Génétique médicale : Enseignement

thématique M Lamy
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Génétique médicale
Enseignement thématique
Chez le même éditeur

Atlas d'anatomie humaine, par F. Netter, 2015, 6e édition.

Gray's Anatomie pour les étudiants, par R.L. Drake et coll., 2015, 3e édition.
Guide de thérapeutique 2015, par L. Perlemuter, G. Perlemuter, 2014, 8e édition.
Dictionnaire médical, par J. Quevauvilliers, 2009, 6e édition.
Lexique médical anglais-français/français-anglais, par D. Duizabo, 2009, 8e édition.
Sémiologie clinique, par J. Bariéty, L. Capron, G. Grateau, 2009, 8e édition.
Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique, par A.K. Abbas, A.H. Lichtman, S. Pillai, 2013, 4e édition.
Physiologie, par B. Lacour, J.-P. Belon, 2015.

Dans la même collection

Pathologie générale, par le Collège Français des Pathologistes (CoPath), 2013, 2e édition.
Nutrition, par le Collège des Enseignants de Nutrition (CEN), 2014.
Les fondamentaux de la pathologie cardiovasculaire, par le Collège National des Enseignants de Cardiologie de la Société
Française de Cardiologie (CNEC), 2014.
Les fondamentaux de la pathologie digestive, par la Collégiale des universitaires en hépato-gastro-entérologie
(CDU-HGE), 2014.
Immunologie fondamentale et immunopathologie, par le Collège des Enseignants d'Immunologie (ASSIM), 2013.
Revêtement cutané, par le Collège National des Enseignants en dermatologie de France (CEDEF), 2015.
Rein et voies urinaires. Appareil génital masculin, par le Collège Français des Urologues (CFU), à paraître.
Embryologie et histologie humaines, par G. Tachdjian, S. Brisset, A.-M. Courtot, D. Schoëvaërt, L. Tosca, à paraître.
 DFGSM 2-3 Médecine

Génétique médicale
Enseignement thématique
Sous l'égide du Collège national des enseignants
et praticiens de génétique médicale

Coordonné par :

Martin Krahn
MCU-PH en génétique médicale
INSERM UMRS910, faculté de médecine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La Timone
Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille

Damien Sanlaville
PU-PH en génétique médicale
Hospices Civils de Lyon, GHE, HFME, service de génétique
CRNL, équipe TIGER, INSERM U1028, CNRS UMR5292, université Claude-Bernard, Lyon 1

Préface d'Arnold Munnich

Postface de Jean-François Mattei
 Ce logo a pour objet d'alerter le lecteur sur la menace que représente pour l'avenir de l'écrit, tout particulièrement
DANGER dans le domaine universitaire, le développement massif du « photo-copillage ». Cette pratique qui s'est généralisée,
notamment dans les établissements d'enseignement, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que
la possibilité même pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer correctement est aujourd'hui
menacée.
LE Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le recel, sont passibles de pour-
PHOTOCOPILLAGE suites. Les demandes d'autorisation de photocopier doivent être adressées à l'éditeur ou au Centre français d'exploitation
TUE LE LIVRE du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris. Tél. 01 44 07 47 70.

Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays.
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent ouvrage,
faite sans l'autorisation de l'éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d'une part, les reproductions stricte-
ment réservées à l'usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par
le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la
propriété intellectuelle).

© 2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

ISBN : 978-2-294-74521-8
e-ISBN : 978-2-294-74577-5

Elsevier Masson SAS, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex

www.elsevier-masson.fr
Remerciements
Ce livre a été rédigé sous l'égide du Collège national
des enseignants et praticiens de génétique médicale
(CNEPGM), avec le soutien de la Fédération française de
génétique humaine (FFGH) et coordonné par le Dr Martin
Krahn (Marseille) et le Pr Damien Sanlaville (Lyon).
Le sommaire a été établi sur la base des thématiques de
génétique médicale spécifiées pour l'enseignement du
diplôme de formation générale en sciences médicales (Bul-
letin officiel du ministère de l'Enseignement supérieur et de la
Recherche n° 17 du 28 avril 2011) :
 objectifs généraux :
– connaître les bases essentielles de l'hérédité humaine,
savoir appréhender l'influence du génome en pathologie
humaine,
– permettre à l'étudiant, quelle que soit sa future spécia­
lité, d'acquérir les notions essentielles au diagnostic et à
la prise en charge des patients atteints de maladies géné­
tiques et de leur famille ;
 principaux items :
– bases moléculaires des modes de transmission hérédi­
taire (hérédité : mode de transmission, hérédité multifac­
torielle (événements épigénétiques), notion de génétique
formelle, notion de génétique des populations),
– maladies de transmission monogénique : dominantes,
récessives, liées au sexe,
– anomalies chromosomiques et leurs mécanismes,
– maladies complexes : malformations, diabète, cancers,
etc.,
– conseil génétique et calcul de risque en génétique,
– diagnostic prénatal et préimplantatoire,
– diagnostic présymptomatique et médecine pré­
dictive,
– considérations éthiques, juridiques et psychologiques,
– perspectives thérapeutiques.
Le sommaire a été enrichi d'un complément abordant
les principales thématiques de génétique médicale pour
l'examen national classant (Bulletin officiel du ministère de
l'Enseignement supérieur et de la Recherche n° 20 du 16
mai 2013).
Chaque chapitre a été rédigé par un ou plusieurs auteurs,
spécialistes des thématiques respectives et invités par le
CNEPGM, avec une relecture collégiale effectuée par des
membres du CNEPGM.
Le CNEPGM remercie très sincèrement l'ensemble des
collaborateurs ayant permis la finalisation de cet ouvrage
national.
V
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Liste des collaborateurs
Pr Benoît Arveiler, Laboratoire Maladies rares, génétique
et métabolisme (EA 4576), université de Bordeaux
Service de génétique médicale, hôpital Pellegrin, CHU de
Bordeaux
Dr Nathalie Auger, Laboratoire de cytogénétique, service
de pathologie moléculaire, CLCC institut de cancérologie
Gustave-Roussy, Villejuif
Pr Laurent Becquemont, Faculté de médecine Paris Sud,
hôpital Bicêtre, Paris
Réseau national de pharmacogénétique
Pr Christophe Béroud, INSERM UMR S910, faculté de
médecine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM, Marseille
Dr Valérie Biancalana, Laboratoire de diagnostic géné-
tique, CHU et faculté de médecine de Strasbourg
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
(IGBMC), UMR 7104-U964 CNRS, INSERM et université
de Strasbourg
Dr Chrystèle Bilhou-Nabéra, Laboratoire d'hématologie
et d'immunologie biologiques (Pr Luc Douay), hôpital
Saint-Antoine, Paris
Pr Dominique Bonneau, Département de biochimie et
génétique, CHU d'Angers
Pr Martine Doco-Fenzy, Service de génétique, SFR CAP-
santé, EA 3801, CHU de Reims
Pr Patrick Edery, Service de génétique, groupement hos-
pitalier Est, hôpital Femme-Mère-Enfant, Bron, Hospices
Civils de Lyon
INSERM U1028, UMR CNRS 5292, CRNL, université-
Claude-Bernard-Lyon 1
Pr Josué Feingold, Institut Imagine, université Paris-
Descartes, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Pr Claude Férec, Laboratoire de génétique moléculaire
CHU de Brest
INSERM UMR 1078 Génétique, génomique, biotechnologies
Pr Thierry Frebourg, Département de génétique, CHU de
Rouen
INSERM U1079, faculté de médecine et de pharmacie, uni-
versité de Rouen
Dr Bénédicte de Fréminville, Service de génétique clinique,
chromosomique et moléculaire, CHU de Saint-Étienne
Pr David Geneviève, Centre de référence Anomalies du
développement et syndromes malformatifs
Département de génétique, CHRU de Montpellier
Pr Cyril Goizet, Laboratoire Maladies rares – Génétique et
Métabolisme (EA4576), université de Bordeaux
Service de génétique médicale, hôpital Pellegrin, CHU de
Bordeaux, Bordeaux
Dr Delphine Héron, Unité fonctionnelle de génétique
médicale AP-HP, département de génétique
Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes
rares
GRC-UPMC Génétique des déficiences intellectuelles
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière et hôpital Trousseau,
Paris
Dr Martin Krahn, INSERM UMR S910, faculté de méde-
cine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM, Marseille
Pr Didier Lacombe, Service de génétique, CHU de
Bordeaux, Laboratoire MRGM, université de Bordeaux
Centre de référence Anomalies du développement et syn-
dromes malformatifs Sud-Ouest, Bordeaux
Pr Cédric Le Caignec, Service de génétique médicale, CHU
de Nantes
Pr Bruno Leheup, CHU de Nancy, université de Lorraine
Dr Gaëtan Lesca, Faculté de médecine Lyon-Est, université
Claude-Bernard-Lyon 1
VII
Liste des collaborateurs
Service de génétique médicale, Hospices Civils de Lyon
Pr Nicolas Lévy, INSERM UMR S910, faculté de médecine,
Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM, Marseille
Pr Marie-Anne Loriot, Faculté de médecine Paris-
Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris
Réseau national de pharmacogénétique
Pr Stanislas Lyonnet, Institut Imagine, université Paris-
Descartes, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Dr Valérie Malan, Service d'histologie, embryologie
et cytogénétique, hôpital Necker-Enfants malades,
Paris
Dr Perrine Malzac, Département de génétique médicale
et Espace éthique méditerranéen/ERERI-PACA Corse,
AP-HM, Marseille
UMR 7268 ADES, Aix-Marseille Université-EFS-CNRS
Pr Jean-Louis Mandel, Laboratoire de diagnostic géné-
tique, CHU et faculté de médecine de Strasbourg
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
(IGBMC), UMR 7104-U964 CNRS, INSERM et université
de Strasbourg
Collège de France, chaire de génétique humaine
Pr Jean-François Mattei, Professeur émérite de pédiatrie
et génétique médicale
Membre de l'Institut de France et de l'Académie nationale
de médecine
Ancien ministre de la Santé, de la Famille et des Personnes
handicapées
Pr Arnold Munnich, Institut Imagine et université Paris-
Descartes, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Membre de l'Académie des sciences
Pr Véronique Paquis-Flucklinger, Service de génétique
médicale, CHU de Nice, hôpital l'Archet 2, Nice
IRCAN UMR CNRS 7284, INSERM U1081, UNS, faculté de
médecine, Nice
Dr Béatrice Parfait, Service de biochimie et génétique
moléculaire, hôpital Cochin, AP-HP, Paris
EA7331, université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité,
faculté de pharmacie de Paris
Dr Éric Pasmant, Service de biochimie et génétique molé-
culaire, hôpital Cochin, AP-HP, Paris
VIII
EA7331, université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité,
faculté de pharmacie de Paris
Pr Nicole Philip, Centre de référence Anomalies du déve-
loppement et syndromes malformatifs PACA
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM, Marseille
Faculté de médecine, Aix-Marseille Université
Pr Serge Romana, Service d'histologie-embryologie-cyto-
génétique, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Dr Agnès Rötig, INSERM U1163, université Paris-Descartes,
Sorbonne-Paris-Cité
Institut Imagine, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Pr Michel Roussey, CHU de Rennes, université de Rennes
Président de l'Association française pour le dépistage et la
prévention des handicaps de l'enfant (AFDPHE)
Dr David Salgado, INSERM UMR S910, faculté de méde-
cine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM, Marseille
Pr Damien Sanlaville, Hospices Civils de Lyon, GHE, HFME,
service de génétique
CRNL, équipe TIGER, INSERM U1028, CNRS UMR5292,
université Claude-Bernard, Lyon 1
Pr Jean Pierre Siffroi, Service de génétique et d'embryologie
médicales, hôpital d'enfants Armand-Trousseau, CHU Paris-Est
Dr Renaud Touraine, Service de génétique clinique, chro-
mosomique et moléculaire, CHU de Saint-Étienne
Dr Dominique Vidaud, Service de biochimie et génétique
moléculaire, hôpital Cochin, AP-HP, Paris
EA7331, université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité,
faculté de pharmacie de Paris
Pr Michel Vidaud, Service de biochimie et génétique
moléculaire, hôpital Cochin, AP-HP, Paris
EA7331, université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité,
faculté de pharmacie de Paris
Relecteurs
Pr Benoit Arveiler, Laboratoire Maladies rares, génétique
et métabolisme (EA 4576), université de Bordeaux
Service de génétique médicale, hôpital Pellegrin, CHU de
Bordeaux

Pr Brigitte Gilbert Dussardier, Service de génétique
médicale, EA 3808, Université de Poitiers
Dr Isabelle Coupier, Service de génétique, unité d'oncogé-
nétique, CHRU de Montpellier
Pr David Geneviève, Centre de référence Anomalies du
développement et syndromes malformatifs
Département de génétique, CHRU de Montpellier
Dr Delphine Héron, Unité fonctionnelle de génétique
médicale AP-HP, département de génétique
Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes rares
GRC-UPMC Génétique des déficiences intellectuelles
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière et hôpital Trousseau, Paris
Dr Martin Krahn, INSERM UMR S910, faculté de méde-
cine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, hôpital d'enfants La
Timone, AP-HM,Marseille
Pr Anne-Sophie Lebre, Service de génétique et biologie de
la reproduction, CHU de Reims
UMR CNRS/URCA n° 7369, faculté de médecine, université
de Reims
Pr Bruno Leheup, CHU de Nancy, université de Lorraine
Dr Gaëtan Lesca, Faculté de médecine Lyon-Est, université
Claude-Bernard-Lyon 1
Service de génétique médicale, Hospices Civils de Lyon
Liste des collaborateurs
Pr Stanislas Lyonnet, Institut Imagine, université Paris-
Descartes, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Pr Sylvie Manouvrier, Clinique de génétique médicale
Guy-Fontaine, CHRU de Lille
Département universitaire de génétique, faculté de méde-
cine, université de Lille 2
Dr Sandrine Marlin, Département de génétique, hôpital
Necker-Enfants malades, CHU de Paris
INSERM UMRS 587, Institut Pasteur
Dr Sandra Mercier, Service de génétique médicale, CHU
de Nantes
Dr Karine Nguyen, INSERM UMRS910, faculté de méde-
cine, Aix-Marseille Université
Département de génétique médicale, AP-HM, Marseille
Pr Damien Sanlaville, Hospices Civils de Lyon, GHE,
HFME, service de génétique
CRNL, équipe TIGER, INSERM U1028, CNRS UMR5292,
université Claude-Bernard, Lyon 1
Dr Caroline Schluth-Bolard, Hospices Civils de Lyon,
GHE, HFME, service de génétique CRNL, équipe TIGER,
INSERM U1028, CNRS UMR5292, université Claude-
Bernard, Lyon 1
Pr Alain Verloes, Département de génétique, hôpital
Robert-Debré, AP-HP, Paris
IX
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Préface
La génétique médicale
entre rêve et réalité
Au siècle dernier, la génétique nous a enchantés et terrifiés
à la fois. Monstrueusement utilisée dans les années 1940,
elle a été ensuite investie d'immenses espérances. Elle a été
considérée comme capable de tout prédire, de tout préve-
nir, de tout guérir.
Mais qu'en est-il au juste ? La génétique a-t-elle révolu-
tionné les soins comme on nous l'avait promis ? La réponse
est tout en nuances, en demi-teinte.
L'essor de la génétique a assurément simplifié, accéléré et
étendu nos capacités à porter des diagnostics, dans les
maladies génétiques comme dans les cancers. J'ai connu
l'époque où il fallait beaucoup de temps, de souffrances et
de journées d'hospitalisation pour porter un diagnostic de
myopathie ou de mucoviscidose.
Aujourd'hui, un examen génétique se fait sur une simple
prise de sang. Le test lui-même est beaucoup plus rapide
que la consultation médicale qui précède. Plus rapide que
les longues explications dues aux patients et aux familles.
Car il s'agit de bien se faire comprendre avant d'obtenir un
consentement éclairé.
Notre refus de banaliser ces tests et le respect scrupuleux
des bonnes pratiques protègent nos concitoyens contre les
risques de dérives eugéniques de toutes natures. Ils sont à
l'honneur de la médecine française comme du législateur.
Aujourd'hui, presque tous nos gènes sont connus. Et
bientôt seront connus les gènes de toutes les maladies. La
prouesse qu'a constitué, il y a près de dix ans, le séquençage
de notre génome s'est simplifié au point de devenir bientôt
un outil diagnostique de routine, à la portée de presque
toutes les bourses. Il n'est pas impossible que le séquen-
çage du génome d'un patient devienne bientôt nettement
moins onéreux qu'un scanner, une IRM ou une endoscopie.
Mais si le diagnostic est une chose, le pronostic en est une
autre. Le gène responsable de la maladie fait le diagnos-
tic, mais ce sont les milliers d'autres gènes du sujet et son
environnement qui conditionnent l'expression de ce gène
malade et donc le pronostic. C'est bien ce qui rend chimé-
rique le rêve prométhéen de tout prédire. C'est ce qui inter-
dit la généralisation du séquençage aux allures de «boule
de cristal». En effet, comment prendre le risque d'une
prédiction, si on n'est pas en mesure d'interpréter ce qu'on
lit (je devrais dire ce qu'on ânonne…) ni d'affirmer quand,
comment et avec quelle intensité une éventuelle maladie
peut se déclarer dans le futur ? Là est la limite de ce qu'il
était convenu d'appeler la médecine prédictive. L'ignorer,
c'est s'exposer à d'innombrables erreurs par excès ou par
défaut, à d'interminables poursuites judiciaires et à des pro-
cès sans fins. «Ne vas pas colportant le mal parmi les tiens»,
nous dit l'Écriture.
L'essor de la génétique a aussi, et c'est heureux, gommé
la notion de «race» ou de «tare génétique» en nous
apprenant que nous sommes tous porteurs d'une bonne
trentaine de mutations, héritées ou accidentelles, plus ou
moins expressives. Et habituellement totalement muettes.
Mais pour le traitement des patients, quels sont les bénéfices
réels de l'essor de la génétique ? Si vous posez la question à
la sortie d'une classe de terminale, ou d'un amphithéâtre de
faculté, la réponse qui vous sera faite sera invariablement
«la thérapie génique et le clonage»… Fascinés, non sans
raison, par ces perspectives, nos contemporains tendent
à ignorer tout à la fois l'essor des thérapeutiques conven-
tionnelles aujourd'hui disponibles et l'impact de la prise en
charge symptomatique sur la qualité et l'espérance de vie
des personnes atteintes de maladies génétiques.
XI
Préface
Ce n'est pas de l'ingratitude. C'est un problème d'infor-
mation dans un contexte médiatique simplificateur où
les rêves l'emportent sur la réalité et le sensationnel sur le
concret. Alors, tentons de rendre à César ce qui lui appar-
tient et de faire loyalement l'inventaire de ce qui est d'ores
et déjà du domaine du possible. À la lumière de quelques
exemples, demandons-nous si le remplacement d'un gène,
dont l'identification est si nécessaire à la compréhension
d'une maladie, est véritablement la panacée pour le traite-
ment des maladies génétiques…
Rendre à César ce qui lui appartient, c'est déjà se souvenir
qu'on n'a pas attendu l'ère de la génétique moléculaire pour
traiter des maladies génétiques.
On n'a pas attendu le clonage du gène de la phénylalanine
hydroxylase pour traiter la phénylcétonurie par un régime.
Ainsi, depuis les années 1970, près de 25 millions de Fran-
çais ont été testés à la naissance, sans même le savoir, et
10-15 000 d'entre eux, dépistés et traités tôt, ont échappé
à une arriération mentale certaine. Ce sont aujourd'hui des
adultes bien-portants et des parents à leur tour.
Et il ne se passe pas d'année sans que l'élucidation du méca-
nisme d'une maladie ne suggère une riposte thérapeu-
tique. À preuve, les spectaculaires formes de maladies de
la glycosylation curables par le mannose et les déficiences
intellectuelles et syndromes autistiques curables par l'admi-
nistration orale de créatine. On voit bien que le véritable
défi d'aujourd'hui n'est pas de traiter tant de maladies si
différentes mais plutôt d'identifier, parmi tous ces enfants,
celles et ceux qu'on peut soigner… Pour ceux-là, la vie va
changer…
Rendre à César ce qui lui appartient, c'est aussi se souvenir
que ce n'est pas notre génération, mais bien celle de nos
Maîtres qui, la première, a traité les néphropathies héré-
ditaires par la transplantation rénale (syndrome d'Alport,
néphronophtise et polykystose), les atrésies biliaires par
transplantation hépatique, les cardiopathies congénitales
par la transplantation cardiaque et les déficits immunitaires
par les greffes de moelle.
Souvenons-nous des orthopédistes et des réanimateurs
qui, les premiers, ont eu l'audace d'opérer le rachis des
enfants myopathes. Souvenons-nous des pionniers de
la chirurgie viscérale qui ont guéri la maladie de Hirschs-
prung, les hernies diaphragmatiques, les malformations
gastro-œsophagiennes. Souvenons-nous des noms de ces
pionniers en France : Hamburger, Royer, Broyer, Alagille,
Carpentier, Cabrol, Dubousset, Barois, Griscelli…
Mais notre génération n'est pas en reste : comment ne pas
admirer les résultats fascinants de l'électrostimulation dans
les dystonies de torsion, les chorées de Huntington et tant
d'autres dystonies. Ces neurochirurgiens, fort peu familiers
XII
de la génétique moléculaire, ont, sans aucun doute, fait
bien davantage pour ces enfants que toute la communauté
des généticiens réunie.
Rendre à César ce qui lui appartient, c'est enfin se souve-
nir que l'industrie pharmaceutique a su transformer nos
connaissances en des protéines et des enzymes, médica-
ments sûrs et efficaces : l'insuline, l'hormone de croissance
pour le traitement des nanismes héréditaires, le facteur VIII
pour celui de l'hémophilie et l'enzymothérapie des maladies
lysosomales (maladies de Gaucher, Hurler, Fabry, Pompe).
Loin de moi de penser que les thérapies géniques et cel-
lulaires n'auront pas un jour leur place dans l'arsenal des
thérapeutiques. Mais, pour le patient comme pour le
médecin confrontés à la réalité de la maladie génétique
aujourd'hui, il faut trouver des astuces pour tenir, pour
durer : il faut ruser.
Ruser, c'est par exemple obtenir la réexpression d'un gène
d'hémoglobine fœtale par l'hydroxyurée lorsque le gène
adulte est muté : voilà que les enfants thalassémiques et
drépanocytaires se passent de transfusion…
Ruser, c'est épurer un toxique au moyen d'une drogue
comme la cystéamine dans la cystinose. Ruser, c'est savoir
verrouiller le catabolisme de la tyrosine par le NTBC et
transformer l'effroyable tyrosinémie de type 1 en une tyro-
sinémie de type 2 pratiquement bénigne : 90 % des enfants
sont guéris.
Ruser, c'est découvrir, un peu par hasard, que la colchicine
transforme, on ne sait ni pourquoi ni comment, l'expres-
sion de la fièvre méditerranéenne familiale.
Ruser, c'est savoir inhiber une fonction normale si cette
dernière majore les conséquences d'une mutation. Ainsi,
les bisphosphonates, en inhibant l'activité ostéoclastique,
limitent la résorption osseuse et réduisent les conséquences
des mutations du collagène du type 1 dans l'ostéogenèse
imparfaite. La mutation est toujours là, mais les fractures
multiples et les douleurs osseuses sont considérablement
réduites.
Ruser, enfin, c'est savoir protéger une fonction menacée au
moyen d'un médicament, comme les quinones à courte
chaîne ou des chélateurs du fer qui protègent la chaîne
respiratoire contre le stress oxydatif dans la maladie de
Friedreich : la myocardiopathie est jugulée chez 85 % des
enfants.
On le voit bien, les faits sont têtus ! Nos malades ne
souffrent pas de leurs mutations mais des conséquences
fonctionnelles de ces mutations.
Alors, ne nous trompons pas d'ennemi. La compréhension
du mécanisme d'une maladie génétique se révèle souvent
plus utile pour circonvenir le problème que le remplace-
ment du gène muté, techniquement si complexe.

La compréhension du mécanisme exact des maladies : voilà
l'information dont nous avons réellement besoin pour ima-
giner des trucs, des astuces qui changeront la vie des gens.
Et pas seulement celle des personnes atteintes de maladies
rares. Il y a gros à parier que l'étude attentive de ces cas
extrêmes que sont les maladies rares finira par éclairer notre
compréhension des maladies communes et leur traitement.
Gardons-nous donc du dogmatisme et de la pensée unique.
Le traitement des maladies génétiques est une affaire trop
sérieuse pour qu'il en soit fait une question de mode.
Préface
Alors, de grâce, ne mettons pas tous nos œufs dans le
même panier… Sachons innover mais assurons-nous que
nos innovations restent économiquement et éthiquement
acceptables. Et, surtout, sachons préserver nos valeurs de
frugalité et de solidarité qui sont le socle de notre système
de protection sociale français.
Pr Arnold Munnich
Institut Imagine et université Paris-Descartes,
hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Membre de l'Académie des sciences
XIII
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Avant-propos
Les maladies rares
Une maladie est dite rare lorsqu’elle atteint moins d’une
personne sur 2 000. Plus de 8 000 maladies rares sont
aujourd’hui décrites, de fait on estime que 3 millions de
personnes sont concernées en France. Ce nombre se situe
entre 27 et 36 millions de personnes en Europe, touchant
entre 6 et 8 % de la population au cours de sa vie.
Bien que la notion de maladies rares soit indissociable
de la génétique médicale, dans la mesure où plus de 80 %
d'entre elles ont une origine génétique déterminante, il faut
souligner d'une part l'importance des maladies rares non
génétiques ou du moins non monogéniques, et, d’autre
part, que toutes les maladies génétiques ne sont pas des
maladies rares (par exemple la polykystose rénale autoso-
mique dominante, dont la prévalence est de 1/1 000)1.
Nombreux et difficiles sont les défis qui restent à relever dans
le domaine des maladies rares pour lesquelles, pour la majorité
d'entre elles, aucun traitement spécifique n'est disponible.
Un défi pour le diagnostic
Les maladies rares sont généralement sévères, chroniques, inva-
lidantes et engagent souvent le pronostic vital. Dans plus de la
moitié des cas, elles se développent dès l’enfance et on estime
qu’elles sont responsables de plus de 30 % de la mortalité infan-
tile. Pourtant, bien que majoritairement «monogéniques», les
mutations et les gènes responsables ont été identifiés dans envi-
ron la moitié des maladies rares, laissant un nombre au moins
équivalent sans identification des bases génétiques.
1
Indépendamment du seuil théorique de prévalence fixé comme
étant en dessous de 1/2 000, certaines pathologies non rares a priori,
telle la polykystose rénale autosomique dominante et d'autres mala-
dies génétiques, partagent cependant les mêmes problématiques
que les maladies rares en termes de mécanisme, difficulté de prise
en charge et/ou recherche thérapeutique. Il est d'ailleurs notable que
le premier médicament indiqué dans la PKD1 ait reçu un statut de
médicament orphelin.
Un défi pour la prise en charge
thérapeutique
Aujourd'hui, seuls 250 à 300 médicaments spécifiques
sont indiqués pour des maladies rares. Mis en perspec-
tive des milliers de maladies et des millions de malades
atteints, on mesure le chemin restant à parcourir. Les
patients doivent le plus souvent faire face à la mala-
die avec, au mieux, des traitements symptomatiques.
Concernant les maladies rares génétiques pour les-
quelles les gènes responsables ont été mis en évidence,
la fonction de ceux-ci ainsi que les mécanismes physio-
pathologiques associés ne sont à ce jour que très incom-
plètement élucidés, limitant ainsi les développements
thérapeutiques ciblés.
Un enjeu de santé publique
Depuis le milieu des années 1980, la France a développé
une véritable dynamique médicale, scientifique et sociale
autour des maladies rares, en devenant un pays pionnier
du domaine à l’échelle européenne. La France a en parti-
culier été le premier pays en Europe à se doter d'un Plan
National de Santé Publique Maladies Rares (2004–2008)
qui a permis des avancées significatives notamment pour
l’accès au diagnostic et à la prise en charge des personnes
malades, notamment avec la mise en place de centres
de référence et de centres de compétences. Le deuxième
Plan National Maladies Rares, initié en 2011 dans la conti-
nuité du premier plan, a eu pour objectifs de soutenir
trois axes stratégiques : améliorer la qualité de la prise en
charge des malades, développer la recherche et ampli-
fier les coopérations européennes et internationales. La
création de la Fondation maladies rares est intervenue
dans ce deuxième plan comme mesure phare de l'axe
recherche.
XV
Avant-propos
Dans ce paysage, évoqué ici de façon succincte et certai-
nement incomplète, des éléments essentiels doivent cepen-
dant être soulignés. Certes le chemin restant à parcourir sera
encore long et difficile, mais chaque jour qui passe apporte
son cortège de découvertes et d'avancées significatives
pour les malades. Ce constat s'applique à la connaissance
des causes et des mécanismes, comme à l'identification de
preuves de concept thérapeutiques précliniques voire dans
le cadre de phases précoces d'essais cliniques. Bien que peu
de malades ne puissent encore bénéficier de traitements
spécifiques, nombreux sont les essais permettant de tes-
ter l'efficacité de nouveaux traitements et il ne fait aucun
doute que les résultats les plus prometteurs seront trans-
posés sans tarder en clinique.
Par ailleurs, la révolution technologique à laquelle nous
assistons depuis plusieurs années dans le domaine des
OMICs et en particulier le développement d'outils permet-
tant le séquençage d'exomes, de génomes, du transcriptome
ou encore l'analyse complète du protéome, a permis des
avancées considérables dans le contexte de la découverte
de gènes et de mécanismes associés aux maladies rares.
N'en doutons pas, bien utilisées dans le cadre d'une réflexion
profonde autour de nos pratiques médicales, scientifiques
et éthiques, ces technologies en évolution constante, conti-
XVI
nueront à produire la connaissance indispensable au plus
grand nombre des malades qui nous sont confiés.
Pour autant, l'apport technologique, aussi considérable
soit-il, et les avancées thérapeutiques, aussi porteuses d'es-
poir soient-elles, ne doivent pas faire oublier la nécessaire
prise en considération immédiate des besoins et la modifi-
cation tout aussi indispensable de nos pratiques médicales
et scientifiques.
Les grands enjeux de la médecine et de la recherche
autour des maladies rares doivent ainsi s'inscrire dans
un décloisonnement indispensable des pratiques et des
équipes, basé sur des approches et des compétences par-
tagées et autour d'axes majeurs à soutenir en priorité tels
que l'identification et le rapprochement de problématiques
communes, la transition enfants-adultes, la valorisation et
le transfert de technologies, mais surtout le développement
de traitements spécifiques innovants ou repositionnés.
Pr Nicolas Lévy
AMU-Inserm UMR_910, Faculté de Médecine, Aix-Marseille
Université, Marseille.
Département de Génétique Médicale, Hôpital d’enfants La Timone,
Assistance Publique -Hôpitaux de Marseille.
Directeur de la Fondation maladies rares
(www.fondation-maladiesrares.org)
Sommaire

Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V L'inactivation de l'X : un exemple éloquent

Liste des collaborateurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII de régulation épigénétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Mise en évidence du chromosome X inactif . . . . . . . . . . . . 17
Préface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI
Anomalies de structure du chromosome X . . . . . . . . . . . . 18
Avant-propos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV
Pathologie des chromosomes sexuels . . . . . . . . . . . . . . . 18
Abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXV
Anomalies de nombre des gonosomes. . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Table des compléments en ligne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIX
Anomalies de structure des gonosomes. . . . . . . . . . . . . . . . 20
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Partie I Chapitre 3
Introduction à la génétique médicale . . . . . . . 1 Structure et fonction du génome humain. . . . . . . . . . . . . 25
Le projet « Génome humain ». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Chapitre 1 Carte génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
L'architecture du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Carte physique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Séquençage du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Morphologie des chromosomes Projet HapMap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
et architecture du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Projet 1 000 génomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
ADN «satellite» et «isochores» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Séquences répétées et séquences spécifiques . . . . . . . . 6
ADN codant et non codant dans le génome humain. . . . . . . . 29
ADN répété et concentré dans des régions
chromosomiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Les gènes codant pour des protéines . . . . . . . . . . . . . . . . 29
ADN répété et dispersé dans le génome . . . . . . . . . . . . . . . 7 Les gènes transcrits en ARN non codants. . . . . . . . . . . . 30
ADN spécifique : 40 % du génome est constitué Éléments régulateurs à distance des séquences transcrites . . . . 31
d'ADN spécifique dont 5 % de séquences codantes. . . . . 8 Répertoire des éléments fonctionnels
Duplications segmentaires (low copy repeats) . . . . . . . . 8 dans le génome humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Définition et rôle dans l'évolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Implication des DS en pathologie Polymorphisme du génome humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
et dans la diversité humaine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Variants d'un nucléotide (SNV, pour single
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 nucleotide variant) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Microsatellites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Chapitre 2 Variants de nombre de copies
Structure et fonction du génome humain : (CNV, pour copy number variation) . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
particularité des chromosomes sexuels, inactivation � Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
du chromosome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Généralités sur les chromosomes sexuels . . . . . . . . . . . . 14 Partie II
Structure des chromosomes sexuels . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Génétique formelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Origine et évolution des gonosomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Structure des chromosomes X et Y humains . . . . . . . . . . . 15 Chapitre 4
Particularités du chromosome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Hérédité monogénique et mosaïcisme . . . . . . . . . . . . . . . 41
Particularités du chromosome Y. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Inactivation du chromosome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
XVII
Sommaire

Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Partie III

Notions fondamentales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
La dominance et la récessivité des allèles . . . . . . . . . . . . . . . 42
Génétique chromosomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
L'arbre généalogique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Chapitre 6
Hérédité autosomique dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Cytogénétique conventionnelle : technique
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 et principales anomalies (anomalies chromosomiques
Caractéristiques généalogiques des maladies AD . . . . . . . 43 de nombre, anomalies chromosomiques de structure,
Exemples de maladie AD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 anomalies des chromosomes sexuels) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Particularités de l'hérédité AD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Mécanismes de la dominance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Technique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Hérédité autosomique récessive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Cytogénétique constitutionnelle postnatale . . . . . . . . . . . . 62
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Cas particuliers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Caractéristiques généalogiques Cytogénétique constitutionnelle prénatale . . . . . . . . . . . . . 63
des maladies AR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Principales anomalies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Risque de récurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Exemples de maladie AR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Les anomalies de nombre (AN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Particularités de l'hérédité AR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Les anomalies de structure (AS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Hérédité liée au chromosome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Indications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Hérédité récessive liée à l'X (RLX) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Diagnostic prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Hérédité dominante liée à l'X (DLX) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Diagnostic postnatal constitutionnel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Mosaïcisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Hématologie, cancérologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Quand demander un examen en cytogénétique
Chapitre 5 moléculaire ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Génétique des populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Chapitre 7
Fréquences alléliques et estimation Cytogénétique moléculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
de leurs proportions à partir des génotypes . . . . . . . . . 50
La loi de Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Application de la loi de Hardy-Weinberg Cytogénétique moléculaire, aspects techniques. . . . . . 76
à l'estimation des fréquences des allèles L'hybridation in situ fluorescente ou FISH
de gènes autosomiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 (pour fluorescence in situ hybridization) . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Pour les maladies liées au chromosome X . . . . . . . . . . . . . . 51 L'hybridation génomique comparative
Pour vérifier si la loi de Hardy-Weinberg sur réseau d'ADN ou CGH-array . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
s'applique à une population donnée Un peu d'histoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
pour un gène donné. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Principe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Facteurs influençant les fréquences géniques – Une variante : les puces à SNP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Déviations à l'équilibre de Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . 52
Cytogénétique moléculaire, applications
Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Sélection. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 La FISH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Dérive génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 L'ACPA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
Causes du maintien des maladies génétiques ACPA et recherche clinique en pathologie
malgré la sélection dans les grandes populations . . . . . 53 constitutionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
L'équilibre mutation-sélection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Conclusion : la nouvelle cytogénétique . . . . . . . . . . . . . . 84
L'avantage sélectif des hétérozygotes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 � Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Fréquence élevée de certaines maladies
très rares dans de petites populations :
l'effet fondateur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Consanguinité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Chapitre 8
Anomalies cytogénétiques et moléculaires
Calcul du coefficient de consanguinité . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
dans les hémopathies malignes et les tumeurs
Consanguinité et maladie récessive solides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
autosomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Conséquences de la consanguinité à l'échelle Cytogénétique des hémopathies malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
d'une population . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Techniques d'étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
XVIII
 Sommaire

Intérêt clinique de l'analyse génétique Unicité ou diversité des mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

dans la prise en charge d'un patient atteint Mutation unique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
d'hémopathie maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Mutations prépondérantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Diagnostic : les anomalies cytogénétiques identifiées
Mutations hétérogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
sont prises en compte pour la classification
des hémopathies malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Interprétation des variations identifiées . . . . . . . . . . . . . 113
Suivi : la cytogénétique permet d'apprécier Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
l'évolution de la maladie et l'efficacité d'un traitement L'essentiel de la question . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
(notion de maladie résiduelle) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 � Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Cytogénétique et classification pronostique . . . . . . . . . . . . 93
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Chapitre 10
Points clés, hémopathies malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 Principales techniques d'analyse des anomalies
Cytogénétique des tumeurs solides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 génétiques à l'échelle du gène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Techniques d'étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Techniques d'analyse des acides nucléiques :
Le caryotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 les outils de base. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
La FISH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Extraction des acides nucléiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
La CGH-array . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Les enzymes de restriction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Cytogénétique diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Les polymérases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Les tumeurs bénignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 L'électrophorèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Les sarcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Le Southern blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Les carcinomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Le Northern blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 PCR, RT-PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Les carcinomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 La PCR en temps réel : application
de la PCR à l'analyse quantitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Le neuroblastome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Séquençage par méthode de Sanger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Médecine personnalisée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Pyroséquençage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Amplification de HER2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Application à l'analyse moléculaire : l'identification
Remaniement de ALK ou ROS1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 des mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
FGFR1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Méthodes d'identification des mutations ponctuelles. . . 126
Autres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Méthodes d'identification des grands
Points clés, tumeurs solides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 réarrangements géniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Conclusion générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 � Complément en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Chapitre 11
Partie IV Le séquençage de nouvelle génération : principe,
applications en diagnostic et perspectives. . . . . . . . . . . . 133
Génétique moléculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Chapitre 9 Principe du séquençage de nouvelle génération. . . . . . 134
Anomalies génétiques à l'échelle du gène . . . . . . . . . . . 103 Principales étapes du processus
de séquençage de nouvelle génération permettant
Les différents types de mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 la génération de données de séquençage . . . . . . . . . . . . . . 134
Substitution nucléotidique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 Principales étapes d'analyse associées
Petites délétions ou insertions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 au séquençage de nouvelle génération . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Grandes délétions, duplications ou inversions . . . . . . . . . . 104 Principales stratégies du séquençage
de nouvelle génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Expansion des triplets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Mécanismes rares (insertions, conversions géniques, Principaux domaines d'application du séquençage
anomalies chromosomiques). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 de nouvelle génération en génétique médicale. . . . . . . 138
Mutations de novo, mosaïques germinales Analyse ciblée d'un ensemble de gènes
et mosaïques somatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 (approche «panel de gènes») . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Conséquences des mutations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Séquençage de l'exome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Perte de fonction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Séquençage du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Gain de fonction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Séquençage à très haut niveau de profondeur de lecture . . . 140
Le gain et la perte de fonction du même gène Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
induisent des phénotypes différents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 � Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
XIX
Sommaire
Partie V
Génétique et pratique médicale. . . . . . . . . . . . . . . . 145
Chapitre 12
Le conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Les principes du conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
À qui s'adresse le conseil génétique ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Quand ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Qui doit donner le conseil génétique ? . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Comment ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Le calcul du risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Le risque mendélien est le plus facile à calculer
sous réserve d'un diagnostic sans ambiguïté . . . . . . . . . . . . 149
On parle de risque empirique lorsque l'estimation
repose sur l'observation de données
et non sur un modèle théorique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Le risque conditionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
L'information de la parentèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
La perception du risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Notion de pourcentage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Perception du risque. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Prise de décision . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Le diagnostic prénatal et préimplantatoire . . . . . . . . . . . . . 151
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Chapitre 13
Génétique clinique : examen de l'enfant
porteur d'anomalies du développement. . . . . . . . . . . . . . 153
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Les données de l'interrogatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Examen clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Aspect général de la face. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Le crâne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Le front . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
La région oculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Le nez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Le philtrum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
La bouche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Les oreilles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Les extrémités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Le cou et le thorax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Le reste de l'examen physique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Les données de l'imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Chapitre 14
Hétérogénéité des maladies génétiques . . . . . . . . . . . . . 161
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Hétérogénéité allélique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
XX
Hétérogénéité de locus (ou hétérogénéité
génétique au sens restreint) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Pléiotropie ou hétérogénéité phénotypique . . . . . . . . . 165
Hétérogénéité de modèles génétiques. . . . . . . . . . . . . . . 166
Hétérogénéité génétique
dans les modèles multigéniques et multifactoriels . . . . 166
Chapitre 15
Diagnostic prénatal et préimplantatoire . . . . . . . . . . . . . . 167
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Outils du diagnostic prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Prélèvements de cellules et tissus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Indications du diagnostic prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Dépistage de la trisomie 21. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Antécédent familial d'anomalie chromosomique . . . . . . . 172
Antécédent d'enfant
avec une anomalie chromosomique de novo . . . . . . . . . . . 172
Histoire familiale de maladie monogénique . . . . . . . . . . . . 172
Histoire familiale d'une malformation
congénitale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
172
Antécédent de déficience intellectuelle . . . . . . . . . . . . . . . .
172
Difficultés du diagnostic prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Résultat chromosomique ambigu après biopsie
de trophoblaste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Découverte d'un remaniement chromosomique
en apparence équilibré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Découverte d'un marqueur chromosomique
surnuméraire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Découverte fortuite d'une anomalie
chromosomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Interruption médicale de grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Diagnostic préimplantatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Indications du DPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Indications du DPI chromosomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Indications du DPI moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Diagnostic de sexe dans le cadre d'une maladie
récessive liée à l'X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
DPI associé au typage HLA ou DPI-HLA . . . . . . . . . . . . . . . 175
Techniques de DPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Procédure de FIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Méthodes d'analyse génétique du DPI . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Chapitre 16
Dépistage néonatal : éléments à l'usage
des cliniciens généticiens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Principes généraux d'un dépistage
de population . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
Les programmes de dépistage néonatal
en France, leur mode d'organisation. . . . . . . . . . . . . . . . . 180
 Sommaire

Les maladies dépistées, leur prise en charge, Partage de l'information au sein de la famille . . . . . . . . . . . 199
leur conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Droit à l'information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
La phénylcétonurie (PCU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Recueil du consentement par écrit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
L'hypothyroïdie congénitale (HC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 Protection des personnes incapables
L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) de consentir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
par déficit en 21-hydroxylase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Droit de ne pas savoir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
La mucoviscidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Utilité clinique et qualité des tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
La drépanocytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 Droit à un suivi médical individualisé
Le dépistage des surdités permanentes et au conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
néonatales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Respect de la confidentialité et de la vie privée . . . . . . . . . 200
Organisation du dépistage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 L'égalité d'accès aux soins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Le test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Encadrements spécifiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
La prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 En raison de la dimension familiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 En raison de la dimension prédictive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Les problèmes éthiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 En médecine fœtale et reproductive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Les évolutions possibles en France . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Les programmes de dépistage de l'Union
européenne et des autres pays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Chapitre 19
Enjeux éthiques, juridiques et psychologiques
en génétique médicale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Chapitre 17 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Le diagnostic présymptomatique À propos de la génétique appliquée
dans les maladies neurodégénératives au diagnostic prénatal et préimplantatoire. . . . . . . . . . . 206
héréditaires à début tardif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Diagnostic présymptomatique La question de l'eugénisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
et médecine prédictive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Les centres pluridisciplinaires de diagnostic
Règles éthiques et recommandations . . . . . . . . . . . . . . . 190 prénatal (CPDPN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Structure et objectifs de la démarche . . . . . . . . . . . . . . . 191 À propos des approches d'exploration
Expérience dans la MH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 globale du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Attitudes des sujets à risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Du bon usage des techniques d'exploration
du génome en situation de diagnostic : limiter
Caractéristiques des candidats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
l'incertitude et informer au mieux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Risque a priori des candidats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Tout ce qui est faisable doit-il nécessairement
Données sociodémographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 être fait, dans quels buts et avec quels
Motivations des candidats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 «effets secondaires collatéraux» pour l'individu
Résultats et conséquences du DPS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 et pour la société ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Extension aux autres maladies Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
neurodégénératives héréditaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Maladies de sévérité comparable à la MH . . . . . . . . . . . . . . 193 Chapitre 20
Maladies moins sévères que la MH Maladies génétiques fréquentes
ou avec bénéfice médical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 de transmission non mendélienne :
Particularités du DPS chez les mineurs . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 les maladies mitochondriales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 La mitochondrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
La chaîne respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Chapitre 18 Le génome mitochondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Dispositions législatives entourant Les maladies mitochondriales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
la pratique des tests génétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Présentations cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Investigation métabolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
À propos des droits de la personne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Investigation enzymologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
À propos de la génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Investigation histologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Principes généraux pour la pratique Génétique des maladies mitochondriales . . . . . . . . . . . . 215
des tests génétiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Mutations de l'ADN mitochondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Primauté de l'individu sur la société . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Mutations de gènes nucléaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

XXI
Sommaire
Exploration moléculaire : intérêt du séquençage
de nouvelle génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Chapitre 21
Maladies génétiques fréquentes de transmission
non mendélienne : l'empreinte génomique
parentale et maladies associées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
Gènes soumis à empreinte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
Caractéristiques génétiques et épigénétiques
des gènes soumis à empreinte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Nature de l'empreinte génomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Cycle de l'empreinte au cours de la vie . . . . . . . . . . . . . . 224
Effacement de l'empreinte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Apposition de l'empreinte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Maintien de l'empreinte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Mécanismes de lecture de l'empreinte . . . . . . . . . . . . . . 225
Méthylation du promoteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Longs ARN non codants antisens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Enhancers et séquences frontières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Silencers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Évolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Épimutations, clonage et reprogrammation. . . . . . . . . . 226
Épimutations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Clonage et reprogrammation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Empreinte parentale et pathologies humaines . . . . . . . 226
Syndrome de Prader-Willi et syndrome d'Angelman . . . . 226
Syndrome de Wiedemann-Beckwith et syndrome
de Silver-Russell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Pathologie tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
Fonctions des gènes soumis à empreinte parentale . . . . . 229
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
Chapitre 22
Maladies génétiques fréquentes de transmission
non mendélienne : les maladies associées
aux mutations dynamiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Les mutations dynamiques : généralités . . . . . . . . . . . . . . . 234
Syndrome de l'X Fragile (FXS), syndrome tremblement-
ataxie associé à l'X fragile (fragile X-associated tremor
ataxia syndrome [FXTAS]), insuffisance ovarienne
primaire associée à l'X fragile (fragile X-associated
primary ovarian insufficiency [FXPOI] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Clinique, génétique et mécanisme pathologique. . . . . . . . 236
Diagnostic et conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
L'ataxie de Friedreich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Clinique, génétique et mécanisme pathologique. . . . . . . . 238
XXII
Diagnostic et conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Maladies à expansion de polyglutamine . . . . . . . . . . . . . 238
Clinique, génétique et mécanisme pathologique. . . . . . . . 238
Diagnostic et conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Myotonies dystrophiques DM1 et DM2 . . . . . . . . . . . . . 240
Clinique, génétique et mécanisme pathologique. . . . . . . . 240
Diagnostic et conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Une expansion instable d'une répétition hexanucléotide
(GGGGCC), cause génétique la plus fréquente de forme
familiale de sclérose latérale amyotrophique
et de démence frontotemporale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Clinique, génétique et mécanisme pathologique. . . . . . . . 241
Diagnostic et conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
� Complément en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
Chapitre 23
Oncogénétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
Le cancer, une maladie génétique très particulière . . . . . . 248
Cancers sporadiques et cancers héréditaires . . . . . . . . . . . . 248
Bases moléculaires de la transformation maligne. . . . . . . . 249
L'oncogénétique en pratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
Quand évoquer une forme héréditaire de cancer ? . . . . . . 250
Déroulement des consultations d'oncogénétique . . . . . . . 252
Les cancers du sein et de l'ovaire héréditaires . . . . . . . . 252
Épidémiologie, déterminisme génétique . . . . . . . . . . . . . . . 252
Les gènes BRCA1 et BRCA2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
Caractéristiques des cancers du sein associées
aux mutations des gènes BRCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Caractéristiques des cancers de l'ovaire associées
aux mutations des gènes BRCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Autres risques tumoraux associés aux mutations
des gènes BRCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Prise en charge médicale des familles avec mutation
des gènes BRCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
Les nouveaux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP. . . . 254
Le cancer colorectal héréditaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
Épidémiologie, déterminisme génétique . . . . . . . . . . . . . . . 255
Définition nosologique du syndrome de Lynch . . . . . . . . . 256
L'altération du système MMR de réparation de l'ADN . . . . . 256
De la mutation constitutionnelle d'un gène MMR
à l'instabilité microsatellitaire au phénotype RER
et du phénotype RER au cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
Caractéristiques des tumeurs colorectales
dans le syndrome de Lynch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Caractéristiques des cancers de l'endomètre
dans le syndrome de Lynch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

Stratégie diagnostique du syndrome de Lynch . . . . . . . . . . 258
Prise en charge médicale des patients porteurs
d'une altération constitutionnelle d'un gène MMR . . . . . 260
Chapitre 24
Bases de données et outils bioinformatiques utiles
en génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Les bases de données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Bases de données de séquences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Bases de données de variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
Outils bioinformatiques utiles en génétique . . . . . . . . . 267
Séquençage Sanger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Séquençage NGS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Les outils de prédiction du caractère pathogène
des mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
Chapitre 25
Perspectives thérapeutiques en génétique
médicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
Approches pharmacologiques
pour les maladies monogéniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Notions générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Les enzymothérapies substitutives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Approches pharmacologiques ciblant directement
les anomalies génétiques causales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
La thérapie cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Définition et notions générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Différents types de cellules-souches utilisables
pour la thérapie cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
La thérapie génique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Définition et notions générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Transfert de gène et vecteurs de thérapie génique . . . . . . 279
Principales stratégies de thérapie génique . . . . . . . . . . . . . . 280
Thérapie génique in vivo et ex vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
� Complément en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
Chapitre 26
La pharmacogénétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
La pharmacogénétique : définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
La pharmacogénétique, un peu d'histoire . . . . . . . . . . . . 286
Applications de la pharmacogénétique . . . . . . . . . . . . . . 286
Pharmacogénétique des enzymes du métabolisme
des médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
Pharmacogénétique des accidents
immunoallergiques médicamenteux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
Pharmacogénétique des cibles des médicaments . . . . . . . 288
Sommaire
Partie VI
Complément ECN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
Chapitre 27
Problèmes posés par les maladies génétiques,
à propos d'une maladie chromosomique :
la trisomie 21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
Incidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Signes cliniques après la naissance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
À la naissance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Complications et évolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Aspects génétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Mécanisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Accompagnement kinésithérapique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Accompagnement psychomoteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Accompagnement orthophonique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
Accompagnement psychologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
Accompagnement éducatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
Autodétermination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Les maisons départementales
des personnes handicapées (MDPH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Dépistage prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Les marqueurs sériques (MS) du risque de T21 . . . . . . . . . 304
La clarté de la nuque du fœtus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
En pratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Le diagnostic non invasif sur sang maternel . . . . . . . . . . . . . . 304
Le caryotype fœtal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Les signes échographiques de T21 après le premier
trimestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Après le diagnostic prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Chapitre 28
Problèmes posés par les maladies génétiques,
à propos d'une maladie génétique :
la mucoviscidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Le gène CFTR et ses mutations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Les classes de mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Les relations génotype/phénotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Apport de la connaissance du gène
au diagnostic de la mucoviscidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
Le dépistage néonatal de la mucoviscidose . . . . . . . . . 314
Le conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Prise en charge des couples à risque de 1/4 . . . . . . . . . . . . . 314
Couples à risque de 1/2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Couples à risque a priori de 1/120 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
XXIII
Sommaire
Le diagnostic de mucoviscidose au cours
de la grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
La prise en charge des couples confrontés à un problème
de stérilité par absence de canaux déférents . . . . . . . . . . . 316
Les pathologies associées à des dysfonctionnements
de la protéine CFTR (CFTR-RD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
Les espoirs thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
� Liste des compléments en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Chapitre 29
Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos
d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile . . . . 321
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Particularités du mode de transmission . . . . . . . . . . . . . 322
Pathologie moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Phénotype du syndrome de l'X fragile . . . . . . . . . . . . . . 324
Chez les garçons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
Chez les filles et les femmes conductrices . . . . . . . . . . . . . . 324
Diagnostic génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
Les atteintes associées aux prémutations
du gène FMR1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Le FXTAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Les troubles du neurodéveloppement . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
L'insuffisance ovarienne prématurée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Le conseil génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Le diagnostic prénatal et préimplantatoire . . . . . . . . . . 326
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
� Complément en ligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
Partie VII
Corrigé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Chapitre 30
Corrigé des entraînements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
Entraînement 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Entraînement 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Entraînement 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Entraînement 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Entraînement 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
XXIV
Entraînement 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Chapitre 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Entraînement 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Chapitre 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Entraînement 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 18 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Chapitre 18 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Entraînement 19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Chapitre 19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Entraînement 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Chapitre 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Entraînement 21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Chapitre 22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Entraînement 22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Entraînement 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 25 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Entraînement 24 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Entraînement 25 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Entraînement 26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 28 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Entraînement 27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Chapitre 29 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Postface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Index. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Abréviations

AAIDD American Association on Intellectual and ARS agence régionale de santé

Developmental Disabilities AS anomalies de structure
AAV vecteurs adénoassociés ASO allele-specific oligoprobe (diagnostic direct
ACA anomalies cytogénétiques additionnelles par hybridation spécifique)
AcAc acétoacétate ASO antisense oligonucleotides (oligonucléotides
ACPA analyse chromosomique sur puce à ADN antisens)
(CGH-array) ATR-X (syndrome) alpha thalassémie RM lié à l'X
ACRS allele by amplification created restriction site AVK antagoniste de la vitamine K
AD autosomique dominant AZF azoospermia factor
ADN acide désoxyribonucléique BAC bacterial artificial chromosome
ADNc acide désoxyribonucléique (chromosomes artificiels de bactérien)
complémentaire BCR breakpoint cluster region
ADNmt acide désoxyribonucléique mitochondrial BER base excision repair (excision des bases)
AdPEO autosomal dominant progressive external BET bromure d'éthidium
ophthalmoplegia (ophtalmoplégie BRCA1 breast cancer 1
progressive externe de transmission BRCA2 breast cancer 2
autosomique dominante) Brdu 5-bromo-2'-deoxyuridine
AFDPHE Association française pour le dépistage et BWA Burrows-Wheeler aligner (aligneur de
la prévention des handicaps de l'enfant Burrows-Wheeler)
AINS anti-inflammatoire non stéroïdien CAMSP centre d'action médicosociale précoce
ALFRED Allele Frequency Database CAV canal atrioventriculaire
ALK anaplastic lymphoma kinase CC Code civil
AMH anti-müllerian hormone (hormone CCR cancer colorectal
antimüllérienne) CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance
AMM autorisation de mise sur le marché regulator
AN anomalies de nombre CFTR-RD cystic fibrosis related disorders (pathologies
ANPGM Association nationale des praticiens de associées à des dysfonctionnements de la
génétique moléculaire protéine CFTR)
AO âge osseux CGH comparative genomic hybridization
AO atrophie optique (hybridation génomique comparative)
AR association régionale ChIP chromatin immunoprecipitation
AR autosomique récessif (immunoprécipitation de chromatine)
ARDPHE associations régionales pour le dépistage CIMP (phénotype) CpG island methylator
et la prévention des handicaps de l'enfant CLIS classes pour l'inclusion scolaire
ARMS amplification-refractory mutation system cM centimorgan
ARN acide ribonucléique CMP centre médicopsychologique
ARNm acide ribonucléique messager CMT cancer médullaire de la thyroïde
ARNr acide ribonucléique ribosomique CMV cytomégalovirus
ARNt acide ribonucléique de transfert CNAMTS Caisse nationale d'assurance maladie des
ArPEO autosomal recessive progressive external travailleurs salariés
ophthalmoplegia (ophtalmoplégie CNP copy number polymorphisms
progressive externe de transmission (polymorphisme du nombre de copies)
autosomique récessive)
XXV
Abréviations

CNV copy number variation (variabilité du FGF fibroblast growth factor (facteur de
nombre de copies) croissance des fibroblastes)
CP Code pénal FISH fluorescence in situ hybridization
CPDPN centre pluridisciplinaire de diagnostic (hybridation in situ fluorescente)
prénatal FITC fluorescein isothiocyanate (isothiocyanate
CR chaîne respiratoire de fluorescéine)
CRA centre de ressources autisme FIV fécondation in vitro
CRCM centre de ressources et de compétences FMR1 fragile X mental retardation 1
de la mucoviscidose FMRP fragile X mental retardation protein
CSP Code de la santé publique FO fond d'œil
CSPi cellules-souches pluripotentes induites FoSTeS fork stalling and template switching
CT cancer-testis (réplication et commutation de la matrice)
Ct threshold cycle FRDA Friedreich's ataxia (ataxie de Friedreich)
CYP cytochrome P450 FRET fluorescence resonance energy transfer
DAPI 4',6-diamidino-2-phenylindole (transfert d'énergie entre molécules
DCI dénomination commune internationale fluorescentes)
DD developmental delay (retard de FSH follicle-stimulating hormone (hormone
développement) folliculo-stimulante)
ddNTP didésoxyribonucléotides triphosphates FXPOI fragile X-associated primary ovarian
DFT démence frontotemporale insufficiency (insuffisance ovarienne
DGGE denaturing gradient gel electrophoresis prématurée liée à l'X fragile)
(électrophorèse sur gel en gradient FXS fragile X syndrome (syndrome de l'X
dénaturant) fragile)
DHPLC denaturing high performance liquid FXTAS fragile X associated tremor ataxia syndrome
chromatography (chromatographie liquide (syndrome tremblement-ataxie associé à
haute performance dénaturante) l'X fragile)
DI déficience intellectuelle G6PD glucose-6-phosphate déshydrogénase
DLX hérédité dominante liée à l'X GRACIL E growth retardation, amino aciduria,
DM1 dystrophie myotonique type 1 cholestasis, iron overload, lactic acidosis,
DM2 dystrophie myotonique type 2 and early death (retard de croissance
DNase désoxyribonucléase intra-utérin, aminoacidurie, cholestase,
DNN dépistage néonatal surcharge en fer, acidose lactique et décès
DPD dihydropyrimidine déshydrogénase précoce)
DPI diagnostic préimplantatoire GWAS Genome Wide Association Studies
DPN diagnostic prénatal HbS hémoglobine anormale
DPNI dépistage prénatal non invasif HC hypothyroïdie congénitale
DPS diagnostic présymptomatique HCNE highly conserved non-coding elements
DS duplications segmentaires (éléments non codants très conservés)
DUP disomies uniparentales HCS hyperplasie congénitale des surrénales
EEG électroencéphalographie HGMD Human Gene Mutation Database
EGFR epidermal growth factor receptor HGNC HUGO Gene Nomenclature Committee
(récepteur de l'epidermal growth factor) HGVS Human Genome Variation Society
EIG effet indésirable grave HLA human leukocyte antigen (antigènes des
EMM enzymes du métabolisme des leucocytes humains)
médicaments HPST loi «Hôpital, patients, santé et territoires»
ENaC (canal) epithelial Na channel HR homologous recombination
ENCODE Encyclopedia of DNA elements (recombinaison homologue)
Enh enhancer HRDSB homologous recombination of double
ESE exonic splicing enhancers strand DNA breaks repair (réparation
ESS exonic splicing silencers des cassures d'ADN double brin par
FADH2 1,5-dihydro-flavine-adénine dinucléotide recombinaison homologue)
FAIRE Seq formaldehyde-assisted isolation of HSF human splicing finder
regulatory elements and sequencing HSR homogeneously staining region
FFGH Fédération française de génétique HUGO Human Genome Organisation
humaine
XXVI
 Abréviations

ICR imprinting control regions (contrôle MNGIE mitochondrial neurogastrointestinal

régional de l'empreinte) encephalopathy (myopathie avec
ICSI injection intra-cytoplasmique ophtalmoplégie, neuropathie, gastro-
IFNL3 interféron lambda 3. intestinale encéphalopathie)
IMG interruption médicale de grossesse MR métaboliseurs rapides
INCa Institut national du cancer MS marqueur sérique
IOP insuffisance ovarienne primitive MSCI meiotic sex chromosome inactivation
IPSS International Prognostic Scoring System (inactivation méiotique des chromosomes
IRM imagerie à résonance magnétique sexuels)
ISCN International System for Human MSY non-recombining Y chromosome male-
Cytogenetic Nomenclature specific Y-chromosome
ISE intronic splicing enhancers MUR métaboliseurs ultrarapides
ISS intronic splicing silencers NADH nicotinamide adénine dinucléotide
kb kilobase hydrogène
LAF lampe à fente NAHR non-allelic homologous recombination
LAM leucémies aiguës myéloïdes (recombinaison homologue non-allélique)
LBSL leukoencephalopathy with brainstem NAT2 N-acétyl transférase de type 2
and spinal cord involvement and lactate NCBI National Center for Biotechnology
elevation (leucoencéphalopathie avec Information
atteinte médullaire et du tronc cérébral et NF1 neurofibromatose de type 1
élévation du lactate) NGS next-generation sequencing (séquençage de
LCC longueur crâniocaudale nouvelle génération)
LCR low copy repeats (duplications NHEJ non homologous end joining (extrémités
segmentaires) non homologues)
LHON Leber hereditary optic neuropathy NMD nonsense-mediated mRNA decay
(atrophie optique de Leber) OEA otoémissions acoustiques
LINE long interspersed nuclear elements OGE organes génitaux externes
LMC leucémie myéloïde chronique OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
LOVD Leiden Open Variation Database OMS Organisation mondiale de la santé
LS syndrome de Leigh ORCC outwardly rectifying chloride channel (canal
LSDB Locus Specific Databases chlorure à rectification sortante)
MA million d'années ORL otorhinolaryngologie
MAF minor allele frequency (fréquence de l'allèle OTC ornithine transcarbamylase
mineur) OXPHOS oxidative phosphorylation
Mb mégabase (million de bases) (phosphorylation oxydative)
MC malformation congénitale PAH phénylalanine hydroxylase
M-Cen M-centromère PAPP-A pregnancy-associated plasma protein A
MDPH maison départementale des personnes (protéine A plasmatique associée à la
handicapées grossesse)
MH maladie de Huntington PAR pseudo-autosomal regions (régions
MI intermédiaires pseudo-autosomiques)
MI métaboliseurs intermédiaires pb paire de bases
MIN microsatellite instability (instabilité PC périmètre crânien
microsatellitaire) PCR polymerase chain reaction (réaction en
miRNA micro-acide ribonucléique chaîne par polymérase)
ML métaboliseurs lents PCU phénylcétonurie
MLASA myopathy, lactic acidosis and sideroblastic PEAA potentiels évoqués auditifs automatisés
anemia (myopathie avec acidose lactique Ph- chromosome Philadelphie-négatif
et anémie sidéroblastique) PHA phytohémagglutinine
MLPA multiplex ligation-dependent probe PM prémutation
amplification PMA procréation médicale assistée
MMR (système) mismatch repair system (correction des PNMR Plan national maladies rares
bases mal appariées résultant d'erreurs de PPi pyrophosphate
la réplication) PROMM proximal myotonic myopathy (myopathie
myotonique proximale)
XXVII
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place them on a new theoretical basis. That basis, in accordance
with the general advance of thought, was supplied by religion.
Sexual relations which had once been condemned as wrong and
unnatural because they were supposed to thwart the natural
multiplication of animals and plants and thereby to diminish the food
supply, would now be condemned because it was imagined that they
were displeasing to gods or spirits, those stalking-horses which
savage man rigs out in the cast-off clothes of his still more savage
ancestors. The moral practice would therefore remain the same,
though its theoretical basis had been shifted from magic to religion.
In this or some such way as this we may conjecture that the Karens,
Dyaks, and other savages reached those curious conceptions of
sexual immorality and its consequences which we have been
considering. But from the nature of the case the development of
moral theory which I have sketched is purely hypothetical and hardly
admits of verification.
However, even if we assume for a moment that
But the reason why the savages in question reached their present
savages came to
regard certain view of sexual immorality in the way I have
sexual relations as surmised, there still remains the question, How did
irregular and they originally come to regard certain relations of
immoral remains
obscure. the sexes as immoral? For clearly the notion that
such immorality interferes with the course of
nature must have been secondary and derivative: people must on
independent grounds have concluded that certain relations between
men and women were wrong and injurious before they extended the
conclusion by false analogy to nature. The question brings us face to
face with the deepest and darkest problem in the history of society,
the problem of the origin of the laws which still regulate marriage and
the relations of the sexes among civilized nations; for broadly
speaking the fundamental laws which we recognize in these matters
are recognized also by savages, with this difference, that among
many savages the sexual prohibitions are far more numerous, the
horror excited by breaches of them far deeper, and the punishment
inflicted on the offenders far sterner than with us. The problem has
often been attacked, but never solved. Perhaps it is destined, like so
many riddles of that Sphinx which we call nature, to remain for ever
insoluble. At all events this is not the place to broach so intricate and
profound a discussion. I return to my immediate subject.
In the opinion of many savages the effect of
Sexual immorality is sexual immorality is not merely to disturb, directly
thought by many
savages to injure or indirectly, the course of nature by blighting the
the delinquents crops, causing the earth to quake, volcanoes to
themselves, their vomit fire, and so forth: the delinquents
offspring, and their
innocent spouses. themselves, their offspring, or their innocent
spouses are supposed to suffer in their own
persons for the sin that has been committed. Thus among the
Baganda of Central Africa “adultery was also regarded as a danger
to children; it was thought that women who were guilty of it during
pregnancy caused the child to die, either prior to birth, or at the time
of birth. Sometimes the guilty woman would herself die in childbed;
or, if she was safely delivered, she would have a tendency to devour
her child, and would have to be guarded lest she should kill it.”103.1
“When there was a case of retarded delivery, the relatives attributed
it to adultery; they made the woman confess the name of the man
with whom she had had intercourse, and if she died, her husband
was fined by the members of her clan, for they said: ‘We did not give
our daughter to you for the purpose of adultery, and you should have
guarded her.’ In most cases, however, the medicine-men were able
to save the woman’s life, and upon recovery she was upbraided, and
the man whom she accused was heavily fined.”103.2 The Baganda
thought that the infidelity of the father as well as of the mother
endangered the life of the child. For “it was also supposed that a
man who had sexual intercourse with any woman not his wife, during
the time that any one of his wives was nursing a child, would cause
the child to fall ill, and that unless he confessed his guilt and
obtained from the medicine-man the necessary remedies to cancel
the evil results, the child would die.”103.3 The common childish
ailment which was thought to be caused by the adultery of the father
or mother was called amakiro, and its symptoms were well
recognized: they consisted of nausea and general debility, and the
only cure for them was a frank confession by the guilty parent and
the performance of a magical ceremony by the medicine-man.103.4
 Similar views as to the disastrous effects of
Disastrous effects adultery on mother and child seem to be
of adultery on
adulteress and her widespread among Bantu tribes. Thus among the
child. Awemba of Northern Rhodesia, when both mother
and child die in childbirth, great horror is
expressed by all, who assert that the woman must assuredly have
committed adultery with many men to suffer such a fate. They exhort
her even with her last breath to name the adulterer; and whoever is
mentioned by her is called the “murderer” (musoka) and has
afterwards to pay a heavy fine to the injured husband. Similarly if the
child is born dead and the mother survives, the Awemba take it for
granted that the woman has been unfaithful to her husband, and
they ask her to name the murderer of her child, that is, the man
whose guilty love has been the death of the babe.104.1 In like manner
the Thonga, a Bantu tribe of South Africa, about Delagoa Bay, are of
opinion that if a woman’s travail pangs are unduly prolonged or she
fails to bring her offspring to the birth, she must certainly have
committed adultery, and they insist upon her making a clean breast
as the only means of ensuring her delivery; should she suppress the
name even of one of several lovers with whom she may have gone
astray, the child cannot be born. So convinced are the women of the
sufferings which adultery, if unacknowledged, entails on the guilty
mother in childbed, that a woman who knows her child to be
illegitimate will privately confess her sin to the midwife before she is
actually brought to bed, in the hope thereby of alleviating and
shortening her travail pangs.104.2 Further, the
Sympathetic
relation between an
Thonga believe that adultery establishes a
adulterer and the physical relationship of mutual sympathy between
injured husband. the adulterer and the injured husband such that
the life of the one is in a manner bound up with the
life of the other; indeed this relationship is thought to arise between
any two men who have had sexual connexion with the same woman.
As a native put it to a missionary, “They have met together in one life
through the blood of that woman; they have drunk from the same
pool.” To express it otherwise, they have formed a blood covenant
with each other through the woman as intermediary. “This
establishes between them a most curious mutual dependence:
should one of them be ill, the other must not visit him; the patient
might die. If he runs a thorn into his foot, the other must not help him
to extract it. It is taboo. The wound would not heal. If he dies, his
rival must not assist at his mourning or he would die himself.” Hence
if a man has committed adultery, as sometimes happens, with one of
his father’s younger wives, and the father dies, his undutiful son may
not take the part which would otherwise fall to him in the funeral
rites; indeed should he attempt to attend the burial, his relations
would drive him away in pity, lest by this mark of respect and
perhaps of remorse he should forfeit his life.105.1 In
Injurious effects of
adultery on the
like manner the Akikuyu of British East Africa
innocent husband, believe that if a son has adulterous intercourse
wife, or child. with one of his father’s wives, the innocent father,
not the guilty young scapegrace, contracts a
dangerous pollution (thahu), the effect of which is to make him ill and
emaciated or to break out into sores or boils, and even in all
probability to die, if the danger is not averted by the timely
intervention of a medicine-man.105.2 The Anyanja of British Central
Africa believe that if a man commits adultery while his wife is with
child, she will die; hence on the death of his wife the widower is often
roundly accused of having killed her by his infidelity.105.3 Without
going so far as this, the Masai of German East Africa hold that if a
father were to touch his infant on the day after he had been guilty of
adultery, the child would fall sick.105.4 According to the Akamba of
British East Africa, if a woman after giving birth to a child is false to
her husband before her first menstruation, the child will surely
die.105.5 The Akamba are also of opinion that if a
Injurious effects of
incest on the
woman is guilty of incest with her brother she will
offspring. be unable to bring to the birth the seed which she
has conceived by him. In that case the man must
purge his sin by bringing a big goat to the elders, and the woman is
ceremonially smeared with the contents of the animal’s stomach.106.1
Among the Washamba of German East Africa it happened that a
married woman lost three children, one after the other, by death. A
diviner being called in to ascertain the cause of this calamity,
attributed it to incest of which she had been accidentally guilty with
her father.106.2
Again, it appears to be a common notion with
Wife’s infidelity at savages that the infidelity of a wife prevents her
home thought to
endanger the husband from killing game, and even exposes him
absent husband in to imminent risk of being himself killed or wounded
the chase or the by wild beasts. This belief is entertained by the
war.
Wagogo and other peoples of East Africa, by the
Moxos Indians of Bolivia, and by Aleutian hunters of sea-otters. In
such cases any mishap that befalls the husband during the chase is
set down by him to the score of his wife’s misconduct at home; he
returns in wrath and visits his ill-luck on the often innocent object of
his suspicions even, it may be, to the shedding of her blood.106.3
While the Huichol Indians of Mexico are away seeking for a species
of cactus which they regard as sacred, their women at home are
bound to be strictly chaste; otherwise they believe that they would be
visited with illness and would endanger the success of the men’s
expedition.106.4 An old writer on Madagascar tells us that though
Malagasy women are voluptuous they will not allow themselves to be
drawn into an intrigue while their husbands are absent at the wars,
for they believe that infidelity at such a time would cause the absent
spouse to be wounded or slain.106.5 The Baganda of Central Africa
held similar views as to the fatal effect which a wife’s adultery at
home might have on her absent husband at the wars; they thought
that the gods resented her misconduct and withdrew their favour and
protection from her warrior spouse, thus punishing the innocent
instead of the guilty. Indeed, it was believed that if a woman were
even to touch a man’s clothing while her husband was away with the
army, it would bring misfortune on her husband’s weapon, and might
even cost him his life. The gods of the Baganda were most particular
about women strictly observing the taboos during their husbands’
absence and having nothing to do with other men all that time. On
his return from the war a man tested his wife’s fidelity by drinking
water from a gourd which she handed to him before he entered his
house. If she had been unfaithful to him during his absence, the
water was supposed to make him ill; hence should it chance that he
fell sick after drinking the draught, his wife was at once clapped into
the stocks and tried for adultery; and if she confessed her guilt and
named her paramour, the offender was heavily fined or even put to
death.107.1 Similarly among the Bangala or the Boloki of the Upper
Congo, “when men went to fight distant towns their wives were
expected not to commit adultery with such men as were left in the
town, or their husbands would receive spear wounds from the
enemy. The sisters of the fighters would take every precaution to
guard against the adultery of their brothers’ wives while they were on
the expedition.”107.2 So among the Haida Indians of the Queen
Charlotte Islands, while the men were away at the wars, their wives
“all slept in one house to keep watch over each other; for, if a woman
were unfaithful to her husband while he was with a war-party, he
would probably be killed.”107.3 If only King David had held this belief
he might have contented himself with a single instead of a double
crime, and need not have sent his Machiavellian order to put the
injured husband in the forefront of the battle.107.4
The Zulus imagine that an unfaithful wife who
Injurious effect of touches her husband’s furniture without first eating
wife’s infidelity on
her husband. certain herbs causes him to be seized with a fit of
coughing of which he soon dies. Moreover, among
the Zulus “a man who has had criminal intercourse with a sick
person’s wife is prohibited from visiting the sick-chamber; and, if the
sick person is a woman, any female who has committed adultery
with her husband must not visit her. They say that, if these visits ever
take place, the patient is immediately oppressed with a cold
perspiration and dies. This prohibition was thought to find out the
infidelities of the women and to make them fear discovery.”108.1 For a
similar reason, apparently, during the sickness of a
African chiefs Caffre chief his tribe was bound to observe strict
thought to be
injuriously affected continence under pain of death.108.2 The notion
by the incontinence seems to have been that any act of incontinence
of their subjects.
would through some sort of magical sympathy
prove fatal to the sick chief. The Ovakumbi, a tribe in the south of
Angola, think that the carnal intercourse of young people under the
age of puberty would cause the king to die within the year, if it were
not severely punished. The punishment for such a treasonable
offence used to be death.108.3 Similarly, in the kingdom of Congo,
when the sacred pontiff, called the Chitomé, was going his rounds
throughout the country, all his subjects had to live strictly chaste, and
any person found guilty of incontinence at such times was put to
death without mercy. They thought that universal chastity was
essential to the preservation of the life of the pontiff, whom they
revered as the head of their religion and their common father.
Accordingly when he was abroad he took care to warn his faithful
subjects by a public crier, that no man might plead ignorance as an
excuse for a breach of the law.108.4
Speaking of the same region of West Africa, an
Injurious effects of old writer tells us that “conjugal chastity is
adultery on the
adulteress. singularly respected among these people; adultery
is placed in the list of the greatest crimes. By an
opinion generally received, the women are persuaded that if they
were to render themselves guilty of infidelity, the greatest
misfortunes would overwhelm them, unless they averted them by an
avowal made to their husbands, and in obtaining their pardon for the
injury they might have done.”109.1 The Looboos of
Dangerous pollution
supposed to be
Sumatra think that an unmarried young woman
incurred by who has been got with child falls thereby into a
unchastity. dangerous state called looï, which is such that she
spreads misfortune wherever she goes. Hence
when she enters a house, the people try to drive her out by
force.109.2 Amongst the Sulka of New Britain unmarried people who
have been guilty of unchastity are believed to contract thereby a fatal
pollution (sle) of which they will die, if they do not confess their fault
and undergo a public ceremony of purification. Such persons are
avoided: no one will take anything at their hands: parents point them
out to their children and warn them not to go near them. The
infection which they are supposed to spread is apparently physical
rather than moral in its nature; for special care is taken to keep the
paraphernalia of the dance out of their way, the mere presence of
persons so polluted being thought to tarnish the paint on the
instruments. Men who have contracted this dangerous taint rid
themselves of it by drinking sea-water mixed with shredded coco-nut
and ginger, after which they are thrown into the sea. Emerging from
the water they put off the dripping clothes which they wore during
their state of defilement and cast them away. This purification is
believed to save their lives, which otherwise must have been
destroyed by their unchastity.109.3 Among the Buduma of Lake Chad,
in Central Africa, at the present day “a child born out of wedlock is
looked on as a disgrace, and must be drowned. If this is not done,
great misfortunes will happen to the tribe. All the men will fall sick,
and the women, cows and goats will become barren.”110.1
These examples may suffice to shew that
Conclusion. among many races sexual immorality, whether in
the form of adultery, fornication, or incest, is
believed of itself to entail, naturally and inevitably, without the
intervention of society, most serious consequences not only on the
culprits themselves, but also on the community, often indeed to
menace the very existence of the whole people by destroying the
food supply. I need hardly remind you that all these beliefs are
entirely baseless; no such consequences flow from such acts; in
short, the beliefs in question are a pure superstition. Yet we cannot
doubt that wherever this superstition has existed it must have served
as a powerful motive to deter men from adultery, fornication, and
incest. If that is so, then I think I have proved my third proposition,
which is, that among certain races and at certain times superstition
has strengthened the respect for marriage, and has thereby
contributed to the stricter observance of the rules of sexual morality
both among the married and the unmarried.
 V.
RESPECT FOR HUMAN LIFE

I pass now to my fourth and last proposition, which

Superstition as a is, that among certain races and at certain times
prop to the security
of human life. superstition has strengthened the respect for
human life and has thereby contributed to the
security of its enjoyment.
The particular superstition which has had this
The fear of ghosts. salutary effect is the fear of ghosts, especially the
ghosts of the murdered. The fear of ghosts is
widespread, perhaps universal, among savages; it is hardly extinct
among ourselves. If it were extinct, some learned societies might put
up their shutters. Dead or alive, the fear of ghosts has certainly not
been an unmixed blessing. Indeed it might with some show of
reason be maintained that no belief has done so much to retard the
economic and thereby the social progress of mankind as the belief in
the immortality of the soul; for this belief has led race after race,
generation after generation, to sacrifice the real wants of the living to
the imaginary wants of the dead. The waste and destruction of life
and property which this faith has entailed are enormous and
incalculable. Without entering into details I will
Disastrous illustrate by a single example the disastrous
consequences
entailed by the fear economic, political, and moral consequences
of the dead. which flow from that systematic destruction of
property which the fear of the dead has imposed
on many races. Speaking of the Patagonians, the well-informed and
intelligent traveller d’Orbigny observes: “They have no laws, no
punishments inflicted on the guilty. Each lives as he pleases, and the
greatest thief is the most highly esteemed, because he is the most
dexterous. A motive which will always prevent them from
abandoning the practice of theft, and at the same time will always
present an obstacle to their ever forming fixed settlements, is the
religious prejudice which, on the death of one of their number,
obliges them to destroy his property. A Patagonian, who has
amassed during the whole of his life an estate by thieving from the
whites or exchanging the products of the chase with neighbouring
tribes, has done nothing for his heirs; all his savings are destroyed
with him, and his children are obliged to rebuild their fortunes afresh,
—a custom which, I may observe in passing, is found also among
the Tamanaques of the Orinoco, who ravage the field of the
deceased and cut down the trees which he has planted;112.1 and
among the Yuracares, who abandon and shut up the house of the
dead, regarding it as a profanation to gather a single fruit from the
trees of his field. It is easy to see that with such customs they can
nourish no real ambition since their needs are limited to themselves;
it is one of the causes of their natural indolence and is a motive
which, so long as it exists, will always impede the progress of their
civilization. Why should they trouble themselves about the future
when they have nothing to hope from it? The present is all in all in
their eyes, and their only interest is individual; the son will take no
care of his father’s herd, since it will never come into his possession;
he busies himself only with his own affairs and soon turns his
thoughts to looking after himself and getting a livelihood. This
custom has certainly something to commend it from the moral point
of view in so far as it destroys all the motives for that covetousness
in heirs which is too often to be seen in our cities. The desire or the
hope of a speedy death of their parents cannot exist, since the
parents leave absolutely nothing to their children; but on the other
hand, if the Patagonians had preserved hereditary properties, they
would without doubt have been to-day in possession of numerous
herds, and would necessarily have been more formidable to the
whites, since their power in that case would have been more than
doubled, whereas their present habits will infallibly leave them in a
stationary state, from which nothing but a radical change will be able
to deliver them.”113.1 Thus poverty, indolence, improvidence, political
weakness, and all the hardships of a nomadic life are the miserable
inheritance which the fear of the dead entails on these wretched
Indians. Heavy indeed is the toll which superstition exacts from all
who pass within her gloomy portal.
 But I am not here concerned with the disastrous and deplorable
consequences, the unspeakable follies and crimes
Fear of the ghosts and miseries, which have flowed in practice from
of the slain a check the theory of a future life. My business at present
on murder.
is with the more cheerful side of the subject, with
the wholesome, though groundless, terror which ghosts, apparitions,
and spectres strike into the breasts of hardened ruffians and
desperadoes. So far as such persons reflect at all and regulate their
passions by the dictates of prudence, it seems plain that a fear of
ghostly retribution, of the angry spirit of their victim, must act as a
salutary restraint on their disorderly impulses; it must reinforce the
dread of purely secular punishment and furnish the choleric and
malicious with a fresh motive for pausing before they imbrue their
hands in blood. This is so obvious, and the fear of ghosts is so
notorious, that both might perhaps be taken for granted, especially at
this late hour of the evening. But for the sake of completeness I will
mention a few illustrative facts, taking them almost at random from
distant races in order to indicate the wide diffusion of this particular
superstition. I shall try to shew that while all ghosts are feared, the
ghosts of slain men are especially dreaded by their slayers.
The ancient Greeks believed that the soul of any
Ancient Greek man who had just been killed was angry with his
belief as to the
anger of a ghost at slayer and troubled him; hence even an
his slayer. involuntary homicide had to depart from his
country for a year until the wrath of the dead man
had cooled down; nor might the slayer return until sacrifice had been
offered and ceremonies of purification performed. If his victim
chanced to be a foreigner, the homicide had to shun the country of
the dead man as well as his own.114.1 The legend of the matricide
Orestes, how he roamed from place to place pursued and maddened
by the ghost of his murdered mother, reflects faithfully the ancient
Greek conception of the fate which overtakes the murderer at the
hands of the ghost.114.2
But it is important to observe that not only does
Among the Greeks the hag-ridden homicide go in terror of his victim’s
a manslayer was
dreaded and ghost; he is himself an object of fear and aversion
shunned because to the whole community on account of the angry
he was thought to and dangerous spirit which dogs his steps. It was
be haunted by the
angry and probably more in self-defence than out of
dangerous ghost of consideration for the manslayer that Attic law
his victim. compelled him to quit the country. This comes out
clearly from the provisions of the law. For in the
first place, on going into banishment the homicide had to follow a
prescribed road:114.3 obviously it would have been hazardous to let
him stray about the country with a wrathful ghost at his heels. In the
second place, if another charge was brought against a banished
homicide, he was allowed to return to Attica to plead in his defence,
but he might not set foot on land; he had to speak from a ship, and
even the ship might not cast anchor or put out a gangway. The
judges avoided all contact with the culprit, for they judged the case
sitting or standing on the shore.114.4 Plainly the intention of this rule
was literally to insulate the slayer, lest by touching Attic earth even
indirectly through the anchor or the gangway he should blast it by a
sort of electric shock, as we might say; though doubtless the Greeks
would have said that the blight was wrought by contact with the
ghost, by a sort of effluence of death. For the same reason if such a
man, sailing the sea, happened to be wrecked on the coast of the
country where his crime had been committed, he was allowed to
camp on the shore till a ship came to take him off, but he was
expected to keep his feet in sea-water all the time,115.1 evidently to
neutralise the ghostly infection and prevent it from spreading to the
soil. For the same reason, when the turbulent people of Cynaetha in
Arcadia had perpetrated a peculiarly atrocious massacre and had
sent envoys to Sparta, all the Arcadian states through which the
envoys took their way ordered them out of the country; and after
their departure the Mantineans purified themselves and their
belongings by sacrificing victims and carrying them round the city
and the whole of their land.115.2 So when the Athenians had heard of
a massacre at Argos, they caused purificatory offerings to be carried
round the public assembly.115.3
No doubt the root of all such observances was a
The legend of fear of the dangerous ghost which haunts the
Orestes reflects the
Greek horror of a murderer and against which the whole community
manslayer.
 as well as the homicide himself must be on its
guard. The Greek practice in these respects is clearly mirrored in the
legend of Orestes; for it is said that the people of Troezen would not
receive him in their houses until he had been purified of his guilt,115.4
that is, until he had been rid of his mother’s ghost. The Akikuyu of
British East Africa think that if a man who has killed another comes
and sleeps at a village and eats with a family in their hut, the persons
with whom he has eaten contract a dangerous pollution which might
prove fatal to them were it not removed in time by a medicine-man.
The very skin on which the homicide slept has absorbed the taint
and might infect any one else who slept on it. So a medicine-man is
sent for to purify the hut and its occupants.115.5
Manslayers purged
of the stain of
The Greek mode of purifying a homicide was to kill
human blood by a sucking pig and wash the hands of the guilty
being smeared with man in its blood: until this ceremony had been
the blood of pigs.
performed the manslayer was not allowed to
speak. 116.1 Among the hill-tribes near Rajamahal in Bengal, if two
men quarrel and blood be shed, the one who cut the other is fined a
hog or a fowl, “the blood of which is sprinkled over the wounded
person, to purify him, and to prevent his being possessed by a
devil.”116.2 In this case the blood-sprinkling is avowedly intended to
prevent the man from being haunted by a spirit; only it is not the
aggressor but his victim who is supposed to be in danger and
therefore to stand in need of purification. We have seen that among
these and other savage tribes pig’s blood is sprinkled on persons
and things as a mode of purifying them from the pollution of sexual
crimes.116.3 Among the Cameroon negroes in West Africa accidental
homicide can be expiated by the blood of an animal. The relations of
the slayer and of the slain assemble. An animal is killed, and every
person present is smeared with its blood on his face and breast.
They think that the guilt of manslaughter is thus atoned for, and that
no punishment will overtake the homicide.116.4 In Car Nicobar a man
possessed by devils is cleansed of them by being rubbed all over
with pig’s blood and beaten with leaves. The devils are supposed to
be thus swept off like flies from the man’s body to the leaves, which
are then folded up and tied tightly with a special kind of string. A
professional exorciser administers the beating, and at every stroke
with the leaves he falls down with his face on the floor and calls out
in a squeaky voice, “Here is a devil.” This ceremony is performed by
night; and before daybreak all the packets of leaves containing the
devils are thrown into the sea.117.1 The Greeks similarly used laurel
leaves as well as pig’s blood in purificatory ceremonies.117.2 In all
such cases we may assume that the purification was originally
conceived as physical rather than as moral, as a sort of detergent
which washed, swept, or scraped the ghostly or demoniacal pollution
from the person of the ghost-haunted or demon-possessed man.
The motive for employing blood in these rites of cleansing is not
clear. Perhaps the purgative virtue ascribed to it may have been
based on the notion that the offended spirit accepts the blood as a
substitute for the blood of the man or woman.117.3 However, it is
doubtful whether this explanation could cover all the cases in which
blood is sprinkled as a mode of purification. Certainly it is odd, as the
sage Heraclitus long ago remarked, that blood-stains should be
thought to be removed by blood-stains, as if a man who had been
bespattered with mud should think to cleanse himself by
bespattering himself with more mud.117.4 But the ways of man are
wonderful and sometimes past finding out.
There was a curious story that after Orestes had
The matricide gone mad through murdering his mother he
Orestes is said to
have recovered his recovered his wits by biting off one of his own
wits by biting off fingers; the Furies of his murdered mother, which
one of his own had appeared black to him before, appeared white
fingers.
as soon as he had mutilated himself in this way: it
was as if the taste of his own blood sufficed to avert or disarm the
wrathful ghost.117.5 A hint of the way in which the blood may have
been supposed to produce this result is furnished by the practice of
some savages. The Indians of Guiana believe that
Manslayers an avenger of blood who has slain his man must
commonly taste
their victims’ blood go mad unless he tastes the blood of his victim;
in order not to be the notion apparently is that the ghost drives him
haunted by their crazy, just as the ghost of Clytemnestra did to
ghosts.
Orestes, who was also, be it remembered, an
avenger of blood. In order to avert this consequence the Indian
manslayer resorts on the third night to the grave of his victim, pierces
the corpse with a sharp-pointed stick, and withdrawing it sucks the
blood of the murdered man. After that he goes home with an easy
mind, satisfied that he has done his duty and that he has nothing
more to fear from the ghost.118.1 A similar custom was observed by
the Maoris in battle. When a warrior had slain his foe in combat, he
tasted his blood, believing that this preserved him from the avenging
spirit (atua) of his victim; for they imagined that “the moment a slayer
had tasted the blood of the slain, the dead man became a part of his
being and placed him under the protection of the atua or guardian-
spirit of the deceased.”118.2 Thus in the opinion of these savages, by
swallowing a portion of their victim they made him a part of
themselves and thereby converted him from an enemy into an ally;
they established, in the strictest sense of the words, a blood-
covenant with him. The Aricara Indians also drank the blood of their
slain foes and proclaimed the deed by the mark of a red hand on
their faces.118.3 The motive for this practice may have been, as with
the Maoris, a desire to appropriate and so disarm the ghost of an
enemy. In antiquity some of the Scythians used to drink the blood of
the first foes they killed; and they also tasted the blood of the friends
with whom they made a covenant, for “they take that to be the surest
pledge of good faith.”118.4 The motive of the two
Homicides
supposed to go
customs was probably the same. “To the present
mad unless they day, when a person of another tribe has been slain
taste the blood of by a Nandi, the blood must be carefully washed off
their victim.
the spear or sword into a cup made of grass, and
drunk by the slayer. If this is not done it is thought that the man will
become frenzied.”118.5 So among some tribes of the Lower Niger “it
is customary and necessary for the executioner to lick the blood that
is on the blade”; moreover “the custom of licking the blood off the
blade of a sword by which a man has been killed in war is common
to all these tribes, and the explanation given me by the Ibo, which is
generally accepted, is, that if this was not done, the act of killing
would so affect the strikers as to cause them to run amok among
their own people; because the sight and smell of blood render them
absolutely senseless as well as regardless of all consequences. And
this licking the blood is the only sure remedy, and the only way in
which they can recover themselves.”119.1 So, too, among the Shans
of Burma “it was the curious custom of executioners to taste the
blood of their victims, as they believed if this were not done illness
and death would follow in a short time. In remote times Shan soldiers
always bit the bodies of men killed by them in battle.”119.2 Strange as
it may seem, this truly savage superstition exists apparently in Italy
to this day. There is a widespread opinion in Calabria that if a
murderer is to escape he must suck his victim’s blood from the
reeking blade of the dagger with which he did the deed.119.3 We can
now perhaps understand why the matricide Orestes was thought to
have recovered his wandering wits as soon as he had bitten off one
of his fingers. By tasting his own blood, which was also that of his
victim, since she was his mother, he might be supposed to form a
blood-covenant with the ghost and so to convert it from a foe into a
friend. The Kabyles of North Africa think that if a
Various precautions murderer leaps seven times over his victim’s grave
taken by
manslayers against within three or seven days of the murder, he will
the ghosts of their be quite safe. Hence the fresh grave of a
victims.
murdered man is carefully guarded.119.4 The
Lushai of North-Eastern India believe that if a man kills an enemy the
ghost of his victim will haunt him and he will go mad, unless he
performs a certain ceremony which will make him master of the dead
man’s soul in the other world. The ceremony includes the sacrifice of
an animal, whether a pig, a goat, or a mithan.120.1 Among the
Awemba of Northern Rhodesia, “according to a superstition common
among Central African tribes, unless the slayers were purified from
blood-guiltiness they would become mad. On the night of return no
warrior might sleep in his own hut, but lay in the open nsaka in the
village. The next day, after bathing in the stream and being anointed
with lustral medicine by the doctor, he could return to his own hearth,
and resume intercourse with his wife.”120.2 In all such cases the
madness of the slayer is probably attributed to the ghost of the slain,
which has taken possession of him.
 That the Greek practice of secluding and
The custom of purifying a homicide was essentially an exorcism,
secluding and
purifying homicidesin other words, that its aim was to ban the
is intended to dangerous ghost of his victim, is rendered
protect them practically certain by the similar rites of seclusion
against the angry
and purification which among many savage tribes
spirits of the slain,
which are thought have to be observed by victorious warriors with the
to madden their
slayers.
avowed intention of securing them against the
spirits of the men whom they have slain in battle.
These rites I have illustrated elsewhere,120.3 but a few cases may be
quoted here by way of example. Thus among the Basutos “ablution
is especially performed on return from battle. It is absolutely
necessary that the warriors should rid themselves, as soon as
possible, of the blood they have shed, or the shades of their victims
would pursue them incessantly, and disturb their slumbers. They go
in a procession, and in full armour, to the nearest stream. At the
moment they enter the water a diviner, placed higher up, throws
some purifying substances into the current.”120.4 According to
another account of the Basuto custom, “warriors who have killed an
enemy are purified. The chief has to wash them, sacrificing an ox in
the presence of the whole army. They are also anointed with the gall
of the animal, which prevents the ghost of the enemy from pursuing
them any farther.”121.1 Among the Thonga, a Bantu tribe of South
Africa, about Delagoa Bay, “to have killed an enemy on the battle-
field entails an immense glory for the slayers; but that glory is fraught
with great danger. They have killed.… So they are exposed to the
mysterious and deadly influence of the nuru and must consequently
undergo a medical treatment. What is the nuru? Nuru, the spirit of
the slain which tries to take its revenge on the slayer. It haunts him
and may drive him into insanity: his eyes swell, protrude and become
inflamed. He will lose his head, be attacked by giddiness
(ndzululwan) and the thirst for blood may lead him to fall upon
members of his own family and to stab them with his assagay. To
prevent such misfortunes, a special medication is required: the
slayers must lurulula tiyimpì ta bu, take away the nuru of their
sanguinary expedition.… In what consists this treatment? The
slayers must remain for some days at the capital. They are taboo.
They put on old clothes, eat with special spoons, because their
hands are ‘hot,’ and off special plates (mireko) and broken pots.
They are forbidden to drink water. Their food must be cold. The chief
kills oxen for them; but if the meat were hot it would make them swell
internally ‘because they are hot themselves, they are defiled (ba na
nsila).’ If they eat hot food, the defilement would enter into them.
‘They are black (ntima). This black must be removed.’ During all this
time sexual relations are absolutely forbidden to them. They must
not go home, to their wives. In former times the Ba-Ronga used to
tattoo them with special marks from one eyebrow to the other.
Dreadful medicines were inoculated in the incisions, and there
remained pimples ‘which gave them the appearance of a buffalo
when it frowns.’ After some days a medicine-man comes to purify
them, ‘to remove their black.’ There seem to be various means of
doing it, according to Mankhelu. Seeds of all kinds are put into a
broken pot and roasted, together with drugs and psanyi122.1 of a
goat. The slayers inhale the smoke which emanates from the pot.
They put their hands into the mixture and rub their limbs with it,
especially the joints.… Insanity threatening those who shed blood
might begin early. So, already on the battle-field, just after their deed,
warriors are given a preventive dose of the medicine by those who
have killed on previous occasions.… The period of seclusion having
been concluded by the final purification, all the implements used by
the slayers during these days, and their old garments, are tied
together and hung by a string to a tree, at some distance from the
capital, where they are left to rot.”122.2
The accounts of the madness which is apt to
With some savages befall slayers seem too numerous and too
temporary insanity
seems to be really consistent to be dismissed as pure fictions of the
caused by the sight savage imagination. However we may reject the
or even thought of native explanation of such fits of frenzy, the
blood.
reports point to a real berserker fury or unbridled
thirst for blood which comes over savages when they are excited by
combat, and which may prove dangerous to friends as well as to
foes. The question is one on which students of mental disease might
perhaps throw light. Meantime it deserves to be noticed that even
the people who have staid at home and have taken no share in the
bloody work are liable to fall into a state of frenzy when they hear the
war-whoops which proclaim the approach of the victorious warriors
with their ghastly trophies. Thus we are told that among the Bare’e-
speaking Toradjas of Central Celebes, when these notes of triumph
were heard in the distance the whole population of the village would
turn out to meet and welcome the returning braves. At the mere
sound some of those who had remained at home, especially women,
would be seized with a frenzy, and rushing forth would bite the
severed heads of the slain foes, and they were not to be brought to
their senses till they had drunk palm wine or water out of the skulls. If
the warriors returned empty-handed, these furies would fall upon
them and bite their arms. There was a regular expression for this
state of temporary insanity excited by the sight or even the thought
of human blood; it was called merata lamoanja or merata raoa, “the
spirit is come over them,” by which was probably meant that the
madness was caused by the ghosts of the slaughtered foes. When
any of the warriors themselves suffered from this paroxysm of frenzy,
they were healed by eating a piece of the brains or licking the blood
of the slain.123.1
Among the Bantu tribes of Kavirondo, in British
Means taken by East Africa, when a man has killed an enemy in
manslayers in
Africa to rid warfare he shaves his head on his return home,
themselves of the and his friends rub a medicine, which generally
ghosts of their consists of cow’s dung, over his body to prevent
victims.
the spirit of the slain man from troubling him.123.2
Here cow’s dung serves these negroes as a detergent of the ghost,
just as pig’s blood served the ancient Greeks. Among the Wawanga,
about Mount Elgon in British East Africa, “a man returning from a
raid, on which he has killed one of the enemy, may not enter his hut
until he has taken cow-dung and rubbed it on the cheeks of the
women and children of the village and purified himself by the
sacrifice of a goat, a strip of skin from the forehead of which he
wears round the right wrist during the four following nights.”123.3 With
the Ja-Luo of Kavirondo the custom is somewhat different. Three
days after his return from the fight the warrior shaves his head. But
before he may enter his village he has to hang a live fowl, head
uppermost, round his neck; then the bird is decapitated and its head
left hanging round his neck. Soon after his return a feast is made for
the slain man, in order that his ghost may not haunt his slayer.123.4 In
some of these cases the slayer shaves his head, precisely as the
matricide Orestes is said to have shorn his hair when he came to his
senses.123.5 From this Greek tradition we may infer with some
probability that the hair of Greek homicides, like that of these African
warriors, was regularly cropped as one way of ridding them of the
ghostly infection. Among the Ba-Yaka, a Bantu people of the Congo
Free State, “a man who has been killed in battle is supposed to send
his soul to avenge his death on the person of the man who killed
him; the latter, however, can escape the vengeance of the dead by
wearing the red tail-feathers of the parrot in his hair, and painting his
forehead red.”124.1 Perhaps, as I have suggested elsewhere, this
costume is intended to disguise the slayer from his victim’s
ghost.124.2 Among the Natchez Indians of North
Precautions taken
by the Natchez
America young braves who had taken their first
Indians. scalps were obliged to observe certain rules of
abstinence for six months. They might not sleep
with their wives nor eat flesh; their only food was fish and hasty-
pudding. If they broke these rules they believed that the soul of the
man they had killed would work their death by magic.124.3
The Kai of German New Guinea stand in great
Ghosts of the slain fear of the ghosts of the men whom they have
dreaded by the Kai
of German New slain in war. On their way back from the field of
Guinea. battle or the scene of massacre they hurry in order
to be safe at home or in the shelter of a friendly
village before nightfall; for all night long the spirits of the dead are
believed to dog the footsteps of their slayers, in the hope of coming
up with them and recovering the lost portions of their souls which
adhere with the clots of their blood to the spears and clubs that dealt
them the death-blow. Only so can these poor restless ghosts find
rest and peace. Hence the slayers are careful not to bring back the
blood-stained weapons with them into the village; for that would be
the first place where the ghosts would look for them. They hide them,
therefore, in the forest at a safe distance from the village, where the
ghosts can never find them; and when the spirits are weary of the