déficit moteur distal pur, sélectif dont la
systématisation ne répond pas à un territoire nerveux ou
radiculaire. C'est le cas, par exemple, un patient se plaignant
d'un pied tombant qui présente un déficit de la loge antérieure
de jambe avec une préservation du muscle pédieux, sans
trouble sensitif (Fig. 1 et 2). Les réflexes ostéo-tendineux sont
habituellement préservés mais les réflexes achilléens peuvent
être diminués ou abolis dans certaines myopathies. Dans les
signes négatifs, on notera l'absence de fasciculations.
Affirmer l'origine musculaire du déficit par les
examens complémentaires et éliminer les
diagnostics différentiels
Les examens complémentaires aident à confirmer la nature
myopathique du déficit mais peuvent être aussi source d'erreur.
Le dosage des créatines kinases sériques (CPK)
Les créatines kinases sériques (CPK) sont élevées de façon
inconstante. Une augmentation marquée des CPK apporte
des arguments au diagnostic positif et oriente plus volontiers
vers une affection génétique impliquant les protéines mem-
branaires (dysferline, cavéoline. . .). Cependant, un taux
normal n'exclut pas la possibilité d'une myopathie et à l'inverse,
une élévation modérée des CPK peut être observée lors de
processus de dénervation.
Une imagerie musculaire (TDM, IRM)
L'imagerie musculaire (TDM, IRM) met en évidence l'involution
fibroadipeuse de certains groupes musculaires. Elle ne doit
pas se focaliser sur la zone déficitaire mais comprendre au
minimum l'examen des jambes et des cuisses. Bien qu'elle ne
soit pas actuellement disponible dans tous les centres, la
technique d'IRM « corps entier » qui permet d'explorer tous
les muscles simultanément sera probablement la technique de
choix dans les années à venir [3].
L'imagerie complète l'examen clinique en prouvant l'existence
d'une sélectivité musculaire, y compris en montrant une
atteinte infraclinique des muscles des cuisses ou d'un autre
segment (Fig. 3). Chaque dystrophie musculaire a un profil
d'atteinte musculaire particulier, suggérant une sensibilité
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Figure 2. Exemples de myopathie distale. A. Patient de 61 ans, présentant une myopathie avec mutation du gène VCP présentant un déficit
sélectif des fléchisseurs communs profonds des doigts. B. Patiente de 38 ans, vue dans les suites d'un bloc auriculo-ventriculaire complet
nécessitant la mise en place d'un pacemaker. Elle présente un déficit et une amyotrophie de la loge antéro-externe de jambe (flèche). Une
mutation dans le gène de la desmine est identifiée.

Figure 3. Exemples d'imagerie musculaire.

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différente de chaque muscle à une anomalie génétique don-
née. La reconnaissance de ce profil par l'imagerie musculaire
permet de guider le diagnostic moléculaire [2].
Un électroneuromyogramme (ENMG)
Il a un rôle majeur dans le diagnostic différentiel avec une
neuropathie ou une atteinte motoneurone. L'étude des vitesses
de conduction nerveuses motrices et sensitives doit rechercher
des arguments en faveur d'une neuropathie. L'examen de
détection confirme la nature myopathique du déficit moteur
en enregistrant des tracés « myogènes ». Il peut orienter le
diagnostic en mettant en évidence des activités d'insertion à type
de décharges myotoniques. Cependant, l'examen de détection
peut être trompeur dans certaines myopathies distales comme
les zaspopathies ou les myotilinopathies avec l'enregistrement
de tracés mixtes ou « pseudoneurogènes ».
Une biopsie musculaire
Parfois la clinique permet d'évoquer fortement le diagnostic
comme par exemple dans la dystrophie myotonique de Stei-
nert ou la myopathie Facio-scapulo-humérale. Si ce n'est pas
le cas, une biopsie musculaire doit être réalisée. Le choix de
son siège est crucial et doit être guidé par l'ENMG et l'imagerie
musculaire [3]. Le muscle « idéal » doit être atteint mais ne
pas être le siège d'une involution trop marquée. L'étude histo-
logique comprendra une étude des protéines membranaires
chez les patients présentant une élévation importante des
CPK. Les aspects importants à rechercher sont les vacuoles
bordées et une désorganisation du réseau intermyofibrillaire.
En fonction des premiers résultats, une étude immuno-histo-
chimique et en microscopie électronique peut être demandée.
Aboutir au diagnostic moléculaire
Du fait du développement des techniques de biologie molé-
culaire, la classification des myopathies distales comprend
plus de 20 entités différentes. La stratégie actuelle pour le
diagnostic moléculaire se base sur une recherche de muta-
tions « gène par gène » par séquençage Sanger. Pour sélec-
tionner les gènes candidats à séquencer à priorité, le clinicien
s'appuie sur des éléments cliniques et paracliniques : le mode
de transmission de la maladie, l'âge de début, la distribution du
déficit clinique, le pattern de l'atteinte musculaire visible en
imagerie, la présence d'une cardiomyopathie, le taux de CPK,
les résultats de la biopsie musculaire (présence de vacuoles
bordées, myopathie myofibrillaire (MFM), lésions de dystro-
phie musculaire, hypotrophie des fibres de type I. . .). Deux
algorithmes diagnostiques élaborés lors de l'ENMC Interna-
tional Workshop sur les myopathies distales en 2009 [3] et
actualisés en 2012 [4] combinent ces différents paramètres et
sont d'une grande utilité pour guider les recherches généti-
ques (Fig. 4 et 5). Cependant, le diagnostic moléculaire des
myopathies distales reste long et difficile du fait de la difficulté
du séquençage en routine de certains gènes de grande taille
(gènes codant pour la titine [TTN] et la nébuline [NEB]) et du
nombre croissant des gènes potentiellement candidats. Envi-
ron 50 % des patients présentant une myopathie distale n'ont
pas de diagnostic moléculaire.
Durant les cinq dernières années, les techniques de séquen-
çage à haut débit de nouvelle génération (NGS) sont l'objet
d'un intérêt croissant dans le diagnostic des maladies neuro-
musculaires permettant d'analyser simultanément un grand
nombre de gènes et d'établir un diagnostic moléculaire plus
90
E. Salort-Campana et al.
rapide et à un faible coût [5–7]. Ces nouvelles techniques
permettent le séquençage de gènes de grande taille et la
découverte de nouveaux phénotypes. L'interprétation des
résultats générés par ces techniques est à ce jour d'interpréta-
tion délicate. En effet, pour un patient donné, de nombreuses
variations de séquences sont mises en évidence dans diffé-
rents gènes, ce qui rend difficile l'identification de la mutation
causale. Une confrontation pluridisciplinaire des données
moléculaires, cliniques et anatomopathologiques est néces-
saire pour parvenir au diagnostic.
LES MYOPATHIES DISTALES
Les formes principales de myopathies distales peuvent être
classées selon les critères cliniques suivants : mode de trans-
mission récessif ou dominant, âge de début précoce ou
tardif, atteinte initiale des mains ou des jambes (loge anté-
rieure ou postérieure). Ces 15 dernières années, les bases
moléculaires de plusieurs d'entre elles ont pu être définies
(Tableaux I et II).
Formes de transmission autosomiques récessives
La myopathie de Miyoshi ou forme distale de
dysferlinopathie [8,9]
Décrite initialement au Japon dans les années 1970, la myopa-
thie de Miyoshi est la plus fréquente des myopathies distales en
Europe. Elle est causée par des mutations du gène DYSF
codant pour la dysferline, protéine de réparation de la mem-
brane musculaire. L'âge de début se situe en général avant
20 ans avec une atteinte de la loge postérieure de jambe. Le
déficit peut être asymétrique et s'associer à un gonflement
douloureux du mollet. L'évolution est marquée par une atteinte
proximale atteignant le quadriceps, avec une perte de la marche
10 à 20 ans après le début des symptômes. L'élévation impor-
tante des CPK, de 5 à 50 fois la normale, doit faire évoquer le
diagnostic. La biopsie musculaire montre un profil dystrophique
et des marqueurs inflammatoires périmysiaux et périvascu-
laires. Un déficit en dysferline est mis en évidence par l'étude
immuno-histochimique et en Western blot. Le diagnostic est
confirmé par la biologie moléculaire du gène DYSF mettant en
évidence deux mutations à effet récessif.
Anoctaminopathie de forme distale [10]
Un phénotype similaire, d'individualisation plus récente, est
associé à des mutations du gène de l'anoctamine 5. L'âge de
début est plus tardif, l'évolution plus lente et la sévérité plus
marquée chez les hommes. Par comparaison aux dysferlino-
pathies, la biopsie musculaire met en évidence un pattern
dystrophique prédominant mais l'immuno-histochimie de la
dysferline est normale. La biologie moléculaire du gène de
l'anoctamine 5 confirme le diagnostic.
Myopathies distales à nébuline [11]
Le gène de la nébuline (NEB) avait initialement été rapporté
comme impliqué dans une forme de myopathie congénitale
à bâtonnets. Plus récemment, un déficit en nébuline a été
incriminé dans une myopathie distale survenant dans
l'enfance avec un déficit intéressant la dorsiflexion de la che-
ville, les extenseurs des doigts et des mains et les fléchisseurs
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Particularités syndromiques

Figure 4. Algorithme décisionnel permettant le choix d'un nombre réduit de gènes pour le diagnostic moléculaire des myopathies distales se
basant sur les données cliniques adapté de « Udd. 165th ENMC International Workshop: distal myopathies, 2009 » et de « Udd. Distal
myopathies – new genetic entities expand diagnostic challenge, 2012 ». AD : autosomique dominant ; spor : sporadique ; AR :
autosomique récessif ; ant : loge antérieure de jambe ; post : loge postérieure de jambe.

Tableau I. Formes autosomiques dominantes de myopathies distales.

Imagerie Biopsie musculaire Gène Protéine
Formes AD de début tardif
Myopathie de Welander Mixte VB TIA1 TIA1
Dystrophie musculaire tibiale Loge ant VB TTN Titine
Myotilinopathies distales Loge post MMF MYOT Myotiline
ZASPopathy Loge post MMF LDB3 ZASP
Myopathie distale à Matrine 3 Mixte VB MATR3 Matrine 3
Myopathie distale liée à VCP Loge ant VB VCP VCP
Alpha-B crystallinopathie MMF CRYAB aB-crystallin
Formes AD de début adulte
Desminopathie Loge ant MMF DES Desmine
ABD-filamentopathie Loge post Non spécifique FLNC Filamine C
Formes AD de début précoce
Myopathie de Laing Loge ant Hypotrophie fb de type I MYH7 Myosine bêta
Myopathie à KLHL9 Non spécifique KLHL9 KLHL9
Loge ant : loge antérieure de jambe ; loge post : loge postérieure de jambe ; VB : vacuoles bordées ; MMF : myopathie myofibrillaire ; fb : fibres ; KLHL9 : Kelch-like
homologue 9 ; AD : autosomique dominant.

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 Maladies neuromusculaires E. Salort-Campana et al.

Particularités syndromiques

Figure 5. Algorithme décisionnel permettant le choix d'un nombre réduit de gènes pour le diagnostic moléculaire des myopathies distales se
basant sur les données morphologiques adapté de « Udd. 165th ENMC International Workshop: distal myopathies, 2009 » et de « Udd.
Distal myopathies – new genetic entities expand diagnostic challenge, 2012 ». AD : autosomique dominant ; spor : sporadique ; AR :
autosomique récessif ; ant : loge antérieure de jambe ; post : loge postérieure de jambe.

de nuque. Les CPK sont subnormales de 1 à 2 fois la normale.
L'EMG montrent des tracés d'allure myogènes ou mixtes. Une
atteinte sélective du compartiment antérieur de jambe est
visible à l'imagerie musculaire. La biopsie peut être d'inter-
prétation difficile montrant des fibres groupées et atrophiques
pouvant mimer des lésions de dénervation et ne met pas en
évidence les bâtonnets classiquement associés à d'autres
formes de nébulinopathie. Cette forme de nébulinopathie
est causée par deux mutations faux-sens dans le gène NEB.
Myopathie liée à GNE ou myopathie de Nonaka ou
myopathie distale à vacuoles bordées [12,13]
La myopathie de Nonaka, initialement décrite chez des
patients japonais, se présente comme une déficit de la loge
antéro-externe de jambe débutant chez l'adulte jeune, entre
10 et 30 ans, évoluant vers un pied tombant, puis une atteinte
des muscles de la cuisse épargnant de manière caractéris-
tique le quadriceps. Les patients sont confinés au fauteuil

Tableau II. Formes autosomiques récessives de myopathies distales.

Imagerie Biopsie musculaire Gène Protéine
Formes AR de début précoce
Myopathie distale à nébuline Loge ant NEB Nébuline

Formes AR de début adulte

Myopathie de Miyoshi Loge post Dystrophique, Déficit en dysferline DYSF Dysferline
Anoctaminopathie distale Loge post Dystrophique, dysferline normale ANO5 Anoctamine 5
Myopathie de Nonaka Loge ant VB GNE GNE
Loge ant : loge antérieure de jambe ; loge post : loge postérieure de jambe ; dystrophique : lésions de dystrophie musculaire ; VB : vacuoles bordées ; AR : autosomique
récessif.

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Pratique Neurologique – FMC 2015;6:87–95
roulant 10 à 15 ans après le début des symptômes. Les
CPK sont modérément élevées de 3 à 4 fois la normale. La
biopsie montre d'abondantes vacuoles bordées. Le diagnos-
tic est confirmé par la mise en évidence de mutations dans le
gène GNE (UDP-N-acetylglucosamine 2 epimerase/N-acetyl
manno-samine kinase). Ce gène a d'abord été identifié chez
des patients ayant une myopathie à vacuoles bordées avec
épargne du quadriceps (HIBM1).
Formes de transmission autosomiques
dominantes
Les myopathies myofibrillaires (MMF)
Les myopathies myofibrillaires (MMF) constituent un groupe
d'affections hétérogènes unifiées par un profil commun histo-
pathologique : une désorganisation du réseau intermyofibril-
laire et une accumulation non spécifique de matériel protéique
mise en évidence par les techniques d'immunomarquage. Les
CPK sont généralement normales ou peu élevées. Six gènes
principaux sont actuellement connus : DES, ABC, MYOT,
LDB3, FLNC et BAG3. Cependant, les contours du concept
des MMF ne sont pas clairs et d'autres myopathies, telles que
les myopathies associées à FHL1 ou les sélénoprotéinopa-
thies, peuvent avoir un profil histopathologique évocateur de
MMF. Le diagnostic repose sur la biopsie musculaire mais les
phénotypes associés sont très hétérogènes. Les MMF sont
devenues l'une des étiologies principales des myopathies
distales. Dans les formes à présentation distale, on retient :
 devant une faiblesse distale des jambes de début précoce,
entre 20 et 40 ans, associé une cardiomyopathie (troubles
du rythme, troubles de conduction) et/ou une atteinte respi-
ratoire, on doit évoquer en priorité une desminopathie (DES)
[14]. Les CPK sont modérément augmentées et la biopsie
musculaire est compatible avec une MMF. Cependant, ces
anomalies histopathologiques sont inconstantes comme
dans le syndrome scapulo-péronéal de Kaeser, décrit ini-
tialement comme étant une atteinte du motoneurone, qui a
pu être rapporté à une mutation p.R350P du gène DES [15].
L'imagerie musculaire est caractéristique montrant une
atteinte précoce des muscles péroniers puis du tibial anté-
rieur avec une progression vers d'autres muscles distaux et
proximaux (gracilis, sartorius et semi-tendineux) ;
 débutant chez l'adulte jeune, les alpha-B crystallinopathies
sont beaucoup plus rares et peuvent aussi comporter une
cardiopathie et une cataracte [16] ;
 après 40 ans, on doit évoquer les zaspopathies et les
myotilinopathies.
Les zaspopathies débutent initialement par une faiblesse de la
loge antéro-externe de jambe progressant très lentement vers
une atteinte proximale des membres inférieurs et une atteinte
des extenseurs des doigts et des poignets [17]. Une perte de la
marche est cependant possible après 70 ans. Une cardiomyo-
pathie tardive et des blocs de conduction ont été rarement
rapportés. L'ENMG montre des potentiels d'unités motrices
d'allure myogène ou des tracés d'allure mixte avec de poten-
tiels d'unités motrices myogène et neurogène. Des anomalies
des vitesses de conduction nerveuses en faveur d'une neuro-
pathie périphérique associée ont été rapportées de manière
inconstante. Comme dans d'autres MMF, des activités sponta-
nées anormales abondantes ou des activités d'insertion incluant
des décharges myotoniques peuvent être enregistrées. L'ima-
gerie musculaire montre à un stade précoce une involution du
Maladies neuromusculaires
Particularités syndromiques
gastrocnémien médian et du soléaire. Plus tardivement, tous les
muscles jambiers sont le siège d'un remplacement fibroadipeux
et des modifications modérées des muscles du compartiment
postérieur peuvent être observées. La biopsie musculaire mon-
tre des anomalies myofibrillaires avec des vacuoles bordées et
non bordées. La microscopie électronique objective des signes
de désintégration myofibrillaire.
Les myotilinopathies surviennent en général entre 50 et
60 ans [18]. Elles se présentent par une atteinte intéressant
les deux loges de jambes. Une atteinte des mains concomi-
tante doit être recherchée. Malgré un début tardif, l'évolution
peut être invalidante avec une évolution vers une atteinte
proximale des membres inférieurs et une perte de la marche
dix ans après le début des symptômes. L'association à une
neuropathie sensitive a été décrite. L'IRM musculaire montre
une involution fibroadipeuse débutant dans la loge postérieure
de jambes et atteignant progressivement tous les muscles
jambiers et les muscles proximaux des membres inférieurs.
La pathologie musculaire est myofibrillaire.
Myopathie distale de Welander [19]
Cette affection est essentiellement observée chez des patients
d'origine suédoise et finlandaise. Elle est à évoquer devant un
début tardif, après 40 ans et une atteinte prédominante de
mains. Les extenseurs des doigts et du poignet sont les pre-
miers atteints suivis d'une atrophie de la loge thénarienne et des
muscles intrinséques des mains. Dans l'évolution, une atteinte
des fléchisseurs des doigts et du poignet ainsi que de la loge
antéro-externe de jambe peuvent apparaître. La progression est
lente. Les CPK sont modérément élevées. L'étude anatomopa-
thologique montre une myopathie à vacuoles bordées. Le gène
impliqué, TIA1, a récemment été identifié.
Dystrophie musculaire tibiale (titinopathie) [20]
Il s'agit d'une affection décrite en Finlande mais rare en
France. Elle débute typiquement après 35–40 ans par un
déficit de la loge antéro-externe de la jambe, fréquemment
de manière unilatérale. Malgré une progression vers le seg-
ment proximal des membres inférieurs, la plupart des patients
demeurent ambulants. Les CPK sont modérément élevées.
L'IRM musculaire montre une involution fibroadipeuse très
sélective de la loge antéro-externe de jambe débutant dans
le jambier antérieur, s'étendant ensuite à la loge postérieure de
cuisse et de jambe. La biopsie musculaire ciblée sur le jambier
antérieur montre des vacuoles bordées et de rares fibres
nécrotiques. Une mutation du gène de la titine pourra être
recherchée mais l'étude du gène de la titine est malaisée du
fait de la grande taille de ce gène.
Myopathie distale liée à des mutations de VCP
[21,22]
Cette myopathie distale de début tardif se présenter avec un
déficit et une amyotrophie de la loge antéro-externe de jambe
très comparable à la myopathie de Welander ou la myopathie
tibiale. Cette forme clinique est moins fréquente que celle
associant myopathie à inclusion, maladie de Paget et
démence frontotemporale (IBMPFD). Chez certains patients,
une démence d'évolution rapide a été observée. Le profil
anatomopathologique est celui d'une myopathie à inclusions.
Ce phénotype est associé à la mutation P137L (c.410C > T)
dans le gène VCP.
93
 Maladies neuromusculaires
Particularités syndromiques
Filaminopathie de forme distale (ABD-
filamentopathy) [23]
Il s'agit d'une myopathie distale d'individualisation récente se
présentant une faiblesse de la pince chez le jeune adulte. Vers
l'âge de 40 ans, une atrophie de la loge thénar et une faiblesse
du mollet apparaissent. Le taux de CPK est subnormal. La
biopsie musculaire montre des anomalies aspécifiques, et non
la myopathie myofibrillaire et à vacuoles bordées observée
dans la forme généralisée de filamentopathie. L'imagerie des
membres inférieurs montre un remplacement fibroadipeux de
tous les muscles de la loge postérieure de jambe avec une
préservation des autres compartiments. Les mutations se
situent dans le domaine liant l'actine N-terminal du gène de
la filamine C (FLNC) alors que les mutations impliquées dans
forme généralisée de filamentopathie sont localisées au centre
ou en C-terminal du gène.
Myopathie de Laing [24]
Cette myopathie est de début précoce dans l'enfance, touchant
les releveurs des orteils, les fléchisseurs de nuque. Secondai-
rement, une atteinte des extenseurs des doigts peut apparaître.
La biopsie musculaire est compatible avec une disproportion
congénitale en type de fibres. Ce phénotype est associé à des
mutations situées dans les régions codant pour la queue de la
chaîne lourde de MYH7, une isoforme de la myosine.
Myopathie distale liée à des mutations de KHLH9
[25]
Le gène muté, KLHL9, code pour la protéine Kelch-like homo-
logue 9 impliquée dans la voie de dégradation de l'ubiquitine.
Cliniquement, il existe une faiblesse de la loge antéro-externe
de jambe (dorsiflexion de cheville), accompagnée plus tardi-
vement d'une atteinte des muscles intrinsèques de la main. Le
taux de CPK est normal ou légèrement augmenté. L'examen
de détection électromyographique peut porter à confusion
dans le diagnostic différentiel avec une neuropathie. La biop-
sie musculaire est aspécifique, sans vacuoles bordées.
LES MYOPATHIES À EXPRESSION DISTALE
Ces maladies musculaires peuvent s'exprimer par un phéno-
type distal mais ne sont pas intégrées dans la classification
des myopathies distales du fait de caractéristiques cliniques
ou anatomopathologiques qui les distinguent [4]. Une liste non
exhaustive de ces affections figure sur le Tableau III.
Les deux dystrophies musculaires les plus fréquentes de
l'adulte, la dystrophie myotonique de Steinert et la dystrophie
musculaire facio-scapulo-humérale doivent être évoquées
devant un déficit distal des membres qui peut être le motif
de consultation initial. Cependant, dans la majorité des cas,
des signes cliniques au second plan permettent d'évoquer
aisément le diagnostic. En faveur de la dystrophie myotonique
de Steinert, on recherchera des signes d'atteinte
94
E. Salort-Campana et al.
Tableau III. Myopathies à expression distale.
Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale
Dystrophie myotonique de Steinert
Myopathie centronucléaire liée à des mutations de DNM2
Myopathies métaboliques
Glycogénose de type 3
Déficit en phosphorylase b kinase
Lipidose liée à PNPLA2
Cavéolinopathie
Télethoninopathie
Myosite à inclusions sporadique
D'après Udd [4].
plurisystémique (cataracte, atteinte cardiaque, diabète, calvi-
tie), une myotonie clinique et électrique, une atteinte muscu-
laire plus diffuse : ptosis, amyotrophie et déficit des muscles
temporaux et masséters qui réalisent un faciès évocateur, un
déficit des fléchisseurs du cou et des muscles distaux des
membres supérieurs. La dystrophie musculaire facio-scapulo-
humérale peut débuter par une faiblesse du jambier antérieur
alors que les atteintes faciale ou scapulaire sont au second
plan. Un examen attentif doit rechercher l'atteinte faciale
caractéristique avec un déficit des orbiculaire des yeux et
des lèvres, le décollement scapulaire, l'atteinte des muscles
du tronc (trapèze, pectoraux, abdominaux) qui ont souvent été
banalisée par le patient. Ces caractéristiques cliniques ainsi
qu'une asymétrie nette de l'atteinte musculaire sont très évo-
catrices du diagnostic. Dans ces deux cas de figures, la
biologie moléculaire sera demandée d'emblée, confirmant le
diagnostic.
CONCLUSION
Le clinicien doit savoir évoquer une maladie musculaire devant
un déficit moteur pur distal. Les myopathies à présentation
distale constituent un groupe très hétérogène d'affections
génétiques. Une démarche diagnostique rigoureuse basée
sur la clinique, l'imagerie musculaire et l'anatomopathologie
est nécessaire pour parvenir au diagnostic génétique. Les
techniques de séquençage de nouvelle génération à haut
débit ouvrent de nouvelles perspectives en améliorant le ren-
dement diagnostique et la découverte de nouveaux gènes
mais rendent plus que jamais nécessaires la confrontation
entre données cliniques et génétiques.
Déclaration d'intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation
avec cet article.
Pratique Neurologique – FMC 2015;6:87–95
Points essentiels
 Une myopathie doit être évoquée devant un déficit
distal moteur pur, sélectif, ne correspondant pas une
systématisation tronculaire ou radiculaire.
 La démarche diagnostique repose sur un interroga-
toire et un examen clinique minutieux recueillant
l'âge des premiers symptômes, le mode de transmis-
sion, la topographie des premiers signes.
 Le dosage des CPK, l'ENMG, l'imagerie musculaire
et la biopsie musculaire permettent de confirmer la
nature myopathique du déficit et d'orienter le diag-
nostic moléculaire mais peuvent être d'interprétation
difficile.
 Le diagnostic moléculaire s'appuie sur des algor-
ithmes décisionnels tenant compte de la clinique,
l'imagerie musculaire et la biopsie musculaire.
 Les myopathies distales constituent un ensemble
hétérogène de maladies génétiques rares. Plus de
15 entités sont actuellement identifiées sur le plan
génétique, rendant l'identification moléculaire difficile.
 L'avènement du séquençage à haut débit ouvre de
nouvelles perspectives dans le diagnostic molécu-
laire de ces pathologies.
RÉFÉRENCES
[1] Udd B, Griggs R. Distal myopathies. Curr Opin Neurol
2001;14:561–6.
[2] Udd B. 165th ENMC International Workshop: distal myopathies
6–8th February 2009 Naarden, The Netherlands. Neuromuscul
Disord 2009;19:429–38.
[3] Schramm N, Born C, Weckbach S, Reilich P, Walter MC, Reiser
MF. Involvement patterns in myotilinopathy and desminopathy
detected by a novel neuromuscular whole-body MRI protocol. Eur
Radiol 2008;18:2922–36.
[4] Udd B. Distal myopathies – new genetic entities expand diag-
nostic challenge. Neuromuscul Disord 2012;22:5–12.
[5] Vasli N, Böhm J, Le Gras S, Muller J, Pizot C, Jost B, et al. Next-
generation sequencing for molecular diagnosis of neuromuscular
diseases. Acta Neuropathol 2012;124:273–83.
[6] Valencia CA, Ankala A, Rhodenizer D, Bhide S, Littlejohn MR,
Keong LM, et al. Comprehensive mutation analysis for congenital
muscular dystrophy: a clinical PCR-based enrichment and next-
generation sequencing panel. PloS One 2013;8:e53083. http://dx.
doi.org/10.1371/journal.pone.0053083.
[7] Bartoli M, Desvignes J-P, Lévy N, Krahn M. Exome sequencing
as a second-tier diagnostic approach for clinically suspected
dysferlinopathy patients. Muscle Nerve 2014;50:1007–10.
[8] Liu J, Aoki M, Illa I, Wu C, Fardeau M, Angelini C, et al. Dysferlin, a
novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and
limb girdle muscular dystrophy. Nat Genet 1998;20:31–6.
[9] Nguyen K, Bassez G, Krahn M, Bernard R, Laforêt P, Labelle V,
et al. Phenotypic study in 40 patients with dysferlin gene
Maladies neuromusculaires
Particularités syndromiques
mutations: high frequency of atypical phenotypes. Arch Neurol
2007;64:1176–82.
[10] Bolduc V, Marlow G, Boycott KM, Saleki K, Inoue H, Kroon J,
et al. Recessive mutations in the putative calcium-activated chlo-
ride channel anoctamin 5 cause proximal LGMD2L and distal
MMD3 muscular dystrophies. Am J Hum Genet 2010;86:213–21.
[11] Wallgren-Pettersson C, Lehtokari VL, Kalimo H, Paetau A,
Nuutinen E, Hackman P, et al. Distal myopathy caused by
homozygous missense mutations in the nebulin gene. Brain
2007;130:1465–76.
[12] Nishino I, Noguchi S, Murayama K, Driss A, Sugie K, Oya Y,
et al. Distal myopathy with rimmed vacuoles is allelic to hereditary
inclusion body myopathy. Neurology 2002;59:1689–93.
[13] Nonaka I, Sunohara N, Ishiura S, Satoyoshi E. Familial distal
myopathy with rimmed vacuole and lamellar (myeloid) body for-
mation. J Neurol Sci 1981;51:141–55.
[14] Olivé M, Goldfarb L, Moreno D, Laforet E, Dagvadorj A,
Sambuughin N, et al. Desmin-related myopathy: clinical, electro-
physiological, radiological, neuropathological and genetic stu-
dies. J Neurol Sci 2004;15:125–37 [219].
[15] Walter MC, Reilich P, Huebner A, Fischer D, Schröder R, Vorgerd
M, et al. Scapuloperoneal syndrome type Kaeser and a wide
phenotypic spectrum of adult-onset, dominant myopathies are asso-
ciated with the desmin mutation R350P. Brain 2007;130:1485–96.
[16] Vicart P, Caron A, Guicheney P, Li Z, Prévost MC, Faure A, et al.
A missense mutation in the alpha-B crystallin chaperone gene
causes a desmin-related myopathy. Nat Genet 1998;20:92–5.
[17] Selcen D, Engel AG. Mutations in ZASP define a novel form of
muscular dystrophy in humans. Ann Neurol 2005;57:269–76.
[18] Olivé M, Odgerel Z, Martínez A, Poza JJ, Bragado FG, Zabalza
RJ, et al. Clinical and myopathological evaluation of early- and
late-onset subtypes of myofibrillar myopathy. Neuromuscul Dis-
ord 2011;21:533–42.
[19] Hackman P1, Sarparanta J, Lehtinen S, Vihola A, Evilä A, Jonson
PH, et al. Welander distal myopathy is caused by a mutation in the
RNA-binding protein TIA1. Ann Neurol 2013;73:500–9.
[20] Udd B, Vihola A, Sarparanta J, Richard I, Hackman P. Titinopa-
thies and extension of the M-line mutation phenotype beyond distal
myopathy and LGMD2J. Neurology 2005;22:636–42 [64].
[21] Kimonis V, Mehta S, Fulchiero E, Watts G. Clinical studies in
familial VCP myopathy associated with Paget disease of bone and
frontotemporal dementia. Am J Med Genet 2008;146A:745–57.
[22] Palmio J, Sandell S, Suominen T, Penttilä S, Raheem O,
Hackman P, et al. Distinct distal myopathy phenotype caused
by VCP gene mutation in a Finnish family. Neuromusc Disord
2011;21:551–2.
[23] Duff RM, Tay V, Hackman P, Ravenscroft G, McLean C,
Kennedy P, et al. Mutations in the N-terminal actin binding domain
of filamin C (FLNC) cause a distinct distal myopathy. Am J Hum
Genet 2011;88:729–40.
[24] Lamont PJ, Udd B, Mastaglia FL, de Visser M, Hedera P, Voit T,
et al. Laing early-onset distal myopathy – slow myosin defect with
variable abnormalities on muscle biopsy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006;77:208–15.
[25] Cirak S, von Deimling F, Sachdev S, Errington WJ, Herrmann R,
Bönnemann C, et al. Kelch-like homologue 9 mutation is asso-
ciated with an early-onset autosomal dominant distal myopathy.
Brain 2010;133:2123–35.
95