Infertilité, Prise en Charge Globale Et Thérapeutique

Infertilité
Prise en charge globale et thérapeutique
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105 fiches pour le suivi post-natal mère-enfant, par A. Battut, T. Harvey, P. Lapillonne. 2015.
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La pratique chirurgicale en gynécologie et obstétrique, coordonné par J. Lansac, G. Body,
G. Magnin (compléments vidéo), 3e édition. 2011. 560 pages.
Le diagnostic prénatal en pratique, L. Sentilhes, D. Bonneau, P. Descamps. 2011. 528 pages.
Traité d'obstétrique, coordonné par L. Marpeau, avec la collaboration du Collège national des
sages-femmes et de l'Association française des sages-femmes enseignantes. 2010. 700 pages.
Sous l'égide du Collège national
des gynécologues et obstétriciens français
Conseillers éditoriaux :
Philippe Descamps, François Goffinet, Brigitte Raccah-Tebeka
Infertilité
Prise en charge globale
et thérapeutique
Sous la direction de
René Frydman
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Cette pratique qui s'est généralisée, notamment dans les établissements d'enseignement,
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LE
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ISBN : 978-2-294-74590-4
e-ISBN : 978-2-294-74654-3
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Liste des collaborateurs
Nelly Achour-Frydman, unité fonctionnelle de Moncef Benkhalifa, service de médecine et bio-

biologie de la reproduction, hôpital Antoine- logie de la reproduction, cytogénétique et CECOS
Béclère, université Paris Sud Clamart. de Picardie, centre de biologie médicale, CHU
Naouel Ahdad-Yata, service de gynécologie obs- Sud Amiens.
tétrique et médecine de la reproduction, hôpital Marianne Bergere, centre hospitalier intercom-
Antoine-Béclère, université Paris Sud, Clamart. munal Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service
Laura Alter, centre hospitalier intercommunal histologie-embryologie, biologie de la reproduc-
Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service histologie- tion, cytogénétique et génétique médicale Poissy.
embryologie, biologie de la reproduction, cytogéné- Lucile Boistot, service de biologie de la repro-
tique et génétique médicale, Poissy. duction, hôpital Bichat, université Paris Diderot,
Silvia Alvarez, médecin de la reproduction, PRES Sorbonne Paris Cité.
Centre FIV, clinique de la Muette, Paris. Florence Boitrelle, centre hospitalier intercom-
Aurélie Amar Hoffet, médecin, responsable de munal Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service
l'unité de médecine de la reproduction, hôpital histologie-embryologie, biologie de la reproduc-
Saint-Joseph, Marseille. tion, cytogénétique et génétique médicale, Poissy.
Jean-Marie Antoine, professeur des universités, Philippe Bouchard, service de gynécologie obsté-
praticien hospitalier, service de gynécologie obs- trique et gynécologie, hôpital Foch, Suresnes.
tétrique et médecine de la reproduction, hôpital Mathilde Bourdon, MD, université Paris
Tenon, Paris. Descartes, Sorbonne Paris Cité, faculté de méde-
Paul Atlan, médecin, service de gynécologie- cine, AP-HP, hôpital universitaire Paris Centre
obstétrique et médecine et biologie de la repro- (HUPC), groupe hospitalier universitaire Cochin,
duction, hôpital Foch, Suresnes. service de gynécologie obstétrique II et médecine
de la reproduction Paris.
Catherine Avril, médecin, service d'AMP, cli-
nique Mathilde, Rouen. Pierre Boyer, service de médecine et biologie de
la reproduction, hôpital Saint-Joseph, Marseille.
Jean-Marc Ayoubi, service d'AMP Foch-Neuilly-
Sur-Seine. Florence Brugnon, Responsable UF AMP, MCU-PH,
CECOS Auvergne, Clermont-Ferrand.
Paul Barrière, professeur des universités, prati-
cien hospitalier, service médecine et biologie de la Perrine Capmas, AP-HP, CHU Bicêtre, service
reproduction, CHU de Nantes. de gynécologie-obstétrique, INSERM U1018
« Reproduction et développement de l'enfant », Le
Joëlle Belaisch-Allart, centre hospitalier des 4 villes,
Kremlin-Bicêtre.
Saint-Cloud.
Aurore Catteau, AHU, service médecine et biolo-
Naima Belhadrie-Mansouri, service de médecine
gie de la reproduction, CHU de Nantes.
et biologie de la reproduction, cytogénétique et
CECOS de Picardie, centre de biologie médicale, Charles Chapron, MD, université Paris Descartes,
CHU Sud, Amiens. Sorbonne Paris Cité, faculté de médecine, AP-HP,
hôpital universitaire Paris Centre (HUPC) :
Achraf Benammar, service de biologie de la
groupe hospitalier universitaire Cochin, service
reproduction, hôpital Bichat, université Paris
de gynécologie obstétrique II et médecine de la
Diderot, PRES Sorbonne Paris Cité.
reproduction, Paris ; laboratoire d'immunologie,
V
EA 1833, Paris, Inserm, unité de recherche U1016, Hervé Fernandez, AP-HP, CHU Bicêtre, service
Institut Cochin, CNRS (UMR8104), Paris. de gynécologie-obstétrique, université Paris Sud,
Candice Chauffour, pôle gynécologie, obsté- Le Kremlin-Bicêtre, INSERM U1018 « Reproduc-
trique, reproduction humaine, CHU Estaing tion et développement de l'enfant », Le Kremlin-
Clermont-Ferrand. Bicêtre.
Noémie Celton, service de médecine et biologie Xavier Ferraretto, service de biologie de la repro-
de la reproduction, cytogénétique et CECOS de duction, hôpital Bichat, université Paris Diderot,
Picardie, centre de biologie médicale, CHU Sud, PRES Sorbonne Paris Cité.
Amiens. Caterina Ferretti, échographiste, centre diagnos-
Henri Copin, service de médecine et biologie tic de la fertilité, Paris 17e, praticien attaché au ser-
de la reproduction, cytogénétique et CECOS de vice de PMA hôpital Port-Royal.
Picardie, centre de biologie médicale, CHU Sud, Muriel Flis-Trèves, psychiatre psychanalyste,
Amiens. hôpital Foch et hôpital Necker, Paris.
Christine Decanter, médecin de la reproduction, René Frydman, l'Émérite médecin de la repro-
hôpital Jeanne de Flandre, Lille. duction, hôpital Foch, Suresnes.
Lydie Dejou-Bouillet, pôle gynécologie, obs- Vanessa Gayet, MD, université Paris Descartes,
tétrique, reproduction humaine, CHU Estaing Sorbonne Paris Cité, faculté de médecine, AP-HP,
Clermont-Ferrand. hôpital universitaire Paris Centre (HUPC), groupe
Sophie Deutsch-Bringer, département de hospitalier universitaire Cochin, service de gyné-
gynécologie-obstétrique, faculté de médecine cologie obstétrique II et médecine de la reproduc-
Montpellier-Nîmes, hôpital universitaire A. de tion, Paris, France.
Villeneuve, Montpellier 5, unité de médecine de la Marie Gervoise-Boyer, service de médecine et
reproduction. biologie de la reproduction, hôpital Saint-Joseph,
Aviva Devaux, service de médecine et biologie Marseille.
de la reproduction, cytogénétique et CECOS de Claudie Giguère, psychologue, centre hospitalier
Picardie, centre de biologie médicale, CHU Sud, de l'université de Montréal, clinique de procréa-
Amiens. tion assistée, Montréal, Québec.
Didier Dewailly, service de gynécologie endocri- Anne-Sophie Gremeau, pôle gynécologie, obs-
nienne et médecine de la reproduction, hôpital tétrique, reproduction humaine, CHU Estaing
Jeanne-de-Flandre, centre hospitalier de Lille. Clermont-Ferrand.
Catherine Dolto, pédiatre haptothérapeute, Paris. Héloïse Gronier, service de médecine de la repro-
Martine Dumont, doctorat de spécialité biologie duction, hôpital Jean Verdier – Bondy 93. 143,
et physiologie animale, biologiste, Selas Labo- université Paris XIII.
maine, centre d'AMP du Tertre Rouge Le Mans. Michaël Grynberg, Professeur des universités,
Solène Duros, service de gynécologie, hôpital service de médecine et biologie de la reproduc-
sud, CHU de Rennes. tion, hôpital Jean-Verdier, AP-HP, Bondy.
Sylvie Epelboin, centre d'assistance médicale à la Camille Grysole, service de gynécologie endo-
procréation, service de gynécologie obstétrique et crinienne et médecine de la reproduction, hôpital
médecine de la reproduction, groupe hospitalier Jeanne-de-Flandre, centre hospitalier de Lille.
Bichat–Claude Bernard, hôpitaux universitaires Jean-François Guérin, professeur des universités,
Paris Nord Val-de-Seine, Paris. praticien hospitalier, service de médecine de la
Renato Fanchin, Professeur des universités, reproduction, hôpital Femme Mère Enfant, Bron.
médecin de la reproduction, hôpital Antoine Samir Hamamah, Institut de médecine régénéra-
Béclère, Clamart. trice et de biothérapie, hôpital Saint-Eloi, CHU de
Stéphanie Fay, praticien hospitalier, centre d'AMP Montpellier, ART/PGD Division, département de
Foch-Neuilly-Sur-Seine. biologie de la reproduction, hôpital Arnaud-de-
VI
Villeneuve, Montpellier, INSERM U1203, hôpi- Rachel Lévy, MD-PhD, Professeur des universi-
tal Saint-Eloi, Montpellier, université Montpel- tés, chef de service de biologie de la reproduction,
lier 1, UFR de médecine, équipe « Développement hôpital Tenon, Paris.
embryonnaire précoce humain et pluripotence » Marie-Astrid Llabador de Royer, service de bio-
Montpellier. logie de la reproduction, hôpital Bichat, université
Delphine Haouzi, Institut de médecine régénératrice Paris Diderot, PRES Sorbonne Paris Cité.
et de biothérapie, hôpital Saint-Eloi, Montpellier, Jacqueline Lornage, service de médecine et bio-
France, INSERM U1203, hôpital Saint-Eloi, CHU logie de la reproduction, hôpital Femme Mère
de Montpellier, université Montpellier 1, UFR de Enfant, Hospices civils de Lyon, Bron.
médecine, équipe « Développement embryonnaire
Vanessa Lubin, médecin de la reproduction,
précoce humain et pluripotence », Montpellier.
hôpital Saint-Joseph, Marseille.
Bernard Hédon, département de gynécolo-
Louis Marcellin, MD, université Paris Descartes,
gie-obstétrique, faculté de médecine Montpel-
Sorbonne Paris Cité, faculté de médecine, AP-HP,
lier-Nîmes, hôpital universitaire Arnaud-de-
hôpital universitaire Paris Centre (HUPC), groupe
Villeneuve, Montpellier 5, unité de médecine de la
hospitalier universitaire Cochin, service de gyné-
reproduction.
cologie obstétrique II et médecine de la reproduc-
Laetitia Hesters, unité fonctionnelle de biologie tion, Paris.
de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, Uni-
Paul Marzouk, MD, université Paris Descartes,
versité Paris Sud, Clamart.
Sorbonne Paris Cité, faculté de médecine, AP-HP,
Jean-Noël Hugues, professeur de biologie et hôpital universitaire Paris Centre (HUPC), groupe
médecine du développement et de la reproduc- hospitalier universitaire Cochin, service de gyné-
tion, ex-chef de service de médecine de la repro- cologie obstétrique II et médecine de la reproduc-
duction, AP-HP, hôpital Jean-Verdier, Bondy. tion, Paris.
Vincent Izard, service d'urologie et d'andrologie, Emmanuelle Mathieu d'Argent, praticien hospi-
hôpital Bicêtre AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre. talier, service de gynécologie obstétrique et méde-
Laurent Janny, pôle gynécologie, obstétrique, cine de la reproduction, hôpital Tenon, Paris.
reproduction humaine, CHU Estaing Clermont- Marie-Laure Maurin, département de génétique,
Ferrand. hôpital Necker-Enfants malades, université Paris
Isaac-Jacques Kadoch, professeur agrégé de cli- Descartes, Paris.
nique, centre hospitalier de l'université de Mon- Philippe Merviel, service de gynécologie-
tréal, clinique de procréation assistée, Montréal, obstétrique et médecine de la reproduction,
Québec. CHRU de Brest.
Léa Karpel, psychologue clinicienne, hôpital Foch, Stéphanie Mestres, pôle gynécologie, obstétrique,
Suresnes. reproduction humaine, CHU Estaing Clermont-
Anne Le Bras-Mayeur, unité fonctionnelle de bio- Ferrand.
logie de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, Charlotte Methorst, médecin andrologue chirurgie
université Paris Sud, Clamart. urologique, attaché au service de gynécologie, hôpi-
Nathalie Lédée, MD PhD, MatriceLab Innove, tal Foch, Suresnes.
hôpital Saint-Louis, UMRS-976, Paris, centre de Denise Molina-Gomes, centre hospitalier inter-
PMA de l'hôpital des Bleuets, Paris. communal Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service
Mathilde Lemoine, service de biologie de la histologie-embryologie, biologie de la reproduction,
reproduction, hôpital Bichat, université Paris cytogénétique et génétique médicale, Poissy.
Diderot, PRES Sorbonne Paris Cité. Jacques Montagut, médecin biologiste, IFREARES,
Hélène Letur, praticien hospitalier, service de Toulouse.
biologie de la reproduction, AP-HP Tenon, Paris, Debbie Montjean, service de médecine et bio-
médecin adjoint, centre de fertilité, Institut logie de la reproduction, hôpital Saint-Joseph,
mutualiste Montsouris, Paris. Marseille.
VII
Eric Nataf, Centre d'exploration de la fertilité, Bruno Salle, service de médecine et biologie de la
Paris. reproduction, hôpital Femme Mère Enfant, Hos-
Pierre Oger, praticien hospitalier, centre d'AMP pices civils de Lyon, Bron.
Foch-Neuilly-Sur-Seine. Pietro Santulli, MD, PhD, université Paris Des-
François Olivennes, Centre de FIV de La Muette, cartes, Sorbonne Paris Cité, faculté de médecine,
Paris. AP-HP, hôpital universitaire Paris Centre (HUPC),
groupe hospitalier universitaire Cochin, service de
Anne Oppenheimer, médecin de la reproduction,
gynécologie obstétrique II et médecine de la repro-
service de procréation médicalement assistée,
duction, Paris, université Paris Descartes, Sorbonne
hôpital Antoine Béclère, Clamart.
Paris Cité, faculté de médecine, AP-HP, hôpital
Catherine Patrat, service de biologie de la repro- Cochin, laboratoire d'immunologie, EA 1833, Paris,
duction, hôpital Bichat, université Paris Diderot, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,
PRES Sorbonne Paris Cité. faculté de médecine, Inserm, unité de recherche
Sarah Peyrelevade, médecin de la reproduction, U1016, Institut Cochin, CNRS (UMR8104), Paris.
centre d'AMP Foch-Neuilly-Sur-Seine. Elodie Scalici, CHU Montpellier, Institut de
Olivier Pirrello, MD, praticien hospitalier, pôle médecine régénératrice et de biothérapie, h ôpital
de gynécologie obstétrique, Centre d'AMP CHU Saint-Eloi, Montpellier, CHU Montpellier, ART/
Strasbourg. PGD Division, département de biologie de la
Paul Pirtea, MD, université Paris Descartes, reproduction, hôpital Arnaud-de-Villeneuve,
Paris Sorbonne Cité, assistance publique hôpi- Montpellier, INSERM U1203, Hôpital Saint-Eloi,
taux de Paris, CHU Cochin, service de gynéco- Montpellier, Université Montpellier 1, UFR de
logie obstétrique et médecine de la reproduction, Médecine, équipe « Développement embryonnaire
Paris. précoce humain et pluripotence », Montpellier.
Khaled-Razvan Pocate Cheriet, MD, université Lise Selleret, praticien hospitalier, service de
Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité, AP-HP, gynécologie obstétrique et médecine de la repro-
CHU Cochin, service de biologie de la reproduc- duction, hôpital Tenon, Paris.
tion, Paris. Jacqueline Selva, centre hospitalier intercommunal
Xavier Pollet-Villard, MD, service de biologie de Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service histo-
la reproduction, hôpital Tenon, Paris. logie-embryologie, biologie de la reproduction,
cytogénétique et génétique médicale, Poissy.
Marine Poulain, PharmD, PhD, praticien hospi-
talier, unité biologique de la reproduction, centre Christophe Sifer, service de médecine et biologie
de Neuilly-Foch. de la reproduction, hôpital Jean-Verdier, AP-HP,
Bondy.
Jean-Luc Pouly, professeur de gynécologie-obsté-
trique, Université d'Auvergne, CHU de Clermont Cendrine Siraudin, service de médecine et bio-
Ferrand. logie de la reproduction, hôpital Saint-Joseph,
Marseille.
Anne-Gaëlle Pourcelot, AP-HP, CHU Bicêtre,
service de gynécologie-obstétrique, Université Charlotte Sonigo, service de médecine de la
Paris Sud, Le Kremlin-Bicêtre. reproduction, hôpital Jean Verdier, Bondy 93. 143,
université Paris XIII.
Romy Rayssiguier, département de gynécologie-
obstétrique, faculté de médecine Montpellier- Carole Splingart, PH, service médecine et biolo-
Nîmes, hôpital universitaire A. de Villeneuve, gie de la reproduction, CHU de Nantes.
Montpellier 5, unité de médecine maternelle et Julie Steffann, département de génétique, hôpi-
fœtale. tal Necker-Enfants malades, université Paris Des-
Catherine Rongieres, MD, PH, pôle de gynécolo- cartes, Paris.
gie obstétrique, Centre d'AMP CHU Strasbourg. Charles Tibi, ancien chef du service de gynéco-
Betty Rossin, médecin de la reproduction, hôpital logie-obstétrique et reproduction, hôpital améri-
Saint-Joseph, Marseille. cain de Paris.
VIII
Antoine Torre, département de gynécologie- Claire Vinolas, service de médecine et biologie

obstétrique, faculté de médecine Montpellier- de la reproduction, hôpital Jean-Verdier, AP-HP,
Nîmes, hôpital universitaire A.-de-Villeneuve, Bondy.
Montpellier 5, unité de médecine de la reproduc- Chadi Yazbeck, MD, PhD, gynécologie obsté-
tion. trique et médecine de la reproduction, hôpital
Martine Valière, radiologue, échographiste, Bichat-Claude-Bernard, Paris.
centre diagnostic de la fertilité, Paris. Dominique de Ziegler, MD, université Paris
François Vialard, centre hospitalier intercom- Descartes, Sorbonne Paris Cité, faculté de méde-
munal Poissy–Saint-Germain-en-Laye, service cine, AP-HP, hôpital universitaire Paris Centre
histologie-embryologie, biologie de la repro- (HUPC), groupe hospitalier universitaire Cochin,
duction, cytogénétique et génétique médicale, service de gynécologie obstétrique II et médecine
Poissy. de la reproduction, Paris.
IX
Préface
Lorsque j'ai sollicité le Professeur René Frydman en qualité de responsable édi-

torial des éditions Elsevier Masson pour la gynécologie-obstétrique, je savais
qu'un livre consacré à l'assistance médicale à la procréation (AMP) publié en
2016 répondrait à un réel besoin d'actualisation des connaissances dans un des
domaines de notre spécialité qui a connu le plus d'évolutions depuis 35 ans.
Si sa reconnaissance dans ce domaine est universelle et que sa légitimité était
une évidence pour tous, je ne pensais pas que ce livre pourrait atteindre un tel
niveau d'exhaustivité tout en restant extraordinairement clair et didactique.
En parfait chef d'orchestre, il a organisé les thématiques et sollicité les plus
grands experts français afin de traiter de façon simple et attractive les aspects
techniques, mais aussi éthiques, culturels et religieux de l'AMP.
Pour un gynécologue chirurgical non FIV-iste comme moi, la lecture de ce
livre a été réellement passionnante.
En effet, et quelle que soit notre orientation professionnelle dans cette spé-
cialité si vaste qu'est la gynécologie-obstétrique, nul ne peut ignorer la réalité
sociale qu'est devenue l'AMP.
Peu de gens auraient pensé que Bob Edwards serait couronné par le prix Nobel
de médecine quand Louise Brown est née en 1978, et nul n'aurait pu imaginer
que 37 ans plus tard, six millions d'enfants auraient vu le jour grâce à cette
technique, soit l'équivalent en population de villes comme Toronto, Madrid
ou Singapour !
Rappelons qu'en France 20 000 enfants naissent chaque année suite à une prise
en charge en AMP, soit trois pour cent des naissances…
Au fil des évolutions technologiques et sociétales, qui incluent la maîtrise de
la contraception et le désir de grossesse tardif dans les pays développés, sont
apparues de nouvelles problématiques auxquelles le gynécologue ne peut man-
quer d'être confronté comme la congélation de convenance, les mères por-
teuses ou l'anonymat des donneurs de gamètes.
La première partie de ce livre permet au lecteur de naviguer entre considé-
rations physiopathologiques (folliculogenèse, réserve ovarienne, spermatoge-
nèse), techniques (échographie, chirurgie), environnementales (perturbateurs
endocriniens, toxiques, nutrition) et éthiques avec le remarquable texte de
P. Atlan, qui définit l'AMP comme « le désir des médecins d'aider à suppléer
les processus parfois défaillants d'une procréation dite naturelle ».
La deuxième partie est plus technique, et va répondre aux attentes de beaucoup
de lecteurs : technique de la fécondation in vitro, inséminations intra-utérines,
protocoles de stimulation ovarienne, stimulation des faibles répondeuses,
recueil ovocytaire, transfert embryonnaire, hyperstimulations, soutien de la
phase lutéale, prélèvements testiculaires et épididymaires, sans négliger le ver-
sant biologique (ICSI, IMSI embryoscopie, culture prolongée, hatching), les
XI
Préface
équipements d'un laboratoire et la cryobiologie (congélation des gamètes, des

embryons et des tissus germinaux).
La dernière partie enfin répond aux multiples questions ayant émergé de cette
fantastique évolution technologique : préservation de la fertilité, diagnostic
préconceptionnel, diagnostic pré-implantatoire, maturation in vitro, don
d'ovocytes, don d'embryons, autoconservation ovocytaire, couples sérodiscor-
dants, mères célibataires ou couples de femmes homosexuelles ayant un projet
de grossesse. Les considérations concernant l'avenir de l'AMP sont également
développées comme l'amélioration de l'implantation, l'épigénétique et l'infer-
tilité masculine ou l'apport des techniques Omics. Enfin un chapitre pourra
éclairer les couples et les médecins sur les grossesses après AMP, et les rassurer
sur la santé néonatale des enfants issus de l'AMP.
Il s'agit donc d'un livre extraordinairement riche où chacun trouvera réponse
à ses questions, que le lecteur soit en début d'internat, spécialiste confirmé,
endocrinologue, biologiste, gynécologue médical, gynécologue chirurgical ou
obstétricien.
Bonne lecture !
Pr Philippe Descamps
Chef du Pôle Femme-Mère-Enfant, CHU Angers
XII
La reproduction humaine
du médical au sociétal
Nous entrons avec la reproduction humaine dans matozoïde. Mais outre les ovules et les spermato-
un domaine qui appartient autant à la méde- zoïdes, de tout temps, quelque chose de mystérieux,
cine qu'à la société dans son ensemble, car nous que ce soit un Dieu, la force du vent, une bénédic-
ne pouvons aborder la reproduction humaine et tion ou une malédiction, devait permettre à une
ses multiples facettes sans évoquer les problèmes forme d'énergie vitale de se manifester.
éthiques, culturels, religieux extrêmement pré- Nous connaissons bien maintenant les étapes de
sents chez tout un chacun. la fécondation in vitro telles qu'a pu l'observer
Le désir d'enfant est chevillé au corps de beau- Bob Edwards, Prix Nobel de médecine, qui pen-
coup de femmes et d'hommes même si l'on peut dant près de 40 ans a étudié la transformation de
vivre heureux sans enfants surtout lorsque cela est l'ovule humain : sa croissance, son ovulation, sa
une décision volontaire. Mais la stérilité amène rencontre avec le spermatozoïde qui aboutit à la
souvent des souffrances, un mal-être, d'une telle formation de deux noyaux de 23 chromosomes
intensité, que les médecins, les biologistes se sont chacun puis, 24 heures plus tard, à 46 chromo-
lancés dans la réparation de ce désir inassouvi le somes qui nous constituent en tant qu'humain,
considérant comme partie prenante de la méde- le développement au début de quatre cellules
cine. Rappelons que l'état de santé est un état de jusqu'au stade de morula. Quatre à six jours après
bien-être. Il reste que les premiers moments d'une la fécondation, alors que la morula effectue sa
grossesse restent toujours extrêmement mysté- descente vers l'utérus, elle se transforme en blas-
rieux et que l'annonce de ce qui était invisible et tocyste. Celui-ci, d'abord libre dans la cavité uté-
impalpable s'est transformée par la visibilité du rine va s'enchâsser progressivement. Le lien entre
tout début de la vie embryonnaire et par la mani- les cellules embryonnaires et le corps maternel est
pulation possible de l'embryon. établi comme en témoignent les dosages d'human
Parmi les représentations picturales de l'Annon- chorionic gonadotropin (hCG), hormone sécré-
ciation, je préfère celle de Botticelli car elle sou- tée par l'embryon pour maintenir la sécrétion
ligne délicatement le radieux et la crainte qu'il y a ovarienne d'œstrogène ou de progestérone qui
dans cet instant où tout bascule. Aujourd'hui avec est absolument nécessaire à cette période pré-
les progrès de la science, nous avons un peu plus embryonnaire pour le déroulement par la suite
compris comment se faisait un enfant mais nous de l'organogenèse et de la morphogenèse entre la
nous posons encore beaucoup de questions. Au 4e et la 8e semaine après la fécondation.
xviie siècle, la théorie oviste prédominait, chaque C'est donc récemment qu'intervient la féconda-
femme depuis Ève ayant accumulé comme dans un tion in vitro : la rencontre à l'extérieur du corps
jeu de poupées russes tous les humains potentiels d'un ovule et d'un spermatozoïde, puis son déve-
passés dans ses ovaires. Puis, lorsque l'on a décou- loppement embryonnaire en laboratoire qui peut
vert au microscope l'existence des spermatozoïdes, durer de 2 à 5–6 jours, suivi d'un transfert de
on a considéré que la femme n'était là que pour cet embryon dans la cavité utérine. En France,
faire chauffer la marmite et aider à développer des Charles Thibaut réussissait cette fécondation
humains contenus, bien sûr, dans les spermato- in vitro chez la lapine en même temps que Bob
zoïdes des hommes comme le montrent de nom- Edwards en Angleterre en 1965, mais seul Bob
breux dessins où l'on voit des petits bonhommes Edwards et Patrick Septoe se sont attaqués à la
dans différentes positions au sein de chaque sper- fécondation in vitro chez l'espèce humaine et c'est
XIII
La reproduction humaine du médical au sociétal
après 13 ans de travail qu'ils ont pu obtenir la ravant. Nous passons alors du médical au sociétal
naissance de la petite Louise Brown. et compte tenu de cette constatation, pourquoi
La fécondation in vitro s'est répandue en France : une femme de 35 ans ne pourrait pas conserver
on l'estime à 20 000 cas chaque année pour 800 000 ses propres ovules pour le moment où elle serait
naissances. Ce chiffre vaut non seulement pour la plus disponible plutôt que de s'acharner, 5 ans
France mais aussi pour chaque pays du monde plus tard, avec des échecs répétés de fécondation
même ceux qui ont une natalité galopante : en in vitro ? Ceci est autorisé dans de nombreux pays
effet, il n'est pas un pays qui n'ait pas de centre européens et aux États-Unis, mais la loi française
de prise en charge de l'infertilité, car la femme qui permet la congélation depuis 2011 ne l'auto-
infertile est très souvent rejetée par son mari, rise pas par simple choix de la femme. Si bien que
par son groupe, par son clan et destinée à une nous sommes dans un domaine de plus en plus
solitude implacable. La stérilité masculine n'est confronté au problème de temps. L'utérus, lui,
pas toujours reconnue. Le nombre de questions n'a pas d'âge, les femmes de 60 à 65 ans peuvent
scientifiques qui restent posées dans le domaine être enceintes à partir du moment où on leur
de la reproduction humaine est énorme. Pourquoi remet un embryon d'une femme jeune, telle est la
parmi les milliers de spermatozoïdes, un seul va preuve apportée par les greffes d'utérus souvent de
pénétrer et empêcher le passage des autres ? femmes de 50 à 60 ans ou les dons d'ovocytes qui
montrent un bon fonctionnement de cet organe,
Le nombre de questions scientifiques qui restent
décidément hors temps.
posées dans le domaine de la reproduction
humaine est énorme : pourquoi parmi des milliers Les questions de société abordées parfois avec pas-
de spermatozoïdes, un seul va pénétrer et empê- sion, parfois avec conviction se multiplient : est-ce
cher le passage des autres ? Pourquoi un ovule qu'une femme seule, un couple de femmes homo-
va venir chaque mois, alors qu'il est programmé sexuelles peuvent avoir accès aux banques de sper-
3 mois auparavant et qu'un phénomène de répres- matozoïdes ? Le don de sperme ou d'ovules doit-il
sion empêche normalement la gestation multiple ? rester dans l'anonymat et la gratuité tel qu'il a été
Qu'est-ce qui caractérise un ovule dans son apti- conçu par ses initiateurs il y a 40 ans ou faut-il s'ap-
tude à être fécondé, à se développer ? Quelle est la puyer sur d'autres modèles, comme en Angleterre où
place des mitochondries dans cette énergie vitale la recherche de l'origine est autorisée pour l'enfant
de chaque ovule fécondé indépendamment de sa né d'un don de gamètes et ayant atteint les 18 ans,
normalité chromosomique ? Beaucoup d'autres puisque tous les donneurs et donneuses ont accepté
problèmes sont posés, la boîte noire qu'est la cavité le principe d'être identifiés à la demande de l'enfant ?
utérine serait-elle en train d'être mieux comprise Ce semi-anonymat ne mérite-t-il pas réflexion plu-
par les séquences génétiques qui président à la tôt que l'imposition de l'anonymat pour tous, ou, à
fenêtre d'implantation ? l'inverse, le non-anonymat pour tous ?
Quoi qu'il en soit, ce ne sont pas tant les tech- Il faut également souligner le problème des mères
niques de fécondation in vitro qui ont changé porteuses, avec le risque inconsidéré d'aliénation
la société, mais c'est la société qui change, qui ou d'atteinte à la personnalité de la mère porteuse
s'empare des techniques de fécondation in vitro. qui se trouve amenée à louer son corps et une par-
En effet, les femmes ont un désir d'enfant beau- tie de son temps de vie. Y a-t-il un âge limite pour
coup plus tardif qu'auparavant, la règle étant le père, un âge limite à la volonté de concevoir ?
un premier enfant à 30 ans, l'éventualité d'un Les questions sont nombreuses.
remariage, la recomposition des familles, les Pour alimenter la réflexion, je citerai Didier
paternités et maternités de plus en plus élargies. Sicard : « C'est dans l'écart, le fragile, le mal ficelé,
Il faut aussi prendre en compte, les grossesses le mal foutu que réside l'espérance d'un monde
tardive voire les grossesses ultra-tardives du fait plus cohérent, n'ayons pas une vision totalement
du recours, sans limites physiologiques, au don linéaire et encadrée et laissons un peu de place au
d'ovules. hasard. » et Jean Dausset : « Il ne peut être ques-
Or, ce désir tardif correspond à une chute brutale tion d'arrêter la connaissance qui constitue l'hon-
de la fertilité liée à un dysfonctionnement ovarien neur de l'homme car toute connaissance est une
qui s'installe peut-être plus précocement qu'aupa- libération de nombreuses servitudes. »
XIV
La reproduction humaine du médical au sociétal
L'aventure de la fécondation in vitro a été incon- ment qu'il faudra réactualiser en permanence et
testablement une transgression, il n'en reste pas qui vous est proposé dans cet ouvrage.
moins que d'autres découvertes se profilent à Nous avons laissé à chaque auteur la liberté de sa
l'horizon, interrogeant toujours plus profondé- réflexion puisque comme nous l'avons mentionné,
ment sur le sens que nous voudrons donner à la il y a le « comment faire ? » qui est à la base de l'en-
vie. Se poser la question du pourquoi des choses seignement médical de cet ouvrage, mais aussi le
est donc aussi important que le comment faire. Le « pourquoi faire ? » qui s'enrichit de la confronta-
marché du pragmatisme qui a tout envahi ne doit tion des points de vue personnels ou collectifs. Et
pas mettre de côté ces questions fondamentales. sans pouvoir être exhaustifs, nous avons essayé de
Après ces quelques réflexions, place à la médecine, poser quelques jalons afin d'accompagner le lec-
les auteurs parmi les plus talentueux de notre teur dans sa propre réflexion.
communauté ont accepté de vous communiquer
leur savoir basé sur leur expérience vécue de leurs Pr René Frydman
pratiques médicales ou biologiques. C'est donc un l'Émérite médecin de la reproduction,
état des lieux de qualité d'une science en mouve- hôpital Foch, Suresnes.
XV
Abréviations
AACE American Association of clinical FNC forme non classique

endocrinologists FSH follicle-stimulating hormone
ABM Agence de la biomédecine GEU grossesse extra-utérine
ACAS anticorps antispermatozoïde GH growth hormone
ACPA analyse chromosomique sur puce à ADN GnRH gonadotropin-releasing hormone
ACTH adrenocorticotropic hormone GnRH-a gonadotropin-releasing hormone
AFC antral follicle count analogue
AFS American Fertility Society GP globule polaire
AHF aménorrhée hypothalamique GPA gestation pour autrui
fonctionnelle GWAS genome wide association studies
AMH anti-mullerian hormone HAS Haute Autorité de santé
AMM autorisation de mise sur le marché HBPM héparine de bas poids moléculaire
AMP assistance médicale à la procréation hCG human chorionic gonadotropin
AMP adénosine monophosphate HCS hyperplasie congénitale des surrénales
ANO azoospermie non obstructive HGPO hyperglycémie per os
AO azoospermie obstructive HHC hypogonadisme hypogonadotrope congénital
ARS agence régionale de santé hMG human menopausal gonadotropin
ASRM American Society for Reproductive Medicine HSG hystérosalpingographie
ATA American Thyroid Association HSO hyperstimulation ovarienne
BEH Bulletin épidémiologique hebdomadaire HSO hystérosonographie
BLEFCO biologiste des laboratoires d'étude de la HyCoSy hysterosalpingo contrast sonography
fécondation et de la conservation de l'œuf IAC insémination intra-utérine avec sperme
CCO complexe cumulo-ovocytaire du conjoint
CECOS centre d'étude et de conservation des œufs IAD insémination intra-utérine avec donneur
et du sperme humains IAM index d'anomalie multiple
CFA comptage des follicules antraux ICSI intracytoplasmic sperm injection
CNGOF Collège national des gynécologues et IIU insémination intra-utérine
obstétriciens français IM intramusculaire
Cofrac Comité français d'accréditation IMC indice de masse corporelle
COS controlled ovarian stimulation IMSI intracytoplasmic morphologically selected
CPDPN centre pluridisciplinaire de diagnostic sperm injection
prénatal INPES Institut national de prévention et
DHEA déhydroépiandrostérone d'éducation pour la santé
DO don d'ovocytes IO induction de l'ovulation
DPC diagnostic préconceptionnel IOP insuffisance ovarienne prématurée
DPI diagnostic pré-implantatoire IP index de pulsatilité
EEQ évaluation externe de la qualité IR index de résistance
EFI endometriosis infertility index IVG interruption volontaire de grossesse
EMT écart maximal toléré LBM laboratoire de biologie médicale
eSET elective single embryo transfer LH luteinizing hormone
ESHRE European Society of Human Reproduction LHRH luteinizing hormone-releasing hormone
and Embryology MAR mixed antiglobulin reaction (test)
FC forme classique MESA microsurgical epididymal sperm aspiration
FCS fausse couche spontanée MIS mullerian inhibitory substance
FISH fluorescence in situ hybridization MIV maturation in vitro
FIV fécondation in vitro NIH National Institute of Health
FIVc fécondation in vitro classique OATS oligo-asthéno-tératospermie
XVII
Abréviations
oPOF occult premature ovarian failure SPCS séparation prématurée des chromatides
OMF ovaire multifolliculaire sœurs
OMS Organisation mondiale de la santé SPI screening pré-implantatoire
OPK ovaire polykystique TE transfert embryonnaire
PCR polymerase chain reaction TEFNA testicular fine needle aspiration
PESA percutaneous epididymal sperm aspiration TESE testicular sperm extraction
PGS preimplantation genetic screening TG taux de grossesses
PMA procréation médicalement assistée TG thyroglobuline
PTA produits thérapeutiques annexes TMS test de migration survie
POF premature ovarian failure TPC test post-coïtal
ps plasma séminal TPO thyropéroxidase
RCP réunion de concertation pluridisciplinaire TRH thyrotrophin releasing hormone
RFID radiofrequence identification TS tube séminifère
SA semaine d'aménorrhée TSH thyroid stimulating hormone
SET single embryo transfer VEGF vascular endothelial growth factor
SHBG sex hormon binding globulin VHB virus de l'hépatite B
SK syndrome de Klinefelter VHC virus de l'hépatite C
SOPK syndrome des ovaires polykystiques VIH virus de l'immunodéficience humaine
XVIII
Le désir d'enfant Chapitre 1
face aux gynécologues
M. Flis-Trèves
Quand la réalisation du désir d'enfant se fait

attendre, le gynécologue est invité à répondre aux
L'insupportable attente
questions multiples et anxieuses de ses patients. Quand une grossesse espérée depuis plusieurs
Elles traduisent la diversité des inquiétudes et mois est sans résultat, le couple se tourne naturel-
des non-dits soulevés par la stérilité. Comment y lement vers le gynécologue. Il est essentiel que la
répondre au plus juste ? première consultation se déroule en présence des
La procréation médicalement assistée réactive deux partenaires et non avec un seul (la femme
bien des souffrances et des blocages auxquels le plus souvent !). Il est important de resituer
médecins et patients se confrontent. Ceci est d'emblée chacun comme un acteur de cette quête
encore plus vrai dans les cas de stérilité psycho- longue et dont l'issue n'est pas assurée. Les pre-
gène où rien, physiologiquement, n'interdit la sur- mières questions sont souvent formulées par la
venue d'une grossesse. femme. Elle est la première, par divers moyens
(courbes de température, tests d'ovulation par
exemple) à connaître plus précisément la période
Un désir inné appropriée pour programmer les relations
sexuelles « utiles ». Il est plus rare que les hommes
Le désir d'enfant est avant tout un désir incons- s'inquiètent aussi rapidement de leur fertilité.
cient [1] : on aspire à être parent comme nos Il faut garder à l'esprit que l'attente génère une
parents et grands-parents l'ont été. Ce désir existe vive inquiétude qui perturbe la vie intime du
déjà chez le tout-petit, garçon ou fille. Il peut jail- couple. Il peut s'installer une fixation sur ce bébé à
lir sans s'annoncer et souvent de façon contradic- venir qui envahit de plus en plus l'espace mental et
toire avec les objectifs conscients. la vie conjugale. Le couple peut multiplier les rela-
Aujourd'hui, pour la plupart d'entre nous avoir tions sexuelles, alors que l'envie est étouffée par
un enfant implique une décision volontaire, la la nécessité de faire un enfant. Des troubles nou-
venue de l'enfant est rarement « un accident ». Le veaux peuvent alors surgir : une anorgasmie chez
désir de se réaliser, de profiter de la vie, d'avoir une la femme, des troubles de l'érection chez l'homme.
vie amoureuse libre et détachée des obligations Les conflits même anecdotiques peuvent être plus
familiales, de s'accomplir professionnellement est fréquents. Il y a donc une incidence de l'inferti-
déterminant dans le fait que l'on souhaite ensuite lité sur la vie du couple. Si le couple est stérile,
ou non réaliser son désir d'enfant. il perd en quelque sorte de sa légitimité et il va
Traditionnellement, ce désir s'exprime plus rapi- devoir affronter assez rapidement un sentiment
dement chez les femmes que chez les hommes. Ces d'inutilité et de finitude. Il va se sentir sanc-
derniers ne sont sanctionnés par aucune échéance tionné par les réflexions de ses amis déjà parents
biologique, de plus leur rôle social est bien souvent et le désir impatient des ascendants à devenir
plus affirmé ! C'est pourtant dans l'histoire natu- grands-parents. Le couple va alors chercher dans
relle du couple de désirer un enfant à un moment l'aide médicale à la procréation, non seulement la
Infertilité
ou à un autre de leur vie amoureuse. possibilité de réaliser le désir commun, mais aussi
3
Partie I. Approche de l'infertilité du couple
d'éviter la confrontation à sa finitude par une pro- mots du médecin comme autant de paroles dévi-
création hors sexualité. rilisantes. La fécondité et la virilité sont instan-
tanément associées. Les résultats d'analyses, les
comptes rendus, les spermogrammes constituent
L'annonce de l'infertilité autant de preuves de leur impuissance. Il y a une
sorte d'identification entre l'individu et ses sper-
L'annonce du diagnostic constitue un trauma- matozoïdes souvent qualifiés de « lents, amorphes
tisme dans le couple que l'infertilité soit d'origine ou paresseux » par les équipes médicales. Perte de
physiologique ou psychologique. Hommes ou confiance en soi ou déni prennent souvent le pas
femmes sont saisis par un sentiment de dévalori- sur une attitude positive.
sation. Ils subissent tous deux de manière intense Hommes et femmes devront, si un don de
le conditionnement des sociétés d'aujourd'hui où gamètes est nécessaire, accepter l'idée d'un tiers
l'épanouissement personnel ne supporte aucun et que l'enfant à naître ne sera pas issu de leur
échec et s'incarne bien souvent dans l'image patrimoine génétique. Envisager cette rupture
d'un couple de parents. L'enfant tient en effet une de la transmission familiale est traumatisant et
grande place dans les symboles de la réussite. Tou- nécessite parfois un cheminement accompagné
tefois, hommes et femmes devront résoudre des d'un psychologue. Comment après un don suivi
conflits intérieurs différents. d'une grossesse, accepter un enfant qui « n'est pas
L'infertilité chez une femme entraîne un senti- le sien » ?
ment de culpabilité, renforcé lorsqu'elle a attendu L'assistance médicale à la procréation (AMP) a
pour avoir un enfant que sa carrière profession- ceci de particulier qu'elle impose bien souvent aux
nelle soit stabilisée. Elle s'interrogera forcément : femmes des traitements, alors même que l'inferti-
devait-elle faire passer son épanouissement pro- lité est d'origine masculine. Les compagnons sont
fessionnel avant son désir d'enfant ? en empathie avec ce que leurs femmes doivent
L'infertilité met à jour un manquement majeur vivre et en retirent une certaine culpabilité. Il leur
à ce qui détermine la place d'une femme dans sera plus difficile de trouver leur place dans le par-
la société à savoir sa capacité à être mère. Com- cours médical. Pourtant, leur rôle est fondamen-
ment ne pas se sentir victime d'une malédiction, tal auprès de leur compagne. Connaître l'heure
dépossédée d'une partie de soi-même ? Les bilans des rendez-vous, les traitements recommandés,
biologiques mettent en évidence les failles physio- assumer avec leur femme les conséquences des
logiques d'un corps qui ne répond pas aux attentes. échecs… L'attention de chacun envers l'autre ren-
L'image de soi en est gravement affaiblie, ainsi que force les liens de solidarité.
la vie sociale et familiale. Elle peut éprouver une
véritable haine envers elle-même ou un rejet de ce
corps qui ne répond pas à sa demande. Les stérilités psychogènes
Elle doit faire en quelque sorte un deuil et dans
tout processus de deuil, il y a un renoncement à Certaines femmes se trouvent confrontées à une
faire. Celui de la fertilité ne peut se cristalliser sur infertilité sans origine physiologique décelée.
rien de concret. Il ne s'agit pas de faire le deuil Tous les examens sont normaux, rien ne devrait
d'une relation, d'une personne, mais d'une fonc- entraver la procréation. Cette « stérilité psycho-
tion qui jusqu'alors semblait naturelle. gène » [2] (15 % des indications de FIV) est parfois
Chez l'homme, l'infertilité renvoie immédia- assimilée à un « blocage ». Il définit cette situation
tement à la virilité. Près d'un tiers des hommes où le corps ne fonctionne pas comme il le devrait.
infertiles va connaître un épisode dépressif. Il Le diagnostic d'infertilité idiopathique ne consti-
s'accompagne parfois de réactions agressives ou tue pas un traumatisme moins sérieux que celui
de manifestations de (fausse) indifférence. Les d'une stérilité dont l'origine est physique. Cette
hommes, plus que les femmes, adoptent des atti- blessure narcissique prend racine dans l'empreinte
tudes défensives par rapport à leur propre dou- du passé. Quand une femme désire un enfant, elle
leur. De surcroît, les hommes intègrent souvent les l'inscrit dans une filiation où les « visiteurs du
4
Chapitre 1. Le désir d'enfant face aux gynécologues
passé » de sa famille sont présents. Tout le passé un choix entre adoption et AMP et sert d'étai au
familial prend une valeur symbolique et les sou- cours des différentes étapes du processus de pro-
venirs ressurgissent : ce peut être, par exemple, création médicalement assistée (PMA).
une parente infertile à qui la patiente a été com- Ce soutien psychologique peut révéler à la
parée, des mots maladroits entendus lorsque l'on patiente le refus inconscient d'enfanter. Il y a
était petit… L'héritage inconscient, fort lourd, comme une interdiction à s'inscrire dans le
peut constituer une interdiction symbolique de lignage des femmes et des mères de leur famille.
procréation. Les rapports mères–filles sont donc bien pris en
Autre cas de figure : une femme peut devenir compte dans les stérilités psychogènes. Il est souvent
mère si sa propre mère « de l'enfance » lui a témoi- essentiel que la patiente se réinscrive dans la généalo-
gné tendresse et dévouement. En reconnaissant gie de la famille pour résoudre ses conflits intérieurs.
son enfant, la mère transmet cette « dette d'exis- La relation avec le père est souvent aussi à
tence » [3]. L'enfant peut alors s'inscrire dans une l'œuvre dans le problème de l'infertilité féminine.
filiation. Quand il est impossible de s'identifier à Les sentiments conflictuels ou passionnels envers
sa mère (décès, abandon, dépression, séparation le père sont souvent réactivés à l'occasion de ce
précoce et traumatique, etc.), les femmes peuvent désir d'enfant qui ne se réalise pas. Un père de
refuser inconsciemment de reproduire « l'échec » l'enfance absent ou faible, violent ou humiliant,
de leur propre mère. Elles sont hantées par la peur les déceptions cruelles ressenties face un amour
de basculer dans la dépression à leur tour et de filial ou au contraire une relation fusionnelle sont
ne pas « assumer » leur enfant. La mise en mots, autant de freins à la maternité et seront retrouvés
le sens nouveau donné à des souvenirs lors d'en- dans les entretiens psychothérapiques.
tretiens psychologiques doit aider à résoudre ces Une anxiété trop forte sur l'avenir engendre
conflits internes. également des difficultés à procréer. Pour cer-
Certaines femmes ont toujours pensé qu'elles taines femmes, l'anxiété est si forte que seuls les
allaient éprouver des difficultés pour mettre un scénarios négatifs prévalent. Il est alors momenta-
enfant au monde. Ce peut être sans raison appa- nément impossible pour elles d'être enceintes, car
rente ou énoncé dans une histoire particulière elles envisagent le pire. D'où l'intérêt d'exprimer
émaillée de traumatismes sexuels, disparition ses fantasmes et inquiétudes auprès d'un psycho-
précoce d'un enfant, mort d'un aîné, non-dits, logue.
etc. D'autres femmes expriment leur désir d'en- Une interruption volontaire de grossesse (IVG)
fant, mais se sont imaginées incapables d'assu- peut aussi parfois être à l'origine de ce blocage. Si
mer pareille responsabilité [4]. Ce sentiment ne se l'enfant désiré se fait attendre ou qu'une infertilité
rattache parfois à rien de tangible apparemment est diagnostiquée, les remords surgissent. L'im-
dans leur histoire. Les difficultés que ses femmes possibilité de procréer peut être vécue comme la
rencontrent lorsqu'elles souhaitent une grossesse sanction d'un geste pourtant légitime et raisonné
ravivent des souvenirs familiaux. au moment où la décision avait été prise.
Le décès d'un premier enfant à la naissance
constitue un autre levier de la stérilité psychogène.
La parole, un soutien de la Cet événement extrêmement douloureux ne sus-
cite pas toujours dans l'entourage ou les équipes
procréation médicalement médicales, l'attention qu'il devrait. La sidération, la
assistée stupeur, la confusion, l'inhibition traduisent chez
la mère la catastrophe psychologique subie. Les
La médecine résout aujourd'hui de nombreux cas parents peuvent imaginer que la naissance d'un
d'infertilité, mais pour dépasser les obstacles invi- autre enfant, bien vivant, les aidera à cicatriser la
sibles des stérilités psychogènes, le médecin peut douleur de l'enfant perdu. Si cet enfant consola-
inviter les patientes à se tourner vers un soutien teur tarde à venir pour des causes qui demeurent
psychologique. Il ne doit jamais être imposé, mais inexpliquées, c'est peut-être que le temps n'a pas
conseillé lors du bilan d'infertilité. Il aide à faire été laissé à l'accomplissement du deuil psychique.
5
Toutes les femmes face à la maternité peuvent Références

envisager des scénarios douloureux, mais en règle
générale, ces inquiétudes prennent sens différem- [1] Faure-Pragier S. Les bébés de l'inconscient. Paris :
PUF ; 1997.
ment lorsqu'elles sont exprimées en entretien. Le
corps peut reprendre un fonctionnement qui avait [2] Frydman R, Frydman N, Flis-Trèves M. Un enfant …
enfin…. Paris : Hachette-Santé ; 2011.
été contrarié par les « mystères » de l'inconscient
et la femme un jour, goûter au bonheur d'être [3] Bydlowski M. La dette de vie. Paris : PUF ; 1997.
mère. [4] Bydlowski M. Je rêve un enfant. Paris : Odile Jacob ;
2000.
6
La folliculogenèse : Chapitre 2
le B.A.-BA pour le médecin
de la reproduction
J.-N. Hugues
Chez les mammifères, la folliculogenèse est un estimé à 6–7 millions au 5e mois, diminue dra
phénomène complexe caractérisé par la sélection stiquement du fait d'une apoptose spontanée pour
folliculaire. Dans l'espèce humaine, elle présente atteindre 1 million à la naissance et 0,4 million à
les caractéristiques suivantes : la puberté [1].
• il s'agit d'un processus long : à partir d'un stock Si la croissance de l'ovocyte évolue peu durant
folliculaire acquis avant la naissance, la crois- la folliculogenèse (diamètre de 20–50 à 100 μm),
sance folliculaire nécessite plusieurs mois pour celle du follicule proprement dit est impression-
atteindre sa maturité finale ; nante (diamètre de 25–65 μm à 20 mm).
• il s'agit d'un phénomène cyclique : les follicules Une classification morphologique a été établie
sont recrutés régulièrement depuis le stade de en fonction de la taille folliculaire (figure 2.1) :
follicule primordial et l'ovulation survient de • les follicules primordiaux et intermédiaires
manière cyclique ; (environ 50 μm) dans lesquels l'ovocyte est
• il s'agit d'un processus très sélectif : un seul des entouré de quelques cellules somatiques apla-
follicules recrutés atteindra l'ovulation tandis ties (cellules de la granulosa) ;
que 99 % iront vers l'atrésie ; • les follicules primaires (60–80 μm) caractérisés
• la régulation hormonale par les hormones gona- par une couche de cellules de granulosa, cette
dotropes ne concerne que la partie finale de la fois cuboïdales. Le diamètre de la vésicule ger-
croissance folliculaire ; minative atteint 20 μm : c'est l'entrée en phase
• la différence de sensibilité à la FSH (follicle- de croissance proprement dite ;
stimulating hormone) d'un follicule à l'autre • les follicules secondaires pré-antraux (200–
explique l'asynchronie du recrutement final, la 400 μm). La granulosa est formée de deux puis
sélection et la dominance par un seul follicule. plusieurs couches de cellules cubiques. L'ovo-
cyte sécrète une enveloppe glycoprotéique, la
zone pellucide, et les cellules de la granulosa
établissent des jonctions communicantes avec

Classification des follicules l'ovocyte. Autour de la membrane basale, les
dans l'ovaire humain cellules du stroma ovarien se différencient pour
constituer la thèque interne. Les récepteurs
Les follicules sont des structures complexes de FSH et de LH (luteinizing hormone) appa-
organisées autour des ovocytes différenciés à raissent respectivement sur les cellules de la
partir des gonocytes primordiaux durant la vie granulosa et de la thèque interne ;
fœtale et bloqués dans leur division en prophase • les follicules antraux (1 à 20 mm). Les cellules
de première division méiotique. Leur nombre, de la granulosa élaborent des sécrétions qui
Infertilité
7
Figure 2.1 Aspects morphologiques des follicules.

a, b. Primordial et intermédiaire.
c, d. Primaire petit et grand.
e. Primaire atrétique (sans ovocyte).
f, g. Secondaire de deux couches (f) et secondaire pré-antral (g).
Source : figure issue des travaux d'A. Gougeon, unité INSERM U 1052, Lyon.
forment des microcavités entre elles et qui vont C'est dans cette dernière phase que s'exerce vérita-
progressivement confluer en une cavité unique, blement la régulation de la croissance folliculaire
l'antrum, contenant le liquide folliculaire. par les hormones gonadotropes, principalement
L'analyse histologique de 35 prélèvements ova- FSH. À l'inverse, la durée de la phase de croissance
riens, réalisée en 1984 par A. Gougeon [2], a dite « lente » (du follicule primaire jusqu'au stade
permis de mesurer l'index mitotique, le nombre secondaire) est beaucoup moins précise, de l'ordre
moyen de cellules de la granulosa par follicule de quelques mois ;
sain ainsi que les variations cycliques de l'ef- • du nombre de follicules en croissance. À partir du
fectif des follicules. Les huit classes de crois- stock initial constitué des follicules primordiaux
sance folliculaire ainsi identifiées (figure 2.2) et primaires qui diminue avec l'âge, le nombre de
témoignent : follicules quittant la réserve chaque jour est de
• de l'extraordinaire multiplication des cellules de l'ordre de 1 à 3 chez la femme de 20 ans.
la granulosa : 103 cellules au stade pré-antral et Le follicule qui ovule au 14e jour d'un cycle
plus de 50.106 cellules au stade pré-ovulatoire ; donné aura, en réalité, initié sa croissance rapide
• de l'importance, au fil du développement, environ trois cycles avant l'ovulation.
de l'atrésie folliculaire (de 15 à 77 % selon les
classes) caractérisée par la présence de cellules
picnotiques. Elle constitue le devenir de la
majorité des follicules présents dans l'ovaire des Régulation de la croissance
mammifères [1] ; folliculaire
• de la longueur présumée de la phase de croissance
dite « rapide » (à partir du follicule secondaire) : Chez les mammifères, les facteurs qui
65 jours pour passer de la classe 1 à la classe 4 et déclenchent l'entrée en croissance restent partiel-
25 jours pour évoluer de la classe 5 à la classe 8. lement connus [3].
8
Chapitre 2. La folliculogenèse : le B.A.-BA pour le médecin de la reproduction
Croissance Croissance
paracrine FSH
dépendante dépendante
4 2 mm
0,9 mm 5
5 mm
3
0,4 mm
375x103 GC
6
75x103 GC Recrutable 10 mm
10 1,87x106 GC
2 15x103 GC Sélectionné
Pré-antral 9,1x106 GC
0,2 mm
En voie
7
3-5x103 GC d'ovulation
1 Pré-antral
47x106 GC 16 mm
0,1 mm
600 GC 100 Atrésie 1
1er TIC
Pré-ovulatoire
Croissance initiale
8
INITIATION
0,04 mm
Follicule dormant
OVULATION 20 mm
0,03 mm
Figure 2.2 Classification des follicules du stade pré-antral au stade pré-ovulatoire selon l'analyse
de Gougeon.
Ce schéma montre l'évolution en huit classes des follicules depuis le stade pré-antral jusqu'à l'ovulation. La durée de
la croissance basale est de 65 jours, celle régulée par les hormones gonadotropes de 20 jours. Le diamètre folliculaire
évolue de 0,1 à 20 mm. Le nombre de cellules de la granulosa passe de 6.102 à 50.10 6. L'atrésie folliculaire est
permanente. Sur les 100 follicules de la classe 1, seuls dix atteindront la classe 5 et un seul la classe 8.
Croissance folliculaire basale antral sur les cellules de la granulosa pour la FSH
et sur les cellules de la thèque interne pour la LH.
La croissance folliculaire jusqu'au stade antral En effet, chez la femme hypophysectomisée, sous
dépend principalement de facteurs à effets auto- contraceptifs oraux ou enceinte, des petits folli-
crines et paracrines sécrétés localement par cules antraux (2–4 mm) peuvent être mis en évi-
l'ovocyte et les cellules de la granulosa du folli- dence par l'échographie.
cule (figure 2.3). Les facteurs les mieux connus
appartiennent à la famille du TGF-β : GDF9,
BMP15 produits par l'ovocyte [4]. L'A MH (anti-
Croissance folliculaire « régulée »
mullerian hormone), sécrétée par les cellules
de la granulosa, contrôle également la sortie Les hormones gonadotropes (FSH et LH) sont
du stock folliculaire comme l'ont montré les indispensables au développement des follicules
expériences de knock-out chez la souris [5]. Elle antraux. Cette régulation endocrine n'exclut
exerce, de plus, un effet indirect sur la crois- cependant pas l'implication de facteurs intra-ova-
sance des follicules pré-antraux en inhibant riens paracrines et autocrines (stéroïdes, peptides)
l'action de la FSH. qui modulent l'action des gonadotrophines.
Le rôle des hormones gonadotropes est pro- On distingue trois phases de développement
bablement minime durant cette phase même si folliculaire dans les 20 jours qui précèdent l'ovu-
des récepteurs ont été identifiés dès le stade pré- lation [6].
9
Phase de recrutement folliculaire hormone). Cette augmentation progressive de la

Le recrutement de la dizaine de follicules présents sécrétion de FSH hypophysaire ouvre la fenêtre
en fin de la phase lutéale du cycle précédent est le de recrutement des petits follicules antraux.
fait exclusif de la FSH. En effet, la concentration
de FSH plasmatique augmente environ 4 jours Sélection folliculaire
avant le début de la menstruation, plus précisé- Une caractéristique essentielle de la folliculoge-
ment 10 jours après le pic de LH plasmatique du nèse dans l'espèce humaine réside dans le fait que
cycle précédent. Cette élévation progressive de la la sensibilité individuelle à la FSH est différente
FSH plasmatique est la conséquence de l'apop- d'un follicule à l'autre. De ce fait, le recrutement
tose du corps jaune, en l'absence de grossesse. La folliculaire est asynchrone, le follicule le plus sen-
chute de la sécrétion d'œstradiol et d'inhibine A sible à la FSH (ayant le seuil de FSH le plus bas)
qui en résulte lève le rétrocontrôle négatif exercé débutant le premier sa croissance. Comme le
au niveau hypophysaire sur la FSH. De plus, la montre la figure 2.4, les autres follicules, moins
chute de la sécrétion de progestérone induit une sensibles à la FSH, sont recrutés ultérieurement
augmentation de la fréquence et de l'amplitude selon leur propre seuil de FSH [7, 8]. Cette diffé-
des pulses de GnRH (gonadotropin-releasing rence de sensibilité à la FSH est probablement liée
Antrum-classe 3
0,5−0,9 mm
20 jours
IGBPs 15 jours
Stéroïdogenèse - Antrum - classe 4

Prolifération 1−2 mm
des CGs et TI
25 jours -
+
EGF
+ KL EGF, TGFα, FGF2,
Thèque interne KGF, HGF, KL,
GDF9
IGF-1 GDF9, BMP15,
TGFß, activine A, - 10 jours
Préantral - classe 1 androgènes AMH
0,15−0,2 mm
Classe 5
Sélectionnable 2−5 ans
~ 90 jours
Secondaire
0,06 − 0,15 mm
GDF9
-
+
KL Croissance ovocytaire
Figure 2.3 Régulation de la croissance folliculaire basale.

Au début de la croissance basale, l'ovocyte se développe rapidement sous le contrôle du ligand Kit (KL) produit par la
granulosa et dont le récepteur c-kit est présent sur l'ovocyte. La production de KL est elle-même régulée négativement
par GDF9, produit par l'ovocyte. La thèque interne se différencie en réponse à l'action de facteurs locaux (KL, EGF, GDF9)
ou circulants (IGF-I). Pendant la croissance basale, la différenciation des cellules de la granulosa (CGs), notamment la
stéroïdogenèse, est inhibée par des facteurs locaux (en rouge), tandis que leur prolifération est stimulée par ces mêmes
molécules et d'autres facteurs agissant de façon locale. L'AMH inhibe la prolifération des CGs en réprimant la synthèse
de molécules stimulatrices (en italiques gras). En se liant à l'IGF-II, les IGF-BPs régulent négativement la stéroïdogenèse
et la prolifération des CGs.
10
Chapitre 2. La folliculogenèse : le B.A.-BA pour le médecin de la reproduction
à un nombre supérieur de récepteurs de FSH et/ou ment atteint, induisant l'arrêt de leur prolifération.
à une meilleure microvascularisation. C'est le phénomène de dominance exercé par le fol-
L'asynchronie du développement folliculaire licule sélectionné qui, lui seul, atteindra un degré
explique la sélection d'un follicule, le plus sensible à de différenciation et de prolifération lui permettant
la FSH. Celui-ci est facilement repérable entre le 6e et d'atteindre l'ovulation.
le 8e jour du cycle par sa taille à l'échographie (envi- Durant cette dernière partie de la folliculo-
ron 10 mm) et par la sécrétion d'œstradiol plasma- genèse, le rôle de la LH est également essentiel,
tique dont il est principalement responsable. Il a, en principalement en matière de stéroïdogenèse. En
effet, déjà acquis un certain degré de différenciation effet, durant toute la phase folliculaire, la LH sti-
dont témoigne l'expression de l'aromatase P450 et du mule la 17-α-hydroxylase, enzyme spécifique de la
récepteur de la LH au sein des cellules de la granu- thèque interne qui permet la conversion de la pro-
losa. gestérone en 17-OH-progestérone ultérieurement
transformée en androgènes. C'est la théorie bicel-
Dominance du follicule lulaire qui témoigne de la complémentarité des
deux compartiments folliculaires pour accomplir
sélectionné sur les autres
une stéroïdogenèse complète. Néanmoins, la LH
follicules agit également sur les cellules de la granulosa qui
Comme le montre la figure 2.4, la production d'in- ont acquis un récepteur spécifique dont l'expres-
hibine B et d'œstradiol par les cellules de la granu- sion augmente progressivement avec la différen-
losa du follicule sélectionné induit une diminution ciation folliculaire [9]. La LH a, de ce fait, une
de la FSH plasmatique (feed-back négatif hypophy- action synergique avec la FSH pour stimuler les
saire). Celle-ci ferme progressivement la fenêtre enzymes de la granulosa (3β-ol-dehydrogenase–
de recrutement des follicules. Le seuil de FSH des aromatase P450) et participer à la production de
follicules les moins sensibles sera ainsi progressive- progestérone et d'œstradiol au sein du follicule.
Figure 2.4 Recrutement folliculaire : concept de seuil et de fenêtre de FSH.

Cette figure illustre l'ouverture et la fermeture de la fenêtre de recrutement par la FSH.
L'augmentation de la FSH plasmatique ouvre la fenêtre de recrutement. Du fait de seuils de sensibilité à la FSH
différents, les follicules sont recrutés à des temps différents de la phase folliculaire précoce. Le recrutement folliculaire
est dit « asynchrone » : le follicule 1 qui a un seuil de FSH bas, est recruté plus tôt que les follicules 2 et 3 qui sont
moins sensibles à la FSH. La décroissance progressive de la FSH plasmatique, secondaire à la production d'inhibine B
et d'œstradiol par les follicules, ferme la fenêtre de recrutement. Elle affectera la croissance folliculaire d'autant plus
tôt que le seuil de FSH est élevé. Seul le follicule le plus sensible à la FSH poursuivra sa croissance jusqu'à un stade de
maturité qui lui permettra d'être ovulé.
11
Dans la période pré-ovulatoire, le rôle des d'hyperstimulation contrôlée, un must de l'assis-

récepteurs de la LH présents sur la granulosa est tance médicale à la procréation.
essentiel pour la reprise de méiose de l'ovocyte et
l'ovulation du complexe cumulo-ovocytaire. Son Références
implication dans l'arrêt de croissance folliculaire
[1] Gougeon A. Caractères qualitatifs et quantitatifs de
a été suggérée par l'équipe de S. Hillier [10]. En la population folliculaire dans l'ovaire humain
effet, la LH induit une augmentation intrafol- adulte. Contr Fertil Sexual 1984 ; 12 : 527–35.
liculaire d'A MP (adénosine monophosphate) [2] Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the
cyclique qui stopperait la multiplication cellu- human : a model from preliminary results. Hum
laire au-delà d'un certain plafond de sécrétion Reprod 1986 ; 1 : 81–7.
[3] McGee EA, Hsueh AJW. Initial and cyclic recruit-
(effet ceiling précédent l'ovulation). Cet effet
ment of ovarian follicles. Endocr Rev 2000 ; 21 :
potentiellement freinateur de la LH sur la pro- 200–14.
lifération folliculaire a été évalué lors d'un essai [4] Gougeon A. La croissance folliculaire dans l'ovaire
thérapeutique prospectif randomisé [11]. Seules humain. Médecine Clinique Endocrinologie &
des fortes doses de LH exogène ont induit un Diabète 2011 ; 52 : 16–21.
effet apoptotique sur la croissance des follicules [5] Durlinger AL, Kramer P, Karels B, et al. Control of
primordial follicular recruitment by anti-Mullerian
de taille intermédiaire, ce qui remet en question hormone in the mouse ovary. Endocrinology 1999 ;
son rôle en physiologie. 140 : 5789–96.
On peut donc conclure qu'il existe une véritable [6] Di Zerega GS, Hodgen GD. Folliculogenesis in the
synergie entre les deux hormones gonadotropes : primate ovarian cycle. Endocr Rev 1980 ; 2 : 27–54.
• la FSH contribue au recrutement folliculaire, [7] Brown JB. Pituitary control of ovarian function –
aux phénomènes de sélection-dominance ; concept derived from gonadotrophin therapy. Aust
NZJ Obstet Gynaecol 1978 ; 18 : 46–54.
• la LH est nécessaire à une stéroïdogenèse com- [8] Baird D. A model for follicular selection and ovula-
plète et à l'ovulation du follicule sélectionné. tion : lessons from superovulation. J Steroid Biochem
Au total, chez les mammifères, la folliculoge- 1987 ; 27 : 15–23.
nèse est un phénomène complexe qui évolue sur [9] Jeppesen JV, Kristensen SG, Nielsen ME, et al. LH
plusieurs mois et dont les mécanismes sont encore receptor gene expression in human granulosa and
cumulus cells from antral and preovulatory follicles.
incomplètement élucidés. Cette régulation fait, en
J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 1524–31.
effet, intervenir de nombreux facteurs intra-ova- [10] Hillier SG. Current concepts of the role of follicle sti-
riens, paracrines et autocrines, sécrétés par l'ovo- mulating hormone and luteinizing hormone in folli-
cyte et les cellules somatiques (granulosa et thèque culogenesis. Hum Reprod 1996 ; 9 : 188–91.
interne) dont l'analyse est bien complexe dans l'es- [11] Hugues JN, Soussis J, Calderon I, on behalf of the
pèce humaine. En fin de croissance, la dépendance Recombinant LH Study Group, et al. Does the
addition of recombinant LH in WHO group II
folliculaire vis-à-vis des gonadotrophines permet anovulatory women over-responding to FSH
au clinicien, en manipulant leur administration, de treatment reduce the number of developping fol-
recruter des follicules qui iraient inexorablement licles ? A dose-finding study. Hum Reprod 2005 ;
vers l'atrésie. Cette propriété a permis la réalisation 20 : 629–35.
12
Importance de la Chapitre 3
réserve ovarienne
D. de Ziegler, P. Pirtea, K.-R. Pocate Cheriet
L'assistance médicale à la procréation (AMP) ou les chances de grossesse a u-delà de ce qui peut être
procréation médicalement assistée (PMA) – ancien- anticipé par la seule notion de l'âge de la patiente et
nement appelée fécondation in vitro (FIV) – est de son contexte clinique (nombre de stimulations
le traitement de choix des infertilités tubaires et antérieures).
masculines (avec intracytoplasmic sperm injec- Les bilans à effectuer avant la mise en place de
tion ou ICSI). L'AMP est également le traitement l'AMP doivent aussi déterminer la nature et le
ultime de toutes les autres causes d'infertilité, degré des risques encourus. Quand ceux-ci sont
étant alors entreprise après que toutes les autres plus élevés, il convient d'avoir recours à des proto-
options ont échoué. Dès son début pratiquement, coles d'AMP à bas risque conçus pour les patientes
l'AMP a été intimement associée à la stimulation à risque élevé. Enfin, les bilans avant AMP doivent
ovarienne contrôlée (controlled ovarian stimula- aussi identifier la présence de pathologies parti-
tion ou COS) conçue pour augmenter le nombre culières telles que, notamment, le syndrome des
d'ovocytes disponibles et donc le nombre d'em- ovaires polykystiques (SOPK) et l'endométriose.
bryons potentiellement obtenus. En effet, ces deux pathologies qui sont fréquentes
Aujourd'hui, la COS pour AMP demeure la chez les femmes infertiles commandent des dis-
plus efficace des mesures jamais prises pour aug- positions particulières pour optimiser les résul-
menter les résultats de l'AMP. Ce lien intime entre tats de l'AMP dans ces cas et notamment la récep-
COS et AMP a amené à confondre souvent les tivité endométriale.
résultats de l'un – le nombre d'ovocytes obtenus –
et ceux de l'autre – les taux de grossesses.
Les traitements choisis pour la stimulation ova-
rienne, notamment les doses de gonadotrophine
Réserve ovarienne
utilisées, doivent être ajustés aux besoins de la
Définition
patiente et à l'importance anticipée de la réponse
ovarienne. Après avoir opté pour la FIV, il Le terme de réserve ovarienne regroupe l'ensemble
convient donc d'effectuer un bilan pour détermi- des paramètres capables de prévoir la réponse de
ner le mode de stimulation à choisir – type de pro- l'ovaire à la stimulation d'une ovulation multi-
tocole – et surtout, les doses de gonadotrophines folliculaire comme cela est pratiqué en AMP. Le
(follicle-stimulating hormone ou FSH, human terme lui-même suggère bien plus que ces para-
menopausal gonadotropin ou hMG) à utiliser. mètres sont en réalité capables de prévoir. En effet
Les bilans destinés à choisir ces traitements – les le mot « réserve » comporte une projection dans
protocoles COS – visent à déterminer le nombre l'avenir laissant imaginer que l'on serait capable
de follicules susceptibles de répondre à la stimu- de dire ce qu'il resterait comme follicules dispo-
lation, ce qui est communément appelé « réserve nibles et surtout, ce que sera la réponse ovarienne
ovarienne ». Les différents paramètres de la réserve dans un avenir plus ou moins proche. La réalité
ovarienne servent donc à choisir les doses – FSH est bien différente. L'ensemble des paramètres
ou hMG – à prescrire. Comme nous le verrons plus retenus pour la mesure de la réserve ovarienne
Infertilité
loin, la réserve ovarienne ne p révoit par contre pas prévoit simplement ce que sera la réponse à une
13
stimulation ovarienne immédiate, mais n'offre De plus, les follicules antraux acquièrent une
pas de projection dans l'avenir. La nature même cavité – d'où leur nom – qui se forme de manière
du terme et en particulier le concept de « réserve » contemporaine à l'apparition des récepteurs à
sont donc à même d'induire en erreur et de faire la FSH. Cette cavité permet de reconnaître les
croire à un pouvoir de prédiction qui n'est pas. follicules antraux à l'échographie et d'estimer
Les trois paramètres principaux de la réserve ova- leur nombre afin d'obtenir le score des follicules
rienne sont décrits plus bas. antraux ou antral follicle count (AFC) des Anglo-
Saxons. Par définition, les follicules antraux
sont identifiés par la présence d'une cavité sono-
Compte des follicules antraux transparente de 2 à 9 mm de diamètre. À l'opposé,
Un follicule ovarien est qualifié d'« antral » lorsque un follicule supérieur à 10 mm est probablement
les cellules de la granulosa ont acquis des récep- déjà entré dans sa phase finale de croissance ou
teurs à la FSH et par là, la capacité de répondre à est un follicule atrétique. Aujourd'hui, des sys-
une élévation de la FSH plasmatique (figure 3.1). tèmes permettent un comptage automatique des
Celle-ci peut être d'origine endogène ou exo- follicules antraux à partir d'un système de recon-
gène. Pendant la période intercycle, il existe une naissance d'image évoluant dans une matrice 3D.
élévation discrète de la FSH endogène – le signal Ce système doit cependant être évalué.
FSH intercycle – qui exerce un effet sur les folli- L'interprétation du score AFC se fait sur la
cules antraux présents à ce moment. On estime base des résultats de mesure des deux ovaires.
que le nombre total (des deux côtés) de follicules Compter des follicules inférieurs à 2 mm n'est
antraux présents à un instant donné est de 10 à 20 pas souhaitable car cette mesure serait grande-
chez une femme entre l'âge de 20 et 40 ans. ment influencée par des paramètres techniques,
Réserve ovarienne
Figure 3.1 Follicules ovariens, y compris follicules antraux (AFC) et follicules en croissance
produisant de l'AMH (AMH).
Source : Selon McGee EA, Hsueh AJW. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocr Reviews 2000 ; 2 : 200.
14
Chapitre 3. Importance de la réserve ovarienne
comme notamment le poids de la patiente et le des follicules primordiaux – se fait à pourcentage

type de machine utilisé. constant du nombre des follicules primordiaux
Selon Gougeon, il existe une incertitude fon- restants.
damentale sur la nature des follicules qui sont
repérés à l'échographie et identifiés sur la base
de la présence d'une cavité de 2 à 9 mm [1]. En Hormone antimüllerienne (AMH)
règle générale, Gougeon estime que 85 % des folli- L'hormone antimüllerienne (anti-mullerian hor-
cules comptés représentent de véritables follicules mone ou AMH) ou parfois appelée mullerian inhi-
antraux susceptibles de répondre à la stimulation, bitory substance (MIS) est produite par la gonade
alors que les 15 % restants sont des follicules atré- primitive masculine pendant la vie fœtale – et res-
tiques qui ne répondront pas [1]. Les appareils ponsable de la régression du système müllerien –
d'échographie actuels ne permettent pas de dis- et par les petits follicules en croissance de l'ovaire.
tinguer les deux catégories de follicules (antraux La production ovarienne d'AMH est le produit des
et atrétiques). De plus, il est connu que dans des petits follicules antraux et surtout des follicules clas-
conditions particulières, comme en cas de fai- sés comme pré-antraux et donc non visibles à l'écho-
blesse ovarienne notamment, ce pourcentage peut graphie (voir figure 3.1). On estime que le nombre
varier grandement jusqu'à atteindre 50 % de folli- de follicules produisant de l'AMH est compris en
cules atrétiques comptés par erreur comme folli- moyenne entre 100 et 200 chez une femme entre 20
cules antraux. Par conséquent, l'incertitude sur la et 40 ans.
nature biologique des follicules mesurés – antraux Il n'est pas clairement établi si la produc-
ou atrétiques – est largement supérieure à l'erreur tion d'AMH par follicule varie et si elle peut
méthodologique propre qui est due à la machine. être influencée par des phénomènes hormonaux
Un jour, des techniques échographiques permet- locaux. On pense aujourd'hui cependant que la
tront sans doute de déterminer quels sont les fol- mesure des taux d'AMH plasmatiques reflète
licules qui sont fonctionnellement antraux – avec nombre de follicules pré-antraux. Comme pour
récepteurs à la FSH et susceptibles de répondre à les follicules antraux, la cohorte des follicules
une stimulation – de ceux qui sont atrétiques (et produisant de l'AMH – et donc les taux d'AMH –
échographiquement semblables). reflète la taille de la cohorte de follicules primor-
En règle générale, le nombre de follicules diaux présente à un moment donné. Par consé-
antraux ne varie pas au cours du cycle menstruel quent, les taux d'AMH et le score AFC sont liés
car ce nombre – le score AFC – est constamment l'un à l'autre chez une même personne, offrant
refourni par des nouveaux follicules en crois- tous deux un reflet indirect de la cohorte des fol-
sance qui atteignent le stade de follicules antraux. licules primordiaux restants.
Cependant, il est habituel de procéder au comp-
tage des follicules antraux en début de cycle,
notamment parce que ceci est techniquement Dialogue pituito-ovarien :
plus aisé. À l'opposé, un compte des follicules
FSH/E2 à J3
antraux en phase folliculaire ou lutéale peut être
gêné par la présence d'un follicule en croissance Le marqueur de la réserve ovarienne est la mesure
ou d'un corps jaune, mais le nombre mesuré n'est de la FSH en début de cycle, typiquement au jour 3
pas intrinsèquement différent. Le compte des du cycle menstruel. Il existe en effet à cette période,
follicules antraux – ou score AFC – est rapporté et à cette période seulement, un dialogue fonc-
comme la valeur totale comptée sur les deux tionnel entre le signal hypothalamo-pituitaire et
ovaires. la réponse ovarienne. La FSH plasmatique s'élève
Le compte des follicules antraux ou score AFC à J3 environ créant un signal FSH intercycle dont
est considéré comme étant un reflet du nombre l'amplitude moyenne est de 2,5 mIU/mL. Cette
de follicules primordiaux – le bagage ovocytaire – amplitude est plus importante chez les femmes
présents à un moment donné. Cette assomption dont la réserve ovarienne est altérée. Les follicules
est basée sur le principe que la croissance follicu- doués de récepteurs à la FSH répondent au signal
laire – nombre de follicules ayant quitté le pool FSH en produisant de l'E2 et de l'inhibine B, ce
15
qui aboutit à abaisser les taux de FSH par effet de qui sont cependant mutuellement indépendantes.
feed-back négatif. Par conséquent, une diminu- Par conséquent, nous pensons qu'il est préférable
tion du nombre des follicules répondant au signal de mesurer les trois paramètres de la réserve ova-
FSH se traduit par un signal plus important et rienne afin d'éviter des mauvaises interprétations
donc des taux de FSH plus élevés à J3. Par consé- pouvant amener à des erreurs de traitement (dose
quent, la valeur de la FSH à J3 est un reflet inverse de FSH/hMG utilisée) :
du nombre de follicules antraux disponibles à ce • score AFC : incertitude sur la nature – fonc-
moment-là [2]. tionnelle ou non – des follicules mesurés. Dans
Dans certains cas, l'élévation de la FSH est certains cas environ 50 % des follicules mesurés
très précoce et a lieu avant le 3e jour du cycle. sont atrétiques, alors que ce n'est normalement
Dans ces cas, la mesure à J3 fait apparaître une le cas que de 15 % seulement [3] ;
élévation des taux d'E2 égaux ou supérieurs à • taux d'AMH : la mesure des taux d'AMH est en
40 pg/mL. Celle-ci indique que la FSH est déjà principe stable au cours du cycle menstruel et après
redescendue (par effet feed-back négatif de l'E2) la prise d'hormones [4, 5], mais des différences ont
et que par conséquent, une valeur de FSH basse été rapportées liées à la gestion de l'échantillon
à J3 n'a plus aucune signification favorable. L'ex- après la mesure (durée, température, etc.) [6] ;
périence indique que l'élévation de FSH mesu- • FSH/E2 à J3 : une élévation de FSH augure
rée à J3 (notamment > 12 mIU/mL) a une bonne d'une mauvaise réponse à la stimulation ova-
valeur prédictive de mauvaise réponse, mais rienne (COS). La FSH est en fait un bon mar-
à l'opposé une valeur bonne (basse) a peu de queur de mauvaise réponse ovarienne, alors
valeur prédictive de bonne réponse ovarienne. qu'une valeur de FSH normale a une mauvaise
Une élévation des taux d'E2 (≥ 40 pg/mL) à J3 prédiction de bonne réponse ovarienne. De
invalide une valeur de FSH qui serait basse à ce plus, les valeurs de FSH fluctuent d'un mois à
moment-là. l'autre. Dans ce cas, il a été établi que c'est la
valeur la plus mauvaise – la plus élevée – qui
Réserve ovarienne : porte la prédiction de la réponse ovarienne à la
stimulation pour AMP.
erreurs de mesure Pratiquement, nous utilisons la symbolique
Tous les différents paramètres de réserve ovarienne illustrée dans la figure 3.2. Ainsi, une évaluation
donnent un reflet de l'ampleur de la réponse que de la réserve ovarienne donne un score compris
l'on peut attendre. Par contre chacun de ces para- entre « 3 verts » et « 3 rouges » et toutes les situa-
mètres est entaché de sources d'erreur possible tions intermédiaires (voir figure 3.2).
FSH/E2 < 8 mIU/mL 8−12 mIU/mL > 12 mIU/mL
AFC > 8 total 5−7 total < 5 total
AMH > 1 ng/mL 0,5−1 ng/mL < 0,5 ng/mL
Mesure des trois marqueurs de réserve ovarienne
interpréter en fonction des circonstances cliniques

Figure 3.2 Analyse et interprétation des paramètres de réserve ovarienne avec attribution d'un
triple code couleur.
16
Réponse ovarienne et choix 1,0 A

du protocole de stimulation 0,8
Une fois le recours à l'AMP choisi, il convient 0,6
Sensitivity
de sélectionner le protocole de stimulation le
plus adéquat pour chaque patiente. Pour ceci, on 0,4 Legend
mesure les paramètres de la réserve ovarienne Age
Age + FSH
dans le but d'ajuster les doses initiales de FSH/ 0,2
Age + AFC
Age + AMH
hMG utilisées. La référence choisie est celle de Age + AFC +AMH
Age + AFC +AMH + FSH
150 IU/j qui convient en principe à une femme 0,0
jeune ayant une fonction ovarienne normale.
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Cette dose est ajustée à la hausse ou à la baisse 1-Specificity
en fonction des paramètres cliniques de réserve
ovarienne et, si disponibles, des données sur 1,0 B
des stimulations antérieures. Une femme jeune
atteinte de SOPK aura une dose réduite par 0,8
exemple à 112,5 IU dès le 3e jour de la stimulation.
À l'opposé, une femme plus âgée dont l'AMH est 0,6
Sensitivity
basse recevra une dose initiale de FSH/hMG de

300 IU/j. D'une manière générale, on préfère les 0,4
Legend
protocoles antagonistes en raison de la possibilité Age
Age + FSH
qu'ils offrent d'éviter les hyperstimulations. 0,2 Age + AFC
Age + AMH
Age + AFC +AMH
Age + AFC +AMH + FSH
0,0
Prévoir les réponses 0,0 0,2 0,4 0,6

1-Specificity
0,8 1,0
excessives ou trop faibles Figure 3.3 Prédiction de la réponse ovarienne.

a. Valeur de l'AMH et FSH améliorent la prédiction d'une
Une fois l'AMP décidée, l'évaluation de la réserve mauvaise réponse ovarienne fournie par l'âge seul. AMH, score
ovarienne permettra de déceler les réponses ova- AFC et FSH à J3 améliorent la prédiction fournie par l'âge seul.
riennes qui risquent d'être trop faible en raison b. Valeur de l'AMH, score AFC et FSH améliorent la
d'un effondrement de ces valeurs. La figure 3.3 a prédiction de la survenue d'une grossesse en AMP.
définit comment l'évaluation de la réserve ova-
rienne permet d'identifier les personnes qui vont
avoir une réponse ovarienne trop faible. Il convient de l'âge comme elle est rapportée par l'équipe
alors de déterminer si cette diminution de la quan- d'A. Gougeon [7]. La ressemblance entre les deux
tité ovocytaire est associée ou non à une diminu- courbes – qualité (droite) et quantité (gauche) ovo-
tion de leur qualité. L'apparence d'un lien essentiel cytaires – a contribué à laisser supposer que les
entre qualité et quantité ovocytaires est illustrée diminutions de qualité et quantité ovocytaires sont
sur la figure 3.4 : à gauche, on voit comment les liées. En fait, ce lien entre qualité et quantité n'est
résultats de l'AMP rapportés par le registre amé- qu'apparent et est le seul résultat des effets confon-
ricain (CDC, Atlanta) diminuent avec l'âge. Sur ce dants de l'âge qui affecte à la fois la quantité et la
même diagramme, on voit aussi que les résultats du qualité ovocytaires. À l'opposé, les atteintes isolées
don d'ovocytes ne sont, par contre, pas influencés de la quantité ovocytaire due à un facteur autre que
par l'âge de la receveuse. La juxtaposition de ces l'âge – endométriose ovarienne par exemple – n'ont
deux courbes indique donc que la baisse des résul- pas nécessairement un impact sur la qualité ovocy-
tats de l'AMP observée chez les femmes de plus de taire [8]. Ainsi, une mauvaise répondeuse dont les
37 ans est due à une baisse de la qualité ovocytaire problèmes sont liés à de l'endométriose ovarienne
puisque les résultats du don sont stables. peut avoir des chances de grossesse acceptable en
La partie droite de la figure 3.4 montre la dimi- AMP. À l'opposé, une baisse de la réserve ova-
nution des follicules primordiaux en fonction rienne liée à l'âge comme cela peut être rencontré
17
UNE ERREUR PERSISTANTE

QUALITÉ OVOCYTAIRE QUANTITÉ OVOCYTAIRE
donor-egg ART
70
106
60
Slow
50 105 depletion
40
reg. ART 25,000
Percent
104
Number of follicules
30
Rapid
20 depletion
103
10
71
0 age
<24 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 >48 102
0 10 20 30 40 50
Age (years) Age (years)
Donor 37 Own eggs
37
Figure 3.4 Qualité et quantité ovocytaires.
Qualité ovocytaire : diminution des taux de grossesses en FIV conventionnelle (reg. ART) en fonction de l'âge, alors que
les résultats du don d'ovocyte (donor-egg ART) restent constants à tous les âges.
Quantité ovocytaire : diminution du nombre de follicules primordiaux totaux en fonction de l'âge.
chez une femme de 40 ans ou plus est associée à La prévision des chances de grossesse en AMP
une baisse de la qualité ovocytaire et a par consé- ne peut se faire qu'en combinant les résultats de
quent des chances très faibles en AMP. la réserve ovarienne et la cause d'une éventuelle
diminution. Lorsque la diminution est due – ou
associée – à l'âge, il n'est pas raisonnable d'entre-
prendre une AMP s'il n'est pas possible d'obtenir
Prévoir les taux de grossesses au moins cinq ovocytes, car l'âge affecte la qualité
et la quantité ovocytaires. À l'opposé, en cas de
Si les paramètres de réserve ovarienne pré- mauvaise réponse ovarienne non liée à l'âge, il est
voient la réponse ovarienne à la stimulation possible de poursuivre un projet d'AMP même si
(voir figure 3.3a), ils ne prévoient pas les chances seulement deux ovocytes sont disponibles.
de grossesse (voir figure 3.3b). Cette différence
résulte de l'absence de lien fondamental entre
qualité et quantité ovocytaires hormis ceux appa-
rents dus aux effets confondant de l'âge qui agit Prévoir et éviter les risques
sur qualité et quantité ovocytaires. de la stimulation
Les réponses ovariennes faibles rencontrées
chez des femmes jeunes réduisent l'efficacité de L'AMP cause des sur-risques par rapport aux
l'AMP mais ne sont pas nécessairement liées à une risques inhérents à la grossesse et à la période du
diminution de la qualité ovocytaire. Par exemple, post-partum, notamment un sur-risque thrombo-
les donneuses d'ovocytes recrutées en France embolique. Bien que ce risque ait été attribué à la fois
doivent être fertiles. Or certaines donneuses qui à l'importance de la réponse ovarienne à la stimula-
sont jeunes et fertiles présentent néanmoins des tion et aux taux d'E2, on sait maintenant qu'il est en
réponses ovariennes faibles. Dans ces cas, la qua- fait le résultat d'un effet de l'hCG sur les follicules
lité des ovocytes n'est pas diminuée. En effet, la ovariens stimulés. En effet, l'hCG – exogène utilisé
qualité ovocytaire de donneuses fertiles four- pour induire la phase finale de la maturation ovocytaire
nissant un à cinq ovocytes est identique à celle et endogène, en cas de grossesse – induit la produc-
observée chez des femmes ayant des réponses plus tion de substances vaso-actives (vascular endothe-
importantes (figure 3.5). lial growth factor ou VEGF notamment). Le VEGF
18
Number of collected oocytes

P value
Donors, n OD OD OD OD .85
1−5 6−10 11−15 ≥16
Implantation rate, % .35
Total FSH/hMG used, IU (mean ± SD)
Control subjects, n .02
Implantation rate (IR), % .02
Total FSH/hMG used, IU (mean ± SD) .02
Note: Mean embryo IR in recipients paired with each donor is not influenced by the number of oocytes retrieved in the donor.
Conversely, IR increases in control subjects when more oocytes are retrieved. The total dose of gonadotropin used does not vary with
the number of oocytes retrieved in donors, but it is significantly lower when more oocytes are collected in control subjects.
Figure 3.5 Taux d'implantations en don d'ovocytes en fonction du nombre d'ovocytes obtenus chez
la donneuse indiquant des valeurs semblables si un à cinq ou plus d'ovocytes ont été obtenus.
Source : D'après de Ziegler D, et al. Multiplying recipients paired with oocyte donors optimizes the use of donated
oocytes. Fertil Steril 2011 ; 95 : 1633–8.
stimulé par l'hCG induit un flux vers le 3e secteur gies qui sont susceptibles d'influer la réponse
(ascite) et par voie de conséquence, une hémocon- à la stimulation et les résultats de l'A MP. Deux
centration. L'hémoconcentration qui résulte de pathologies requièrent une mention spéciale
l'extravasation vers le 3e secteur est effectivement le en raison de la fréquence de leur association à
facteur qui joue le rôle principal dans l'augmenta- l'infertilité et donc à l'A MP, l'endométriose et
tion du risque thrombo-embolique lié à l'AMP. le SOPK.
Il est aujourd'hui possible de procéder à un L'endométriose et son extension utérine,
cycle d'AMP en évitant toute exposition à l'hCG l'adénomyose, doivent être suspectées et iden-
grâce à un déclenchement par GnRH-a (gonado- tifiées chez des femmes infertiles envisageant
tropin-releasing hormone analogue) en protocole des cycles d'AMP. L'endométriose affecte les
antagoniste. Cette approche accompagnée d'un chances de concevoir par des effets exercés
transfert différé aboutit à ce que la grossesse dans la cavité pelvienne, sur les ovaires et au
éventuelle produit de l'hCG à un moment où il niveau de l'utérus lui-même où la maladie
n'y a plus de follicules stimulés susceptibles d'y affecte la réceptivité endométriale (figure 3.6).
répondre par une extravasation vers le 3e secteur. Pour cela, il convient d'identifier les éléments
Le bilan à effectuer une fois AMP décidée doit suggestifs dans l'histoire de la patiente et
donc également déterminer le niveau de risque de de procéder aux éventuels contrôles diagnos-
chaque patiente et en particulier exclure la possi- tiques. En cas d'endométriose, il convient
bilité d'un sur-risque thrombo-embolique. Dans le de procéder à un blocage ovarien (pilule
cas où cette recherche est positive (un sur-risque contraceptive) de 6 à 9 semaines avant l'AMP
est identifié), il est indiqué de choisir un proto- ou de recourir à un protocole avec transfert
cole « risque bas » associant protocole antagoniste, différé.
déclenchement agoniste et transfert différé. En cas de SOPK, la réponse ovarienne risque
d'être explosive et/ou excessive et peut être asso-
ciée à une diminution de la réceptivité notam-
Anticiper endométriose ment en cas de syndrome de masculinisation.
et ovaires polykystiques (SOPK) Dans ce cas, les patientes peuvent bénéficier
d'un blocage temporaire de la fonction ova-
Une fois que le recours à l'A MP est décidé, il rienne par la prise ponctuelle de contraceptif
convient également d'identifier les patholo- oral (6–9 semaines).
19
1 Cavité pelvienne
Utérus
3
Ovaire Ovaire
2 2
Figure 3.6 Effets de l'endométriose sur la fertilité exercés au niveau de la cavité pelvienne (1),
des ovaires (2) et de l'utérus (3).
Conclusion ponses in controlled ovarian stimulation using a

GnRH antagonist protocol. Hum Reprod 2014 ;
29 : 1688–97.
Une fois que la décision de recourir à l'AMP est [3] Broekmans FJ, de Ziegler D, Howles CM, et al. The
prise, il convient de procéder à une évaluation de la antral follicle count : practical recommendations for
réserve ovarienne pour prévoir la réponse à la sti- better standardization. Fertil Steril 2010 ; 94 :
mulation et choisir le protocole optimal. L'interpré- 1044–51.
[4] Streuli I, Fraisse T, Pillet C, et al. Serum antimulle-
tation des résultats doit prendre en considération la rian hormone levels remain stable throughout the
cause d'une éventuelle diminution de la réserve ova- menstrual cycle and after oral or vaginal adminis-
rienne et déterminer si celle-ci est due à l'âge ou non. tration of synthetic sex steroids. Fertil Steril 2008 ;
Le bilan doit également déterminer l'existence 90 : 395–400.
de risques individuels. L'existence d'un risque [5] Streuli I, Fraisse T, Chapron C, et al. Clinical uses of
thrombo-embolique justifie de recourir à une AMP anti-mullerian hormone assays : pitfalls and pro-
mises. Fertil Steril 2009 ; 91 : 226–30.
sans hCG ou AMP à risque bas. Enfin, le bilan doit [6] Fleming R, Fairbairn C, Blaney C, et al. Stability of
statuer sur l'existence éventuelle d'endométriose ou AMH measurement in blood and avoidance of pro-
de SOPK qui requièrent souvent un blocage ovarien teolytic changes. Reprod Biomed Online 2013 ; 26 :
préalable de 6 à 9 semaines. 130–2.
[7] Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, et al. Accelerated
Références disappearance of ovarian follicles in mid-life : impli-
cations for forecasting menopause. Hum Reprod
[1] Gougeon A. Regulation of ovarian follicular deve- 1992 ; 7 : 1342–6.
lopment in primates : facts and hypotheses. Endocr [8] de Ziegler D, Gayet V, Aubriot FX, et al. Use of oral
Rev 1996 ; 17 : 121–55. contraceptives in women with endometriosis before
[2] Broekmans FJ, Verweij PJ, Eijkemans MJ, et al. assisted reproduction treatment improves outcomes.
Prognostic models for high and low ovarian res- Fertil Steril 2010 ; 94 : 2796–9.
20
Apport de l'échographie Chapitre 4
dans la fertilité féminine
E. Nataf, C. Ferretti, M. Valière
Une échographie pelvienne réalisée dans le cadre myomes sous-séreux. Cette voie peut également
d'un bilan de fertilité n'est pas une échographie donner une vue d'ensemble ;
pelvienne standard : elle obéit à un certain nombre • l'étude du périnée et de la paroi vaginale peut
d'objectifs et doit être réalisée par un praticien être importante… ;
sensibilisé. Elle marque souvent le début d'un par- • la main gauche permet l'écho-palpation :
cours parfois long et difficile. Face à la « vérité » appuyer sur le ventre peut aider à se rendre
parfois brutale des images, l'échographiste est en compte d'une éventuelle fixité des organes et
première ligne et doit faire face à divers profils guider le reste de l'examen, à la recherche par
psychologiques à un effet d'annonce, nécessitant exemple d'endométriose profonde.
tact et mesure.
Par ailleurs, la question de la fertilité est souvent
présente au cours de toute échographie pelvienne Compte rendu type d'échographie
réalisée chez une femme en âge de procréer même pelvienne de bilan en période
sans projet immédiat. menstruelle (décompte optimal
L'échographie pelvienne doit renseigner au des follicules antraux à cette période)
mieux sur les trois événements indispensables à Il doit comporter :
la survenue d'une grossesse : la production des • utérus : dimensions, reconstruction 3D, une
gamètes, leur transport jusqu'à la cavité utérine, éventuelle malformation ;
et les processus conduisant à une nidation opti- • hystérométrie : mensuration « à main levée » de
male. On parle d'imagerie fonctionnelle : en effet, la cavité utérine de l'orifice utérin externe au fond
celle-ci ne doit plus se limiter à une simple des- utérin ; mesurer l'angle col-corps (aide au transfert) ;
cription des organes et doit permettre de les étu- • myomètre : présence de myomes, cartographie,
dier par rapport au statut hormonal, à la phase du cicatrice de césarienne (mur myométrial résiduel) ;
cycle, à un éventuel traitement. • zone jonctionnelle : structure, épaisseur et
dépistage d'adénomyose ;
• cavité : mal renseignée en période menstruelle (mau-
vais contraste tissulaire, caillotage intra cavitaire) ;

Technique : trucs et astuces • col utérin : signaler les kystes de Naboth, les
obstacles possibles au transfert (myome, polype) ;
Avoir toujours une check-list en tête : • ovaires : dimensions (volume, follicules,
• respecter toujours le même ordre dans l'étude stroma, kystes, etc.) ; type : polykystique, risque
des organes et dans la prise des clichés (un bon d'hyperstimulation ovarienne (HSO) ; accessibi-
process aidera à ne pas oublier des étapes) ; lité à la ponction : adhérence, blindage ;
• suivre la check-list ; • trompes : présence éventuelle d'hydrosalpinx,
• donner toujours son importance au temps kyste péritonéal ;
abdominal pour ne pas passer à côté de masses • Douglas : présence d'épanchement ;
à développement supérieur qui pourraient • Doppler : mesure des résistances vasculaires
Infertilité
être méconnues par voie vaginale, comme des au niveau de l'artère utérine.
21
Production des gamètes : Aspect et répartition (figure 4.2)

Sphériques ou ovalaires, atones ou toniques : ces
les ovaires aspects peuvent permettre de donner des indica-
L'anatomie « fertile » de l'ovaire s'apprécie princi- tions indirectes sur un éventuel remaniement du
palement à partir de l'étude de deux paramètres : stroma ovarien qui peut être post-inflammatoire,
les follicules et le stroma ovarien. fibrocicatriciel, ou témoigner de stigmates d'en-
L'évaluation de la réserve ovarienne se fait par dométriose.
le comptage des follicules antraux (CFA) [1, 2].
Stroma ovarien :
Follicules le volume ovarien
Nombre Il intervient en grande partie dans le volume ova-
rien : stroma = volume global − follicules. Son
Les follicules que l'on voit dans l'ovaire sont les fol- aspect échographique est légèrement hyperécho-
licules de classe V ou pré-antraux : il s'agit d'images gène (riche en tissu fibroconjonctif). Si l'hyperé-
liquidiennes sphériques (le liquide occupe la cavité chogénicité augmente, le stroma est alors de type
antrale). Ces follicules sont devenus pré-antraux fibreux et cet aspect est peu favorable (comme par
70 jours plus tôt. Ils sont le reflet quantitatif de la exemple dans les ovaires polykystiques ou OPK).
réserve ovarienne globale. Son volume (entre 3 et 6 cm3 chez une femme en
Ce compte est théoriquement non affecté par période de fertilité) est proportionnel au petit axe
la pilule œstroprogestative et il existe une petite ovarien. On peut y trouver des calcifications, des
variation intracycle. Il est généralement corrélé implants endométriosiques, voire des inclusions
au volume stromal. Avec l'évolution technolo- dermoïdes (figure 4.3). Une abondance et une
gique, certaines sondes haute définition per-
mettent de voir les follicules de classe IV entre
1 et 2 mm.
Taille (figure 4.1)

Elle se situe entre 2 et 9 mm.
Un follicule déjà entré dans le cycle à 10–12 mm
à J3 est un critère péjoratif (asynchronisme hor-
monal). La courbe de Gauss des tailles follicu-
laires doit être harmonieuse.
Figure 4.2 Ovaire siège de follicules de forme

irrégulière, étirés, polyédriques.
Figure 4.3 Image hyperéchogène (formation

blanche) sans cône d'ombre évoquant la
Figure 4.1 Ovaire siège de follicules de forme présence de poils, dents, cheveux (inclusions
régulière, arrondis, toniques. dermoïdes).
22
Chapitre 4. Apport de l'échographie dans la fertilité féminine
échostructure optimale du stroma ovarien ont • inversion du rapport U/O plus gros qu'une
une bonne corrélation au CFA. coupe du fond utérin ;
• attention : en cas d'asymétrie, il faut penser au
Modélisation des principales fibrothécome centro-ovarien, difficile à diffé-
rencier du stroma, en cas de doute → IRM ;
pathologies responsables
• follicules : nombre > 10–20/ovaire ; taille
de l'infertilité d'origine ovarienne < 5 mm ; répartition à prédominance périphé-
L'analyse des pathologies ovariennes impliquant rique (figure 4.4) ;
la fertilité (hors kystes et tumeurs) peut s'évaluer • stroma : il existe une hypertrophie stromale
grâce à la conjugaison entre l'aspect et le nombre centrale hyperéchogène, souvent corrélée à
des follicules et l'aspect et le volume du stroma l'hyperéchogénicité de l'endomètre. Cette
ovarien. Ainsi, les différentes pathologies sont hypertrophie stromale peut, lorsqu'elle est
résumées dans le tableau 4.1. majeure, aboutir à l'hyperthécose : ovaire
sphériques et microkystes tassés sous l'albu-
Trop de follicules : ginée (au maximum, syndrome de Stein-
les dystrophies ovariennes Leventhal).
• Dopplers de l'artère utérine : élévation des résis-
Dystrophies micropolykystiques (OPK)
tances fréquente, témoin de l'hyperandrogénie.
Les dystrophies micropolykystiques prennent souvent
place au sein d'un syndrome métabolique (hyperan- Dystrophies multifolliculaires (OMF)
drogénie, hyper-LH, hyperinsulinémie–dysfonction- Les signes suivants sont relevés :
nement thyroïdien) [3, 4]. • ovaires de taille normale : L × l × 0,8 < 6 cm2 ;
Les signes suivants sont relevés : • index de sphéricité normale < 0,7 ;
• augmentation de taille, fréquente mais parfois • follicules en général moins nombreux que
asymétrique (30 % des cas) : elle s'apprécie de pour les OPK > 10–15/ovaire (microfolli-
préférence par le calcul de la surface ovarienne : cules immatures) ; de taille variable, entre
L × l × 0,8 > 6 cm2 ; 4 et 10 mm (pas d'hyperpression stromale
• élévation de l'index de sphéricité (l/L > 0,7) : fibreuse) ; on note une répartition ubiqui-
le petit axe de l'ovaire est proportionnel au taire des follicules occupant tout le paren-
volume stromal ; chyme ovarien (figure 4.5) ;
Tableau 4.1 Ovaire et fertilité : une approche en fonction des modalités excrétoire et sécrétoire.
Follicules / Stroma Volume augmenté Normal Volume diminué Abîmé ou remanié
Trop de follicules OPK OMF OMF Endométriose
Nombre de follicules OPK Normal Atrophie Endométriose
dans les limites de la Médullo-stromale Séquelles
normale inflammatoires
Pas assez de OPK vieillies IOP Ménopause Endométriose
follicules Séquelles
inflammatoires
Follicules abîmés OPK Endométriose Endométriose Endométriose
ou remaniés, Endométriose Séquelles Séquelles
polyhédriques infectieuses inflammatoires
Séquelles
inflammatoires
IOP : insuffisance ovarienne prématurée ; OMF : ovaires multifolliculaires ; OPK : ovaires polykystiques.
23
Figure 4.4 Ovaire multifolliculaire.

Pas d'augmentation de la superficie ovarienne. Les
follicules sont sans topographie précise, occupant à la Figure 4.6 Comptage folliculaire avec sono
fois la périphérie et le centre de l'ovaire. AVC.
Les sous-estimations du comptage

• Patientes obèses : forte absorption des ultra-
sons minorant le nombre des petits follicules.
• Ovaires haut situés, accessibles uniquement
par voie abdominale.
• Refoulement ovarien par utérus polyfibromateux.
• Ovaires masqués par gaz digestifs.
Figure 4.5 Ovaire polykystique. Trop peu de follicules :

Augmentation de la superficie ovarienne, les follicules
prédominent en périphérie.
les insuffisances ovariennes
Insuffisance ovarienne occulte (occult
• stroma : stroma normal voire hypotrophique ; premature ovarian failure ou oPOF)
endomètre fin quel que soit le moment du cycle. Elle est idiopathique dans 75 % des cas (figure 4.7).
Les Dopplers retrouvent une hypovascularisa- Elle se caractérise par l'anomalie de la formation
tion stromale. Les Dopplers de l'artère utérine du pool folliculaire, une déplétion folliculaire pré-
retrouvent habituellement une importante éléva- coce et le blocage de la maturation folliculaire. Les
tion des résistances, témoin de l'hypo-estrogénie. cycles sont normaux ou ont tendance au raccour-
cissement : AMH (anti-mullerian hormone) basse,
Cas frontières
FSH (follicle-stimulating hormone) encore normale.
Images intermédiaires entre les deux entités. Les aspects échographiques (différents d'un
ovaire périménopausique) suivants sont relevés :
• volume médullo-stromal conservé ou réduit (< 3 cm3
Note technique : l'aide au comptage pour le volume et < 2,5 cm2 pour sa surface) ;
folliculaire par le sono AVC • normo- ou pauci-folliculaire (moins de 5 fol-
(figure 4.6) licules/ovaire) : augmentation des follicules de
• Principe de visualisation fondé sur la détection grande taille (> 7–8 mm à J3) ;
des interfaces solide–liquide. • hypovascularisation médullo-stromale au Doppler.
• Aide au comptage des follicules, surtout inté-
ressant en cours de stimulation. Insuffisance ovarienne précoce
• Permet une standardisation des examens (premature ovarian failure ou POF)
(moins opérateur dépendant).
• Évite le double comptage du même follicule. Elle conduit à une ménopause précoce avant
40 ans (figure 4.8).
24
Figure 4.7 Insuffisance ovarienne occulte précoce : atrophie stromale et follicules trop gros pour un début
de cycle.
des cycles normaux. Elles sont plus fréquentes lors

des cycles d'induction d'ovulation.
Leur principale composante clinique est la dou-
leur pelvienne avec ou sans dysovulation.
Ces anomalies, dites fonctionnelles, rentrent
normalement dans l'ordre en un à deux cycles.
Elles peuvent être évoquées par :
• la croissance excessive d'un follicule : kyste fol-
liculaire (figure 4.9) :
• la lutéinisation d'un follicule sans ovulation
(luteinized unruptered follicle syndrome ou LUF
Figure 4.8 Ovaire ménopausique afolliculaire. syndrome ; figure 4.10).
L'ovaire est de petite taille, l'échostructure homogène. On
note quelques follicules de 1 à 2 mm.
Les aspects échographiques suivants sont relevés :
• non disparition du follicule en seconde partie
Elle se caractérise souvent par une aménorrhée de cycle, parfois importante augmentation de
secondaire : FSH > 40 UI/mL sur deux dosages à volume, jusqu'à 4 à 5 cm de diamètre à contenu
1 mois d'intervalle. échogène de type « nids d'abeilles », témoignant
Les aspects échographiques suivants sont rele- d'une hémorragie intrafolliculaire [6] ;
vés : • pas d'épanchement dans le Douglas ;
• atrophie synchrone du médullo-stroma (dimi- • apparition d'un endomètre sécrétoire ;
nution du petit axe ovarien) et de la zone de • épaississement de la paroi folliculaire (5 à 6 mm) ;
production folliculaire [5] ; • hypervascularisation périphérique au Doppler ;
• hypovascularisation médullo-stromale au • baisse des résistances vasculaires diastoliques
Doppler ; aux Dopplers utérins.
• baisse du nombre des follicules antraux à J3 ;
• macrofollicules anovulatoires. Décalage de la Endométriose
courbe de Gauss des tailles folliculaires vers la droite ; Définition et modes de retentissement
• endomètre atrophique quel que soit le moment sur la fertilité
dans le cycle ;
C'est une pathologie de la femme jeune, fréquente,
• Doppler artères utérines : résistances diasto-
qui entraîne principalement des douleurs à type
liques élevées.
de dysménorrhées et des dyspareunies mais aussi
défécation douloureuse ou dyschésie, dysuries, dou-
Dysovulations intermittentes leurs lombaires et abdominales péri- ombilicales.
Elles résultent de la croissance excessive d'un ou Certaines formes sont asymptomatiques.
plusieurs follicules avec ou sans transformation Elle intervient à différents niveaux anatomiques
en corps jaune. Elles surviennent dans 5 à 10 % et fonctionnels de la fertilité féminine, perturbant
25
Figure 4.9 Formation liquidienne pure,

occupant toute la superficie de l'ovaire
Figure 4.11 Kyste endométriosique ovarien
correspondant à un macrofollicule.
avec contours externes arrondis, sans zone
rigide avec des contours internes lisses et
réguliers, la paroi est assez épaisse.
Le kyste n'est pas cloisonné ; le contenu est homogène avec
des échos de faible brillance répartis de façon uniforme.
• siège stromal, central et non pas périphérique :

ce n'est pas un follicule hémorragique, mais une
greffe de muqueuse endométriale ectopique !
• hypo-, iso- ou hyperéchogène ;
• contours géographiques, parois épaisses : la
Figure 4.10 Kyste lutéo-hémorragique de compression « mécanique » de l'ovaire et des
l'ovaire, de type « nid d'abeille ». follicules retentit sur la qualité ovocytaire des
Il s'agit d'un kyste fonctionnel avec hémorragie follicules restants ;
intrakystique. Parois fines et régulières sans végétations
à contenu floconneux, sérofibrineux.
• classiquement avasculaire, mais couronne vas-
culaire périphérique possible par compression
d'une des branches du pédicule ovarien ;
la production des gamètes (gêne à l'ovulation, • parfois hétérogène – secteurs hyperéchogènes
causes mécaniques), leur transport (réactions (coexistence de saignements d'âges différents) :
inflammatoires pelviennes) et la nidation (mau- – évolution dans le temps : de plus en plus écho-
vaise qualité ovocytaire–adénomyose associée). gènes avec tendance à la réduction de taille ;
Son imagerie, dominée en première intention stade terminal : micro-implants calcifiés,
par l'échographie, est difficile, longue et parfois – conséquences : remaniement, compression
douloureuse, fluctuante en fonction des moments folliculaire, fonction ovarienne perturbée,
du cycle, nécessitant le recours à des opérateurs CFA difficile.
entraînés. La sémiologie en est souvent subtile,
reposant sur des signes à peine visibles ou diffici- Endométriose superficielle ou péritonéale
lement systématisables. Les implants ne s'étendent pas au-delà de 5 mm de
la surface du péritoine :
Où chercher les signes en imagerie ?
• localisations les plus fréquentes : ligaments
Endométriose ovarienne (figure 4.11) larges et cul-de-sac de Douglas ;
L'ovaire constitue la « première étape du reflux endo- • localisation utérines par voie sous-séreuse :
métrial » : kystes hémorragiques ovariens de taille masses à limites floues pouvant simuler des
variable (quelques millimètres à plusieurs centi- myomes sous-séreux, mais contours mal défi-
mètres), kissing ovaries, à coque épaisse [7]. nis et pas d'encorbellement vasculaire.
Les caractéristiques de ce kyste sont les sui- Il est nécessaire de vérifier les trompes ;
vantes : • calcifications sous téquales ovariennes périphé-
• pseudo-kyste, car il n'a pas de paroi cellulaire riques : entre 1 et 3 mm de diamètre témoignant
propre ; d'implants péritonéaux.
26
Endométriose profonde ou sous- – dans les formes périphériques, peut être confon-
péritonéale (figure 4.12) [8] due avec des localisations d'endométriose sous-
Les implants pénètrent à plus de 5 mm en profon- séreuse, nosologiquement très proches.
deur. Les localisations les plus fréquentes sont :
• espace sous-péritonéal postérieur : cul-de-sac de Quand demander l'IRM ?
Douglas (extension sous-péritonéale), ligaments • Lorsqu'on n'arrive pas à étudier exhaustive-
utéro-sacrés, torus utérinum, dôme vaginal, paroi ment les zones pathologiques soupçonnées à
antérieure du rectum, cloison recto-vaginale, ure- l'échographie.
tères lombaires ; • Lorsqu'il existe une symptomatologie sans
• espace sous-péritonéal antérieur : cul-de-sac image échographique évidente, dans les bilans
intervésico-utérin, paroi vésicale ; préopératoires.
• colonisation de cicatrice de césarienne, toute • En cas d'endométriose digestive.
cicatrice cutanée (endométriose sous-cutanée),
canal de l'Ouraque.
Adénomyose [9]
Transport des gamètes : les annexes
L'adénomyose est : Trente à 40 % des infertilités sont d'origine tubo-
• quasi physiologique après 35 ans, favorisée par péritonéale.
les grossesses successives ; L'examen le plus indiqué est l'hystérosalpingo-
• pathologique chez la femme jeune : elle s'apparente graphie (HSG). L'échographie reste indispensable.
alors à une véritable « endométriose utérine », par
effractions itératives de la lame basale, et envahis- Pathologie tubaire proximale
sement progressif de la zone jonctionnelle.
• Endométriose : 30 % des cas.
Il en existe deux formes :
• Post-infectieuses (Chlamydiae ++, tuberculose
• diffuse :
génitale).
– infiltration, remaniement et épaississement
• Post-chirurgicales.
diffus de la zone jonctionnelle,
• Polype endométrial faisant saillie dans la por-
– pas d'encorbellement vasculaire au Doppler,
tion interstitielle de la trompe.
– souvent compliquée de cryptes para-
endométriales ;
• localisée, pouvant être confondue avec un Aspects hystérosalpingographiques
myome : • Multiples images diverticulaires communiquant
– plages hyper- ou hypo-échogènes mal cir- avec la lumière tubaire entraînant un renfle-
conscrites de la zone jonctionnelle ou du ment nodulaire de la trompe par réaction parié-
myomètre périphérique, tale et péritubaire fibreuse.
– pas d'encorbellement vasculaire, • Typiquement aspect en « boule de gui », en
– pas de net effet de masse sur la cavité utérine, « buisson », ou « en grappe » (salpingiose nodu-
– pas de limite nette, laire ou salpingite isthmique nodulaire).
• Aspect rigide érectile en corne de taureau des por-
tions proximales : « tuba erecta » (endométriose).
• Aspect en fil de fer ou en ligne brisée de la
trompe (tuberculose génitale) [10].
Pathologie tubaire distale :

hydrosalpinx, hématosalpinx
(figure 4.13)
Figure 4.12 Échographie endovaginale
retrouvant une volumineuse lésion hypo- • Endométriose : 30 % des cas.
échogène développée au sein de la paroi • Tuberculose génitale, post-infectieuse (Chlamy-
rectale typique d'endométriose digestive. diae ++), post-chirurgicale.
27
Figure 4.14 Dilatation de la trompe prenant la

forme d'une collection oblongue ou kystique
avec disparition des plis de la muqueuse.
Figure 4.13 Phimosis tubaire : rétention
ampullaire du produit de contraste liée à
des adhérences annexielles ; passage tubo Diagnostic différentiel
péritonéal conservé.
avec les kystes paratubaires
Aspects radiologiques (figure 4.15) [12]
• Dilatation (flexueuse ou sacciforme) de la por-
Les kystes paratubaires présentent les caractéris-
tion ampullaire et du pavillon de la trompe pro-
tiques suivantes :
gressive en cours d'examen.
• ils peuvent être confondus avec des kystes ova-
• Attenuation voire perte du plissement muqueux
riens à développement exo-ovarien voire avec
longitudinal de la portion ampullaire de la
des hydrosalpinx en cas de forme oblongue ;
trompe (signe de l'ancienneté de l'obstruction –
• origine constitutionnelle : développés aux dépens
mauvais pronostic).
des reliquats embryonnaires du canal de Wolf ;
• Sédimentation du produit de contraste en posi-
• ils siègent le long de la trompe ;
tion debout.
• sphériques, à parois fines, ils se mobilisent de
• Pas de passage tubo-péritonéal même sur les
manière indépendante de l'ovaire sous la sonde
clichés tardifs. N.B. phimosis tubaires : rétrécis-
d'échographie ;
sement de l'extrémité ampullaire de la trompe
• ils sont stables lors des contrôles successifs ;
laissant passer de manière lente, en « goutte à
• ils sont à signaler dans les comptes rendus car
goutte » le produit de contraste, souvent décou-
peuvent gêner une éventuelle ponction.
vert sur les clichés tardifs.
• Dans les formes minimes, simple stagnation
ampullaire du produit de contraste sur les cli-
chés tardifs (dysfonctionnement tubaire distal).
Diagnostic différentiel
avec adhérences péritubaires
Aspects échographiques • Le plus souvent dépistées par des signes indi-
(figure 4.14) rects : ovaires para-utérins, accolés à l'utérus,
sans plan de clivage net, blindage viscéral dyna-
Un hydrosalpinx se présente comme une image
mique.
liquidienne oblongue, serpigineuse, incluant des
• Antécédents d'intervention chirurgicale.
cloisons incomplètes (plissements muqueux),
d'abord latéro-utérine puis se recourbant en
arrière de l'utérus vers le cul-de-sac de Dou-
glas [11]. Il est :
• souvent fixé par des adhérences à la paroi pel-
La nidation : l'utérus
vienne, parfois libre ; La possibilité de diagnostiquer des anomalies spé-
• souple et indolore à l'échopalpation ; cifiques de la cavité endométriale dépend directe-
• souvent mieux visible en seconde partie de cycle ment de la phase du cycle menstruel au moment
(variation intracycle du degré de remplissage). de l'examen.
28
Figure 4.15 Kyste uniloculaire, à paroi fine,

sans végétations endophytiques et sans Figure 4.16 Utérus de type DES, petite cavité
épanchement péritonéal en dehors de l'ovaire. avec un rétrécissement circonférentiel
corporéo-isthmique, en « T ». Coupe coronale.
Ce qu'il faut voir !

Ce que l'on doit chercher ! • la présence de kystes de Naboth : s'ils sont volu-
mineux, ils peuvent constituer une gêne au
L'échographie pelvienne, en particulier par voie
transfert, d'où l'intérêt dans ces cas de réaliser
endovaginale, marque la première étape dans
un « trasnfert d'essai » (trial transfer) ;
l'étude de la cavité utérine. L'utilisation de plus
• la présence d'un myome ou d'un polype accou-
en plus fréquente de l'hystérosonographie avec
ché par le col ;
contraste de sérum physiologique améliore cette
• un trajet difficile (pour guider un éventuel
technique en donnant souvent un diagnostic
transfert d'embryon) : mesurer l'angle col/
rapide et précis.
corps ;
La cavité utérine est constituée de trois parties
• la cicatrice de césarienne et son éventuelle
pouvant être étudiées en échographie :
déhiscence (mesurer l'épaisseur de la paroi rési-
• portion cervicale ;
duelle, la distance à l'orifice externe) et la pré-
• portion corporéale ;
sence de kystes (figure 4.17) ;
• portion fundique incluant la partie interstitielle
• la présence de glaire signifiant que l'on se trouve
des trompes.
dans la période péri-ovulatoire (corrélation avec
Mensurations. À l'âge adulte la longueur de
l'aspect de l'endomètre, aide à la décision du
l'utérus varie entre 50 et 80 mm (nullipare et multi-
déclenchement).
pare) avec un rapport corps/col > 1. On devra soup-
çonner une hypoplasie si la longueur de l'utérus est
inférieure à 50 mm (mesure prise de l'orifice externe Corps utérin
du col au fond myométrial) et la distance intercor-
nuale est inférieure à 40 mm (reconstruction 3D). Cavité
C'est souvent le cas des utérus des patientes por- Elle n'est pas visible en échographie (cavité vir-
teuses d'un syndrome de Turner, ou des utérus de tuelle), sauf en période menstruelle où elle peut
type Distilbène (figure 4.16), ou plus généralement être visible, le liquide silhouettant les caillots, ou
d'une hypo imprégnation hormonale. en cas d'hématométrie.
Même si elle n'est pas visible, un certain nombre
de pathologies endocavitaires sont détectables
Col utérin par échographie du fait du contraste naturel avec
L'étude du col utérin, malheureusement pas tou- l'endomètre. Ce contraste est optimal en pre-
jours effectuée, reste d'une importance primor- mière partie de cycle. Sont particulièrement bien
diale lors qu'on réalise un bilan de fertilité en visibles les polypes, formations hyperéchogènes
prévision d'une procréation médicalement assis- se détachant bien de l'endomètre hypo-échogène,
tée (PMA). silhouettées par un épanchement ou signalées par
Cette étude permet de signaler : un spot vasculaire.
29
Figure 4.17 Cicatrice de césarienne. On peut

mesurer le myomètre résiduel en regard.
Figure 4.18 Visualisation de la cavité utérine

Les synéchies, accolements cavitaires antéroposté- dans sa totalité avec la portion interstitielle
rieurs ou marginaux, sont moins bien étudiables, des trompes. Coupe coronale.
parfois identifiables sous la forme de stops cavi-
taires.
Les reconstructions 3D rendent plus sensible
l'étude de la cavité, permettant une somma-
tion d'images difficilement réalisable en 2D, où
l'épaisseur de coupe n'est pas modulable par l'opé-
rateur. L'accès à une vision verticale ou coronale
de la cavité utérine permet en outre une meilleure
localisation des lésions, offrant une vision anato-
mique voire hystéroscopique (figure 4.18).
Endomètre
La corrélation entre l'épaisseur endométriale et Figure 4.19 Endomètre en première partie de
son aspect par rapport à la phase du cycle mens- cycle.
truel est à la base de la surveillance et l'adaptation
des traitements de stimulation. Le changement lié
à la sensibilité aux hormones se traduit par des
modifications de son épaisseur, de son volume et
son échogénicité (figures 4.19 et 4.20) [13].
Technique. L'endomètre doit être suivi tout au
long de la cavité, sur une coupe longitudinale par-
faite. On effectue la sommation de ses deux faces
antérieure et postérieure. En période menstruelle,
il est desquamatif et son étude est d'un intérêt
faible. Attention : l'aspect de l'endomètre peut
varier en fonction de l'axe utérin, prenant à défaut
la voie endovaginale lorsque l'axe utérin est trop
oblique par rapport à l'angle d'attaque des ultra- Figure 4.20 Endomètre en seconde partie de
sons, on s'aidera alors de la voie sus-pubienne. cycle.
Épaisseur. En phase proliférative (sécrétion
d'œstrogènes), l'endomètre augmente progressi- corrélée à une diminution de chance de gros-
vement de volume, pour parvenir à une épaisseur sesse. En seconde partie de cycle, l'endomètre peut
entre 7 et 9 mm le jour du pic de LH (luteinizing mesurer entre 12 et 14 mm au niveau fundique
hormone). Une épaisseur inférieure à 7 mm est pour ses deux faces.
30
Volume. La mensuration du volume ne rentre après 35 ans ou s'atrophier en cas de contracep-

pas dans le cahier des charges d'une échographie tion prolongée ou d'hypo-œstrogénie.
de routine, mais plutôt dans celui d'une échogra-
phie de bilan après échec d'implantation. Ce type Atteintes pathologiques
d'examen est demandé vers J20 du cycle. Adénomyose
En utilisant le mode VOCAL on peut recons- L'adénomyose, forme utérine de l'endométriose
truire le volume précis d'une zone délimitée. La (voir précédemment), correspond à la présence
grossesse est directement corrélée à un volume entre diffuse ou focale de tissu de la couche basale de
4,9 +/− 2,2 cm3. En cas de volume inférieur à 1 cc, le l'endomètre à l'intérieur du myomètre entouré
taux de grossesse est quasiment nul [14, 15]. d'une prolifération de cellules muscles lisses [17].
Échostructure. Pendant la phase proliféra- En cas d'adénomyose cette zone apparaîtra
tive (sous la sécrétion des estrogènes), l'endo- déviée, remaniée, épaissie, siège de plusieurs
mètre idéal est en triple ligne avec une ligne petites formations anéchogènes, représentant les
hyperéchogène centrale entourée de deux couches cryptes adénomyosiques, expression échogra-
hypo-échogènes « en grain de café ». Un aspect phique de kystes sub-endométriaux.
hyperéchogène est de mauvais pronostic. N.B. En cas d'endométriose, on pourra trou-
L'endomètre devient physiologiquement hype- ver à cheval entre le myomètre périphérique et la
réchogène en phase sécrétoire (déterminée par la séreuse, des formations hypo-échogènes, parfois
sécrétion de progestérone). L'endomètre change siège d'une vascularisation diffuse, correspon-
progressivement son aspect depuis sa zone basale dant à des implants sous-séreux localisés d'endo-
jusque vers la cavité à partir de 48 h après l'ovula- métriose de mécanisme rétrograde.
tion, devenant entièrement sécrétoire en 4 à 7 jours.
Vascularisation. On note une augmentation Myomes
du flux les jours précédant l'ovulation, suivie par
un deuxième pic 3 jours plus tard. Ces variations Ils sont les lésions myométriales les plus fréquentes :
démontrent qu'il existe une régulation spécifique on les retrouve chez 20 à 50 % des femmes en âge
pour préparer la réceptivité endométriale. Les vais- de procréer. Ce sont des tumeurs bénignes déve-
seaux en provenance de la zone jonctionnelle loppées à partir des fibres musculaires et de cellules
peuvent alors pénétrer dans l'endomètre jusqu'au conjonctives constitutives du myomètre. Ils sont
niveau de la ligne cavitaire : ces aspects témoignent entourés d'une pseudocapsule de nature vasculaire.
d'une réceptivité endométriale optimale. Ils interfèrent de manière significative avec la ferti-
lité lorsqu'ils présentent un dôme sous-muqueux. Ils
altèrent alors le transport de sperme et interfèrent
Myomètre et zone jonctionnelle avec l'implantation. Ils sont associés à la survenue
On peut séparer le myomètre en deux secteurs : le de fausse couche spontanée (FCS). Face à un utérus
myomètre périphérique et la zone jonctionnelle, myomateux, on devra en dresser la cartographie :
qui est la portion de myomètre adjacent à l'endo- détailler le nombre et la topographie des myomes
mètre (ou zone sub-endométriale du myomètre (sous-muqueux, intramuraux et sous-séreux) [18].
d'origine müllerienne) [16].
Ce sont plus particulièrement les atteintes de la Myomes intracavitaires et polypes
zone jonctionnelle qui sont susceptibles de reten- Quand un myome est intracavitaire (myome de
tir sur la nidation. grade 0 ou 1 de la FIGO), il est parfois difficile d'en
faire la distinction avec un polype, d'autant que le
Aspect échographique polype peut apparaître iso-échogène au myomètre.
On l'identifie comme une zone hypo-échogène Les aspects à rechercher pour faire le diagnostic diffé-
de 5 mm. Cette zone, qui n'était visualisable rentiel à l'échographie sont présentés dans le tableau 4.2.
que par IRM, est aujourd'hui facilement identi-
fiable lors l'échographie pelvienne, en particu- Cas particulier des myomes en nécrobiose
lier grâce à l'échographie 3D (phénomènes de et calcifiés
sommation spatiale). Son épaisseur peut varier Les calcifications intra-myomateuses sont fré-
au cours de la vie génitale, pouvant s'épaissir quentes, isolées ou en amas, circonférentielles ou
31
Tableau 4.2 Polype et myome sous-muqueux : La reconstruction 3D de l'utérus dans une coupe
diagnostic différentiel. frontale permet une vision simili-hystéroscopique.
Sur le même plan, on arrive à étudier le fond, le
Polype Myome corps et le col.
sous-muqueux
Échostructure Plus souvent Plus souvent
hyperéchogène hypo-échogène Malformations
Bridge Présent Absent Les malformations utérines sont retrouvées
edge liseré chez 5,5 % des femmes fertiles, 8 % des femmes
endométrial infertiles, 13 % des femmes ayant eu une FCS
Cône d'ombre Absent Présent et 25 % des femmes souffrant de FCS à répé-
postérieur tition. La plupart des malformations utérines
Morphologie Ovoïdale Arrondie peuvent être expliquées par un défaut ou un
arrêt du développement survenu lors des trois
Compressibilité Minime Absente
phases de développement du système génital
Doppler Pédicule Encorbellement féminin :
vasculaire vasculaire
• l'absence de migration ou la migration caudale
incomplète des canaux de Müller vers le sinus
centrales. Les myomes calcifiés sont particulière- urogénital sont responsables d'atrésies et/ou
ment observés en cas d'antécédents d'embolisation. d'aplasies utérines, complètes ou non ;
La nécrobiose se révèle comme un « infarcisse- • un défaut de fusion des canaux de Müller
ment » de la partie centrale du myome qui apparaît conduit à une duplication utérine (utérus
anéchogène, liquidienne. didelphe, utérus bicorne) ;
• un défaut de résorption de la cloison inter-
Zone jonctionnelle cicatricielle müllerienne conduit à un utérus cloisonné et a
L'exploration du myomètre doit tenir compte minima aux fonds arqués.
des antécédents : en cas de séquelles d'interven- Les malformations les plus fréquentes décou-
tion pour myome, on pourra retrouver un myo- vertes à l'occasion des bilans d'infertilité sont
mètre hétérogène, hyperéchogène, incluant des l'utérus cloisonné, l'utérus bicorne, l'utérus de
zones cicatricielles, faiblement vascularisées au type DES avec sa cavité en « T » caractéristique,
Doppler. Ces modifications cicatricielles peuvent utérus unicorne.
retentir sur la nidation et sur l'endomètre, par
exemple par la création de synéchies ou de « locus
minor resistanciae », secteurs atrophiques de Utérus cloisonnés et bicornes
l'endomètre de type cicatriciel et retractile, ou par L'utérus cloisonné est la plus fréquente des mal-
hypovascularisation. formations d'origine müllerienne (55 %). L'utérus
bicorne monocervical est bien moins fréquent
(10 %). L'utérus bicorne bicervical est encore plus
Fond utérin rare (5 %).
Le fond utérin et la portion interstitielle des L'hystérographie ne permet pas de différencier
trompes sont mieux visualisables sur la recons- avec certitude un utérus cloisonné d'un bicorne.
truction 3D. Seule la reconstruction 3D échographique coro-
En étudiant le fond utérin, on peut parfois retrou- nale permet de répondre à la question. Or cette
ver des images de stop cavitaire, correspondant à différenciation est fondamentale pour la prise en
un accolement des parois utérines, évocatrices de charge des patientes. En effet, les utérus cloison-
synéchie. Une asymétrie des portions cornuales ou nés peuvent être pris en charge chirurgicalement
des cornes à « tuba erecta » peuvent être également avec section de la cloison, permettant ainsi d'amé-
des signes d'endométriose : les trompes peuvent appa- liorer le pronostic obstétrical des patientes avec
raître normales, asymétriques évoquant une synéchie une diminution des FCS.
(stop cavitaire), ou de type « tuba erecta » évoquant Les critères diagnostiques les plus importants
une endométriose. sont : la forme de la cavité et la morphologie de
32
la séreuse et du col. La classification de Woelfer Utérus DES et hypoplasiques

et al. de 2001 est pratique, car elle définit la dif- La longueur utérine est souvent inférieure à
férence entre utérus cloisonné et bicorne par la 50 mm, la mesure hystérométrique étant souvent
présence d'une incisure de la séreuse de hauteur encore plus péjorative. À la reconstruction 3D, la
égale ou inférieure à 10 mm sur la reconstruction cavité présente une forme en « T » avec rétrécisse-
3D coronale (figure 4.21). ment circonférentiel corporéo-isthmique et, sou-
Le groupe de travail CONUTA ESHRE/ESGE a vent, remaniement hétérogène fibrorétractile de
réalisé en 2013 une nouvelle classification en étudiant la zone jonctionnelle en regard.
séparément l'utérus (U), le cervix (C) et le vagin (V)
[19, 20]. Avec cette classification l'utérus cloisonné
est diagnostiqué par la présence d'une incisure de la
Hystérosonographie
séreuse que ne dépasse pas 50 % du myomètre fun- Examen idéal dans le diagnostic des patholo-
dique. Et au contraire, l'utérus sera bicorne s'il pré- gies intra-utérines, l'HSO est réalisée grâce à
sente une incisure de la séreuse profonde représen- l'injection intracavitaire de sérum physiologique
tant plus de 50 % du myomètre fundique. (figure 4.24) [21].
L'association des malformations utérines et des Il s'agit d'un examen simple, indolore et facile-
malformations rénales est bien connue. ment reproductible, complément à l'échographie
En cas d'utérus bicorne, elle est fréquente (30 % « sans préparation ». Elle permet une exploration
si utérus bicervical). En cas d'utérus cloisonné, la simultanée de la cavité utérine, de la face interne
fréquence rejoint celle de la population générale. de l'endomètre et de la paroi utérine jusqu'à la
L'hystérosonographie (HSO) constitue un com- séreuse, au cours d'un même examen.
plément efficace pour le diagnostic, permettant Le meilleur moment pour réaliser une hysté-
une évaluation précise de la cloison (longueur de rosonographie est la phase folliculaire, entre J6 et
l'éperon, longueur inter-ostiale et marge de sécu- J10 du cycle, en l'absence de saignement.
rité avec le fond). En cas d'utérus bicorne, l'HSO
permet d'apprécier les dimensions et la distensi- Étude du col
bilité des deux cavités en suggérant au clinicien la L'HSO peut apporter des renseignements par rap-
cavité la plus apte à accepter l'éventuel transfert port au mur myométrial résiduel de la cicatrice de
d'embryon (figure 4.22). la césarienne ; elle peut le mesurer précisément, et
mettre en évidence un isthmocèle non visualisé à
Utérus unicorne
l'échographie pelvienne standard.
On retrouve un fond très latérodévié, un volume Par ailleurs, en utilisant un cathéter, elle peut
utérin réduit, avec un aspect en flammèche à la être utile dans la découverte et la description d'un
reconstruction 3D (figure 4.23). trajet cervical « difficile » en vue d'un transfert.
<10 mm >10 mm
Figure 4.21 Mesure de l'incisure séreuse pour différencier utérus bicorne (à droite) versus utérus
cloisonné (à gauche).
33
Synéchie
Si la synéchie est suspectée lors de l'échographie
par la découverte d'un « stop » cavitaire sur l'endo-
mètre, l'HSO est plus performante pour la loca-
lisation et l'extension de la synéchie. Elle permet
également de fournir une image simili-hystéros-
copique de la cavité. Les images ainsi obtenues
peuvent guider aisément le chirurgien. L'HSO
peut également trouver sa place quand l'hystéros-
copie n'est pas réalisable comme dans les cas où la
synéchie très bas située (figure 4.25).
Polype, myome et hyperplasie

Figure 4.22 Utérus avec septum : coupe
coronale. On peut apprécier les dimensions
de l'endomètre
du septum. L'HSO permet de faire aisément le diagnostic dif-
férentiel entre une hypertrophie endométriale et
un polype.
En cas de fibrome, elle permet de bien préciser
la localisation, le degré d'invasion intracavitaire,
l'angle de raccordement avec la muqueuse adja-
cente et le mur postérieur de sécurité (au moins
5 mm) pour guider une éventuelle intervention
chirurgicale (figures 4.26 et 4.27).
Adénomyose
L'HSO permet également de recueillir des infor-
mations sur la zone jonctionnelle. Souvent on
observe, simultanément à l'injection, le rem-
Figure 4.23 Aspect de la cavité à
plissage de cryptes adénomyosiques même dans
« flammèche » typique de l'utérus unicorne
les utérus qui ne montraient pas à l'échographie
(ici avec un polype intracavitaire). Coupe
coronale.
d'adénomyose franche (figure 4.28).
Figure 4.24 Visualisation de la cavité utérine, Figure 4.25 Coupe sagittale d'un utérus avec
reconstruction 3D coronale. une synéchie fundique.
À noter la bonne distensibilité de la lisière muqueuse. On note un myome fundique qui affleure la cavité.
34
Figure 4.28 Remplissage des cryptes

adénomyosiques (images anéchogènes
corporéo-fundiques) seulement soupçonnées
à l'examen échographique.
On note la présence d'images échogènes résiduelles :
bulles d'airs et débris cellulaires restés coincés dans les
Figure 4.26 Volumineux polype muqueux cryptes.
endocavitaire occupant la moitié de cavité
utérine. Coupe coronale.
Insertion postérieure. Bilan préopératoire.
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36
Traitements chirurgicaux Chapitre 5
indispensables
chez la femme
H. Fernandez, A.-G. Pourcelot, P. Capmas
Les échecs de la chirurgie de l'infertilité essen- La pathologie tubaire proximale ou distale est
tiellement aux dépens de la chirurgie tubaire ont habituellement découverte au décours soit :
motivé le développement de l'assistance médicale à • d'un bilan d'infertilité avec analyse de la per-
la procréation (AMP). Trente-sept ans après la pre- méabilité tubaire par une hystérosalpingogra-
mière naissance issue d'une technique de féconda- phie ou une hystérosonographie avec HyCoSy
tion in vitro (FIV), il est essentiel de ne pas oublier (hysterosalpingo contrast sonography) ;
le rôle de la chirurgie en infertilité. Celle-ci garde • d'une échographie parfois pour une autre indi-
deux finalités : soit elle permet de corriger la cause cation que l'infertilité.
de l'infertilité et les couples pourront avoir une Dans ces indications, la cœlioscopie est indis-
procréation naturelle, soit elle permet d'optimiser pensable dans le but de traiter un hydrosalpinx,
les résultats des techniques d'assistance médicale par néosalpingostomie quand l'évaluation de la
à la procréation et fait donc partie intégrante des muqueuse tubaire peropératoire après incision de
discussions de prise en charge en infertilité. l'extrémité distale de la trompe permet de réaliser
Les traitements chirurgicaux concernent la un score tubaire type Boer-Meisel. Cette stadifi-
chirurgie tubaire, chirurgie de la cavité utérine cation, est définie par :
qui a pour finalité d'optimiser la nidation, et la • stade 1, muqueuse normale plis conservés ;
chirurgie du fibrome, tout en sachant que le lien • stade 2, atténuation modérée des plis et plage
entre infertilité et fibrome n'excède jamais 3 %. muqueuse normale ;
• stade 3, absence de plis muqueux et aspect en
nids d'abeilles.
En cas de stades 2 et 3, il est licite de pratiquer
Place de la chirurgie tubaire une salpingectomie et, par contre, de conserver
les trompes dans le stade 1 qui permettra l'obten-
L'analyse de la perméabilité tubaire fait partie inté- tion d'une grossesse dans l'année suivant l'inter-
grante d'un bilan infertilité. Elle a pour but de vention dans 25 à 35 % des cas.
diagnostiquer les salpingopathies distales, type En cas d'occlusion fimbriale, il est pratiqué
hydrosalpinx ou occlusion fimbriale, les salpingo- une fimbrioplastie avec une analyse similaire
pathies proximales secondaires aux infections ou à de la qualité de la muqueuse tubaire amenant à
l'adénomyose et représentées par l'endosalpingiose. la même prise en charge qu'après ouverture d'un
Plus rarement, des malformations, la tuberculose hydrosalpinx. Dans les occlusions proximales,
peuvent être retrouvées et dans toutes les situa- il est nécessaire de pratiquer un cathétérisme
tions, les adhérences secondaires aux infections pel- peropératoire sous contrôle hystéroscopique de
viennes, aux infections abdominales type péritonite l'extrémité interstitielle de la trompe, qui per-
ou compliquant des chirurgies abdominales type met dans certaines situations de retirer des plugs
Infertilité
myomectomie, endométriose et chirurgie diges- proximaux redonnant une perméabilité complète

tive, doivent être suspectées. de la trompe.
37
En cas de malformation tubaire ou d'endomé-

triose tubaire, il est plus licite de pratiquer une
Place de la robotique
salpingectomie pour optimiser les traitements en en infertilité
fécondation in vitro.
La chirurgie de la re-perméabilisation tubaire
n'est pas une chirurgie indispensable. Elle se dis-
cute quand la réserve ovarienne est altérée et ne
Traitement des adhérences permet pas de proposer une AMP, ou quand la
technique d'occlusion tubaire autorise à discuter
En tant que tel, il ne se justifie pas, hormis si au
une re-perméabilisation surtout chez des femmes
décours d'une cœlioscopie faite pour exploration
jeunes où le taux de grossesses spontanées peut
tubaire, des adhérences sont observées. En effet, le
atteindre 70 %.
risque de plaie digestive lors d'adhérences sévères
La technique chirurgicale peut être réalisée au
ne justifie pas la réalisation d'une chirurgie à
microscope en mini-laparotomie, en cœlioscopie
risque qui devra donc être évitée. C'est surtout
soit par une technique en deux points dite one stitch,
le cas lors d'antécédents de péritonite d'origine
soit par une technique de suture à 4 ou 6 points
appendiculaire, digestive ou de chirurgie type
utilisant l'optique pour magnifier la vision. Dans
anastomose iléo-rectale pour maladie de Crohn
cette indication, la chirurgie robotique peut être
ou rectocolites hémorragiques.
utilisée avec des résultats équivalents en termes de
En cas d'hydrosalpinx, la chirurgie tubaire
fertilité que les techniques classiques mais avec une
est devenue un impératif en raison de l'impact
courbe d'apprentissage facilitée pour la réalisation
négatif sur la fertilité observée en AMP avec
de telle indication en raison de la maniabilité des
diminution du taux d'implantation et du taux de
instruments en robotique. Cependant le rapport
grossesses [1, 2].
coût–efficacité n'a jamais justifié le développement
Plusieurs études ont confirmé que la salpingec-
de cette technique opératoire.
tomie améliore les résultats en AMP (tableaux 5.1
et 5.2) [3–6].
En cas de pelvis gelé lié à un abdomen multi-opéré,
des chirurgies colorectales, des endométrioses Hystéroscopie opératoire
extensives, des antécédents de pelvipéritonite, la
cœlioscopie peut s'avérer à haut risque et ne prend L'hystéroscopie diagnostique sans anesthésie
probablement plus sa place dans la prise en charge est un examen incontournable du bilan d'infer-
des hydrosalpinx avant AMP (figure 5.1). Dans cette tilité. Doit-elle être réalisée systématiquement
situation, on peut proposer l'occlusion de l'hydro- avant tout traitement d'infertilité ou d'assis-
salpinx par la pose de micro-implants type Essure® tance médicale à la procréation ? Il n'existe pas
dans le but d'occlure complètement l'hydrosalpinx. de réponse scientifique à cette question mais
Une étude multicentrique française, réalisée à partir par contre il est admis qu'une cavité utérine ad
de 45 centres d'AMP en France, a permis d'observer integrum optimise les résultats des traitements
chez 43 femmes traitées un taux d'implantation de d'infertilité. La chirurgie hystéroscopique a
29,3 % par embryon, un taux de grossesses cliniques donc pour finalité d'augmenter les chances de
par patiente de 65,5 % et d'enfants vivants par succès sans pour autant qu'il y ait toujours de
transfert dans 25,9 % (tableau 5.3) [7]. Cette prise preuves que le traitement améliore la fertilité.
en charge par micro-implant apparaît comme une L'hystéroscopie opératoire s'intéresse donc au
alternative essentielle qui doit se développer pour traitement des fibromes type 0, 1 ou 2 de la nouvelle
traiter aisément, voire sans anesthésie, des patientes classification FIGO 2011 (figure 5.2), au traitement
avec hydrosalpinx et abdomen inabordable. des polypes, des malformations, des synéchies.
38
Tableau 5.1 Traitement des hydrosalpinx avant AMP : salpingectomie versus occlusion tubaire.
Obturation tubaire Salpingectomie Odds Ratio Odds Ratio
Etude ou sous groupe Evénement Total Evénement Total Poids M-H, fixé,95%,Cl M-H, fixé,95%,Cl
6.1.1 Taux de grossesse évolutive
Kontoravdis 2006 23 50 17 50 100 % 1,65(0,74;3,71)
Chapitre 5. Traitements chirurgicaux indispensables chez la femme

Sous Total (95%Cl) 50 50 100 % 1,65(0,74;3,71)
Total événements 23 17
Hétérogénéité: Non applicable

39
Test sur effet global : Z=1,22 (P=0,22)
6.1.2 Taux de grossesse clinique
Kontoravdis 2006 26 50 20 50 38,0 % 1,63(0,74;3,59)
Moshin 2006 31 78 23 60 62% 1,06(0,53;2,12)
Sous Total (95%Cl) 128 110 100 % 1,28(0,76;2,14)
Hétérogénéité: Chi²=0,63, df=1 (P=0,43); I²=0%
D'après Johnson N, et al. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2010 ; (1) : CD002125.
Tableau 5.2 Traitement des hydrosalpinx avant AMP : chirurgie versus abstention.

Traitement Contrôle Odds Ratio Odds Ratio
Etude ou sous groupe Evénement Total Evénement Total Poids M-H, fixé,95%,Cl M-H, fixé,95%,Cl
5.1.1 Taux de grossesse évolutive
Dechaud 1998 13 30 6 30 19,0 % 3,06(0,97;9,66)
Kontoravdis 2006 17 50 2 15 11,3 % 3,35(0,68;16,58)
Strandell 1999 31 116 15 88 69,7 % 1,77(0,89;3,54)
Sous Total (95%Cl) 196 133 100 % 2,20(1,26;3,82)
Test sur effet global : Z=2, 79 (P=0,005)
5.1.2 Taux de grossesse clinique
Kontoravdis 2006 20 50 2 15 8,0 % 4,33(0,88;21,3)

40
Moshin 2006 23 60 8 66 20,5 % 4,51(1,82;11,13)
Strandell 1999 40 116 22 88 71,5% 1,58(0,85;2,92)
Sous Total (95%Cl) 226 169 100 % 2,40(1,49;3,86)
5.1.3 Taux de grossesse – toute définition
Dechaud 1998 13 30 6 30 12,9 % 3,06(0,97;9,66)
Kontoravdis 2006 20 50 2 15 7% 4,33(0,88;21,3)
Moshin 2006 23 60 8 66 17,8 % 4,51(1,82;11,13)
Strandell 1999 40 116 22 88 62,2 % 1,58(0,85;2,92)
Sous Total (95%Cl) 256 199 100 % 2,49(1,6;3,86)
Test sur effet global : Z=4,06(P<0,0001)
D'après Johnson N, et al. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2010 ; (1) : CD002125.
Figure 5.1 Hydrosalpinx et échographie.
Tableau 5.3 Résultat cure d'hydrosalpinx par Essure®.
Population de femmes
avec transfert
Taux d’implantation (%, n par embryon transféré) 29,3% (27/92)
Taux de grossesse clinique par transfert d’embryons (%) 40,7 % (22/54)
Taux de grossesse clinique par patiente (%) 65,5 % (19/29)
Fausse couche (% / n par grossesse clinique) 31,8 % (7/22)
Grossesse Extra Utérine (%, n par grossesse clinique) 0 % (0/22)
Mort fœtale in utéro (%, n par grossesse clinique) 4,5 % (1/22)
Enfant vivant / transfert 25,9 % (14/54)
Dans toutes les indications, on est confronté à d'embryons justifient chez des femmes même en
une nouvelle définition de la femme jeune. Celle- pré-ménopause de réaliser des chirurgies endo-
ci ne correspond plus à un âge calendaire mais les utérines conservant apte la cavité utérine à la
progrès des procréations par dons de gamètes ou nidation d'embryon(s).
41
3 4
2-5
0 1
6 2
5
7
a b
Figure 5.2 Classification des fibromes FIGO 2011 (a et b).
Les fibromes 0, 1, 2, 3, 4 et 5 sont causes de ménométrorragies.
Les fibromes 5, 6, 7 sont causes de nécrobiose ou de compression des organes de voisinage.
Chirurgie des fibromes Aucune étude randomisée n'a évalué le béné-

fice de la polypectomie en hystéroscopie. Cepen-
Les fibromes 0 à 5 sont causes de ménométrorra- dant l'étude prospective randomisée avant
gies et peuvent perturber l'implantation. L'écho- insémination de Perez-Medina [9] a permis de
graphie et l'hystérosonographie permettent au montrer de manière significative que la poly-
mieux de pratiquer une cartographie déterminant pectomie améliorait les taux de grossesses. Par
les indications des hystéroscopies opératoires. contre, le curetage à l'aveugle doit être considéré
La résection hystéroscopique des fibromes est au comme inefficace car il laisse une fois sur deux
mieux réalisée en chirurgie bipolaire, utilisant du une partie voire l'intégralité du polype sans résé-
sérum physiologique comme milieu de distension, quer la base du polype.
supprimant de ce fait le risque de Turr syndrome La prise en charge des hypertrophies de
et limitant le nombre de synéchies. L'impact néga- l'endomètre est par contre plus complexe. En
tif de ces fibromes est connu aussi bien en fertilité effet, celle-ci est souvent associée au syndrome
spontanée qu'en AMP [8]. des ovaires micropolykystiques en raison de
Le traitement de ces fibromes peut se faire l'hyperœstrogénie relative. Le traitement de ces
par des techniques opératoires sans dilata- hypertrophies, soit par curetage, soit par résec-
tion utilisant des électrodes 5 French ou des tion superficielle de l'endomètre en laissant la
mini-résectoscopes de 5 mm, en chirurgie plus base glandulaire en hystéroscopie, améliore
conventionnelle en charrière 24 ou 27 avec anse notablement les ménorragies, et les résultats en
de résection. termes d'infertilité s'intriquent avec les résultats
de la prise en charge du syndrome des ovaires
micropolykystiques rendant donc l'interpréta-
Traitement des polypes tion difficile des résultats.
L'impact des polypes sur la fertilité dépend de leur

taille. Ainsi à moins de 2 cm, les chances de gros-
sesse sont identiques mais augmentent le risque Chirurgie des malformations
de fausse couche. À moins de 1,5 cm, il n'a jamais utérines
été retrouvé d'effets négatifs en assistance médi-
cale à la procréation. Celle-ci concerne deux types de malformations :
Les polypes de la jonction tubo-utérine peuvent, • les utérus de type 5 de la classification AFS
en perturbant la fonction de la jonction ostiale, (American Fertility Society) à savoir utérus cloi-
gêner la migration. sonné total ou partiel ;
42
• les utérus de type 7 autrement appelés utérus

DES associé à une hypertrophie du mur latéral
Chirurgie des synéchies
de l'endomètre. Quelle que soit la cause des synéchies, en premier
La chirurgie type plastie d'agrandissement lieu représentée par la réalisation de curetage du
d'un utérus type DES ou T-sharped uterus [10] post-abortum ou du post-partum, la restitution ad
à défaut d'avoir montré une augmentation integrum de la cavité est l'élément primordial avant
de la fertilité montre une amélioration des tout traitement d'infertilité. Le diagnostic est réalisé
résultats obstétricaux avec 36 % de naissances au décours d'une hystéroscopie ou d'une hystérosal-
vivantes. L'échographie préopératoire est pingographie voire au cours d'une échographie. Le
essentielle avant toute indication chirurgicale traitement des synéchies légères à sévères (synéchie
(figure 5.3). type 4 ou syndrome d'Asherman avec occlusion
La chirurgie des cloisons utérines, qu'elle complète de la cavité) relève d'une chirurgie hys-
soit réalisée de principe en cas d'infertilité téroscopique sous contrôle échographique afin de
ou en raison de fausses couches spontanées à ne pas générer de fausses routes. Il est essentiel de
répétition précoces ou en cas d'antécédents de savoir répéter le geste pour optimiser la création
fausses couches tardives ou d'accouchement d'une néo-cavité, car plus de deux temps opéra-
prématuré avant 30 SA, permet de limiter le toires sont nécessaires dans un quart des cas de
nombre de fausses couches au taux habituel- synéchies sévères [12]. Le taux de grossesses observé
lement rencontré pour l'âge des patientes, après synéchie de type 4 est entre 25 et 35 % dans la
voire pour certains auteurs d'améliorer la fer- littérature.
tilité [11]. Cette chirurgie hystéroscopique a Dans toutes les indications de chirurgie pour
pour but d'aligner les ostia tubaires par sec- infertilité chez les femmes en âge de procréer gar-
tion de la cloison utérine. Il est important de dant le désir de grossesse, il est important de réaliser
vérifier que la cloison résiduelle postopéra- 6 à 8 semaines après le traitement hystéroscopique
toire n'excède pas 8 mm. Dans le cas contraire, initial une hystéroscopie de contrôle dans le but de
il sera nécessaire de pratiquer un deuxième confirmer la restitution de la cavité et de traiter, s'il
temps opératoire. en existe, des synéchies résiduelles.
• Distance entre les ostia
• Longueur de la cavité utérine
• Section possible dans la largeur
• Distance de sécurité
Figure 5.3 Mesure échographique préopératoire.
43
Myome et infertilité myome sous-muqueux est estimé à 0,3. Dans les

méta-analyses respectives de Pritts, Somigliana,
Klasty, et de nouveau Pritts en 2009 (tableau 5.4)
Le lien entre les deux pathologies est débattu [13–15], toutes les études vont dans le même sens
depuis des décennies sans réponse parfaitement mais par contre aucune étude n'a montré que la
claire. La prévalence de l'infertilité chez des résection modifiait les résultats même si c'est plus
patientes porteuses de myomes est estimée entre vraisemblablement le manque de puissance des
30 et 40 %. Cependant avant une prise en charge études réalisées qui ne permet pas de répondre à
médicale, 5 % des cas d'infertilité sont associés la question. Par contre pour les fibromes intramu-
à la présence de fibromes. Ils semblent respon- raux, il existe une discrète altération de la fertilité
sables comme unique facteur d'infertilité dans par diminution du taux d'implantations et de gros-
3 % des cas. sesses, mais par contre on n'a jamais montré qu'une
La relation myome et infertilité est évoquée myomectomie changeait les résultats (tableau 5.5).
devant les anomalies de la contractilité utérine, La place des polymyomectomies par laparotomie
les altérations de muqueuse utérine, les anoma- reste débattue chez des patientes ayant de volumi-
lies de la vascularisation utérine et les obstruc- neux fibromes rendant probablement l'évolution
tions tubaires. Chaque étape peut interférer sur d'une grossesse difficile. Dans les situations où
le processus aboutissant à une grossesse. Le débat le nombre et les volumes justifient cette prise en
myome–infertilité répond à une double probléma- charge, il est important de prévenir les adhérences
tique : existe-t-il une relation de causalité ? Quel par l'utilisation de produits anti-adhérentiels afin de
est le bénéfice et la place du traitement chirurgical ne pas transformer une infertilité liée aux fibromes
chez les patientes infertiles ? en une infertilité mécanique par la création d'adhé-
En procréation naturelle, on a clairement établi rences. La méticulosité chirurgicale proche de celle
le lien entre la présence d'un fibrome type 0, 1 ou 2 employée dans les techniques de microchirurgie est
et l'échec de grossesse pouvant justifier la réalisa- essentielle pour limiter ces risques.
tion de résection hystéroscopique. Par contre, pour Dans l'adénomyose, qu'elle soit isolée ou asso-
les myomes intramuraux type 3 à 5, le traitement ciée, il n'existe pas de preuves justifiant la défini-
chirurgical en conception spontanée n'a jamais tion d'une chirurgie indispensable chez les femmes
montré de bénéfice sur la fertilité. Quant au fibrome porteuses de cette pathologie. Elle ne devra donc
sous-séreux, type 6 ou 7, il n'existe aucun lien avec être réservée qu'à des cas particuliers pour soit :
la fertilité que l'on soit en procréation naturelle ou • traiter une forme kystique péricavitaire ;
en assistance médicale à la procréation. • proposer des métrectomies en cas d'hypertro-
En assistance médicale à la procréation, le risque phies majeures de la face antérieure ou posté-
relatif de grossesse et d'implantation en cas de rieure du corps utérin.
Tableau 5.4 Méta-analyse de Pritts : myomes sous-muqueux.

Critères Myomes sous-muqueux
Contrôle : myome sans chirurgie Contrôle : patientes infertiles sans myome
Nombre Risque relatif p Nombre Risque p
d'études (IC à 95 %) d'études relatif (IC à
95 %)
Taux de grossesses 2 2,0 (1,01–3,8) 0,028 2 1,5 (0,9–2,4) NS
Taux d'implantation 0 – – 2 1,1 (0,9–1,4) NS
Taux de naissances 1 2,6 (0,9–7,7) NS 3 1,1 (0,9–1,3) NS
vivantes
Taux de pertes fœtales 1 0,8 (0,4–1,7) NS 2 1,2 (0,5–3,2) NS
Taux d'accouchements 0 – – 0 – NS
prématurés
44
Tableau 5.5 Méta-analyse de Pritts 2009 : myomes intramuraux.

Critères Myomes sous-muqueux Myomes intramuraux
et sous-séreux
Contrôle : myome sans Contrôle : patientes
chirurgie infertiles sans myome
Nombre Risque p Nombre Risque p Nombre Risque p
d'études relatif d'études relatif d'études relatif
(IC à 95 %) (IC à 95 %) (IC à 95 %)
Taux de grossesses 2 2,1 0,028 2 1,5 NS 2 3,8 NS
(1,01–3,8) (0,9–2,4) (0,5–30,1)
Taux d'implantation 0 – – 2 1,1 NS 0 – –
(0,9–1,4)
Taux de naissances 1 2,6 NS 3 1,1 NS 1 1,7 NS
vivantes (0,9–7,7) (0,9–1,3) (0,7–3,7)
Taux de pertes 1 0,8 NS 2 1,2 NS 1 0,7 NS
fœtales (0,4–1,7) (0,5–3,2) (0,3–1,9)
Taux 0 – – 0 – NS 0 – –
d'accouchements
prématurés
Conclusion analysis of published comparative studies. Hum

Reprod 1999 ; 14 : 1243–9.
[2] Zeyneloglu HB, Arici A, Olive DL. Adverse effects of
La chirurgie tubaire ou utérine est clairement hydrosalpinx on pregnancy rates after in vitro fertili-
indispensable pour soit favoriser les fécondations zation embryo transfer. Fertil Steril 1998 ; 70 : 492–9.
spontanées hors techniques d'assistance médi- [3] Dechaud H, Daures JP, Arnal F, et al. Does previous
cale à la procréation, soit optimiser les résultats salpingectomy improve implantation and pregnancy
rates in patients with severe tubal factor infertility who
de ces techniques. L'évolution de cette chirurgie are undergoing in vitro fertilization ? A pilot prospec-
justifie de considérer que la première question à tive randomized study. Fertil Steril 1998 ; 69 : 1020–5.
poser avant tout traitement hystéroscopique d'une [4] Johnson N, van Voorst S, Sowter MC, et al. Surgical treat-
pathologie intracavitaire est de savoir si la femme ment for tubal disease in women due to undergo in vitro
veut conserver ses possibilités de procréation. Dès fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2010 ; 1.
que la réponse est positive ou hésitante, il faudra [5] Kontoravdis A, Makrakis E, Pantos K, et al. Proximal
tubal occlusion and salpingectomy result in similar
faire bénéficier cette cavité utérine de la qualité improvement in in vitro fertilization outcome in patients
des traitements hystéroscopiques qui nous permet with hydrosalpinx. Fertil Steril 2006 ; 86 : 1642–9.
toujours de conserver une cavité apte à la procréa- [6] Strandell A, Lindhard A. Hydrosalpinx and ART.
tion. Cette réflexion est au centre de toute la prise Salpingectomy prior to IVF can be recommended to
en charge chirurgicale de la fertilité ou de l'infer- a well-defined subgroup of patients. Hum Reprod
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tilité. Les bénéfices attendus doivent toujours
[7] Legendre G, Moulin J, Vialard J, et al. Proximal
être mis en balance avec les risques éventuels sur occlusion of hydrosalpinges by Essure® before
la fertilité et les discussions pluridisciplinaires assisted reproduction techniques : a French survey.
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two procedures ? Fertil Steril 2012 ; 98 : 980–5. 2007 ; 22 : 521–6.
46
Quand intervenir Chapitre 6
en cas d'endométriose
avant la procréation
médicalement assistée ?
P. Santulli, V. Gayet, L. Marcellin, M. Bourdon,
P. Marzouk, D. de Ziegler, C. Chapron
L'endométriose, pathologie inflammatoire dont la pelvienne ; l'ovaire ; l'utérus. Par soucis de clarté,
physiopathologie reste mal élucidée, est source de nous avons choisi de regrouper les différents
douleurs pelviennes et d'infertilité [1]. L'hétérogé- mécanismes par lesquels l'endométriose affecte la
néité est une des caractéristiques principales de reproduction, selon le territoire où ils s'exercent.
l'endométriose. Cette hétérogénéité se manifeste L'avantage de cette classification est qu'elle permet
tant sur le plan clinique qu'anatomique. Il existe de mieux comprendre les mécanismes d'action des
trois phénotypes d'endométriose : différentes options thérapeutiques.
• l'endométriose superficielle (SUP) constituée
d'implants adhérents à la surface du péritoine ;
• l'endométriome ovarien (OMA) qui est un
kyste ovarien endométriosique à paroi épaisse Impact de l'endométriose
et à contenu hématique ; sur la fertilité
• l'endométriose profonde (DIE), arbitrairement
définie par une pénétration de la lésion d'au moins Inflammation de la cavité
5 mm sous le péritoine, ou encore par l'envahisse-
pelvienne et conception in vivo
ment de la musculeuse de l'organe cible (figure 6.1).
L'endométriose a un impact sur la fertilité des Le phénomène de régurgitation menstruelle à
patientes à trois niveaux [1] : la cavité abdomino- l'origine de l'endométriose est responsable d'une
Figure 6.1 Les différentes formes d'endométriose.

Infertilité
a. Endométriose superficielle.
b. Endométriome.
c. Endométriose profonde.
47
importante réaction inflammatoire dans la cavité La responsabilité de l'endométriose elle-même,

abdomino-pelvienne. Cette inflammation per- de la présence d'endométriomes ou bien d'un
turbe l'interaction entre spermatozoïde et ovo- antécédent de chirurgie pour endométriome,
cyte. Il en résulte une diminution des chances de afin d'expliquer la mauvaise réponse ova-
conception spontanée ou in vivo. Les données de rienne à la stimulation, est très débattue. Dans
la littérature suggèrent que suite à une prise en une étude récente, Streuli et al. ont démontré que
charge chirurgicale, les possibilités de conception la présence d'un antécédent de chirurgie pour
spontanée dans les 6 à 18 mois suivant l'interven- endométriome ovarien était le facteur princi-
tion sont augmentées. Dans une étude rétrospec- pal responsable d'une altération de la fonction
tive, Vercellini et al. ont rapporté que le taux de ovarienne. Les auteurs ont montré que les taux
conceptions spontanées suite à une chirurgie était d'AMH (anti-mullerian hormone) mesurés juste
d'environ 50 %, indépendamment du stade de la avant la chirurgie n'étaient pas altérés chez les
maladie [2]. Ces résultats, en accord avec de nom- patientes porteuses d'endométriomes, en com-
breuses publications [2], sont corrélés à la qualité paraison à ceux observés chez des patientes du
du geste chirurgical [3]. même âge indemnes de la pathologie. Les taux
plasmatiques d'A MH étaient significativement
Endométriose ovarienne diminués chez les patientes, porteuses ou non
d'endométriomes, qui avaient un antécédent de
et réponse à la stimulation
chirurgie pour endométriome, en comparaison
La localisation ovarienne de l'endométriose avec les patientes n'ayant jamais été opérées [8, 9].
se traduit par la formation d'endométriomes. Ces données supportent l'hypothèse selon
Ceux-ci sont le résultat d'une invagination des laquelle ce serait la chirurgie du kyste endomé-
lésions endométriosiques primaires qui, secon- triosique – et non l'endométriome en tant que
dairement, se remplissent du sang accumulé tel – qui altérerait la réponse ovarienne. Ainsi,
au moment des menstruations au sein du tissu la décision d'opérer un endométriome peut être
ectopique. Les endométriomes interfèrent avec lourde de conséquences pour la fertilité des
le développement des follicules ovariens, non patientes. Dans la très grande majorité des cas, il
seulement en cas de fertilité spontanée [4] mais convient de ne pas opérer les patientes lorsqu'une
également dans un contexte de fécondation assistance médicale à la procréation (AMP) est
in vitro (FIV) où l'on note une diminution du envisagée.
nombre d'ovocytes recueillis lors de la stimula-
tion ovarienne. Cependant, des études récentes Atteinte utérine et réceptivité
retrouvent 43 % de conceptions spontanées à
endométriale
6 mois dans une population de patientes por-
teuses d'endométriome ovarien [5]. L'impact de la Des données récentes ont montré que l'endomètre
présence d'un endométriome ovarien sur l'ovu- eutopique était anormal en cas d'endométriose [10].
lation et la fertilité spontanée reste très contro- Ces altérations fonctionnelles rencontrées en cas
versé et devra, dans les années à venir, faire l'objet d'endométriose semblent altérer la qualité de la
d'études spécifiques. réceptivité endométriale et expliquent ainsi les
La conséquence principale de l'endométriose échecs de grossesse en AMP [11, 12]. Les princi-
ovarienne réside dans une réponse sub-optimale paux mécanismes en cause sont la résistance à la
voire nettement altérée à la stimulation ova- progestérone, l'inflammation et l'existence d'une
rienne, notamment en présence d'endométriomes stéroïdogenèse accrue [1, 13].
bilatéraux [6]. Cette diminution de la réponse Il a été montré que les anomalies endomé-
ovarienne observée en cas d'endométriose est à triales décrites dans l'endométriose régressaient
différencier d'une réponse ovarienne insuffisante suite à la suppression de la fonction ovarienne,
liée à l'âge. En effet, si la qualité ovocytaire est via l'utilisation d'analogues agonistes de la GnRH
diminuée en cas de vieillissement ovarien dû à (gonadotropin-releasing hormone analogue ou
l'âge, elle ne semble pas être altérée en cas d'endo- GnRH-a) [14] ou d'une pilule contraceptive [15].
métriose ovarienne [7]. Des essais cliniques ont montré que 3 à 6 mois de
48
Chapitre 6. Quand intervenir en cas d'endométriose avant la PMA
suppression ovarienne par utilisation de GnRH-a de l'imagerie (échographie pelvienne, IRM et

avant AMP amélioraient significativement les résul- échographie endorectale). Dans la pratique quoti-
tats [16]. En utilisant un traitement par GnRH-a, dienne, l'évaluation de l'intensité des symptômes
l'intensité de la réponse ovarienne à la stimulation douloureux permet d'orienter la réalisation des
n'était pas diminuée en comparaison à un groupe examens complémentaires radiologiques, notam-
contrôle qui ne recevait pas de traitement avant ment en cas d'endométriome ovarien. En effet, en
AMP [16]. Il a récemment été suggéré qu'une nor- présence d'endométriome ovarien, les douleurs
malisation de la réceptivité endométriale pouvait pelviennes sévères sont significativement corrélées
être obtenue dans l'endométriose en supprimant la à la présence de lésions d'endométriose profonde
fonction ovarienne à l'aide d'une pilule œstropro- associée. En cas d'endométriome douloureux, le
gestative, avec l'avantage majeur d'induire moins clinicien doit réaliser un bilan approprié afin d'ap-
d'effets secondaires que les GnRH-a [17]. précier l'étendue de la maladie et de rechercher des
lésions d'endométriose profonde [20].
Cette stratégie de prise en charge globale est
non seulement efficace sur la symptomatologie
En pratique douloureuse [18, 19, 21], mais aussi sur les pos-
sibilités de grossesse [22] tout en minimisant
La prise en charge de l'infertilité dans un contexte le risque de récidive [23–26]. Dans ce contexte,
d'endométriose doit être globale en tenant la chirurgie peut nécessiter la réalisation de
compte, non seulement des douleurs qui peuvent résections étendues (coloproctectomie, cystec-
être associées à l'infertilité, mais aussi du phéno- tomie partielle, chirurgie urétérale), avec pour
type des lésions endométriosiques (SUP, OMA, conséquence un risque de réelles complications
DIE), éventuellement associé à une adénomyose (rétention chronique d'urine, fistule rectovagi-
utérine. Cette prise en charge optimale nécessite nale par exemple) [18, 19]. La chirurgie, notam-
des centres pluridisciplinaires comprenant des ment pour les patientes présentant des lésions
chirurgiens, des praticiens experts en AMP, des de DIE, doit être réalisée par des équipes entraî-
endocrinologues, des radiologues… La patiente nées offrant un plateau chirurgical multidisci-
doit bénéficier d'un diagnostic de qualité avant plinaire (chirurgies gynécologique, intestinale
d'avoir accès, au sein d'une même structure, à la et urologique).
totalité des options thérapeutiques possibles. Si une prise en charge chirurgicale est finale-
La chirurgie augmente les chances de concep- ment retenue, il n'y a pas d'intérêt à proposer des
tion spontanée dans les 6 à 18 mois. Ainsi, il est procédures intermédiaires comme les stimula-
important de déterminer initialement si une tions–inséminations intra-utérines, qui n'offrent
conception spontanée est envisageable avant de aucun bénéfice démontré dans ce contexte [27].
planifier la prise en charge chirurgicale. De ce Au bout du délai préétabli de 6 à 18 mois et en
fait, il est nécessaire de s'assurer de la qualité du l'absence de conception spontanée, une AMP doit
sperme et de la perméabilité tubaire. Il est égale- être proposée.
ment indispensable de déterminer à l'avance s'il Lorsque l'âge de la patiente et/ou une faible
paraît raisonnable pour la patiente de s'accorder réserve ovarienne excluent la possibilité d'at-
un délai de 6 à 18 mois après la chirurgie dans le tendre 6 à 18 mois après la chirurgie, ou encore
but d'obtenir une conception spontanée. Pour cela, lorsque le sperme et/ou le statut tubaire sont
il convient d'étudier la réserve ovarienne (FSH, incompatibles avec une conception spontanée,
œstradiol à J3, AMH et compte folliculaire) et de une AMP doit être entreprise en première inten-
s'assurer que la patiente accepte ce délai. Les prin- tion. Dans ces cas, une suppression de la fonction
cipes de la prise en charge chirurgicale se fondent ovarienne est recommandée avant AMP, que
sur le « radicalité de l'exérèse », reposant sur l'exci- soit par des GnRH-a pendant 3 à 6 mois ou par
sion complète des lésions d'endométriose [18, 19]. pilule œstroprogestative pendant 6 à 9 semaines.
Une telle stratégie ne pourra être envisagée La chirurgie n'est pas recommandée avant l'AMP,
qu'après avoir réalisé une cartographie préopera- puisqu'elle n'améliore pas les chances de succès.
toire de toutes les lésions d'endométriose à l'aide Cette nouvelle règle – « pas de chirurgie avant
49
FIV » – comporte tout de même certaines excep- En conséquence, se pose l'éternel problème de la
tions, il convient d'envisager une chirurgie avant taille limite de l'endométriome au-delà de laquelle
AMP en cas de : une prise en charge chirurgicale est indispensable
• douleurs pelviennes invalidantes ; avant AMP. De nos jours, les données de la litté-
• hydrosalpinx ; rature sont insuffisantes pour établir un seuil de
• doute sur la bénignité de la lésion ovarienne. taille précis. Nous pensons qu'en dessous de 6 à
8 cm, aucun geste n'est nécessaire avant une prise
Le cas particulier en charge en AMP. En cas d'endométriome très
volumineux, un drainage sous échoguidage 2 à
de l'endométriome 4 semaines avant la procédure d'AMP peut être
L'endométriome est la « lésion clé » en matière envisagé et semblerait améliorer les résultats de la
de prise en charge de l'endométriose. En effet, il stimulation [33].
a été démontré que si la chirurgie permet d'aug- Cependant, lorsque le risque de diminution
menter les chances de grossesse spontanée, elle est de la réserve ovarienne est important et que la
aussi associée à une altération de la réserve ova- chirurgie ne peut pas être évitée, il paraît utile de
rienne [9, 28]. Dans un contexte d'endométriose, mettre en place une stratégie de préservation de la
la diminution de la réserve ovarienne a un pro- fertilité en préopératoire via une cryopréservation
nostic de fertilité nettement moins bon comparé d'ovocytes ou d'embryons [34].
à celui d'une diminution de la réserve ovarienne
d'autre origine [29]. Puisqu'il n'existe aucune évi- Le cas particulier
dence à l'heure actuelle quant à la supériorité de
de l'adénomyose
la chirurgie par rapport à l'AMP en termes de
taux de grossesses, en présence d'endométriome, L'adénomyose est définie par la présence de
la stratégie thérapeutique dépend de la balance glandes endométriales et de stroma cytogène, en
bénéfices/risques. position ectopique, à l'intérieur du myomètre.
En cas d'endométriome bilatéral chez une Dans une étude prospective, Naftalin et al. ont
patiente infertile, le risque majeur d'altération mis en évidence, après analyse multivariée, l'exis-
de la réserve ovarienne [6] doit faire orienter la tence d'une association significative entre l'adé-
patiente vers l'AMP de première intention. nomyose et l'âge, la gestité ainsi que l'existence
En cas de récidive d'endométriome après kys- d'une endométriose pelvienne [35]. L'adénomyose
tectomie, le risque de diminution de la réserve est responsable d'une diminution de 30 % des
ovarienne en cas de chirurgie itérative est consi- chances de grossesse en AMP ainsi qu'une aug-
dérablement augmenté [8]. Dans ces situations, mentation du taux de fausses couches sponta-
il est préférable d'orienter la patiente vers une nées [36]. L'impact de l'adénomyose semble être
AMP [30, 31]. encore plus inquiétant en cas de chirurgie d'une
Dans tous les cas où une AMP a été décidée endométriose digestive. En effet, une revue de la
dans un contexte d'endométriome ovarien, une littérature évaluant les taux de grossesses après
antibioprophylaxie doit encadrer la ponction chirurgie de l'endométriose digestive met en
d'ovocytes afin de diminuer le risque de surinfec- évidence une réduction de 68 % des chances de
tion. grossesse en cas d'adénomyose [37]. Cependant,
Selon certaines équipes, la taille importante ces données sont controversées puisqu'une étude
de l'endométriome peut motiver les praticiens à prospective récente a montré que l'adénomyose
réaliser une kystectomie avant prise en charge en asymptomatique n'affectait pas les taux d'implan-
AMP afin de diminuer les risques liés à l'AMP à tation et de grossesse en FIV [38]. Compte tenu
savoir : infection d'endométriome, rupture kys- de la difficulté de la chirurgie conservatrice en
tique, difficulté d'accès aux follicules ou encore matière d'adénomyose, le recours à l'AMP devrait,
aggravation d'une éventuelle symptomatologie dans ce contexte, être privilégié. Les modalités de
douloureuse. Cependant, ces risques demeurent l'AMP en cas d'adénomyose sont peu étudiées.
théoriques et n'imposent pas une exérèse sys- Les séries préliminaires plaident clairement pour
tématique des endométriomes avant AMP [32]. un effet bénéfique des analogues de la GnRH,
50
Chapitre 6. Quand intervenir en cas d'endométriose avant la PMA
prescrits pour une durée de 2 à 6 mois, sur les [11] Giudice LC, Telles TL, Lobo S, Kao L. The molecular
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52
Pathologies endocrines Chapitre 7
(hors axe hypothalamo-
hypophyso-ovarien)
et infertilité
C. Sonigo, C. Vinolas, H. Gronier, J.-N. Hugues
De nombreuses pathologies endocriniennes multimériques de prolactine de masse élevée (big

peuvent se rencontrer au cours d'une prise en et big-big prolactine), sans activité biologique et
charge en médecine de la reproduction. Alors que induisant un faux diagnostic d'hyperprolactiné-
certaines peuvent être une cause de l'infertilité du mie.
couple, d'autres nécessitent une prise en charge L'hyperprolactinémie pathologique est, en géné-
spécifique avant ou pendant la grossesse. ral, associée à des troubles de l'ovulation et des
Les hypogonadismes hypogonadotropes et le troubles du cycle. C'est, en effet, la principale étio-
syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) fai- logie d'hypogonadisme hypogonadotrope acquis
sant l'objet d'un chapitre spécifique, nous n'abor- et une des étiologies les plus fréquentes de trouble
dons ici que les autres endocrinopathies fré- du cycle. Toutes causes confondues, elle repré-
quentes, telles que l'hyperprolactinémie, les sente environ 15 % des aménorrhées secondaires
pathologies thyroïdiennes ou surrénaliennes ainsi chez la femme jeune [2]. L'hyperprolactinémie
que l'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) en peut induire différents tableaux cliniques allant
évaluant leur impact sur la fertilité et en discutant du classique syndrome « aménorrhée–galactor-
les principes de leur prise en charge. rhée », à l'aménorrhée ou oligo-spanioménorrhée
isolée, voire à des cycles anovulatoires mais de
durée sensiblement normale. L'hyperprolactiné-
Hyperprolactinémie mie, observée principalement chez les femmes
jeunes en âge de procréer, représente ainsi une
L'hyperprolactinémie est définie par une éléva- cause essentielle d'infertilité par anovulation, en
tion de la concentration plasmatique de prolac- deuxième position après le SOPK.
tine au-delà de la limite supérieure des valeurs Le dysfonctionnement gonadique est lié à une
présentes dans la population normale (15 à 25 ng/ atteinte hypothalamique par altération de la sécré-
mL selon les méthodes utilisées). La plus haute tion de GnRH (gonadotropin-releasing hormone).
incidence a été mise en évidence chez les femmes Selon des théories anciennes, le déficit gonado-
de 25 à 34 ans [1]. trope serait secondaire à une augmentation du
Devant toute hyperprolactinémie, il faut, en pre- tonus dopaminergique qui inhiberait la pulsatilité
mier lieu, contrôler le dosage dans des conditions de la GnRH ou à une action directe sur les neu-
précises : patiente au repos depuis 15–20 minutes, rones à GnRH, mais ces mécanismes sont large-
absence de tout stress. Si l'hyperprolactinémie est ment controversés. Une étude récente démontre
confirmée, il est d'usage, en l'absence de cause le rôle des kisspeptines, stimulateurs majeurs de
évidente, d'éliminer une macroprolactinémie par l'axe gonadotrope, dans le déficit gonadotrope
Infertilité
la réalisation d'une chromatographie de la prolac- secondaire à l'hyperprolactinémie [3]. Cette phy-

tine. Celle-ci peut révéler la présence de formes siopathogénie, validée chez les rongeurs, semble
53
également valable chez la femme. En effet, comme

chez les souris, les kisspeptines sont un des plus
Pathologies thyroïdiennes
puissants stimulateurs de la GnRH et des injec-
tions de kisspeptines à des femmes en aménor-
Hypothyroïdie
rhée hypothalamique induisent une reprise de la L'hypothyroïdie est une pathologie qui touche
pulsatilité de la LH (luteinizing hormone) [4]. environ 2 à 4 % femmes en âge de procréer. Les
Concernant la fonction utérine et notamment causes les plus fréquentes d'hypothyroïdie sont la
endométriale, plusieurs études montrent l'exis- carence iodée (cause la plus fréquente au niveau
tence d'une hyperplasie associée à une hyperpro- mondial mais rare en France où les apports en
lactinémie, notamment dans le modèle murin. iode sont suffisants en dehors de la grossesse et
En cas d'hyperprolactinémie avérée, un bilan l'allaitement) et la thyroïdite auto-immune de
étiologique doit être réalisé, a fortiori si la patiente Hashimoto. Cette thyroïdite est caractérisée par
présente des cycles anovulatoires. la présence dans la circulation d'auto-anticorps,
Les principales causes d'hyperprolactinémie sont : notamment les anti-thyropéroxidase (anti-TPO)
• les adénomes hypophysaires : c'est l'étiologie et les anticorps antithyroglobuline (anti-TG) de
la plus fréquente. Dans la majorité des cas, les sensibilité moindre. Les symptômes pouvant
adénomes à prolactine sont bénins et sécrètent faire rechercher une hypothyroïdie sont la pré-
uniquement de la prolactine. Cependant, les sence d'un goître, une prise de poids, un ralen-
adénomes mixtes sécrétant à la fois de la prolac- tissement psychomoteur, une sensation de froid.
tine et de l'hormone de croissance ne sont pas Le diagnostic repose, en première intention, sur
rares et nécessitent une prise en charge spécifique ; une réduction de la T4 plasmatique libre asso-
• les hyperprolactinémies dites de déconnexion ciée à une franche élévation de la TSH. Dans ce
(liées à la levée du tonus inhibiteur de la dopa- cas, la recherche d'anticorps anti-TPO s'avère
mine par compression ou destruction de la nécessaire. Notons, à cet égard, que le dosage de
tige pituitaire) par lésions tumorales supra- T3 libre ou totale n'a aucun intérêt pour le dia-
hypophysaires (craniopharyngiome, dysger- gnostic d'hypothyroïdie car la production de
minome) ou lésions infiltratives (sarcoïdose, T3 résulte principalement de la conversion péri-
tuberculose) ; phérique (foie, rein) de la T4. Un syndrome de
• les causes médicamenteuses (neuroleptiques T3 basse isolé, rencontré dans nombre de situa-
par exemple) ; tions cataboliques, ne traduit, en aucun cas, une
• certaines situations physiologiques : grossesse, hypothyroïdie vraie mais une simple mesure
allaitement ; de régulation énergétique. Une hypothyroïdie
• le SOPK : il est souvent associé à une hyper- fruste est définie par une augmentation de la
prolactinémie modérée (rarement au-delà de thyroid stimulating hormone ou TSH (supérieure
40 ng/mL), probablement secondaire à l'état à 4 mUI/L) sans modification des taux de T4
d'hyperœstrogénie chronique. libre. Elle peut être associée ou non à la présence
Lorsqu'une hyperprolactinémie est diagnosti- d'anticorps.
quée au cours d'un bilan d'infertilité, le pronostic Chez les patientes consultant pour infertilité, la
de grossesse est excellent si le reste du bilan est prévalence de l'hypothyroïdie fruste est variable,
normal. En effet, le traitement par agoniste dopa- entre 2 et 14 % [5]. Elle est augmentée chez les
minergique restaure une prolactinémie normale patientes présentant des troubles du cycle. Cepen-
et des cycles ovulatoires dans 80 à 90 % des cas. dant, sa physiopathologie demeure mal connue, le
Alors que la bromocriptine (Parlodel ®) est le trai- rôle de l'hyperprolactinémie qui serait induite pas
tement de référence en cas de désir de grossesse, une élévation importante de la thyrotrophin relea-
la cabergoline (Dostinex®) semble être une bonne sing hormone (TRH) n'apparaissant que relatif
alternative avec un taux de grossesses très satis- même en cas d'hypothyroïdie sévère. La présence
faisant après traitement et une absence d'effets isolée d'anticorps anti-TPO au 1er trimestre de
secondaires sur le déroulement de la grossesse et grossesse a été retrouvée corrélée à un sur-risque
le développement fœtal. Le traitement chirurgical d'infertilité inexpliquée. De plus, une élévation
a des indications limitées sauf dans les cas d'adé- de la TSH et/ou la présence d'anticorps anti-TPO
nome mixte où il est systématique. ont également été identifiées comme responsables
54
Chapitre 7. Pathologies endocrines et infertilité
de fausses couches spontanées (FCS) et de FCS liés à des modifications de l'axe gonadotrope
à répétition, de pré-éclampsie, de sur-mortalité expliquées par une augmentation des concentra-
périnatale, de poids de naissance diminué, et de tions circulantes de la sex hormone binding pro-
prématurité. À l'heure actuelle, l'American Thy- tein (SHBG). Cette augmentation de la protéine
roid Association (ATA) recommande le dosage porteuse des hormones stéroïdes peut induire
de la TSH chez une patiente consultant pour une augmentation des estrogènes et des andro-
infertilité [6]. Par ailleurs, le dosage de la TSH et gènes. Par ailleurs, en cas d'hyperthyroïdie, la
la recherche d'anticorps antithyroïdiens doivent LH et la follicle-stimulating hormone (FSH) plas-
faire partie du bilan de FCS à répétition. matiques sont parfois augmentées, sans altéra-
En dehors d'un contexte de grossesse ou de tion de leur pulsatilité.
désir de grossesse, le traitement repose sur la Une hyperthyroïdie maternelle non équilibrée
substitution par lévothyroxine synthétique per os. peut être également responsable de complica-
Les recommandations américaines de l'American tions maternelles (insuffisance cardiaque princi-
Association of clinical endocrinologists (AACE) palement) mais surtout obstétricales comme la
et l'American Thyroid Association (AACE/ATA) prématurité, le retard de croissance intra-utérin,
publiées en 2011 [6] préconisent l'instauration le diabète gestationnel nécessitant le recours à
d'une opothérapie lorsque : une césarienne. Les risques pour l'enfant à naître
• la TSH est supérieure à 10 mUI/L ; sont la survenue d'une thyrotoxicose fœtale ou
• la TSH est comprise entre 4 et 10 mUI/L en néonatale ainsi que la survenue d'autisme et
présence d'anti-TPO. En effet, la présence des d'hyperactivité. L'ensemble de ces complications
anticorps anti-TPO augmente le risque de déve- de l'hyperthyroïdie est diminué par l'admi-
lopper une hypothyroïdie. nistration des antithyroïdiens de synthèse. Le
L'hypothyroïdie traitée n'est pas un facteur de recours au propytlthiouracil (PTU) paraît pré-
risque d'infertilité ou de pathologie obstétricale. férable aux autres antithyroïdiens de synthèse
Cependant, en cas d'opothérapie insuffisante lors (type Néomarcazole®) pour réduire les risques
de la grossesse, il existe un sur-risque d'hyper- tératogènes. De même, l'IRAthérapie (iode 131)
tension artérielle gravidique et de pré-éclampsie n'est pas conseillée en première intention chez la
ainsi que, chez l'enfant issu de ces grossesses, femme jeune.
une baisse du quotient intellectuel moyen. Le Ainsi, le traitement d'une hyperthyroïdie authen-
fonctionnement thyroïdien étant modifié pen- tifiée est primordial avant d'envisager une gros-
dant la grossesse, l'opothérapie doit être majorée sesse. En cas de désir de grossesse rapide, ou si
de 30 à 50 % dès la connaissance de la grossesse, échec de traitement médical, la chirurgie thyroï-
au maximum entre 4 et 6 semaines d'aménor- dienne peut être proposée mais une opothérapie
rhée (SA) avec pour objectif une TSH inférieure substitutive sera nécessaire à vie.
à 2,5 mUI/L pendant le premier trimestre [6], afin
de diminuer les complications de l'hypothyroïdie
maternelle et de prévenir le risque de FCS [7]. Par
extension, l'objectif de TSH sous traitement est
Pathologies surrénaliennes
abaissé à 2,5 mUI/L dès la période périconcep- Hyperplasie congénitale
tionnelle chez les patientes présentant une hypo-
des surrénales
thyroïdie connue.
La principale pathologie surrénalienne pouvant
impacter la fertilité est l'hyperplasie congénitale
Hyperthyroïdie des surrénales (HCS). Il s'agit d'une pathologie
L'hyperthyroïdie est moins fréquente que génétique de transmission autosomique récessive.
l'hypothyroïdie et concerne moins de 1 % des Le déficit en 21-hydroxylase, en rapport avec les
grossesses. L'étiologie la plus fréquente est la mutations du gène CYP21A2, est impliqué dans
maladie de Basedow. 90 à 95 % des cas. Plusieurs mutations peuvent être
Une hyperthyroïdie peut être responsable retrouvées. Le degré variable de déficit est fonc-
d'infertilité. Des troubles du cycle sont retrou- tion du type de mutation avec une bonne corréla-
vés dans environ 20 % des cas. Ils peuvent être tion génotype/phénotype. Les patientes atteintes
55
d'HCS peuvent être homozygotes ou hétérozygotes • l'hypersécrétion de progestérone responsable

composites, l'expression de la maladie étant déter- également d'une altération de la maturation
minée par la mutation la moins sévère. endométriale et de la glaire cervicale.
Le déficit en 21-hydroxylase entraîne une Par ailleurs, une augmentation du risque de
augmentation de la sécrétion des précurseurs FCS est constatée dans cette population. Cepen-
du cortisol, en particulier de la 17-hydroxy-pro- dant, dans ce contexte, la fertilité spontanée
gestérone (17-OHP) et de la progestérone mais de ces patientes n'est que rarement altérée bien
aussi des androgènes surrénaliens dont la delta- qu'améliorée par des traitements ponctuels par
4-androstenedione. glucocorticoïdes. Ainsi, chez des patientes por-
Selon le degré du déficit, il existe plusieurs teuses d'une FNC de bloc en 21-hydroxylase, un
formes cliniques allant de la forme classique (FC) traitement par hydrocortisone peut être mis en
sévère, à révélation néonatale avec déficit en aldos- place pour tenter d'améliorer la fertilité et éviter
térone et perte de sel à la forme non classique un sur-risque de FCS.
(FNC), à révélation tardive. La FNC peut être Le traitement des FNC est symptomatique.
diagnostiquée dans le cadre d'un bilan d'hyper En cas d'hyperandrogénie, les traitements anti-
androgénie clinique, de dysovulation ou d'infer- androgènes sont les plus efficaces. En cas de désir
tilité. Du fait des similitudes cliniques, la FNC de grossesse ou de prise en charge en assistance
du déficit en 21-hydroxylase est le principal dia- médicale à la procréation (AMP), le traitement par
gnostic différentiel du SOPK. Le diagnostic peut glucocorticoïde, exerce un rétrocontrôle négatif
également être porté devant une augmentation du sur l'adrenocorticotropic hormone (ACTH), rédui-
taux de progestérone en phase folliculaire ou après sant ainsi la sécrétion des androgènes surréna-
désensibilisation de l'axe gonadotrope chez des liens et de leurs précurseurs. Il permet, de ce fait,
patientes suivies en aide médicale à la procréation. de normaliser les taux d'hormones stéroïdiennes
Le diagnostic biologique repose sur le dosage de dans près de 90 % des cas et d'améliorer la régula-
la 17-OHP plasmatique de base et après stimula- rité des cycles menstruels et l'implantation.
tion par 0,25 mg de Synacthène®. Ce dosage doit Avant d'envisager une grossesse, il est primor-
impérativement être réalisé le matin à jeun, en dial d'informer la patiente du risque de transmis-
première partie de cycle chez les femmes ovula- sion de la pathologie à la descendance. En effet,
toires et à distance d'un traitement par glucocor- dans la FNC, la patiente peut être porteuse soit
ticoïdes. Si l'objectif est d'écarter formellement le de deux mutations non sévères, soit d'une muta-
diagnostic de déficit en 21-hydroxylase, certains tion sévère associée à une mutation non sévère.
préconisent ce test de manière systématique, Le dépistage du conjoint doit être systématique,
quelle que soit la valeur de 17-OHP de base. La avant tout projet parental, en cas de présence
valeur seuil de 10 ng/mL après injection de Synac- d'une mutation sévère sur l'un des deux allèles.
thène® est la plus communément admise pour Ce dépistage peut être réalisé en deux temps, avec
détecter cette pathologie. un premier dépistage biologique par dosage du
L'origine de l'infertilité parfois présente chez les 21-désoxycortisol après stimulation par Synac-
patientes présentant une FNC est multifactorielle. thène® puis par analyse moléculaire. Si la gros-
Elle peut être secondaire à une anovulation chro- sesse est à risque (mutation sévère chez les deux
nique et/ou à des anomalies endométriales. Les parents), le couple doit être pris en charge dans
troubles du cycle, retrouvés chez environ 50 % des une structure spécialisée dès l'annonce de la
patientes, peuvent être expliqués par : grossesse. La mère doit débuter un traitement
• l'hypersécrétion permanente d'androgènes sur- par déxamethasone avant 8 SA afin de prévenir
rénaliens qui ont un effet ovarien via des récep- la virilisation d'un fœtus féminin. Une détermi-
teurs présents sur les cellules de la granulosa ; nation du sexe sur sang fœtal maternel peut être
• l'hyperœstrogénie secondaire à l'aromatisation réalisée rapidement. En cas de fœtus féminin, le
des androgènes et qui exercerait un rétrocon- traitement est poursuivi jusqu'au diagnostic molé-
trôle négatif continu sur l'axe hypothalamo- culaire qui peut être réalisé à partir de 11–12 SA.
hypophysaire entraînant une perte de cyclicité En cas d'atteinte sévère, le traitement peut être
de la sécrétion des gonadotrophines d'où une poursuivi pendant toute la grossesse et une prise
perturbation de l'ovulation ; en charge néonatale sera à prévoir.
56
Chapitre 7. Pathologies endocrines et infertilité
Syndrome de Cushing dans la population générale. Hormis les complica-

tions liées à l'hypo-œstrogénie chronique (ostéo-
Le syndrome de Cushing correspond à une porose, risque cardiovasculaire), la principale
sécrétion excessive de cortisol par la corticosur- conséquence de l'IOP est l'infertilité. Les taux de
rénale. L'hypercortisolisme peut être secondaire grossesses spontanées, dans le cadre d'une IOP
à une tumeur surrénalienne, bénigne (adénome avérée, sont estimés entre 3 et 10 % [9].
surrénalien) ou maligne (cortico-surrénalome), Dans 90 % des cas, l'IOP est idiopathique.
sécrétant de façon autonome du cortisol. Il peut L'origine est en majorité génétique : syndrome de
également être lié à la stimulation de la surrénale Turner, prémutation du gène FMR1, mutations
parfois secondaire à des tumeurs hypophysaires des gènes FOXL2, FSH, FSHR, BMP15, GDF9,
ou ectopiques sécrétant excessivement de l'ACTH. NOBOX… Les causes iatrogènes sont également
Les signes évocateurs d'un syndrome de Cushing fréquentes : post-chimiothérapie, post-radiothé-
sont : une prise de poids, une obésité et érythrose rapie pelvienne, post-chirurgie ovarienne. Enfin,
faciale, une atrophie musculaire prédominant sur rarement, une origine auto-immune est en cause.
les cuisses, un diabète, une hypertension arté- Le bilan étiologique de première intention com-
rielle, une ostéoporose. L'hypersécrétion de corti- porte un caryotype à la recherche d'un syndrome
sol peut également entraîner une hyperandrogénie de Turner et la recherche d'une prémutation du
clinique, une aménorrhée par déficit gonadotrope gène FMR1. La recherche des autres mutations
et une infertilité par dysovulation. Ainsi, le syn- et de la présence d'anticorps anti-ovaire n'est pas
drome de Cushing est également un diagnostic réalisée en routine.
différentiel du SOPK. Le syndrome de Turner, touchant environ
Afin de confirmer une hypersécrétion de cor- 1/2500 à 1/3000 naissances féminines, est l'ano-
tisol, l'évaluation du cortisol libre urinaire des malie chromosomique la plus fréquente chez les
24 heures est un des examens les plus fiables. filles. Il se caractérise par une monosomie totale
En cas de normalité, le diagnostic de syndrome ou partielle, ou une anomalie de structure de l'un
de Cushing peut être éliminé. Pour confirmer le des deux chromosomes X responsable, notam-
diagnostic, d'autres examens complémentaires ment, d'une dysgénésie gonadique. C'est la pre-
doivent être prescrits comme un dosage du cor- mière cause chromosomique d'IOP. Le mécanisme
tisol sanguin ou salivaire à minuit et un test de de la déplétion folliculaire serait une accélération
freinage minute à la dexaméthasone. Une fois de l'atrésie folliculaire physiologique. Dans la
l'hypercortisolisme confirmé, il est important majorité des cas, l'IOP est précoce, se manifestant
de rechercher la cause de cette hypersécrétion de par un impubérisme et une aménorrhée primaire,
cortisol par un test de freinage fort, un dosage des ovaires de petite taille (ou en bandelette)
d'ACTH, une imagerie surrénalienne ou hypo- voire absents, ainsi qu'une hypoplasie utérine par
physaire. hypo-œstrogénie. Cependant, le tableau clinique
La prise en charge de l'infertilité dans cette peut être très variable, en fonction du stock folli-
situation pathologique est contre-indiquée jusqu'à culaire résiduel. Ainsi, jusqu'à 25 % des patientes
la guérison du syndrome. Lorsqu'une grossesse présentent un certain degré de développement
est autorisée par l'endocrinologue, un bilan méta- pubertaire spontané. Une ménarche spontanée
bolique et vasculaire doit être réalisé avant la mise est décrite dans 2 à 5 % des cas [10]. L'infertilité
en route du projet parental. primaire touche 95 à 98 % des patientes. Les gros-
sesses spontanées sont rares, de l'ordre de 2 à 6 %
et surviennent en majorité chez des patientes pré-
Insuffisance ovarienne prématurée sentant un caryotype mosaïque ou une délétion
distale de Xp (102), exceptionnellement chez des
L'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est patientes 45, X0.
définie par une aménorrhée de plus de 4 mois, La prévalence de l'IOP chez les femmes por-
liée à un hypogonadisme hypergonadotrope (taux teuses d'une prémutation FMR1 est estimée entre
de FSH en phase folliculaire > 30 UI/L sur deux 13 et 26 %. Le risque d'IOP est corrélé au nombre
prélèvements à 1 mois d'intervalle), avant l'âge de de triplets CGG selon une relation non linéaire : il
40 ans [8]. Elle touche environ 1 % des femmes serait relativement faible entre 60 et 79 répétitions,
57
maximal entre 80 et 99 et intermédiaire au-delà de Ainsi, la recherche d'une endocrinopathie est

100 triplets. Une prémutation est retrouvée dans indispensable au cours de la prise en charge d'une
0,8 à 7,5 % des cas d'IOP sporadique et dans plus de infertilité féminine, surtout si la patiente pré-
13 % des cas d'IOP familiale [11]. Les femmes por- sente des troubles de l'ovulation. Les explorations
teuses d'une mutation complète ne présentent pas doivent être guidées par l'interrogatoire et l'exa-
de sur-risque d'IOP. Outre une IOP avérée, ces men clinique. La mise en place d'un traitement
femmes peuvent présenter une altération de la spécifique permet d'améliorer le plus souvent le
fonction reproductive se traduisant par une irré- pronostic de fertilité et de participer à la prise en
gularité menstruelle, un raccourcissement de la charge globale des patientes.
phase folliculaire, une augmentation du taux de
FSH ou une diminution du taux d'anti-mullerian Références
hormone (AMH) par rapport à des patientes du
[1] Kars M, et al. Estimated age- and sex-specific inci-
même âge non porteuses. Chez des patientes pré- dence and prevalence of dopamine agonist-treated
sentant une insuffisance ovarienne occulte (c'est-à- hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;
dire patientes présentant une baisse de la réserve 94 : 2729–34.
ovarienne mais conservant des cycles réguliers), la [2] Practice Committee of American Society for
prévalence de la prémutation est plus élevée. Reproductive Medicine. Current evaluation of ame-
La prise en charge de l'infertilité dépend de la norrhea. Fertil Steril 2008 ; 90 : S219–25.
[3] Sonigo C, et al. Hyperprolactinemia-induced ova-
sévérité de l'IOP. Le don d'ovocytes doit être pro- rian acyclicity is reversed by kisspeptin administra-
posé lorsque l'IOP est réellement avérée. En outre, tion. J Clin Invest 2012 ; 122 : 3791–5.
une prise en charge en préservation de la fertilité [4] Jayasena CN, et al. Subcutaneous injection of kiss-
peut être proposée si le diagnostic est posé suffi- peptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion
samment tôt et s'il persiste une activité ovarienne in women with hypothalamic amenorrhea, but chro-
nic administration causes tachyphylaxis. J Clin
résiduelle. Par ailleurs, la prise en charge de l'in-
Endocrinol Metab 2009 ; 94 : 4315–23.
fertilité des patientes présentant un syndrome de [5] Gronier H, Sonigo C, Jacquesson L. Impact of thy-
Turner ou une prémutation du gène FMR1 pose roid function on fertility. Gynecol Obstet Fertil
certains problèmes spécifiques. Dans le cadre du 2015 ; 43 : 225–33.
syndrome de Turner, le pronostic de la grossesse [6] Stagnaro-Green A, et al. Guidelines of the American
est réservé compte tenu des possibles complica- Thyroid Association for the diagnosis and management
of thyroid disease during pregnancy and postpartum.
tions cardiovasculaires et un bilan à la recherche Thyroid Off J Am Thyroid Assoc 2011 ; 21 : 108–25.
de malformations cardiaques ou aortiques doit [7] Vissenberg R, et al. Treatment of thyroid disorders
être systématique avant toute prise en charge, y before conception and in early pregnancy : a systema-
compris avant don d'ovocytes. Dans le cadre d'une tic review. Hum Reprod Update 2012 ; 18 : 360–73.
prémutation FMR1, le risque de transmission à la [8] Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure.
descendance d'un syndrome de l'X fragile, pre- Orphanet J Rare Dis 2006 ; 1 : 9.
[9] Letur H, Martin-Pont B, Fénichel P, GEDO.
mière cause génétique de retard mental chez le Spontaneous pregnancies and premature meno-
garçon, doit être évoqué, et une prise en charge pause. Gynecol Obstet Fertil 2004 ; 32 : 748–55.
en diagnostic pré-implantatoire ou prénatal doit [10] Abir R, et al. Turner's syndrome and fertility : cur-
être proposée. Enfin, la prescription d'un traite- rent status and possible putative prospects. Hum
ment hormonal substitutif ne doit pas être oubliée Reprod Update 2001 ; 7 : 603–10.
[11] Murray A, et al. Population-based estimates of the
afin de prévenir les risques ostéoporotiques et
prevalence of FMR1 expansion mutations in women
cardiovasculaires liés à la carence œstrogénique, with early menopause and primary ovarian insuffi-
et améliorer le confort de ces patientes (bouffées ciency. Genet Med Off J Am Coll Med Genet 2014 ; 16 :
vaso-motrices, sécheresse vaginale…). 19–24.
58
La spermatogenèse Chapitre 8
J.-F. Guérin
La spermatogenèse se définit comme l'évolution Ces périodes pré- et péri-natales sont donc cru-
de la lignée germinale mâle, aboutissant à la pro- ciales pour la spermatogenèse, dans la mesure
duction de spermatozoïdes, résultat de l'évolution où son bon déroulement, à partir de la puberté,
d'une spermatogonie souche. dépend du nombre et de la qualité des cellules de
La spermatogenèse se déroule dans les tubes Sertoli.
séminifères (TS) des testicules, eux-mêmes conte- Pendant toute l'enfance, les testicules restent
nus dans des lobules (dont le nombre est estimé petits, et sur une coupe de tube séminifère on ne
entre 200 et 300). Ces TS sont entourés par une verrait que des spermatogonies et des noyaux ser-
membrane propre constituée de myofibroblastes toliens. La puberté est caractérisée par l'élévation
et de fibres ; ils sont pelotonnés sur eux-mêmes, progressive des taux de gonadotrophines, qui va
leur longueur déroulée est estimée à près d'un avoir pour conséquence un démarrage de la sper-
mètre. Ainsi, sur une biopsie, vont apparaître plu- matogenèse, aboutissant à la production de sper-
sieurs sections d'un même tube. matozoïdes.
À l'intérieur du TS, on trouve deux types de cel-
lules : les cellules constituant la lignée germinale
(des spermatogonies aux spermatozoïdes), et des
cellules somatiques – les cellules de Sertoli – qui Déroulement
entretiennent des rapports étroits avec les cellules de la spermatogenèse
germinales.
Chez l'homme comme chez tous les mammifères,
celle-ci comprend trois étapes :
• une phase de multiplication ;
Mise en place et évolution • une phase de méiose ;
de la spermatogenèse • une phase de différenciation : la spermiogenèse.
au cours de l'ontogenèse
Les cellules germinales primordiales colonisent le

Phase de multiplication
testicule en formation et se différencient en sper- Elle concerne les spermatogonies.
matogonies souches au cours du 2e mois embryon- On en distingue trois types : Ad, Ap et B. Les
naire. Les cellules de Sertoli se multiplient et se différences entre elles sont peu évidentes en
différencient au cours de la vie intra-utérine, microscopie optique. On les différencie principa-
mais également dans les premiers mois après la lement par l'aspect de la chromatine nucléaire :
naissance, sous l'effet d'une élévation fugace des sombre pour les Ad (dark), claire pour les Ap
hormones gonadotropes FSH (follicle-stimulating (pale), en amas pour les B. Les spermatogonies Ad
hormone) et LH (luteinizing hormone) : on a pu constituent le pool de réserve ; on peut les considé-
Infertilité
parler de « mini-puberté » [1]. rer comme les spermatogonies souches.
59
Le mode de division des spermatogonies over, donc ayant un contenu « 2C » d'A DN. La
Ad, décrit il y a de nombreuses années par deuxième division méiotique s'enclenche immé-
Clermont [2], est particulier dans le sens où les diatement, elle est beaucoup plus courte que la
deux cellules filles ont des destinées différentes : première, et aboutit à la constitution de quatre
l'une reste strictement identique à la cellule mère, spermatides contenant 23 chromosomes à un
l'autre évolue en spermatogonie Ap. Ainsi, le pool chromatide (soit un contenu « 1C » d'A DN).
des cellules de réserve reste en théorie conservé
à l'identique. La division des cellules Ap aboutit Phase de différenciation :
à deux cellules filles évoluant en spermatogo-
nies B, qui subissent une ultime division pour la spermiogenèse
donner deux spermatocytes I qui répliquent leur La spermiogenèse correspond à un ensemble
ADN pour se préparer à la méiose. Ils ont donc de transformations morphologiques et phy-
un contenu « 4C » d'ADN ; on parle de stade « pré- siologiques qui aboutit à la transformation
léptotène ». d'une cellule sans particularité (la spermatide
ronde) en une cellule hautement différenciée : la
Phase de méiose spermatide allongée, qui va elle-même évoluer
en spermatozoïde. On distingue trois événements
Le spermatocyte I (dit « de premier ordre ») principaux sur le plan morphologique (figure 8.1) :
rentre en première division de méiose, caracté- • la formation de l'acrosome, à partir de vésicules
risé par une prophase longue et complexe. Celle- golgiennes qui vont fusionner, pour constituer
ci aboutit à la formation de deux cellules filles à une grosse vésicule dite « acrosomique ». Celle-
23 chromosomes (spermatocytes II), constitués ci va s'étaler progressivement jusqu'à recouvrir
de deux chromatides remaniées par les crossing- les deux tiers antérieurs du noyau, tandis que
Appareil de Golgi
Vacuole acrosomique
Mitochondrie
Chromatine non condensée
Centriole proximal
Centriole distal
Spermatide ronde
Acrosome
Chromatine
progressivement
condensée
Corps
Mitochondries résiduel
Flagelle en extension
Spermatide en cours
Spermatide allongée
d’élongation
Figure 8.1 La spermiogenèse.
60
Chapitre 8. La spermatogenèse
son contenu se densifie. L'acrosome constitue La gamète mâle :

un sac bourré d'enzymes (hyaluronidase, acro- le spermatozoïde
sine…). Au cours de la fécondation, la liaison à
la zone pellucide de l'ovocyte déclenche la réac- À l'issue de la spermiation, le spermatozoïde,
tion acrosomique consistant en la formation de dont la longueur est d'environ 50 à 60 μm, a
petites vésicules entre la membrane cellulaire et acquis sa morphologie définitive, toutefois sa
la membrane acrosomique externe, et aboutis- maturation n'est pas achevée : ce n'est qu'à l'issue
sant à la libération du contenu acrosomique ; du transit dans l'épididyme, dont la durée est
• la formation du flagelle, à partir d'un des deux estimée à 10 à 12 jours dans l'espèce humaine,
centrioles : le centriole distal ; celui-ci est à l'orique le spermatozoïde aura acquis une mobi-
gine de la formation et de l'extension de dou- lité progressive (qui ne s'exprimera néanmoins
blets de microtubules constituant l'axonème, qu'après l'éjaculation), ainsi que la capacité à
autour duquel vont s'organiser des structures reconnaître et se lier à la zone pellucide.
dites « péri-axonémales ». Dans le même temps, Sa structure [3] est représentée dans la figure 8.2.
on assiste à un glissement de la membrane cel- On distingue une tête, pyriforme, d'environ 5 μm
lulaire en direction du flagelle naissant, entraî- de long, et un flagelle dont la longueur est d'en-
nant le cytoplasme avec ses mitochondries, viron 50 μm, comprenant deux parties : la pièce
qui vont s'organiser en un manchon autour du intermédiaire qui contient les mitochondries dis-
flagelle. Une partie importante du cytoplasme posées en gaine hélicoïdale, et la pièce principale
sera considérée comme excédentaire et sera éli- où la gaine fibreuse, également de disposition
minée sous la forme d'un « corps résiduel » au hélicoïdale, remplace la gaine mitochondriale (la
moment de la spermiation ; gaine fibreuse et les fibres denses représentent les
• la condensation de la chromatine : celle-ci est structures péri-axonémales).
progressive au cours de la spermiogenèse. Elle
est due essentiellement à un remplacement de la
majorité des histones (nucléoprotéines basiques
associées à l'ADN dans toutes les cellules) par
Le cycle spermatogénétique
des protamines codées par le génome haploïde. Il définit l'ensemble des événements, à l'échelle
Ces protamines, riches en arginine, vont com- cellulaire, compris entre l'entrée en mitose d'une
pacter la chromatine de manière impression- spermatogonie Ad et la libération de 16 sperma-
nante, en « cassant » l'organisation classique tozoïdes qui en dérivent. La durée de ce cycle est
en nucléosomes. Le bon déroulement de cette estimée à 74 jours [2] et le rendement théorique
condensation est important pour l'avenir, car est de seize (figure 8.3), ce qui le place parmi les
elle assurera la protection du génome du sper- plus faibles chez les mammifères, en raison du
matozoïde contre les agressions ultérieures, faible nombre d'étapes de la phase de multiplica-
d'abord dans les voies génitales masculines, puis tion. Dans la réalité, ce rendement est plus faible,
dans le tractus féminin, lorsque le gamète mâle car des phénomènes d'apoptose existent à toutes
remontera en direction des trompes. Il est actuelles étapes et pourraient concerner jusqu'à près de
lement admis qu'un défaut de condensation peut la moitié des cellules. Au total, on peut considérer
se traduire par un pourcentage plus élevé de que l'efficacité de la spermatogenèse dans l'espèce
spermatozoïdes avec un ADN fragmenté. humaine est une des plus faibles parmi les mam-
La spermiogenèse s'achève par la spermiation, mifères.
c'est-à-dire la libération des spermatozoïdes dans Tout laisse à penser que lors d'une destruc-
la lumière du tube séminifère. Le rôle des cellules tion partielle de la lignée germinale, par exemple
de Sertoli est très important, car elles phagocytent après une chimiothérapie, la première étape de
le résidu cytoplasmique et pourraient par là exer- « reconstruction » va consister en un repeuple-
cer une ultime régulation sur la spermatogenèse. ment des spermatogonies. Ce n'est qu'une fois le
Ainsi, un pourcentage anormalement élevé de pool reconstitué, au moins partiellement, que les
spermatozoïdes ayant gardé leur résidu cytoplas- phases de méiose et de spermiogenèse s'enclen-
mique, noté dans le spermocytogramme, peut cheront, ce qui se traduira par la réapparition de
traduire un dysfonctionnement sertolien. spermatozoïdes dans l'éjaculat.
61
Acrosome
Espace péri acrosomique
Noyau
Tête
Anneau nucléaire
Cape
post Membrane cytoplasmique
acrosomique
Espace Centriole proximal
nucléaire Colonnes
postérieur segmentées
Plaque basale Doublet
Mitochondries périphérique
Doublet
central
Pièce Fibre dense
intermédiaire
Mitochondrie
Coupe transversale
de la pièce intermédiaire
Pièce principale Colonne

longitudinale
Gaine fibreuse
Gaine fibreuse
Microtubules Coupe transversale
Fibre dense de l’axonème
du début de la pièce principale
Coupe longitudinale
Figure 8.2 Ultrastructure du spermatozoïde.
Renouvellement
des spermatogonies Ad 27 jours
LIGNÉE
DURÉE Spermatogonie Ad GERMINALE
Multiplications
des cellules souches 1 spermatogonie Ap
27 jours
de Ap Spermatogonie B
à
SP I Spermatocyte I
23 jours Croissance
et 24 jours
SP I meïose I
Meïose 1 jour
Spermatocyte II
de SP I
Meïose II
à SP II
23 jours Spermatide
S
P
E
R 23 jours
M Corps résiduels
I
Spermiogenèse O
G 16
E spermatozoïdes
N
È
S
E
Durée totale : 74 jours
Figure 8.3 Le cycle spermatogénétique : durée et rendement.

62
Chapitre 8. La spermatogenèse
Cellule de Sertoli et contrôle La cellule de Sertoli est extrêmement complexe

sur les plans structural et fonctionnel. En schéma-
de la spermatogenèse tisant, on peut dire qu'elle assure :
• un rôle nourricier pour les cellules germinales,
Les cellules de Sertoli constituent « l'armature » en particulier à partir de la méiose ;
du tube séminifère. Elles sont en contact étroit • la régulation de la multiplication des spermato-
avec les cellules germinales qui apparaissent gonies [5] ;
« nichées » dans des espaces ménagés entre des • la migration des cellules germinales, dont l'évo-
cellules de Sertoli adjacentes (figure 8.4). Des dis- lution globale est centripète, avec une succes-
positifs de jonctions étanches très p articulières sion de phases d'ouverture et de fermeture des
permettent de distinguer deux compartiments : dispositifs de jonction intercellulaire ;
un basal, qui contient les spermatogonies et les • la spermiation ;
spermatocytes I préloptotènes (correspondant à • la sécrétion de molécules spécifiques, comme
la phase de multiplication), et un « ad-luminal », l'androgen binding protein qui assure le trans-
contenant toutes les autres cellules. Les jonctions port local des androgènes, et d'autres de type
serrées constituent l'élément essentiel de la bar- hormonal (inhibine, AMH…) ;
rière hématotesticulaire qui isole totalement ce • la transformation des androgènes en œstro-
second compartiment du milieu intérieur [4] ; gènes (par une aromatase) ou en 5-α-DHT (par
ainsi, les étapes de méiose et de spermiogenèse une 5-α-réductase).
sont entièrement sous le contrôle de la cellule de La cellule de Sertoli constitue le principal acteur
Sertoli. Toute effraction de cette barrière pourra de régulation endocrine, paracrine et autocrine de
être à l'origine d'une auto-immunisation visant la spermatogenèse. De nombreux articles et cha-
la lignée germinale, avec pour conséquence une pitres d'ouvrages traitent de la question [6, 7] aussi
altération de la spermatogenèse pouvant être on se contentera d'un aperçu synthétique. La cellule
définitive. de Sertoli est soumise à l'action de deux hormones :
Spermination en cours Libération spermatozoïdes
Phagosome
Spermatides (corps résiduel)
allongées
Spermatocytes II
Spermatides
rondes
Jonction serrée Spermatocytes I

en prophase
Noyau sertolien
Spermatocytes I
en préleptotène
Jonction serrée
Membrane
propre
Spermatogonies
Figure 8.4 La cellule de Sertoli : rapports avec les cellules de la lignée germinale.
63
• la FSH, sécrétée par l'hypophyse, qui exerce ypogonadotrope indiquent clairement que seule
h
son action via des récepteurs membranaires, l'association des deux hormones permet d'instau-
déclenchant une élévation d'AMP cyclique, et rer ou de restaurer une spermatogenèse normale
l'activation de protéine kinases ; sur les plans quantitatifs et qualitatifs. Pour des
• la testostérone, synthétisée par les cellules de raisons mentionnées plus haut, il faut donner une
Leydig stimulées par la LH hypophysaire ; ces association FSH–hCG (ou hMG–hCG), et non
cellules sont situées dans les espaces interstitiels, FSH–testostérone.
au contact des capillaires sanguins. La testosté-
rone pénètre dans la cellule de Sertoli par voie
paracrine (et non endocrine), et va se lier à des
récepteurs nucléaires ; une fois dans le noyau, elle Références
va déclencher l'activation de nombreux gènes. [1] Sharpe RM, Fraser HM, Brougham MF, et al. Role of
On estime que la concentration intratubulaire de the neonatal period of pituitary-testicular activity in
testostérone est au moins 100 fois supérieure à la germ cell proliferation and differentiation in the pri-
concentration plasmatique : un apport exogène mate testis. Hum Reprod 2003 ; 18 : 2110–7.
[2] Clermont Y. Kinetics of spermatogenesis in mam-
de testostérone n'aurait aucune conséquence sur mals : seminiferous epithelium cycle and spermato-
cette concentration, en revanche elle déclencherait gonial renewal. Physiol Rev 1972 ; 52 : 198–235.
immanquablement un rétrocontrôle négatif sur le [3] Bujan L. Le spermatozoïde. In : Collège h
ospitalo-universitaire
gonostat hypothalamo-hypophysaire, entraînant de biologie et médecine du développement et de la reproduc-
une chute de sécrétion des gonadotrophines, et au tion. Biologie de la reproduction et du développement. Coll.
final une inhibition de la spermatogenèse. PACES. Paris: Ellipses; 2014. p. 39–50.
[4] Mruk DD, Cheng CY. The mammalian blood-testis
Les rôles respectifs de la FSH et de la tes- barrier : its biology and regulation. Endocr Rev 2015 ;
tostérone ne sont pas totalement clarifiés. En 36 : 564–91.
simplifiant, on peut dire que la FSH stimule
[5] Caires K, Broady J, McLean D. Maintaining the male
la prolifération des spermatogonies avant la germline : regulation of spermatogonial stem cells.
puberté, puis la phase de multiplication une fois J Endocrinol 2010 ; 205 : 133–45.
[6] de Kretser DM, Loveland KL, Meinhardt A, et al.
la puberté installée. La testostérone est indispen-
Spermatogenesis. Hum Reprod 1998 ; 13(Suppl 1) : 1–8.
sable au bon déroulement des phases de méiose [7] Sofikitis N, Giotitsas N, Tsounapi P, et al. Hormonal
et de spermiogenèse. Des observations cliniques regulation of spermatogenesis and spermiogenesis.
se rapportant à des situations d'hypogonadisme J Steroid Biochem Mol Biol 2008 ; 109 : 323–30.
64
Lecture Chapitre 9
du spermogramme,
du spermocytogramme
et techniques
d'analyses du génome
du spermatozoïde
N. Belhadrie-Mansouri, N. Celton, A. Devaux, H. Copin,
P. Merviel, M. Benkhalifa
Analyse du sperme • la viscosité : elle peut être normale, augmentée

ou forte ;
C'est l'examen de première intention lors d'un • le volume : il est essentiellement constitué des
bilan d'infertilité de couple. Le spermogramme sécrétions des glandes séminales de la prostate
permet d'évaluer les caractéristiques macrosco- et de l'épididyme. Pour un sperme normal, le
piques et microscopiques. volume se situe entre 1,5 et 6 mL :
– une hypospermie définie un volume diminué
dont la cause peut être un recueil incomplet,
un trouble de l'éjaculation, une éjaculation
Recueil de sperme rétrograde, une atteinte des canaux déférents
ou des vésicules séminales,
Le recueil doit s'effectuer au laboratoire par – une hyperspermie définie une augmenta-
masturbation après un délai d'abstinence de 2 à tion de volume et doit faire rechercher une
7 jours. Dans cet intervalle, le volume, la numé- inflammation des glandes annexes,
ration et le nombre total de spermatozoïdes aug- – une aspermie est une absence d'éjaculat ;
mente de façon linéaire (0,4 mL, 13 millions/ • le pH : il doit être compris entre 7,2 et 8. Un pH
mL et 87 millions/j). Le pourcentage de formes augmenté évoque une atteinte de la prostate et un

mobiles baisse et la nécrospermie augmente mais pH diminué évoque une atteinte des canaux défé-
dans une proportion moindre. rents ou des vésicules séminales. Une modification
du pH peut être aussi due à un recueil incomplet.
Examen macroscopique
Le sperme doit se liquéfier pendant 30 à
Examen microscopique
60 minutes sous la hotte ou dans une étuve à 37°. Les paramètres spermatiques normaux ont été
On regarde alors : déterminés par l'Organisation mondiale de la
Infertilité
• l'aspect : un sperme normal est opalescent ou santé (OMS) en 2010 [1]. La limite inférieure prise
opaque selon la concentration de spermato- est celle aux cinquièmes centiles obtenus chez les
zoïdes ; hommes fertiles.
65
Concentration et numération Le nombre de leucocytes ne doit pas dépasser

1 million/mL, sinon il faut rechercher une infection.
Le comptage est réalisé en cellules (Malassez ou
Kova) après homogénéisation, dilution et immo-
bilisation des spermatozoïdes (figure 9.1). Mobilité
La mobilité est évaluée sur un échantillon de
Numération des spermatozoïdes sperme entre lame et lamelle.
C'est le nombre total de spermatozoïdes dans Trois types de spermatozoïdes sont examinés :
l'éjaculat. Une numération normale est supé- mobiles progressifs (a + b), mobiles non progres-
rieure à 39 millions/éjaculat. sifs (c) et immobiles (d).
Le pourcentage de spermatozoïdes mobiles pro-
gressifs (a + b) doit être égal ou supérieur à 32 %.
Concentration des spermatozoïdes
Le pourcentage de spermatozoïdes mobiles pro-
C'est le nombre de spermatozoïdes par millilitre gressifs et non progressifs (a + b + c) doit être égal
de sperme. Une concentration normale se situe ou supérieur à 40 % (figure 9.2).
entre 15 et 200 millions/mL. Asthénozoospermie : c'est la diminution de la
L'oligospermie est une concentration inférieure mobilité des spermatozoïdes.
à 15 millions/mL et une numération inférieure Akinétospermie : c'est une absence de sperma-
à 39 millions/éjaculat. Plus cette valeur diminue, tozoïdes mobiles. Elle doit faire rechercher une
plus les capacités fécondantes du sperme diminuent. dyskinésie flagellaire en l'absence de nécrospermie.
La polyzoospermie est une concentration supé- Présence d'agglutination de spermatozoïdes :
rieure à 200 millions/mL. c'est l'attachement de spermatozoïdes mobiles
La cryptozoospermie est la présence de rares entre eux. La présence d'agglutinats doit faire
spermatozoïdes, retrouvés après centrifugation de rechercher des anticorps antispermatozoïdes.
l'éjaculat.
L'azoospermie est l'absence de spermatozoïdes
dans l'éjaculat avant et après centrifugation. Vitalité
Détermination du pourcentage de spermato-
Concentration en cellules rondes zoïdes vivants après coloration d'un échantillon
Les cellules rondes peuvent être des cellules de la par un colorant vital (éosine-nigrosine). Les sper-
lignée germinale, du tractus génital ou des leuco- matozoïdes morts sont colorés en rose (figure 9.3).
cytes. Un test LeucoScreen® peut être utilisé pour Une vitalité normale est égale ou supérieure à 58 %.
différencier les leucocytes des cellules germinales. Une nécrospermie définit une vitalité abaissée
Les cellules germinales ne doivent pas dépasser et doit faire rechercher une infection.
10 % de la numération de spermatozoïdes. Sinon
un trouble de la spermatogenèse est évoqué.
Figure 9.1 Cellule de comptage pour

spermatozoïdes. Figure 9.2 Test de mobilité.
66
Chapitre 9. Lecture et techniques d'analyses du spermatozoïde
Figure 9.3 Spermatozoïdes vivants (non colorés)

et morts (colorés en rose).
Figure 9.4 Spermatozoïdes colorés pour un
Spermocytogramme spermocytogramme.
C'est une analyse morphologique de la tête, de
la pièce intermédiaire et du flagelle de 100 sper- Le plasma séminal est constitué par les sécré-
matozoïdes après fixation et coloration d'un tions des voies excrétrices.
frottis de sperme (coloration de Shorr et Harris, Les marqueurs de la sécrétion épididymaire
figure 9.4). sont : carnitine et alpha 1-4 glucosidase.
Il donne un pourcentage de forme typique, un Le marqueur de la sécrétion des vésicules sémi-
profil des anomalies morphologiques observées nales est : fructose.
et le calcul de l'index d'anomalie multiple (IAM). Les marqueurs de la sécrétion prostatique sont :
L'IAM correspond au nombre moyen d'anomalies citrate, phosphatase acides, zinc.
par spermatozoïde anormal. Les indications sont : une hypospermie, une
Le pourcentage de formes typiques doit être égal oligozoospermie, une cryptozoospermie, une
ou supérieur à 15 % et l'IAM inférieur à 1,6 selon azoospermie, une asthénozoospermie, une nécro-
la classification de David modifiée. zoospermie.
La tératospermie correspond à un pourcentage Les limites inférieures de référence sont :
de formes typiques inférieur à 15 %. • alpha 1-4 glucosidase : 20 m/éjaculat ;
Un IAM supérieur à 1,6 est de mauvais pronos- • fructose : 13 micromol/éjaculat ;
tic de fécondance. • zinc : 2,4 micromol/éjaculat ;
La tératospermie est le plus fréquemment de • citrate : 40 micromol/éjaculat.
profil polymorphe et sans spécificité. Des anoma-
lies monomorphes telles que la globozoospermie,
la macrocéphalie ou des flagelles courts doivent
entraîner des explorations complémentaires avant Test de migration survie
la prise en charge en assistance médicale à la pro-
création (AMP). C'est un examen de deuxième intention dans la
Un pourcentage de forme typique seul, sans pro- prise en charge d'un couple pour infertilité. Le
fil morphologique détaillé, peut être rendu lorsque choix de la technique de l'AMP dépend de ses
la cytologie complète a déjà été réalisée précédem- résultats. Habituellement :
ment sans déceler d'anomalie spécifique. • > 5 millions de spermatozoïdes/mL, pas d'indi-
cation de PMA ;
• de 2 à 5 millions, indication d'une fécondation
Biochimie séminale in vitro (FIV) ;
• < 2 millions, voire 1 million, indication d'intra-
Elle est de moins en moins utilisée grâce aux per- cytoplasmic sperm injection (ICSI) à retenir.
formances du bilan échographique urogénital C'est un test de sélection et de préparation des
dans les troubles excrétoires. spermatozoïdes. Il mime in vitro les étapes de
67
sélection et de capacitation des spermatozoïdes • les germes de la flore urétrale ou cutanée ne sont
qui s'opère dans le tractus génital féminin. à prendre en compte que s'ils sont en culture
La technique utilisée est la centrifugation sur monomicrobienne ou majoritaire (> 104) ;
gradient de densité. Elle sélectionne les spermato- • les cultures polymicrobiennes sont dues à des
zoïdes selon leur densité nucléaire. La concentra- contaminations lors des recueils de sperme.
tion, la mobilité et la vitalité des spermatozoïdes Une spermoculture positive doit être contrô-
sont déterminées avant et après gradient. lée pour mettre en place le traitement adapté.
La survie des spermatozoïdes est évaluée après Il faut insister sur les conditions d'hygiène au
24 heures d'incubation à température ambiante. moment du recueil. Conseiller de boire beaucoup
Pour la réalisation d'une insémination intra- d'eau avec des éjaculations rapprochées avant le
utérine le nombre de spermatozoïdes mobiles contrôle.
progressifs doit être d'au moins 1 million par pré- Un prélèvement vaginal doit être effectué dans
paration avec une survie supérieure à 30 %. les cas d'infection à Ureaplasma ou Gardnerella
pour traiter le couple si besoin.
Test immunologique
Recherche d'anticorps antispermatozoïdes (ACAS) :
Analyse des anomalies
IgG et IgA. du génome du spermatozoïde
Indications : présence d'agglutinats dans le
Le bilan de l'infertilité masculine peut être
sperme, asthénozoospermie, antécédents d'infec-
complété par une évaluation du noyau des sperma-
tion, de traumatisme ou de chirurgie des voies
tozoïdes par quatre tests supplémentaires : l'analyse
génitales.
de l'aneuploïdie et l'estimation du risque de non-
MAR test (mixed antiglobulin reaction test) :
disjonction chromosomique, la fragmentation de
il détermine le pourcentage de spermatozoïdes
l'ADN spermatique, la décondensation de la chro-
mobiles fixés aux billes et le lieu de fixation (tête,
matine et l'indice de méthylation.
flagelle, mixte) avant et après séparation. Le test
Indications : bilan d'infertilité inexpliquée,
est positif si 50 % des spermatozoïdes sont fixés
échec de tentatives de FIV/ICSI (activation ovocy-
aux billes (valeur de consensus de l'OMS).
taire et blocage embryonnaire), échec d'implanta-
tion et avortement précoce.
Spermoculture
Estimation de l'aneuploïdie
Exigence réglementaire du bilan d'une infer- et risque de non-disjonction
tilité : arrêté de juillet 2010 relatif aux bonnes
pratiques [2]. À réaliser 6 mois maximum avant Technique : hybridation in situ multifluorescente.
une insémination intra-utérine. Délai retenu par Principe : sur un test de migration survie si pos-
extension pour les tentatives de FIV. sible et suite à un traitement de choc hypotonique et
Indications en dehors du bilan : leucospermie fixation des spermatozoïdes, un cocktail de sondes
supérieure à 106/mL, nombreux spermatozoïdes spécifiques est hybridé 12 à 14 h. Après lavage des
avec un flagelle enroulé, asthénozoospermie. lames pour éliminer les hybridations non spéci-
Les analyses bactériologiques à réaliser sont : fiques, une estimation de la disomie chromoso-
• sur le sperme : recherche de germes banaux et mique est proposée après analyse d'un minimum
de mycoplasmes urogénitaux ; de 1000 spermatozoïdes si possible (figure 9.5).
• sur les urines : recherche de Chlamydiae tracho-
matis sur le premier jet urinaire sinon au moins Fragmentation de l'ADN
2 heures après la dernière miction [3].
Interprétations des résultats :
spermatique
• le seuil de positivité pour une espèce potentiel- Technique : TUNEL.
lement pathogène (bacilles à Gram négatif) est Principe : quantification de l'incorporation
de 5 × 103 ufc/mL ; de nucléotides marqués aux extrémités 3′OH
68
Chapitre 9. Lecture et techniques d'analyses du spermatozoïde
des fragments d'ADN grâce à une terminal limite ; cela invite le médecin à questionner sur
désoxynucléotidyl transférase. la prise de toxiques possible (tabac par exemple)
L'analyse porte sur 200 spermatozoïdes. Un (figures 9.7 et 9.8).
pourcentage de spermatozoïdes marqués est
déterminé : un taux supérieur à 30 % est anormal Indice de méthylation
mais il n'y a pas de consensus (figure 9.6).
Technique : méthode sandwich avec anticorps anti-
méthyle cytosine en double couche (figure 9.9).
Décondensation de la chromatine
spermatique
Technique : bleu d'aniline.
Principe : la coloration en bleu des sperma-
tozoïdes serait en rapport avec la persistance de
nucléoprotéines riches en lysine responsables
d'une condensation défectueuse de la chroma-
tine. L'analyse porte sur 200 spermatozoïdes.
Un pourcentage de spermatozoïdes colorés est
déterminé : un taux supérieur à 30 % est anor-
mal, mais il n'y a pas de consensus sur le seuil
Figure 9.7 Spermatozoïde dénaturé.
Figure 9.5 Disomie 15 (en rouge) et monosomie Y Figure 9.8 Spermatozoïdes normaux.
( en jaune) ; disomie X sur spermatozoïde
bicéphale.
Figure 9.6 Spermatozoïde fragmenté en vert, Figure 9.9 Méthylation totale et partielle
normal en bleu. (coloration en jaune de la tête du spermatozoïde).
69
Principe : l'état de méthylation de la chroma- de transit épidydimaire, d'où le délai de 3 mois

tine est l'un des régulateurs clés de la spermato- à respecter entre la réalisation de deux sper-
genèse. Son altération pourrait ainsi contribuer mogrammes consécutifs. Il est possible qu'une
à des défauts d'expression des gènes au cours de hygiène de vie et des traitements de supplémenta-
la méiose et/ou de la maturation de spermatide tion vitaminique ou antioxydants améliorent les
et ainsi conduire à des paramètres spermatiques paramètres de l'intégrité du génome du sperma-
anormaux (faible numération, problème de mobi- tozoïde.
lité, morphologie et vitalité).
Références
[1] WHO. Laboratory manuel for the examination and
Conclusion processing of human semen. 5th ed : WHO ; 2010.
[2] Arrêté du 3 août 2010 modifiant l'arrêté du 11 avril
2008 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques
Toute anomalie du spermogramme doit être
et biologiques d'assistance médicale à la procréation.
contrôlée. [3] Exploration de la fonction de reproduction. Versant
Une spermatogenèse nécessite un délai de masculin. Cahier de Formation de Biologie Médicale ;
74 jours auxquels s'ajoutent 12 jours environ 2009. no 42.
70
Bilan complémentaire Chapitre 10
du patient présentant
une azoospermie ou une
oligoasthénozoospermie
C. Methorst
Une fois le diagnostic d'azoospermie posé, le bilan • une anéjaculation pouvant être liée à une anor-
du patient permet une prise en charge personna- gasmie ;
lisée en particulier dans le cadre de pathologies • des antécédents de chirurgie pelvienne : curage
génétiques susceptibles d'avoir un impact sur la lombo-aortique des cancers testiculaires, mais
descendance. aussi traitement prostatique puisque l'âge de la
La première question à se poser porte sur le paternité recule ;
type d'azoospermie : obstructive, non obstructive • un antécédent de chirurgie inguinale dans
(sécrétoire) ou mixte. Ensuite, le bilan est aiguillé l'enfance qui est le plus souvent un antécédent
en fonction du diagnostic causal posé. Ainsi, en d'orchidopexie avec abaissement gonadique ;
fonction du type d'azoospermie, la probabilité de • une cryptorchidie pouvant être bilatérale et
retrouver des spermatozoïdes lors de l'extraction l'âge de la prise en charge (carnet de santé) ;
chirurgicale est différente. La question d'un algo- • des antécédents infectieux : orchite, prostatite, uré-
rithme de probabilité de retrouver des spermato- trite qui peuvent entraîner des atrophies testicu-
zoïdes se pose alors : y a-t-il des facteurs prédictifs laires mais aussi des sténoses du tractus séminal ;
de retrouver des spermatozoïdes à la biopsie ? • l'exposition à la chaleur ;
• l'exposition à des toxiques : tabac qui réduit les
taux de réussite des techniques de procréation
médicalement assistée de moitié ; cannabis,
Examen clinique métaux lourds ;
et interrogatoire de l'homme • l'exposition passée à des rayonnements ioni-
sants ;
Trop souvent, le spermogramme est demandé • les traitements de chimiothérapie et de radio-
lors de la consultation de la patiente en gyné- thérapie ;
cologie et le partenaire n'est alors ni examiné ni • l'utilisation de stéroïdes anabolisants ;
interrogé. • l'utilisation de 5-α-réductase, de topiques du
L'interrogatoire se doit d'être systématique et cuir chevelu contre la calvitie ;
doit rechercher : • l'utilisation d'antihistaminiques et de certains

• la fertilité antérieure : notion spermiologique antidépresseurs type sérotoninergiques qui
d'oligo-asthéno-tératospermie (OATS) anté- modifient l'axe pituitaire.
rieure ; L'examen physique se doit lui aussi d'être com-
• la durée de l'infertilité ; plet et tout homme infertile doit faire l'objet d'une
• les antécédents familiaux et reproductifs fami- expertise urologique ou andrologique.
liaux ; Une attention particulière doit être portée à
• les pathologies du développement pubertaire ; l'examen des organes génitaux :
• l'existence de pathologies respiratoires ; • morphotype homme debout ;
• la présence d'un diabète ; • évaluation des caractères sexuels secon-
Infertilité
• les troubles du bas appareil urinaire ; daires : distribution de la pilosité, des graisses,
• une dysfonction érectile ; recherche d'une gynécomastie ;
71
Partie I. Approche de l’infertilité du couple
• examen du pénis : hypospade ? phimosis ? Dans le cadre des azoospermies obstructives

micropénis ? (AO), les dosages hormonaux seront normaux.
• examen des testicules : palpation, consistance, Ainsi la biochimie des paramètres du sperme
taille (orchidomètre), recherche d'un nodule ; trouvera ici toute son utilité pour aider à différen-
• en cas d'oligoasthénotératozoospermie, l'exa- cier les pathologies obstructive et sécrétoire.
men clinique doit s'évertuer à vérifier qu'il L'étude biochimique des paramètres du sperme
n'existe pas d'azoospermie du côté du testicule explore les fonctions épididymaire, prostatique et
qui semble le meilleur ; vésiculaire et reste intéressante malgré l'apport de
• présence, positionnement et consistance des l'échographie endorectale.
déférents et des épididymes ; Ces marqueurs (L-carnithine pour l'épididyme,
• recherche d'une varicocèle ; fructose pour les vésicules séminales, citrate et
• selon l'âge et la pathologie, le toucher rec- zinc pour la prostate) peuvent être absents ou
tal, remplacé volontiers par l'échographie des très nettement diminués signant l'absence ou
organes génitaux profonds. l'obstruction d'une glande ou bien, le plus sou-
vent, on retrouve une diminution relative d'un ou
plusieurs marqueurs signant la souffrance d'une
Évaluation hormonale glande.
En cas d'asymétrie de volume testiculaire, il
plasmatique faut penser que la FSH est le reflet de la fonction
exocrine du meilleur des deux testicules.
L'évaluation hormonale [1] est l'une des pierres
angulaires du diagnostic causal de l'infertilité de
l'homme, car elle va révéler aussi bien la défail-
lance testiculaire primitive que les pathologies de Échographie
l'axe hypothalamo-hypophysaire.
L'évaluation minimale comporte le dosage de L'échographie scrotale doit être systématique chez
la testostérone totale (prélevée le matin) de la l'homme infertile, d'autant plus qu'il s'agit d'une
LH (luteinizing hormone) et de la FSH (follicle- population où l'incidence du cancer testiculaire
stimulating hormone). est augmentée.
En cas d'anomalie du taux de testostérone [2], il Au mieux, l'échographie est réalisée par un
faut lui associer sur un second dosage un dosage praticien de l'imagerie rompu à l'exploration des
de la SHBG (sex hormon binding globulin) qui per- troubles masculins de la fertilité.
mettra de calculer les taux de testostérones libre et
biodisponible qui seront modifiées en particulier
Échographie scrotale
chez l'homme obèse.
Dans le cadre de suspicion d'hypogonadisme Elle va d'abord permettre la mesure objective
hypogonadotrope, le dosage de la prolactine est du volume testiculaire (normale > 15 mL) et
conseillé ainsi que la réalisation d'une IRM de la la comparaison des volumes droit et gauche,
selle turcique et des tests de stimulation de l'axe puis la vérification de la présence des conduits
hypothalamo-hypophysaire sont effectués. déférents.
Dans le cadre de l'hypogonadisme par défaillance L'échographie scrotale permet de trouver une
testiculaire, le taux de FSH est le plus souvent élevé et pathologie chez 50 % des patients :
plus ce taux est élevé, plus la défaillance est grande. • 18 % de varicocèle ;
Le dosage de l'inhibine B, marqueur spécifique • 14 % de lésion de l'épididyme ;
de la cellule de Sertoli est lui aussi réalisé et semble • 5 % de spermatocèle ;
plus sensible que le dosage de la FSH. • et la détection de petites tumeurs malignes
Cependant ces dosages peuvent être normaux non palpables (chez 0,5 % des patients) et de
chez les patients présentant une azoospermie non tumeurs bénignes (1 %) [3].
obstructive (ANO) en particulier en cas de blo- Enfin, les microcalcifications sont décrites chez
cage précoce de la spermatogenèse. 4 % des patients infertiles.
72
Chapitre 10. Bilan complémentaire du patient présentant une azoospermie
Échographie des organes Elles doivent être orientées en fonction du type

génitaux profonds d'azoospermie.
La fréquence des anomalies génétiques chez les
Elle est demandée en cas d'hypospermie suspec- patients présentant une infertilité varie de 4,3 %
tant une pathologie obstructive à la recherche chez les patients OATS à 20,6 % chez les patients
d'une absence des vésicules séminales, d'un kyste azoospermiques [6].
de l'utricule. Les anomalies chromosomiques dans cette
Elle est aussi utile lorsque l'on suspecte une population sont beaucoup plus fréquentes que
pathologie du bas appareil urinaire associée telle dans la population générale.
que la prostatite chronique pour laquelle la des-
cription d'images inflammatoires et de calcifi-
cations aidera au traitement de cette pathologie Anomalies du caryotype
quelquefois silencieuse.
L'apport de l'échographie dans le diagnostic Elles sont présentes chez 7 % des hommes infer-
d'une AO est indéniable. Cependant cet examen tiles et la fréquence des anomalies est inversement
est vécu comme invasif par le patient souvent proportionnelle au nombre de spermatozoïdes :
jeune et doit lui être expliqué suffisamment pour 10 à 15 % en cas d'azoospermie et 5 % en cas d'oli-
être acceptable avant. gozoospermie (1 % en cas de normozoospermie).
Le caryotype de la partenaire doit être prescrit
en cas d'anomalie masculine en préalable à la
consultation génétique.
Analyse sémiologique de l'ADN
du spermatozoïde éjaculé
Syndrome de Klinefelter
Ces techniques s'intéressent à la structure pri-
maire et secondaire de l'ADN. Plusieurs publica- Les anomalies de nombre des chromosomes
tions ont porté sur le lien qui peut exister entre la sexuels représentent les deux tiers des anomalies
structure de la chromatine et le taux de féconda- retrouvées chez l'homme infertile (aneuploïdies
tion. Les résultats de ces études sont pour l'instant gonosomiques) [7]. Le syndrome de Klinefelter
controversés du fait de l'inhomogénéité des tech- (SK) est la plus fréquente anomalie numérique
niques utilisées (TUNEL, Comet, SCSA). chromosomique avec une fréquence d'environ un
Cependant l'ensemble des données plus avan- homme sur 600. Le chromosome X supplémen-
cées qui associent la fragmentation au ratio taire dérive de l'un des deux parents par non-dis-
protamine 1 et 2 semble être un excellent mar- jonction méiotique.
queur des capacités de fécondance du spermato- Chez les patients porteurs d'une ANO, 14 %
zoïde [4]. d'entre eux ont un SK avec des caractéristiques
La décondensation de la chromatine est une cliniques qui peuvent être variables : grande taille,
atteinte de la structure tertiaire du spermatozoïde. réparation des graisses gynoïdes, petits testicules
Là aussi, l'intérêt de la technique est débattu mais et profil hormonal plasmatique montrant une tes-
il semblerait que l'atteinte du taux de déconden- tostérone basse et une FSH élevée.
sation soit un marqueur prédictif de l'échec de L'azoospermie est présente dans 98 % des cas,
fécondation en in vitro [5]. mais l'extraction chirurgicale de spermatozoïdes
sera positive dans 50 % des cas d'autant plus que
celle-ci a lieu tôt dans l'âge chronologique du
patient puisqu'il existe une nette détérioration de
Études génétiques la qualité de la spermatogenèse chez les SK plus
âgés (les biopsies positives décroissent très vite en
Les investigations génétiques s'entendent dès fonction de l'âge du patient).
que le patient présente une oligozoospermie Fructueuse quand elle est proposée tôt chez un
inférieure à 1 million de spermatozoïdes/mL. très jeune adulte, elle se heurte au choc psychogène
73
d'annoncer à un patient à l'instant sans recherche L'absence bilatérale des conduits déférents
de paternité un diagnostic d'hypofertilité. (ABCD) est ici une forme larvée de mucoviscidose
Ainsi certaines équipes proposent une biopsie qui est causée par une mutation du gène CFTR
testiculaire de préservation juste après la puberté (chromosome 7) à pénétrance incomplète et auto-
pour augmenter les probabilités de conserver une somique récessive. La mutation peut résulter soit
fertilité future. d'une double mutation (hétérozygote composite)
soit d'une mutation associée à un variant d'épissage.
Recherche de microdélétions L'ABCD doit amener chez l'homme à une étude
du gène CFTR mais aussi chez sa partenaire car la
du bras long du chromosome Y fréquence de la mutation en portage hétérozygote
Les microdélétions du bras long du chromo- est de 4 à 5 % de la population générale [11].
some Y sont spécifiques des troubles de la sper- L'absence de détection d'une anomalie du gène
matogenèse et sont retrouvées chez 10 % des n'élimine pas complètement le risque de mutation
hommes avec une azoospermie ou une oligo- car seules les plus fréquentes sont recherchées.
zoospermie [8]. Il existe trois zones situées sur le La probabilité de spermatozoïdes à la ponction
bras long du chromosome Y : la région proximale est élevée.
AZFa (fréquence : 0,5 à 4 %), la région centrale
AZFb (fréquence 1 à 5 %) et la région distale AZFc
(fréquence 80 %). Tests en cas d'hypogonadisme
Les mutations AZF peuvent être complètes ou hypogonadotrope
non et associées ou non.
Les formes congénitales d'hypogonadisme hypo-
La délétion AZFa est beaucoup plus délétère
gonatrope sont généralement détectées tôt car
en termes de spermatogenèse que les autres et
elles s'associent à un retard de développement
cette mutation complète est considérée comme
pubertaire.
associée à un syndrome des cellules de Sertoli
Les taux de FSH, LH et de testostérone sont bas,
seules, dispense de la biopsie [9]. Au contraire, les
les testicules sont de petites tailles.
microdélétions AZFb et c peuvent être associées
Associé à une anosmie, le syndrome de
à des probabilités plus ou moins importantes
Kallman-DeMorsier est évoqué et une muta-

de retrouver des spermatozoïdes à la ponction.
tion des gènes KAL1 et KAL2 va être recherchée.
La délétion AZFc est compatible avec le fait de
Cependant, il existe d'autres anomalies géné-
retrouver des spermatozoïdes dans l'éjaculat [10].
tiques qui peuvent entraîner ce trouble.
Les garçons nés de pères porteurs de cette délé-
tion sont à haut risque de présenter une inferti-
lité. Cependant, il n'existe pas d'autre expression Tests à venir
pathologique liée à cette mutation.
Le polymorphisme du gène FSHB a été mis en évi-
dence comme associé à une diminution de la FSH,
Recherche des mutations du gène une diminution du volume des testicules et une
ABCC7 (ex-CFTR) oligospermie [12].
Cette voie de recherche est d'autant plus inté-
La résultante d'une anomalie de développement ressante que la substitution en FSH permet une
des canaux de Wolff est une absence (unilaté- amélioration du nombre de spermatozoïdes.
rale ou) bilatérale des conduits déférents plus ou
moins associée à des anomalies des épididymes et
des vésicules séminales.
Le tableau associe une AO avec un volume Tests prédictifs de
séminal faible, un pH diminué, des marqueurs spermatozoïdes à la biopsie
épididymaires et vésiculaires diminués (un taux
de glucosidase faible), un volume testiculaire nor- Le volume testiculaire, les taux de FSH et d'inhi-
mal et un profil plasmatique normal. bine B ont été utilisés pour développer un score de
74
Chapitre 10. Bilan complémentaire du patient présentant une azoospermie
probabilité de retrouver des spermatozoïdes lors Tableau 10.1 Probabilité de spermatozoïdes

de l'extraction chirurgicale : présents.
Score = (915 × FSH)/(volume testiculaire total
Facteurs pronostiques Probabilité
× inhibine B)
Ce score utilisé chez des patients ayant une Arrêt partiel de la spermatogenèse 75 %
(AZFc del)
ANO se corrèle relativement bien à la probabilité
de retrouver des spermatozoïdes à la biopsie. L'in- Cryptorchidie 74 %
térêt d'un tel calcul est de donner une probabilité Hypogonadisme hypogonadotrope 73 %
au patient de retrouver des spermatozoïdes à la Klinefelter 57 %
biopsie mais aussi d'adapter la technique chirur-
Tumeur testiculaire 45 %
gicale en proposant plus facilement des micro-
TESE si les probabilités sont faibles. Après traitement gonadotoxique 45 %
Outre ces scores, c'est principalement l'ori- Petits testis, FSH élevée 29 %
gine de l'ANO qui va prédire la probabilité de Arrêt spermatogenèse (AZFa et b del) 0 %
retrouver des spermatozoïdes lors de l'extraction
(tableau 10.1) [13].
Le bilan de l'homme azoospermique doit donc causes de l'azoospermie ou de l'OATS mais aussi
être complet (figure 10.1) et passe par une consul- les moyens qui pourraient être mis en œuvre pour
tation andrologique pour mettre en évidence les améliorer l'extraction chirurgicale lors de la biopsie.
Spermogramme Échographie Hormonal
Test post-coïtal
Biochimie Caryotype
de Huhner
Recherche spz Microdéléditions

TMS
dans les urines de I’Y
Figure 10.1 Bilan de l'homme azoospermique.

TMS : test de migration survie ; spz : spermatozoïde.
75
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76
Infertilité par insuffisance Chapitre 11
gonadotrope
C. Grysole, D. Dewailly
Les causes d'insuffisance hypogonadotrope sont oriente le diagnostic vers une insuffisance hypo-
nombreuses et variées. Elles sont le plus souvent gonadotrope. Chez l'homme, on retrouve une
isolées mais parfois associées à d'autres déficits baisse concomitante des gonadotrophines hypo-
hypophysaires. Après avoir éliminé aisément physaires et de la testostérone totale.
une hyperprolactinémie, et avant d'évoquer un Bien que largement utilisé, l'intérêt diagnos-
hypogonadisme hypogonadotrope congénital, il tique du test à la GnRH (gonadotropin-releasing
est essentiel de connaître les autres étiologies qui hormone) a été remis en cause en raison de sa
peuvent être fonctionnelles ou organiques. faible rentabilité. Il est primordial d'évaluer l'en-
semble des fonctions hypophysaires afin d'écarter
une insuffisance anté-hypohysaire globale. Un
bilan minimum s'impose, comprenant les dosages
Caractéristiques générales de la TSH couplée à la T4 libre, de l'IGF-1 et de
des insuffisances gonadotropes l'ACTH et du cortisol à 8 h [1].
L'IRM hypothalamo-hypophysaire est indis-
Clinique pensable pour rechercher une tumeur de la région
hypothalamo-hypophysaire. L'ostéodensitomé-
Chez la femme, le tableau clinique est dominé trie osseuse est utile pour rechercher une ostéopé-
par une anomalie du cycle, avec le plus souvent nie ou ostéoporose [1].
une aménorrhée secondaire (ou primaire si
le déficit est présent dès la puberté). L'absence
d'ovulation est responsable de l'infertilité
(classe I de l'OMS). Par ailleurs, l'hypoestrogé- Étiologies
nie peut être responsable d'un grand nombre de
symptômes : diminution de la pilosité, involu- Hypogonadisme hypogonadotrope
tion mammaire, baisse de la libido, ainsi qu'un congénital (HHC)
risque ostéoporotique. À l'inverse de l'hypogo-
nadisme périphérique, il n'existe pas de bouffées Diagnostic
vasomotrices. Chez la plupart des patients présentant un HHC

Chez l'homme, le principal motif de consultation et consultant pour infertilité, le diagnostic aura
est l'infertilité, avec diminution du volume testicu- déjà été fait. En effet, cette pathologie se révèle
laire et oligo-azoospermie. Par ailleurs, la carence le plus souvent par un retard pubertaire. Parfois,
en testostérone peut entraîner une diminution de chez le garçon, il peut être suspecté lors de la
la musculature, de la pilosité et de la libido, ainsi période néonatale devant un micropénis ou une
qu'une gynécomastie et une ostéoporose. cryptorchidie uni- ou bilatérale [2, 3].
Cependant, certaines formes partielles peuvent
se diagnostiquer au moment du bilan d'infertilité.
Paraclinique Il est alors parfois difficile, chez la femme, de les
Infertilité
Chez la femme, un taux d'œstradiol bas associé différencier d'une aménorrhée hypothalamique
à des taux bas ou normaux de gonadotrophines fonctionnelle si l'olfaction est normale et s'il n'y a
77
pas de mutation identifiée. Des formes réversibles Il n'y a pas de consensus concernant l'approche
ont été détectées, principalement chez les patients optimale pour le traitement de la fertilité chez les
masculins atteints du syndrome de Kallmann. hommes. La thérapie par les gonadotrophines
Lorsque ces formes réversibles surviennent avant (associant FSH et hCG) est nécessaire pour
20 ans chez un sujet avec olfaction normale et induire la spermatogenèse [6]. Certains facteurs
sans mutation identifiée, il est difficile de les dis- sont péjoratifs : un volume testiculaire initial
tinguer du retard pubertaire simple [4]. inférieur à 4 mL, un taux sérique d'inhibine B
L'examen clinique doit rechercher d'autres inférieur à 60 pg/mL et l'antécédent de cryptor-
signes présents dans le syndrome de Kallmann. chidie [7].
En effet, en dehors de l'anosmie/hyposmie, on Se pose le problème du moment optimal pour
peut retrouver chez ces patients des anomalies débuter le traitement par gonadotrophines.
craniofaciales (fente labiopalatine), une surdité Le traitement dès l'adolescence par hCG seul
neurosensorielle, des troubles neurologiques ou combiné avec la FSH pour l'induction de la
(ataxie cérébelleuse), des anomalies numériques puberté peut entraîner une croissance des testi-
(clinodactylie) ou encore une agénésie rénale cules et l'amélioration de la fertilité par rapport
unilatérale [1]. au traitement par testostérone, cependant il existe
L'IRM cérébrale avec coupes spécifiques du peu d'études validant cette attitude.
tractus olfactif est intéressante dans le diagnostic
du syndrome de Kallmann, à la recherche d'une Hyperprolactinémie
hypoplasie/agénésie uni- ou bilatérale des bulbes
olfactifs. L'hyperprolactinémie est la cause la plus fré-
L'étude génétique est souvent la dernière étape quente d'insuffisance gonadotrope acquise. Le
dans l'enquête de l'HHC. Elle est orientée selon la déficit gonadotrope partiel résulte de l'altération
présence ou non d'une anosmie et les autres signes de la sécrétion de GnRH [8]. L'excès de prolactine
cliniques associés [5]. agirait sur les neurones du noyau arqué pour inhi-
Cependant, l'exploration génétique est souvent ber l'expression des kisspeptines et ainsi ralentir
négative : des mutations ont été retrouvées dans la pulsatilité de la GnRH [9, 10]. La liste complète
seulement 30 % des syndromes de Kallmann, des étiologies des hyperprolactinémies ne sera pas
expliquant en partie le sous-diagnostic de cette développée ici mais peut être trouvée dans une
pathologie. revue [11].
Traitement Diagnostic
Les objectifs de la thérapie pour les adolescents ou Clinique
les jeunes adultes atteints d'HHC sont l'induction Chez la femme, l'association aménorrhée–
et le maintien de la puberté normale et l'induction galactorrhée est très évocatrice d'hyperpro-
de la fertilité quand le patient le désire. lactinémie. Les troubles du cycle peuvent être
Chez la femme, deux possibilités existent pour variables. Le test au progestatif sera souvent
induire l'ovulation : négatif [12].
• l'administration pulsatile de GnRH par un Chez l'homme, le tableau est souvent peu symp-
système de pompe portable. Cependant, cette tomatique expliquant la découverte tardive. Il
option thérapeutique ne peut être envisagée associe des troubles de la libido à une galactor-
en cas de mutation très invalidante du gène du rhée.
récepteur de la GnRH ; Un temps important de l'examen clinique sera
• l'administration de gonadotrophines : l'associa- de rechercher des signes évoquant un syndrome
tion de FSH (follicle-stimulating hormone) et de tumoral hypophysaire, tels que des céphalées,
LH (luteinizing hormone) permet une c roissance une réduction du champ visuel, une diplopie. Il
folliculaire, puis l'ovulation est déclenchée par faudra également rechercher des signes d'insuf-
de l'hCG (human chorionic gonadotropin) ou de fisance antéhypophysaire (thyréotrope, corti-
la LH recombinante. cotrope ou somatotrope) ou une hypothyroïdie
78
Chapitre 11. Infertilité par insuffisance gonadotrope
périphérique ainsi qu'un syndrome polyuropoly- La cabergoline (Dostinex®) est le traitement de

dipsique évocateur d'un diabète insipide. Enfin, première intention. Il peut être poursuivi jusqu'à
on interrogera le patient sur ses antécédents à la la confirmation d'une grossesse. Si le traitement
recherche d'une insuffisance rénale ou hépatique, médical doit être maintenu pendant la grossesse,
sur ses prises médicamenteuses. on préférera utiliser la bromocriptine (Parlodel ®)
du fait de données de pharmacovigilance encore
Paraclinique insuffisantes avec la cabergoline.
Une seule mesure de la prolactine sérique est
nécessaire pour établir le diagnostic d'hyper- Aménorrhée hypothalamique
prolactinémie, réalisée par ponction veineuse,
au repos. Un taux supérieur à 25 ng/mL suf-
fonctionnelle (AHF)
fit à poser le diagnostic. Un taux de prolactine L'AHF est une forme réversible de déficit en GnRH,
supérieur à 500 ng/mL affirme le diagnostic de due à une balance énergétique négative, pouvant
macroprolactinome [13]. résulter d'une restriction alimentaire ou d'une acti-
Chez les patients présentant une hyperprolacti- vité physique excessive. Elle représente 15 % des amé-
némie asymptomatique, il convient de prescrire une norrhées secondaires et est la deuxième cause la plus
chromatographie de la prolactine, afin de rechercher fréquente d'insuffisance gonadotrope, après l'hyper-
un excès de formes macromoléculaires de prolac- prolactinémie. Elle est caractérisée par la suppression
tine, appelées big-prolactine ou big-big-prolactine. ou le ralentissement de la pulsatilité de la GnRH,
Après avoir éliminé une grossesse, une hyper- entraînant une diminution de la sécrétion des gona-
prolactinémie iatrogène, une insuffisance rénale dotrophines hypophysaires, ayant pour conséquence
ou hépatique et une hypothyroïde périphérique, l'anovulation.
il conviendra de réaliser une IRM hypothalamo-
hypophysaire [14]. Les prolactinomes se présentent Diagnostic
sous la forme d'un hyposignal T1 et d'un hyper- Clinique
signal T2, et sont rehaussés après gadolinium.
L'AHF est un diagnostic d'élimination. Habituel-
L'IRM permet de distinguer les micro-adénomes
lement, l'aménorrhée est présente depuis plus de
(< 10 mm) des macro-adénomes (≥ 10 mm). Pour
6 mois, peut être primaire (chez les adolescentes)
ces derniers, il faut rechercher une extension
ou secondaire et résiste au test au progestatif.
suprasellaire comprimant le chiasma optique et/
Trois principales causes d'AHF sont reconnues :
ou une extension vers les sinus caverneux. L'IRM
associée à un stress, à un amaigrissement, à une
hypophysaire permet en outre de diagnosti-
pratique sportive intensive. Dans la majorité des
quer les autres causes tumorales telles que les
cas, tous ces facteurs sont présents, mais ces dis-
tumeurs de la région supra-hypophysaire (ménin-
tinctions expliquent que des femmes de poids
giomes, craniopharyngiomes, germinomes) ou les
normal peuvent être touchées. L'anamnèse doit
atteintes de la tige pituitaire (sarcoïdose, macro-
rechercher une perte de poids, des troubles de
adénomes non lactotropes compressifs).
l'alimentation, une pratique physique intensive,
un stress psychosocial [16].
Traitements On observe fréquemment des signes d'hy-
Le but du traitement est de normaliser la prolac- poestrogénie (sécheresse vaginale, troubles de la
tine, afin de réduire la taille de la tumeur (pour les libido), d'hypométabolisme (érythrocyanose des
prolactinomes), de restaurer des cycles réguliers extrémités, frilosité, lanugo, bradycardie, hypo-
et donc d'améliorer la fertilité. tension artérielle), de vomissements chroniques
Les agonistes dopaminergiques sont les médi- (perte de l'émail dentaire, abrasions gingivales,
caments de première ligne [15]. Ils sont extrême- hypertrophie de la parotide).
ment efficaces dans la suppression de la sécrétion L'examen clinique doit s'attarder à recher-
de la prolactine, indépendamment de la cause. cher des signes d'autres causes d'aménorrhée, en
Chirurgie et radiothérapie sont réservées aux cas particulier une hyperprolactinémie ou une cause
exceptionnels de résistance et/ou une intolérance centrale organique. Enfin, il n'y a pas d'hyperan-
au traitement médical. drogénie dans l'AHF [16].
79
Paraclinique Dans le cadre de l'infertilité, et après correction

Le bilan hormonal retrouve typiquement un taux diététique, le traitement consiste en l'adminis-
d'œstradiol effondré, une LH basse et une FSH tration pulsatile de GnRH par une pompe sous-
normale ou basse, avec une réponse préservée cutanée. En cas d'échec, il faudra utiliser une
des gonadotrophines au test à la GnRH. En rai- association de FSH et LH recombinantes ou une
son de l'hypo-insulinémie, la SHBG (sex hormone association de FSH et hCG.
binding globulin) est augmentée et la T3 libre est
abaissée du fait de l'hypométabolisme. Autres causes acquises
L'échographie pelvienne montre un petit uté-
rus avec une atrophie endométriale, ainsi que L'hypogonadisme fait partie des deux complica-
des ovaires de taille réduite mais le comptage tions endocrines les plus fréquentes de l'hémo-
folliculaire est normal. On observe même dans chromatose, avec le diabète. Il existe des dépôts
30 % des cas environ un excès folliculaire et ferriques hypophysaires dans les cellules gona-
donc une morphologie d'ovaires polykystiques dotropes. Malgré le traitement par saignées, la
sans qu'il y ait de réel SOPK. Cela peut conduire, normalisation de la fonction hypophysaire est
à tort, à un diagnostic de SOPK et donc sous- exceptionnelle.
diagnostiquer l'A HF. Dans cette situation, l'ana- Les déficits hypophysaires après radiothéra-
lyse clinique et le dosage de la LH plasmatique pie cérébrale sont de l'ordre de 80 % et peuvent
peuvent aider. survenir jusqu'à 10 ans après l'irradiation et sont
Il faut toujours garder à l'esprit que l'AHF présents dans 10 à 30 % des cas après un trauma-
est un diagnostic d'exclusion. Le bilan paracli- tisme crânien ou une hémorragie méningée, sans
nique vise donc à écarter toute cause organique corrélation avec la gravité du traumatisme.
d'anovulation. L'IRM cérébrale doit être réali- Les pathologies infiltratives et inflammatoires
sée de manière systématique dans l'AHF, afin de l'hypophyse, telles que la sarcoïdose ou l'hypo-
d'éliminer une tumeur hypophysaire ou supra- physite lymphocytaire, peuvent entraîner un défi-
hypophysaire. Des céphalées persistantes ou cit gonadotrope, fréquemment associé à d'autres
intenses, des vomissements non provoqués ou déficits hypophysaires.
des troubles de la vision sont, en effet, des symp- L'hypogonadisme hypogonadotrope peut égale-
tômes trop tardifs. ment se rencontrer dans le syndrome de Cushing,
l'acromégalie et le syndrome de Sheehan ; mais il
Traitements peut aussi être d'origine iatrogène, causé par les
opiacés (méthadone) ou la corticothérapie à forte
Le premier défi pour ces patientes sera de modi- dose et au long cours.
fier leurs habitudes alimentaires, en suivant des
règles hygiéno-diététiques visant à réintroduire
les lipides et à réduire l'activité physique. Un
contrat de poids peut être mis en place entre la
patiente et le praticien. Cette prise en charge
Conclusion
diététique conduira, le plus souvent, à la récu- Les insuffisances gonadotropes sont des causes
pération de cycles. Une prise en charge psycho- fréquentes d'infertilité qu'il faut savoir détecter,
logique pourra également les aider, notamment car la prise en charge thérapeutique est spéci-
pour faire face à leurs phobies alimentaires et fique.
leur dysmorphophobie. Il s'agit d'un suivi au Ces pathologies sont trop souvent sous-
long cours dans le cadre d'une coopération mul- diagnostiquées. En effet, la présentation clinique
tidisciplinaire. est variable, tout comme le tableau hormonal.
Par ailleurs, l'hypoestrogénie doit être corrigée Cette variabilité doit être connue pour ne pas
pour limiter le risque d'ostéoporose et amélio- sous-estimer leur prévalence. Une analyse clinique
rer la qualité de vie. On peut avoir recours à une minutieuse et un bilan hormonal adapté per-

contraception œstroprogestative ou un traitement mettent de les reconnaître. La collaboration avec
hormonal substitutif. un endocrinologue peut s'avérer utile.
80
Chapitre 11. Infertilité par insuffisance gonadotrope
Références [8] Sonigo C, Young J, Binart N. Hyperprolactinémie

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81
Syndrome des ovaires Chapitre 12
polykystiques, une
pathologie fréquente,
et mal nommée
P. Bouchard
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

est une affection fréquente qui touche 8 à 20 %
Définition
des femmes, elle débute à l'adolescence. C'est le S'il est connu depuis la haute Antiquité qu'il existe
dysfonctionnement hormonal le plus courant de chez certaines femmes l'association d'inferti
la femme. lité, de troubles des règles et d'hyperandrogénie,
Le SOPK se caractérise par : la maladie a été réellement « constatée » dès les
• des cycles longs par dysovulation ; années 1930 par deux gynécologues de Chicago :
• une hyperandrogénie clinique et parfois bio Irving Stein et Michael Leventhal. Ils ont observé,
logique ; lors d'explorations chirurgicales de ces femmes,
• un développement multifolliculaire ovarien l'existence de gros ovaires, siège de multiples
hérité de manière autosomique et dominante. formations liquidiennes périphériques. Ils ont
En dehors de pathologies rares, telles que syn dénommé ces ovaires des « ovaires huîtres » en
drome de Cushing, hyperandrogénie d'origine raison de la présence de multiples follicules ova
ovarienne par bloc de l'hormonosynthèse du riens situés en périphérie de l'ovaire et correspon
cortisol (hyperplasie congénitale des surrénales dant à des follicules normaux bloqués au stade
par mutations sur la 21-hydroxylase – CYP21), de 7–8 mm, par défaut de sélection du follicule
tumeurs androgénosécrétantes, le SOPK est la dominant.
première cause de troubles des règles, d'acné et La conférence de consensus de Rotterdam
d'hirsutisme à début pubertaire. en 2003, co-organisée par l'European Society of
L'élément nouveau qui impose de revisiter son Human Reproduction and Embryology (ESHRE)
nom est qu'il s'agit d'un syndrome non seule et l'American Society for Reproductive Medicine
ment à composante reproductive mais aussi
(ASRM), a précisé les critères diagnostiques. Le

métabolique avec un risque élevé de syndrome diagnostic de SOPK repose sur la constatation de
métabolique, de diabète gestationnel, de diabète deux des trois éléments suivants [3] :
de type 2 et de stéatose hépatique. Cette compo • troubles des règles par dysovulation ;
sante métabolique est d'autant plus présente et • hyperandrogénie clinique (acné, hirsutisme,
importante qu'il existe une obésité, laquelle, ne voire alopécie androgénique) et parfois bio
faisant pas partie de la maladie ovarienne, en logique ;
amplifie toutefois la symptomatologie repro • ovaires multifolliculaires sur l'échographie :
ductive mais aussi et surtout métabolique. Bien présence de dix follicules ou plus en périphérie
entendu cette composante métabolique perdure de l'ovaire.
au-delà de la période de reproduction, après la Ces critères de Rotterdam malgré des dis
Infertilité
ménopause [1, 2]. cussions concernant la nécessité, ou non, de la
82
Chapitre 12. Syndrome des ovaires polykystiques
constatation d'une hyperandrogénie biologique follicules dans l'ovaire, ce qui est utile, notam
ont in fine reçu une reconnaissance officielle par ment chez les adolescentes. Un taux supérieur à
le National Institute of Health (NIH) en 2012. 3,5 ng/mL est considéré comme en faveur d'un
Autant cette définition est maintenant recon développement multifolliculaire.
nue de manière universelle, autant elle ne recouvre Au moindre doute, il faudra éliminer un syn
que la présentation « reproductive » du syndrome, drome de Cushing par un freinage minute :
et ignore la composante métabolique. Malgré une dosage du cortisol à 8 h après la prise de 1 mg de
recherche intensive d'une nouvelle terminologie dexaméthasone la veille à minuit et il convient
pour qualifier ce syndrome reproductif mais aussi également d'éliminer un bloc en 21-hydroxylase
métabolique, aucune nouvelle dénomination n'a par un dosage de 17-OH progestérone de base et
été proposée avec succès. après 0,25 mg de Synacthène® immédiat.
Habituellement, la testostérone est normale
ou modérément élevée, la constatation d'un taux
supérieur à 1,5 ng/mL est évocateur d'une tumeur
Répartition géographique androgénosécrétante ovarienne ou surrénalienne.
Dans cette dernière circonstance, un hypercorti
La répartition géographique est mondiale, avec
cisme y est souvent associé et l'hyperandrogénie
une variation phénotypique dépendant de com
d'origine tumorale est de survenue récente et rapi
posantes ethniques et surtout nutritionnelles.
dement évolutive.
Rappelons-le, le surpoids et l'obésité ne sont pas
Le taux de LH est souvent supérieur à celui de la
consubstantiels au syndrome mais quand ils
FSH, son élévation est probablement secondaire à la
existent, ils amplifient le phénomène, essentiel
dysovulation et à sa conséquence : la non-élévation
lement en augmentant la résistance à l'insuline,
régulière de la progestérone qui, physiologique
anomalie hormonale, qui agit sur la synthèse des
ment, ralentit la fréquence de la sécrétion pulsatile
androgènes ovariens mais aussi a un impact sur
de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH).
le risque de syndrome métabolique et de diabète
Certains suggèrent un mécanisme potentiellement
de type 2. Inversement, la perte de poids permet
associé : un impact des taux élevés d'insuline.
une normalisation du phénotype. Ceci explique
que la maladie perdure depuis des siècles, alors
que dans la forme classique, elle est responsable
d'une infertilité. Échographie pelvienne
L'échographie pelvienne est un temps obligatoire
de l'examen de ces femmes : elle montre souvent
Anomalies hormonales une augmentation du volume ovarien, le dévelop
pement multifolliculaire caractéristique et éven
Toute hyperandrogénie associée à des cycles longs tuellement une hyperplasie du stroma ovarien,
suggère le diagnostic de SOPK. L'établissement du inconstant.
diagnostic biologique repose sur des dosages hor
monaux pratiqués au deuxième jour du cycle (des
règles) ou bien en aménorrhée. Ils peuvent égale
ment être pratiqués au deuxième jour des règles
Physiopathologie
après la prise pendant 10 jours de progestérone ou Les mécanismes sont mal élucidés mais font
équivalent : intervenir deux mécanismes fondamentaux : une
• œstradiol ; production accrue d'androgènes ovariens et une
• luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating insulino-résistance.
hormone (FSH) ;
• testostérone, androstènedione ; Production accrue
• prolactine (systématique en cas de dysovulation).
On y ajoute le dosage d'anti-mullerian hormone
d'androgènes ovariens
(AMH) qui est l'équivalent de l'échographie pel Elle est génétiquement programmée. Les taux éle
vienne et qui permet d'évaluer le nombre de petits vés de testostérone entraînent un développement
83
multifolliculaire. Il a été suggéré que l'exposition fourni par l'étude de femmes présentant une
des ovaires pouvait être d'origine maternelle, pen lipoatrophie génétique [6] : chez ces femmes, il
dant la grossesse. Cette hypothèse n'a jamais reçu existe des taux élevés d'insuline et une hyper
de confirmation puisque les androgènes mater androgénie, la correction de l'hyperinsulinisme
nels sont métabolisés par le placenta et le dosage par l'administration de leptine recombinante cor
dans le sang du cordon de mère porteuse d'ovaires rige l'hyperandrogénie.
polykystiques n'a pas montré de taux élevés. Il n'en
reste pas moins que l'administration de testos
térone, chez des primates prépubères, a entraîné
un développement multifolliculaire chez des ani
maux dépourvus de gonadotrophines. Ceci a été
Génétique
également démontré chez des femmes transgenres Le SOPK est à transmission autosomique et
recevant des injections d'androgènes. De même, dominante comme le montre l'étude des jumelles
au cours des hyperandrogénies surrénaliennes, homozygotes où la deuxième jumelle est atteinte
par exemple au cours des blocs en 21-hydroxy dans 70 % des cas. De même l'étude des sœurs
lase, il existe un développement multifolliculaire de femmes présentant des ovaires polykystiques
du fait de l'exposition ovarienne à des taux élevés montre qu'elles présentent des ovaires multifolli
d'androgènes. L'origine de l'hyperandrogénie est culaires dans 50 % des cas, et même un syndrome
très probablement en rapport avec des anomalies complet dans un certain nombre de cas, notam
génétiques héritées. Parmi les gènes impliqués, des ment en cas d'obésité.
données récentes impliquent un rôle central de la Cette transmission génétique clairement
surexpression du gène DENND1A (differentially démontrée fait appel à plusieurs gènes, c'est donc
expressed in normal and neoplastic cells), qui code bien une pathologie oligogénique sur laquelle
pour la protéine connecdenn 1, notamment de son l'environnement vient apporter une aggravation
variant 2 (DENND1A.V2) impliqué dans le fonc éventuelle notamment par le biais de l'insulino-
tionnement des cellules de la thèque, ce gène est résistance.
localisé sur le chromosome 9 (9q33) [4]. Dans un premier temps, de multiples gènes
candidats ont été étudiés, mais aucun n'a apporté
de contribution significative.
Insulino-résistance Les progrès sont venus de l'étude du génome
Elle a été évoquée dès 1976 par Kahn [5], qui a (genome wide association studies ou GWAS), réa
décrit l'existence d'une hyperandrogénie avec lisées en Chine chez les Chinoises han porteuses
acanthosis nigricans chez des femmes présentant du SOPK [7, 8]. Onze loci associés au syndrome
une insulino-résistance sévère avec des taux très ont été mis en évidence et ont apporté un éclairage
élevés d'insuline en rapport avec des mutations nouveau en montrant une liaison forte avec des
perte de fonction des récepteurs de l'insuline. gènes du diabète de type 2, des gonadotrophines
Chez ces femmes, il existe une altération de la et de leurs récepteurs et de la synthèse des andro
signalisation de l'insuline et les taux élevés d'in gènes. Ces résultats ont été confirmés récemment
suline agissent sur des récepteurs apparentés aux par un consortium États-Unis–Europe [9]. Les
récepteurs de l'insuline : les récepteurs de l'IGF1, loci impliqués sont LHCGR, FSHR, DENND1A,
qui vont se comporter comme la LH au niveau INSR, RAB5B, et THADA, tous régulateurs de
de l'ovaire, où ces récepteurs sont exprimés. Plus la production androgénique par les cellules de la
récemment, il a été montré qu'un pourcentage thèque et/ou associés au diabète de type 2.
élevé de femmes porteuses d'ovaires polykys Il apparaît ainsi clairement que le SOPK est une
tiques présentait une résistance à l'insuline. Ceci maladie génétique incluant les gènes impliqués
est particulièrement évident en cas d'obésité ou de dans la folliculogenèse, la synthèse des andro
surpoids. gènes et le diabète de type 2. La composante
Un exemple expérimental du rôle des taux génétique est impliquée pour environ 70 % du
élevés d'insuline sur la fonction ovarienne a été mécanisme du syndrome.
84
Chapitre 12. Syndrome des ovaires polykystiques
Risques liés au syndrome Traitement

des ovaires polykystiques Dans la mesure où il s'agit d'une pathologie syn
dromique dont la physiopathologie est incomp
Risque métabolique lètement élucidée, le traitement est essentielle
Ce risque est donc important et peut être associé à ment symptomatique.
la dysovulation ou survenir plus tard et perdurer En l'absence de désir de grossesse, le traitement
au-delà de la période de reproduction. Ce risque doit comporter un traitement progestatif séquen
est d'autant plus important qu'il existe une obésité tiel et des mesures hygiéno-diététiques.
et une résistance à l'insuline significative. Le traitement de l'acné et de l'hirsutisme se fait
Un syndrome métabolique est observé dans en deux temps :
plus de 20 % des cas de syndrome des ovaires • prescription d'une contraception œstroproges
polykystiques (risque relatif ou RR : 2,8). Le risque tative, contenant notamment du norgestimate ;
relatif de prédiabète de type 2 est de 2,5 et celui de • association d'un anti-androgène comme l'acé
type 2 atteint plus de 4 en cas de surpoids. tate de cyprotérone à une supplémentation
Le diabète gestationnel est observé chez 22 % œstrogénique, au mieux par œstrogène trans
des SOPK dans une étude récente faites aux Pays- dermique.
Bas. Dans tous les cas, des mesures hygiéno-
Ces faits justifient une surveillance glycémique diététiques doivent être proposées avec perte de
et une hyperglycémie per os (HGPO) au cours de poids, ceci afin de corriger l'insulino-résistance et
la surveillance des SOPK. améliorer les symptômes et le risque métabolique.
Enfin, récemment un fort pourcentage La metformine est indiquée chaque fois qu'il existe
de stéatose hépatique a été mis en évidence une insulino-résistance ou bien sûr un diabète de
notamment en cas de surpoids. Cette stéatose type 2 ou une intolérance aux hydrates de carbone.
est objectivée par des anomalies des transami Ce traitement corrige la résistance à l'insuline, en
nases et par l'échographie hépatique. La stéa agissant sur l'AMP-kinase. En relation avec cette
tose doit inciter à une prise en charge médicale efficacité, son usage améliore le risque métabolique
en raison du risque de cirrhose et de ses consé et éventuellement les symptômes. Il n'a cependant
quences. aucune efficacité dans le traitement de l'infertilité.
Le traitement de l'infertilité n'a qu'un seul objec
tif : corriger l'anovulation. Il a été revu extensive
Risque cardiovasculaire ment au cours de la conférence de consensus de
Malgré l'existence de multiples facteurs de Thessalonique, organisée par l'ESHRE et l'ASRM
risque et d'anomalies de marqueurs d'inf lam en 2008 [12].
mation, et malgré l'augmentation de journées La prise en charge de l'anovulation repose sur :
d'hospitalisation observée en Australie [10], • des mesures hygiéno-diététiques : une perte de
l'augmentation du risque cardiovasculaire poids reposant sur une diététique excluant les
chez les femmes présentant un SOPK est sucres rapides. Une étude récente a montré de
incertaine en dehors de facteurs de risque manière convaincante que 4 mois de régime
associés comme l'hypertension artérielle, bien avant le traitement inducteur de l'ovulation
sûr le diabète de type 2, une hypercholestéro améliorent très notablement les performances
lémie [11]. de celui-ci ;
• le citrate de clomifène (Clomid®) : prescrit du
2e au 7e jour des règles, sa dose initiale doit impé
Risque de cancer rativement être de 50 mg/jour, avec surveil
Le risque de cancer est associé à la dysovulation, lance échographique aux 8e et 10e jours du cycle
responsable d'une hyperplasie de l'endomètre, et traité. En cas d'échec, la dose peut être augmen
éventuellement à l'insulino-résistance comme tée à 100 mg/jour. L'adjonction d'un traitement
dans le diabète de type 2. œstrogénique pour améliorer la glaire est inutile.
85
Le taux d'ovulation est d'environ 80 % et le taux de L'essentiel est donc de penser à cette pathologie
grossesse de 50 %. devant tout trouble des règles à début pubertaire,
Récemment Legro et al. [13] ont rapporté de bons notamment s'il existe une acné ou un hirsutisme.
résultats avec un autre inducteur de l'ovulation, Il faut également y penser en cas d'obésité asso
un inhibiteur de l'aromatase, le letrozole, supé ciée à des troubles des règles. Tous les médecins
rieurs au citrate de clomifène. Cependant dans impliqués (pédiatres, généralistes, gynécologues
cette étude, l'indice de masse corporelle (IMC) et endocrinologues) doivent collaborer pour la
moyen était supérieur à 30, ce qui ne ressemble prise en charge de ces femmes de la puberté à la
guère à la population européenne ; par ailleurs en période de reproduction et au-delà [14].
raison d'un potentiel effet tératogène ou épigéné
tique, ce traitement n'est pas autorisé en Europe ;
• en cas d'échec du Clomid ®, deux modalités sont Références
possibles : [1] Conway G, et al. The polycystic ovary syndrome : a
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le protocole de Franks : il donne d'excellents Endocrinology. Eur J of Endocrinol 2014 ; 171 : 1–29.
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résultats sans risque d'hyperstimulation. Le tility problem. Womens Health 2015 ; 11 : 433–6.
principe est de commencer par un palier de [3] Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consen
7 à 14 jours à faible dose : 37,5 UI. La dose est sus workshop group. Revised 2003 consensus on dia
ensuite augmentée de 50 % par palier de 7 jours gnostic criteria and long term health risks related to
pour aboutir idéalement à un ou deux follicules PCOS. Human Reprod 2004 ; 19 : 41–7.
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supérieurs ou égaux à 14 mm. Les résultats sont
isoforms produces a polycystiv ovary syndrome theca
identiques au traitement par Clomid® ; phenotype. Proc Natl Acad Sci USA E 2014 ; 1519–27.
– le drilling ovarien : cette technique chirur [5] Kahn CR, et al. The syndome of insulin resistance and
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ponctions ovariennes, au maximum de quatre. [6] Lungu AO, et al. Insulin resistance is a sufficient basis
Les résultats du drilling sont bons mais ce trai for hyperandrogenism in lipodsystrophic women with
PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 563–7.
tement doit souvent faire appel à un traitement [7] Chen ZJ, et al. Genome wide association study iden
complémentaire par clomifène ou FSH. tifies susceptibility loici for PCOS on chromosome
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eight new risk loci for PCOS. Nat Genet 2012 ; 44 :
Conclusion 10220–5.
[9] Hayes MG, et al. Genome-wide association of poly
Au total, le SOPK est une maladie familiale, impo cystic ovary syndrome implicates alterations in
sant d'ailleurs un dépistage familial, elle associe gonadotropin secretio in European ancestry popula
trouble des règles et hyperandrogénie. Sa transmis tions. Nat Commun 2015 ; 6 : 7502.
[10] Hart R, Doherty DA. The potential implications of a
sion est dominante, le risque métabolique est cer PCOS diagnosis on a woman's long term health using
tain, justifiant un éventuel changement de son nom data linkage. J Clin Endocrinol Metab 2015 ; 100 : 911–9.
pour mieux mettre en avant ses deux composantes : [11] Fauser BC, Bouchard P. Uncertainty remains in women
reproductive, avec anovulation et hyperandrogénie, with PCOS regarding the increased incidence of
et métabolique, avec son risque de syndrome méta cardiovascular disease later in life despite the indsipu
bolique, de diabète de type 2 et de stéatose. La sur table presence of multiple cardiovascular risk factors at
a young age. J Clin Endocrinol Metab 2011 ; 96 : 3675–7.
veillance de ces femmes doit s'étendre bien au-delà de [12] Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consen
la période de reproduction. sus Workshop Group. Consensus on infertility traet
Enfin, la fertilité de ces femmes n'est pas dra ment related to PCOS. Hum Reprod 2008 ; 23 :
matiquement perturbée puisque l'étude systé 462–77.
matique de 6000 Finlandaises nées en 1966, dont [13] Legro RS, et al. Randomized controlled trial of pre
conception interventions in infertile women with
plus de 20 % présentent un SOPK, montre que
PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2015 ; in press.
ces femmes ont en moyenne, avec ou sans traite [14] Bouchard P, Fauser BC. PCOS : an heterogenous
ment, deux enfants avec simplement une première condition with multiple faces for multiple dosctors.
conception retardée. Eur J Endocrinol 2014 ; 171 : E1–2.
86
Infertilité du couple : Chapitre 13
la première consultation
C. Yazbeck
L'infertilité du couple est multifactorielle. On quantité et en qualité. En conséquence, les délais

estime qu'en moyenne, un couple sur six consulte de conception augmentent ainsi que les risques
pour un problème d'infertilité primaire ou d'infertilité, de fausses couches et de complica-
secondaire. Le délai entre le désir de grossesse et tions obstétricales. L'âge étant un facteur incon-
la première consultation pour infertilité varie prin- trôlable, si à 30 ans les chances de concevoir
cipalement en fonction de l'âge de la femme et du spontanément par cycle sont de l'ordre de 20 %,
niveau d'information sur les délais naturels de celles-ci sont réduites à 5 % à 40 ans.
conception à la portée du couple qui recherche une Par ailleurs, les femmes âgées ont plus de risque
aide médicale. de développer un diabète gestationnel, de pré-
Devant une première consultation pour inferti- senter des anomalies de placentation (placenta
lité, le spécialiste doit mener une enquête exhaus- praevia, hématome rétroplacentaire) et d'avoir un
tive afin de pouvoir établir un diagnostic et une accouchement dystocique ou une mort fœtale in
démarche thérapeutique qui peut aller de simples utero.
recommandations de modifications de style de
vie jusqu'à la fécondation in vitro (FIV). Poids
Étant donné le caractère spécifique de cette
consultation, les informations récupérées par L'indice de masse corporelle (IMC) est un indi-
le spécialiste intéressent principalement le couple cateur fréquemment utilisé pour évaluer le poids.
dans son ensemble (aussi bien la femme que Une femme est en surpoids lorsque l'IMC est entre
l'homme) notamment en ce qui concerne l'âge, 25 et 29,9 kg/m2 et obèse au-delà de 30 kg/m2.
l'histoire clinique et les antécédents, mais aussi en L'obésité peut affecter la fertilité en causant un
ce qui concerne les bilans à réaliser que ce soit en déséquilibre hormonal et une dysovulation, en
première ou en seconde intention. particulier chez les nullipares. L'obésité est asso-
ciée au syndrome des ovaires kystiques (SOPK),
cause fréquente d'infertilité. Elle augmente le
Interrogatoire et explorations risque de complications obstétricales (fausses
couches, hypertension, pré-éclampsie, diabète

de la femme gestationnel, infections, phlébites, travail dysto-
cique, accouchement par césarienne) et de mor-
L'ancienneté et le type d'infertilité sont des para-
bidité et de mortalité néonatales. Une réduction
mètres importants à relever. L'interrogatoire de la
du poids avant la conception permet de diminuer
femme doit être méthodique et complété par un
ces risques [1].
examen clinique à la recherche d'étiologies pos-
sibles.
Antécédents
Âge Gynéco-obstétricaux
Infertilité
Les femmes naissent avec un capital folliculaire On note en particulier l'âge des premières
bien défini. Avec l'âge, ce capital diminue en règles, la longueur du cycle, un syndrome
87
prémenstruel, la durée des règles, le mode de deux verres par jour et à moins de quatre verres
contraception utilisé antérieurement, les gros- par occasion, pour les femmes qui sont enceintes
sesses antérieures et leur issue (IVG, fausse ou qui planifient une grossesse ou qui allaitent, ne
couche spontanée, grossesse extra-utérine ou pas boire est l'option la plus sûre [3].
GEU, accouchement), la notion d'infection géni-
tale basse ou haute (salpingite), les explorations Autres facteurs
chirurgicales utéro-annexielles avec si possible
D'autres facteurs ont été incriminés dans l'hypo-
le compte rendu opératoire et les traitements
fertilité comme les consommations importantes
déjà prescrits.
de caféine (> 500 mg/j), de drogues, de certains
médicaments et expositions professionnelles à
Médicaux des toxiques chimiques, métaux lourds, polluants
Recherche d'une maladie chronique (diabète, organiques…
hypertension, dysthyroïdie), d'un antécédent de
maladie infectieuse (tuberculose) ou d'un cancer Bilan préliminaire
traité par chimiothérapie ou radiothérapie.
Bilan hormonal de la réserve
Chirurgicaux ovarienne
Appendicite compliquée ou toute autre chirurgie Selon les dernières recommandations du Collège
digestive ou pelvienne. national des gynécologues et obstétriciens fran-
çais (CNGOF) [4], il est indiqué de faire un bilan
de réserve ovarienne chez la femme d'un couple
Facteurs environnementaux pris en charge pour infertilité, avant assistance
et style de vie médicale à la procréation (AMP), et surtout en
Tabac présence de signes d'appel vers une baisse de la
réserve ovarienne (âge > 35 ans, cycles courts,
Le tabagisme actif chronique (> 10 ans) a des irrégularité du cycle, antécédents familiaux d'in-
effets délétères sur la fécondabilité. Des effets suffisance ovarienne, antécédents personnels de
négatifs du tabagisme passif (inhalation de fumée chirurgie ovarienne).
du conjoint ou d'autres personnes vivant avec la Les marqueurs validés de la réserve ovarienne
patiente) ont été également décrits mais restent sont la FSH (follicle-stimulating hormone) couplée
controversés [2]. Les délais de conception sont à l'estradiol et l'AMH (anti-mullerian hormone).
plus longs chez les fumeurs que les non-fumeurs Une bonne interprétation de la FSH requiert le
et les problèmes d'infertilité sont deux fois plus dosage conjoint de l'estradiol le même jour en
fréquents. Si un partenaire masculin est un gros début de cycle (J2-J4). Malgré sa faible variabi-
fumeur, cela contribuera sensiblement à un retard lité pendant le cycle, l'AMH est souvent dosée en
de la conception. Le tabagisme pendant la gros- début du cycle également. Les tests dynamiques
sesse expose aux risques de retard de croissance ne sont plus recommandés. On associe fréquem-
intra-utérin et de faible poids de naissance. On ment à ce bilan préliminaire un dosage de prolac-
estime que la plupart des effets négatifs du taba- tine et de TSH (thyroid stimulating hormone) pour
gisme sur la fécondité sont inversés après 12 mois éliminer une hyperprolactinémie ou une dysthy-
d'arrêt du tabac. roïdie qui peuvent être à l'origine d'une infertilité.
Mise à part une élévation franche de la FSH,
Alcool la décision de prise en charge en AMP tiendra
compte de plusieurs facteurs et arguments réunis
L'abus d'alcool peut certainement avoir une inci-
et non d'un seul marqueur.
dence sur la fécondité, l'augmentation des délais
de conception et réduire les chances d'avoir un
bébé en bonne santé. Si les recommandations Échographie pelvienne
internationales sur l'alcool limitent la consomma- Il est recommandé de réaliser une échographie
tion pour les femmes en bonne santé à moins de pelvienne par voie endovaginale à J2-J4 du cycle
88
Chapitre 13. Infertilité du couple : la première consultation
en première intention (CNGOF). Celle-ci permet valeur prédictive négative se réduisant à 65 % dans
le dépistage habituel d'anomalies pelviennes uté- ce cas-là.
rines et annexielles et en particulier :
• un comptage exhaustif et chiffré des follicules Hystérosalpingographie (HSG)
antraux (follicules de 2 à 9 mm) dans chaque
La fiabilité de l'HSG dans l'évaluation tubo-
ovaire ;
péritonéale n'est pas absolue non plus. Selon la
• la localisation des ovaires (accessibilité à une
méta-analyse de Swart et al. [7], l'HSG présente
éventuelle ponction) ;
une bonne spécificité (83 %) mais une faible
• la mesure de la distance entre l'orifice cervical
sensibilité (65 %) dans le diagnostic d'une obs-
externe et le fond utérin et l'angulation col/corps ;
truction tubaire. Par ailleurs, l'interprétation de
• l'épaisseur et le statut endométrial ;
l'HSG présente une variabilité interopérateur non
• les Dopplers des artères utérines (index de pul-
négligeable, estimée à plus de 20 %, ce qui traduit
satilité ou IP, index de résistance ou IR, pré-
le caractère délicat de cet examen dans sa réali-
sence de Notch) ;
sation et son interprétation. L'HSG, la sérologie
• la notification d'une éventuelle image annexielle
Chlamydiae ou l'association des deux peuvent
évocatrice d'un hydrosalpinx.
être utilisées comme des tests diagnostiques dans
Le compte des follicules antraux est un mar-
l'évaluation primaire d'une infertilité d'origine
queur validé de la réserve ovarienne. AMH
tubaire. Toutefois, l'HSG reste l'examen d'ima-
et compte des follicules antraux donnent une
gerie recommandé en première intention pour
information comparable [5]. À ce jour, l'échogra-
l'exploration tubaire dans un contexte d'inferti-
phie en mode 3D n'est pas supérieure au mode
lité, car elle réalise encore le meilleur compromis
2D pour le comptage folliculaire. En revanche,
innocuité/efficacité [8].
l'échographie 3D montre sa supériorité dans le
diagnostic et la classification des malformations
utérines. Bilan secondaire
Lorsque les autres paramètres sont normaux Cœlioscopie
(âge < 35 ans, état du cycle, FSH basale), l'AMH
et le comptage folliculaire sont utiles pour évaluer La fiabilité de l'HSG n'étant pas absolue dans la
l'urgence de la prise en charge en AMP et fixer les pathologie tubaire obstructive, et d'autant moins
modalités de la stimulation de l'ovulation. dans les autres étiologies d'infertilité péritonéo-
pelvienne telles que l'endométriose ou les adhé-
rences tubo-ovariennes, l'intérêt d'une cœliosco-
Sérologie Chlamydiae pie diagnostique s'avère important dans certaines
La présence d'anticorps anti-Chlamydiae est un situations cliniques [9] :
marqueur d'une exposition antérieure au Chla- • systématiquement devant une pathologie tubaire
mydia, facteur étiologique le plus fréquent des suspectée à l'HSG afin d'établir un pronos-
atteintes infectieuses génitales hautes. Les publica- tic tubaire précis et de proposer un traitement
tions colligeant les pathologies pelviennes retrou- convenable : fimbrioplastie, néosalpingostomie,
vées en cœlioscopie chez des femmes séronégatives reperméabilisation tubaire ou salpingectomie ;
objectivent la faible sensibilité (67 %) de cet exa- • en cas de forte présomption de pathologies pel-
men, même s'il est couplé à une anamnèse et à une viennes dont le traitement peut améliorer le
échographie pelvienne. Dans la méta-analyse de pronostic de fertilité : endométriose ou adhé-
Mol et al. [6], la sérologie Chlamydiae montre des rences pelviennes ;
résultats comparables à ceux de l'hystérosalpingo- • en cas d'infertilité inexpliquée avec une bonne
graphie dans le diagnostic d'obstruction tubaire réserve ovarienne, puisque des pathologies pel-
ou d'hydrosalpinx. Malgré une certaine valeur viennes isolées ou associées, jusque-là mécon-
prédictive positive (35 %) et négative (91 %) dans nues, sont découvertes dans plus de 60 % des
le diagnostic des pathologies tubaires bilatérales cas ;
d'origine infectieuse, cette sérologie reste déce- • en cas de résistance au citrate de clomiphène
vante dans le contexte général pour le diagnostic dans les SOPK, en alternative aux gonadotro-
d'une étiologie non infectieuse de l'infertilité, la phines ;
89
• en cas d'échec d'insémination intra-utérine lité sont en décroissance constante entre 20 et

(IIU) surtout si le passage en FIV n'est pas sou- 80 ans [12].
haité ou bien n'est pas possible. À plus de 45 ans, le risque de fausses couches
Il faut donc insister sur les multiples avantages est deux fois plus élevé par rapport aux hommes
que peut procurer la cœlioscopie en matière de de moins de 25 ans et ce, quel que soit l'âge de
diagnostic et de pronostic de fertilité. Les gestes la femme. Le risque de néo-mutation entraînant
chirurgicaux pratiqués au cours de celle-ci amé- nanisme, hydrocéphalie, augmente avec l'âge
liorent très significativement la fertilité sponta- paternel et nécessite une information précise mais
née et permettent donc d'éviter le recours trop il n'y a aucune limite légale à opposer de la part
systématique à l'A MP. La cœlioscopie est donc des médecins selon l'âge du père.
recommandée en seconde intention principale-
ment en cas de pathologie tubo-pelvienne sus-
pectée. Poids
Les hommes obèses ou en surpoids ont une qua-
Hystéroscopie lité de sperme inférieure à celle des hommes
Bien que certains auteurs aient montré l'intérêt ayant un poids normal. La surcharge pondérale
d'une hystéroscopie diagnostique systématique et l'obésité peuvent également provoquer des
avant toute prise en charge en FIV [10], l'hys- changements hormonaux avec diminution des
téroscopie est principalement indiquée en cas taux de testostérone qui réduisent la fertilité et
de suspicion d'anomalie endocavitaire afin de la libido. Les hommes sont également plus sus-
vérifier l'intégrité de la cavité utérine, l'aspect ceptibles d'éprouver des problèmes d'érection.
de l'endomètre et sa trophicité, et de traiter une Ensemble, ces facteurs contribuent à réduire les
synéchie utérine, un polype endométrial ou un chances de paternité des hommes qui sont en
myome sous-muqueux, le cas échéant. Elle per- surcharge pondérale importante.
met aussi de traiter une cloison utérine avant
AMP [11].
Antécédents
Médicaux
Interrogatoire et explorations La notion de paternité d'une précédente union
de l'homme est notée. Des difficultés éventuelles de concep-
tion sont relevées (délai à l'obtention d'une
Il existe dans la littérature un lien indirect entre grossesse, spontanée ou médicalisée). Les anté-
l'infertilité masculine et les antécédents génitaux cédents andrologiques sont aussi détaillés :
d'une part, et l'exposition environnementale ou développement de la puberté, notion de trauma-
professionnelle et le mode de vie d'autre part, sou- tisme testiculaire, de cryptorchidie, antécédents
lignant ainsi l'importance de l'anamnèse dans la d'infections urinaires ou génitales (modalités de
prise en charge de l'homme infertile et justifiant diagnostic et traitement). Des troubles de la mic-
un examen clinique centralisé sur les organes tion doivent entraîner un bilan urologique car
génitaux. une simple sténose de l'urètre peut être la cause
de l'infertilité.
Âge
L'âge du père peut avoir un impact sur les délais Chirurgicaux
de conception, les risques de fausse couche et la La notion d'intervention chirurgicale sur les tes-
santé de l'enfant. En effet, la qualité du sperme ticules ou d'une cure chirurgicale pour hernie
diminue avec l'âge ce qui a pour conséquence inguinale, éventuellement bilatérale, est rele-
d'augmenter les risques d'hypofertilité ou d'in- vée (risque de ligature du canal déférent lors du
fertilité. Le volume spermatique et la mobi- geste).
90
Chapitre 13. Infertilité du couple : la première consultation
Facteurs environnementaux Malgré les limites du spermogramme en termes

et style de vie de sensibilité et de spécificité, le spermogramme
avec spermocytogramme reste la base de l'ex-
Tabac ploration de l'homme infertile, qui pourra être
Le risque d'infertilité chez les fumeurs peut être orienté vers un spécialiste en andrologie ou en
le double de celui des non-fumeurs. Si un parte- médecine de la reproduction après confirmation
naire masculin est un gros fumeur, cela contri- de l'anomalie.
buera sensiblement à un retard de la conception Compte tenu de la forte variabilité d'interpré-
par l'intermédiaire du tabagisme passif. Les tation des résultats, il est conseillé de réaliser un
gros fumeurs produisent jusqu'à 20 % moins de spermogramme avec spermocytogramme dans
sperme que les non-fumeurs. L'A DN sperma- un laboratoire de spermiologie agréé en AMP et
tique peut également être endommagé par les d'envisager un contrôle sur un second échantillon
substances chimiques présentes dans la fumée en cas d'anomalies.
de cigarette, ce qui augmente les taux de frag-
mentation [13]. Spermoculture
Les infections bactériennes peuvent avoir un
Alcool effet négatif sur les paramètres spermatiques et
Les mécanismes par lesquels l'alcool peut influen- exposent au risque de contamination des milieux
cer la fertilité sont peu connus chez l'homme, de culture en cas d'AMP. Il n'existe pas à ce jour
mais l'alcoolisme peut entraîner une impuis- d'étude de niveau de preuve élevé démontrant
sance, réduire la libido et altérer la qualité sperma- l'intérêt d'une spermoculture systématique dans
tique [14]. Une étude sur la consommation d'alcool le diagnostic et la prise en charge de l'infertilité
dans l'année précédant le traitement de l'infertilité masculine. Néanmoins, il est important de la
a montré une diminution des chances de nais- prescrire devant des signes d'appel infectieux. La
sances vivantes liée à la consommation d'alcool à la spermoculture est obligatoire avant AMP et doit
fois chez l'homme et chez la femme. dater de moins de 6 mois.
Autres facteurs Test de migration survie (TMS)

Consommation de drogues, métiers à risque Il est recommandé de faire un TMS avant la pra-
(exposant les testicules à la chaleur pendant de tique d'une AMP. Celui-ci est utile pour sélec-
longues périodes), bains chauds fréquents, et tionner le type de technique à envisager, mais son
certains traitements médicamenteux (chimio- intérêt pour diagnostiquer une pathologie sper-
thérapie, traitements pour les chutes de che- matique n'a pas été suffisamment évalué.
veux…).
Test post-coïtal (TPC)
L'intérêt du TPC est très limité dans la mesure où
Bilan préliminaire (spermiologie) il existe une grande hétérogénéité dans la défini-
tion de la positivité du test. De plus, cet examen
Spermogramme et souffre d'une grande variabilité interopérateur.
spermocytogramme Aucune étude à haut niveau de preuve ne permet
Le référentiel de l'Organisation mondiale de la d'affirmer l'intérêt du TPC systématique dans la
santé (OMS) de 2010 définit de nouveaux seuils à prise en charge des couples infertiles ou dans la
partir d'une population fertile de référence. Selon prédiction de grossesse naturelle [15]. De ce fait, il
les recommandations en vigueur, les biologistes n'est plus recommandé systématiquement et il est
doivent faire figurer ces valeurs dans le compte remplacé par un spermogramme qui donne des
rendu. informations plus complètes.
91
Bilans secondaires Une modification du style de vie (arrêt du tabac et

de l'alcool, alimentation saine, perte de poids en cas de
Échographie testiculaire surpoids ou d'obésité) permet d'améliorer les chances
et autres imageries de grossesse et de raccourcir les délais de conception.
En cas d'anomalies spermiologiques sévères et/
ou de signes cliniques ou anamnestiques, une Références
échographie testiculaire est indiquée et peut [1] Barton JR, Sibai AJ, Istwan NB, et al. Spontaneously
être couplée d'une échographie prostatique en conceived pregnancy after 40: influence of age and
cas de suspicion d'une prostatite chronique ou obesity on outcome. Am J Perinatol 2014 ; 31 : 795–8.
de lésions obstructives. En effet, on retrouve [2] Radin RG, Hatch EE, Rothman KJ, et al. Active and
une prévalence élevée des anomalies testicu- passive smoking and fecundability in Danish pre-
laires chez les hommes infertiles, d'où l'intérêt gnancy planners. Fertil Steril 2014 ; 102 : 183–91 e2.
[3] Elliott EJ. Fetal alcohol spectrum disorders in
de l'échographie scrotale pour la détection de Australia--the future is prevention. Public Health
certaines d'entre elles, en particulier les lésions Res Pract 2015 ; 25.
tumorales dans ces groupes à risque [16]. [4] Ferté-Delbende C, Catteau-Jonard S, Barrière P,
Dewailly D. Evaluation of the ovarian reserve. J Gynecol
Obstet Biol Reprod (Paris) 2010 ; 39 : S27–33.
Fragmentation et décondensation [5] Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systema-
de l'ADN spermatique, tic review of tests predicting ovarian reserve and IVF
biochimie séminale outcome. Hum Reprod Update 2006 ; 12 : 685–718.
[6] Mol BW, Dijkman B, Wertheim P, et al. The accuracy
Ces examens peuvent être indiqués sur indica- of serum chlamydial antibodies in the diagnosis of
tions spécifiques variables d'un centre à l'autre, tubal pathology : a meta-analysis. Fertil Steril 1997 ;
mais rarement en première intention. 67 : 1031–7.
[7] Swart P, Mol BW, van der Veen F, et al. The accuracy
of hysterosalpingography in the diagnosis of tubal
pathology : a meta-analysis. Fertil Steril 1995 ; 64 :
Autres tests pour le couple 486–91.
[8] Torre A, Pouly JL, Wainer B. Anatomic evaluation of
the female of the infertile couple. J Gynecol Obstet
En cas d'une indication évidente de prise en Biol Reprod (Paris) 2010 ; 39 : S34–44.
charge en AMP, les tests de sécurité sanitaire [9] Yazbeck C, Le Tohic A, Koskas M, Madelenat P.
(dépistage VIH, VHB, VHC et syphilis) sont obli- Diagnostic laparoscopy in current fertility practice :
gatoires, et peuvent être demandés dès la première Pros. Gynecol Obstet Fertil 2010 ; 38 : 424–7.
consultation. Les résultats doivent dater de moins [10] Pundir J, Pundir V, Omanwa K, et al. Hysteroscopy
prior to the first IVF cycle : a systematic review and
de 3 mois avant la première tentative, puis renou- meta-analysis. Reprod Biomed Online 2014 ; 28 :
velés tous les ans. 151–61.
[11] Yazbeck C, Fauconnier A, Pouly JL. Reproductive
surgery. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2010 ;
39 : S75–87.
Conclusion [12] Belloc S, Hazout A, Zini A, et al. How to overcome
male infertility after 40: influence of paternal age on
La conduite d'une première consultation chez un fertility. Maturitas 2014 ; 78 : 22–9.
couple infertile doit être méthodique et complète. [13] Zenzes MT. Smoking and reproduction : gene
damage to human gametes and embryos. Hum
Plusieurs points importants peuvent être relevés Reprod Update 2000 ; 6 : 122–31.
de l'anamnèse et permettent d'orienter le diagnos- [14] Muthusami KR, Chinnaswamy P. Effect of chronic
tic ainsi que les bilans préliminaires à réaliser chez alcoholism on male fertility hormones and semen
l'homme et la femme. Des bilans plus spécialisés quality. Fertil Steril 2005 ; 84 : 919–24.
peuvent être indiqués secondairement. [15] Collège national des gynécologues et obstétriciens
français,. Management of the infertile couple. J Gynecol
Ne pas oublier que l'âge de la femme est le fac-
Obstet Biol Reprod (Paris) 2010 ; 39 : S113–8.
teur pronostique le plus important pour l'obten- [16] Freour T, Delvigne A, Barrière P. Evaluation of the
tion d'un enfant en bonne santé. L'âge de l'homme male of the infertile couple. J Gynecol Obstet Biol
influence également ce pronostic. Reprod (Paris) 2010 ; 39 : S45–52.
92
Importance des Chapitre 14
facteurs toxiques, de la
nutrition, du poids et de
l'environnement dans la
fertilité du couple
S. Alvarez
L'infertilité en France les techniques invasives : l'objectif est de situer

le couple dans un contexte humain et émo-
En France un couple sur quatre à six est concerné tionnel autre que les « techniques invasives »,
par une infécondité d'un an. dans ces conditions le dépistage des modes de
Le niveau relativement élevé de la fécondité en vie influençant la fertilité devrait se dévelop-
France par rapport à ses voisins ne doit pas don- per de plus en plus en infertilité et ce dépistage
ner l'illusion d'une absence des troubles de la fer- devrait faire partie du dossier du couple.
tilité dans la population. Cette prévention secondaire passe par la modi-
Les problèmes recensés sont : fication des comportements et donc par le dépis-
• la détérioration des paramètres spermatiques tage des modes de vie altérant la fertilité lors d'une
dans certaines régions des pays industrialisés ; consultation d'infertilité.
• l'augmentation de l'incidence du cancer du Il n'est jamais trop tard pour alerter et informer
testicule en Europe et l'augmentation des ano- les jeunes femmes et les jeunes hommes. La préven-
malies de l'appareil génital masculin de type tion primaire doit être entreprise dès la grossesse et
hypospadias et ectopies [1] ; permettrait de protéger la fertilité future de l'enfant
• l'augmentation des dysthyroïdies, et surtout à naître : ainsi, la nutrition maternelle a une inci-
l'augmentation des cancers de la thyroïde chez dence majeure sur la fertilité de la descendance.
la femme de moins de 40 ans, avec des consé- La période périconceptionnelle a aussi une
quences sur la fertilité. grande importance sur le long terme, les fac-
Le Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire teurs gonadotoxiques (par exemple tabac, alcool)
(BEH) de l'Institut de veille sanitaire de février devraient être diminués voire arrêtés dès l'inter-
2012 a édité un numéro spécial triple sur les enjeux ruption de la contraception et au moins 3 mois
environnementaux pour la fertilité humaine. avant la conception.
Prévenir l'infertilité Environnement

Dans l'environnement, on rencontre 400 000 mil-
Prévention
lions de tonnes de produits chimiques, et actuel-
Infertilité
La prise en charge de l'infertilité devrait se pla- lement 500 à 1000 substances sont mises en cause
cer dans un autre cadre que la thérapeutique et dans les problèmes d'infertilité.
93
Les facteurs toxiques responsables d'inferti- L'alcool est aussi en augmentation chez les
lité se rencontrent dans l'environnement (pol- jeunes, y compris sous la forme d'intoxications
lution, perturbateurs endocriniens, produits profondes mais espacées.
anti-alopécie), dans la nutrition (déséquilibres,
produits dits phytosanitaires) et aussi dans les
modes de vie (alimentation industrielle, cosmé- Facteurs toxiques
tiques, tabac). les plus courants
Cette contamination intra-utérine laisse • Tabac : 4500 composants, 39 % de fumeurs
des traces à l'âge adulte : stress, sensibilité ou entre 18 et 44 ans, 60 000 décès par an.
appétence aux toxiques, qualité de vie, nutri- • Alcool : 45 000 décès par an, forte morbidité
tion [2]. associée, augmentation de consommation chez
les 16–20 ans [6].
Perturbateurs endocriniens • Cannabis : en termes de toxicité, un joint
é quivaut à cinq cigarettes ; 1,2 million de
Ils interviennent dans l'homéostasie de la repro- consommateurs. À 17 ans la consommation est
duction en modifiant la balance androgènes– régulière chez 15 % des garçons et 6 % des filles.
œstrogènes. Cette modification provoque une • Médicaments psychotropes : 12 % des hommes
reprogrammation des stéroïdes sexuels. et 20 % des femmes en utilisent régulièrement,
On retrouve ainsi, deux « fenêtres critiques » : surtout les antidépresseurs (6 % des hommes et
les périodes fœtale et post-natale (troubles de la 12 % des femmes), et dès l'adolescence (à 17 ans,
différenciation sexuelle, puberté précoce). 8 % des garçons et 22 % des filles) d'après
Lors de la puberté et de l'âge adulte, la fertilité l'Institut national de prévention et d'éducation
est la première impactée [3]. pour la santé [7].
Les facteurs d'infertilité acquis à l'âge adulte L'Australie et les pays nordiques ont pris
sont le stress, les toxiques, la qualité de vie, la conscience des implications de l'effet des modes
nutrition [4]. Parmi les produits du quotidien, de vie sur la fertilité [8]. Ils concluent que la
on retrouve très fréquemment les traitements modification de ces modes de vie permettrait aux
anti-chute de cheveux particulièrement chez couples de concevoir spontanément et d'optimiser
l'homme avec l'utilisation prolongée du finas- les chances au cours de l'assistance médicale à la
téride [5]. procréation (AMP).
Le généticien anglais Marcus Pembrey a fait une
découverte étonnante : les enfants de la troisième
génération, aujourd'hui âgés, souffrent quatre fois Tabac et fertilité
plus souvent de diabète de type 2 si leur grand- Dans notre étude [9] 48 % de nos consultants en
père a connu une période de récoltes importantes, infertilité consomment du tabac.
cela montre la relation entre nutrition et modifi- Chez la femme, des études récentes montrent
cation du génome. que la consommation de tabac génère un délai
Les perturbateurs endocriniens les plus connus de conception de plus d'un an, qui est dose-
actuellement sont : les phtalates, le bisphénol A et dépendant avec la durée d'exposition : 2 fois plus
les dioxines que l'on rencontre surtout dans les de risque d'être infertile, diminution de la réserve
produits cosmétiques et les plastiques. ovarienne, cycles courts et irréguliers, davantage
d'insuffisances ovariennes et de dysménorrhées.
Facteurs toxiques liés Des produits contenus dans le tabac (cotinine,
acdmium, peroxyde d'oxygène) sont retrouvés
au comportement
dans l'ovaire, avec des altérations sur la qualité
Ils sont avant tout liés au mode de vie. des ovocytes. Les hydrocarbures présents dans
La consommation du cannabis est en constante le tabac ont une incidence sur l'augmentation
augmentation : une augmentation de 24 % chez de l'insuffisance ovarienne constatée chez les
des adultes a été constatée en 2011 et de 39 % dès femmes jeunes et cette augmentation est en lien
l'âge de 15–16 ans. avec la durée de l'exposition au tabac.
94
Chapitre 14. Facteurs impactant la fertilité du couple
Chez l'homme, dans le cadre d'études menées Profession, stress et fertilité

en procréation médicalement assistée (PMA), il
est montré que le tabagisme des deux conjoints Le stress au travail peut aussi être considéré
entraîne une diminution de plus de 40 % des comme un facteur toxique s'additionnant aux
chances en PMA, et un taux d'échec en ICSI modes de vie et au stress lié à l'infertilité.
(intracytoplasmic sperm injection) 3 fois plus élevé Environ 30 % des professions seraient plus
chez les fumeurs. De plus le risque de ne pas abou- exposées aux facteurs toxiques : infirmières,
tir à une grossesse en FIV (fécondation in vitro)/ aides-soignantes, femmes de ménage, techni-
ICSI est 4 fois plus élevé chez les fumeurs fumant ciennes de laboratoire, professionnels de la coif-
depuis de plus de 5 ans. fure/esthétique (cohorte Pélagie).
Surpoids, obésité et fertilité

L'obésité a augmenté de 11 % depuis 2006 et de 50 %
Âge, fertilité et durée depuis 2000 chez les femmes en âge de procréer. La
d'exposition aux toxiques fécondabilité (probabilité de concevoir une grossesse
pour un cycle donné) est réduite de 8 % en présence
Les premiers facteurs d'infertilité en France sont de surpoids et de 18 % en cas d'obésité [12].
l'âge avancé (figure 14.1) ou le déplacement de Le risque de fausse couche est accru lorsque le
l'âge pour l'obtention du premier enfant et l'expo- poids augmente : 38 % chez les femmes obèses. La
sition aux toxiques. réduction pondérale est susceptible de réduire le
Mais l'on constate aussi que les femmes nées taux de FCS.
entre 1975 et 1982 présentent des dysménorrhées Par ailleurs, un poids élevé augmente le risque
plus sévères que celles nées en 1972 et 1962 [10]. d'hypertension artérielle et de diabète durant
L'augmentation de l'endométriose, bien que la grossesse : 20 % pour l'obésité et 7 % pour le
reconnue [11], reste sous-estimée : absence de surpoids. Le risque de malformation est accru. Le
reconnaissance de la douleur des règles, dyspa- taux de césariennes atteint 45 % lorsque le poids est
reunie, troubles digestifs, atteintes de la qualité de élevé, le risque ne semble pas lié au poids de l'enfant.
vie des femmes et des couples. Chez l'homme, de plus en plus de donnés
Les associations endométriose–thyroïdite indiquent que surpoids et obésité affectent le
auto-immune ne sont pas rares, mais le lien entre spermogramme, la mobilité et l'ADN sperma-
le deux n'a pas été confirmé : nous observons tique. Une récente étude de méta-analyse montre
la présence des anticorps antithyroïdiens sans un lien dose–effet entre l'index de masse corpo-
modification de la TSH (thyroid stimulating hor- relle (IMC) et les anomalies du spermogramme.
mone). En AMP, dans ces cas les chances d'accouche-
ment après FIV/ICSI diminueraient de 35 % par
rapport aux hommes de poids normal.
Reste à évaluer l'impact de la fécondabilité et
les résultats en AMP lorsque les deux membres du
couple présentent un surpoids et/ou obésité.
25 %
20 % Observatoire national
sur la qualité de vie
15 %
et les facteurs toxiques [13]
10 %
Une première enquête nationale française a été
5% menée sur les modes de vie et les facteurs toxiques
chez les couples infertiles1.
0%
25 ans 35 ans 40 ans 1
S. Alvarez pour PROCREANAT et E. Devouche pour
Figure 14.1 Âge et fertilité : fertilité naturelle la faculté Paris V-Descartes, unité de recherche en
par cycle. psychiatrie et psychopathologie, EPS Erasme.
95
L'enquête prospective a permis de recueillir les En moyenne, les femmes présentent 4,60 ± 2,3
réponses de 348 couples venus consulter en centre (étendue 0–11) facteurs de risque, alors que les
d'AMP, dans 43 départements de France métro- hommes en présentent 4,03 ± 2,1 (étendue 0–12),
politaine. et cette différence est significative (p < 0,001).
Les rapports sexuels la plupart du temps sont Les couples ayant au moins quatre facteurs
focalisés et ils sont en moyenne de 2,14 par négatifs voient le délai de conception aug-
semaine ± 1,1 (étendue 0–7). menté de 7 par rapport à ceux qui n'en ont
Si une femme sur huit déclare avoir des pro- pas [14].
blèmes lors des rapports, ils ne sont que deux En effet, on ne doit pas considérer seulement
hommes sur 100 à se plaindre (p < 0,001). la présence d'un seul facteur gonadotoxique,
Les problèmes les plus cités par les femmes sont sinon le cumul des facteurs, afin d'évaluer cor-
les douleurs, l'insensibilité et les saignements. Les rectement l'incidence sur l'infertilité et ainsi
femmes déclarant des problèmes lors des rapports les modifier pour améliorer la fécondité natu-
sexuels ont une plus grande probabilité d'être relle.
en couple avec un homme qui en déclare aussi
(p = 0,27). Comment dépister ?
Les habitudes et mode de vie montrent un peu
plus d'intoxication chez les hommes que chez les
Comment prévenir ?
femmes : Prévention primaire
• tabac : 52 % versus 40 % (p < 0,0005) ;
Lors de la consultation préconceptionnelle
• cannabis : 13,5 % versus 6,9 % (p < 0,005) ;
(recommandation de la Haute Autorité de santé
• alcool : 32 % versus 23 % (p < 0,0005).
ou HAS) ou de gynécologie et contraception :
Les femmes consommatrices de tabac, de can-
• aborder les sujets les plus présents habituelle-
nabis ou d'alcool ont plus de chance d'être en
ment :
couple avec un homme présentant la même addic-
– tabac, alcool, cannabis,
tion (p < 0,005 quelle que soit l'addiction).
– poids et troubles alimentaires,
Les cycles menstruels sont indiqués en moyenne
– dépistage d'une dysménorrhée primaire ;
de 29,4 jours ± 7,2 (étendue 20–90 jours), avec une
• informer sur l'âge et la diminution de la fécon-
durée de règles de 5 jours ± 1,5 (étendue 2–13) ;
dité.
50 % des femmes interrogées déclarent des règles
L'information lors de la consultation d'obsté-
douloureuses.
trique est nécessaire afin de conseiller les femmes
Le stress est reconnu de façon égale par les
enceintes sur l'utilisation des produits susceptibles
hommes et les femmes, qu'il soit au travail (43 %
d'être gonadotoxiques pour le fœtus : professions,
versus 41 %) ou familial (12 % versus 14 %).
produits ménagers, tabac, alcool, produits cosmé-
Cependant les femmes déclarant ressentir du
tiques, nutrition.
stress familial ont une probabilité plus grande de
vivre en couple avec un homme déclarant lui aussi
du stress familial (p < 0,0001). Prévention secondaire
Une femme sur deux est stressée par l'inferti- En AMP, elle se fait en dépistant les facteurs
lité, contre seulement un homme sur quatre (53 % toxiques et les anomalies de qualité de vie du
versus 23 %, p < 0,0001). couple (tableau 14.1).
Si l'on considère simultanément les 16 fac- En effet, la présence des facteurs toxiques dimi-
teurs étudiés et qu'on calcule un score sur 16 en nue les chances de succès et a une incidence sur
attribuant 1 point par facteur de risque présent, l'évolution des grossesses (diminuer le taux de
on observe que l'absence totale de facteurs de fausses couches spontanées).
risque est très rare : 1,4 % des femmes et 2,3 % des Développer une prise en charge globale du
hommes. stress, de l'alimentation et de la diminution des
Le cumul est plus important chez les femmes, facteurs toxiques, avec l'aide de l'homéopathie et
que ce soit pour quatre facteurs (65 % versus 58 %) de l'acupuncture et autres médecines alternatives,
ou pour sept facteurs (20 % versus 12 %). permettrait d'améliorer les résultats.
96
Chapitre 14. Facteurs impactant la fertilité du couple
Tableau 14.1 Fiche écrite par le couple pour le

dépistage des facteurs toxiques.
Conclusion
Femme Homme Développer la prévention de l'infertilité est néces-
Profession Profession
saire, elle se fait au travers d'un programme de
prise en charge globale au sein des équipes d'AMP.
Poids Poids
De nos jours, il est capital de :
Taille, IMC Taille IMC • placer l'assistance médicale à la procréation
Tabac, alcool, cannabis, Tabac, alcool, cannabis, dans un cadre préventif permettant :
médicaments, café médicaments, café
– d'améliorer les pratiques,
Antécédents familiaux Antécédents familiaux – l'obtention des grossesses spontanées ;
Stress au travail Stress au travail • développer la prévention primaire afin de pré-
Habitudes alimentaires Habitudes alimentaires server la fertilité future à travers une consul-
Sport Sport tation préconceptionnelle et lors de la gros-
Troubles alimentaires Sommeil sesse dédiée à cet objectif avec la participation
à l'adolescence Bains chauds des médecins traitants, gynécologues, obsté-
Sommeil Stress au travail
triciens.
Rapports sexuels Une information éclairée est nécessaire préco-
Stress infertilité
du couple cement afin de préserver la fertilité ultérieure.
Stress familial
Médicaments anti-chute
de cheveux
Références
Stress au travail
Stress infertilité [1] Jensen TK, Jorgensen N, Punab M, et al. Association
of in utero exposure to maternal smoking with
Stress familial reduced semen quality and testis size in adulthood :
Fréquence des rapports a cross-sectional study of 1,770 young men from the
Durée des cycles general population in five European countries. Am J
Epidemiol 2004 ; 159 : 49–58.
Présence ou pas de [2] Hull MG, North K, Taylor H, et al. Delayed concep-
douleurs des règles tion and active and passive smoking. The Avon
Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood
Study Team. Fertil Steril 2000 ; 74 : 725–33.
Corriger les facteurs qui diminuent la féconda- [3] Thorup J, Cortes D, Petersen BL. The incidence of
bilité augmente les chances de grossesse sponta- bilateral cryptorchidism is increased and the fertility
née et les taux de succès des traitements. potential is reduced in sons born to mothers who
have smoked during pregnancy. J Urol 2006 ; 176 :
734–7.
Résultats de la correction du tabagisme [4] Chavatte-Palmer P, Al Gubory K, Picone O,
Heyman Y. Maternal nutrition : effects on offspring
dans notre série personnelle [15] fertility and importance of the periconceptional
• Amélioration de la réserve ovarienne dans period on long-term development. Gynecol Obstet
30 % des cas chez les femmes de moins de 40 ans Fertil 2008 ; 36 : 920–9.
après 3 mois d'arrêt du tabac. [5] Amory JK, Swerdloff RS. The effect of 5 alpha-reductase
• Amélioration des paramètres spermatiques inhibitions with du- tasteride and finasteride on semen
dans 25 % des cas, avec augmentation du nombre parameters and serum hormones in healthy men. J Clin
de spermatozoïdes.
[6] Emanuele MA, Emanuele N. Alcohol and the male
• Diminution du taux de fausses couches spon- reproductive system. Alcohol Res Health 2001 ; 25 :
tanées de 25 à 9 %. 282–7.
• Quand la prise en charge tabagique a été réali- [7] Meltzer H, Bastani B, Jayathilake K. Fluotexine
sée chez le couple sans autre facteur d'infertilité but not tricyclic antidepressants, potentiates
(infertilités « dites idiopathiques »), 35 % de gros- the 5-hydroxytryptophan–mediated increase in
sesses spontanées ont été obtenues 6 mois après plasma cortisol and prolactin secretion in sub-
la prise en charge et en dehors de toute technique jects with major depression or with obsessive
d'AMP. disorder. Neuropsychopharmacology 1997 ; 17 :
1–11.
97
[8] Homan GF, Davies M, Norman R. The impact of lifes- ment of endometriosis. Rev Med Liege 2012 ; 67 :
tyle factors on reproductive performance in the general 374–80.
population and those undergoing infertility treatment : [12] Geslink Law DC, Maclehose RF, Longnecker MP.
a review. Human Reprod Update 2007 ; 13 : 209–23. Obesity and time to pregnancy. Human Reprod
[9] Alvarez S, Devouche E. First French national survey 2007 ; 22 : 414–20.
on lifestyle and toxic factors in infertile couples. [13] Alvarez S. Do some addictions interfere with ferti-
Gynecol Obstet Fertil 2012 ; 40 : 765–71. lity ? Fertil Steril 2015 ; 103 : 22–6.
[10] Lindh I, Ellström AA, Milsom I. The effect of combi- [14] Hassan MA, Killick SR. Negative lifestyle is associa-
ned oral contraceptives and age on dysmenorrhoea : ted with a significant reduction in fecundity. Fertil
an epidemiological study. Human Reprod 2012 ; 27 : Steril 2004 ; 81 : 384–92.
676–82. [15] Alvarez S. Role of toxic factors in the fecundity of
[11] Ballester M, Dehan P, Béliard A, et al. Role of the couple. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2010 ; 39 :
genetic and environmental factors in the develop- 39–40.
98
Comment établir Chapitre 15
un pronostic sur les
chances de grossesse
du couple infertile ?
J.-L. Pouly, C. Chauffour, L. Janny, F. Brugnon,
L. Dejou-Bouillet, A.-S. Gremeau, S. Mestres
Nombre de couples consultant pour inferti- cale à la procréation (AMP). Mais il faut souligner
lité pose cette question : « Quelles sont nos d'emblée quatre points :
chances ? » On pourrait discuter longtemps sur • ces traitements peuvent être complémentaires
les motivations de cette demande qui cache des surtout de façon séquentielle ;
problématiques bien différentes. Aujourd'hui, • autant les résultats de l'AMP sont bien connus
l'imprévu est de plus en plus mal accepté et se autant ceux des autres techniques sont souvent
lancer dans une démarche sans en savoir l'issue opaques ;
est tout simplement insupportable pour beau- • la manière d'exprimer les résultats est globa-
coup, d'où la nécessité d'un chiffre auquel se lement différente. En AMP, le résultat le plus
rattacher. Pour d'autres, ce pronostic sera mis classique se fait par tentative ou par cumul des
en balance avec les contraintes afin de décider tentatives. Hors AMP, il s'agit plus souvent de
jusqu'où aller. C'est particulièrement le cas chez résultats évalués sur des délais ;
les couples ayant déjà des enfants. Mais il existe • enfin, il n'est pas inutile de rappeler que pour
d'autres motivations que nous ne percevons pas le couple, la chance de grossesse est en fait la
toujours. chance d'avoir un enfant… ou plusieurs.
Une chose est pourtant sûre : malgré l'accessibi-
lité à une foule de données, la plupart des couples
surestiment leur chance. Hors AMP
En tout cas le médecin se doit de répondre
de façon honnête et objective, autant qu'il le Après traitement chirurgical
peut. Ce sera quelquefois un choc brutal pour le L'expression des résultats se fait sous la forme
couple, mais cette attitude de vérité évitera bien d'un taux après un certain délai. Mais plusieurs
des incompréhensions dans la suite de la prise en méthodes existent pour prendre en compte les
charge. perdues de vue.
Les taux bruts sont le rapport entre le nombre
de patientes enceintes et le nombre de patientes
totales. Il est très juste sur les premiers mois et un
Épidémiologie des résultats peu pessimiste à long terme du fait des patientes
des traitements perdues de vue et possiblement enceintes.
Les taux actuariels sont le ratio des patientes
Le traitement de l'infertilité relève de thérapies enceintes sur le nombre de patientes suivies au
Infertilité
classiques et des techniques d'assistance médi- délai donné. Dans ce taux, les patientes perdues
99
de vue sont considérées comme ayant le même peu vite que l'AMP est stressante, que les aban-
pronostic que les patientes suivies. Ce taux tend à dons sont loin d'être rares et que finalement peu
surévaluer les taux de grossesses d'autant plus que importe si une patiente a abandonné pour de
le suivi est long et le nombre de perdues de vue bonnes ou de mauvaises raisons dès lors qu'elle
élevé. En outre, il convient de bien différencier les n'a pas atteint son objectif : avoir un enfant.
taux de grossesses et d'accouchements. Toutes les séries de taux cumulatifs arrivent à
Une revue de la littérature montre que très peu des taux bruts entre 40 et 55 % d'accouchements à
de séries dépassent 500 cas et beaucoup sont très quatre cycles dans la population générale et entre
en dessous, ce qui amène à un grand intervalle de 60 et 80 % en taux actuariels. En marge de ces
confiance dans les résultats. grossesses, 6 à 8 % des patientes seront enceintes
Enfin, il existe un doute quant à la représenta- de façon naturelle.
tivité des résultats, car les meilleures séries sont
plus facilement publiées que les mauvaises qui
restent souvent dans les tiroirs.
Facteurs affectant les résultats
Après traitement médical des traitements
Il s'agit principalement de stimulation de l'ovulation
avec des traitements répétitifs sur plusieurs cycles. Âge féminin
La plupart des résultats sont exprimés en taux C'est l'élément majeur connu depuis fort long-
cumulatifs sur trois ou six cycles. temps.
Les mêmes critiques peuvent être faites sur la Pour les traitements hors AMP, les données
validité de ces publications. sont souvent faibles car beaucoup de séries éli-
minent les patientes au-delà de 37 ans, ou bien
En AMP le nombre de cas est insuffisant pour atteindre
une différence significative. Ainsi dans la série
Malgré toutes les critiques qui ont pu être faites à d'Audebert [2] sur les néostomies, le taux d'accou-
ce secteur, aujourd'hui la transparence des résul- chements est de 30,6 % avant 35 ans, 27,2 % entre
tats y est très importante principalement du fait 35 et 39 ans et 13 % au-delà. Cette différence pour
des registres nationaux. Ils ont en outre l'avan- les femmes au-delà de 40 ans apparaît non signifi-
tage de colliger des nombres de cas énormes qui cative mais simplement par manque de puissance.
rendent les résultats beaucoup plus précis. Reste à Or cette série récente est une des plus longues
interpréter les chiffres. jamais publiées. Pour l'endométriose, les résultats
Nous ne rentrerons pas dans le détail mais plu- vont dans le même sens et d'ailleurs Adamson [3]
sieurs points méritent d'être soulignés. a inclus l'âge, comme un facteur majeur du taux
Les résultats doivent être lus en accouchement de succès de la chirurgie, dans son EFI (endome-
idéalement par stimulation et à défaut par ponction. triosis infertility index).
Les taux de grossesses doivent être abandonnés. En AMP et particulièrement en FIV/ICSI,
Le résultat d'une tentative de FIV (fécondation les données sont plus étayées et nombreuses. La
in vitro) ou d'ICSI (intracytoplasmic sperm injec- figure 15.1 montre les taux de succès relevés dans
tion) est un taux cumulé qui prend en compte le registre américain du SART en 2011 [4]. L'effon-
les accouchements obtenus après transfert d'em- drement des résultats au-delà de 35 ans est consi-
bryons frais et après transfert d'embryons décon- dérable pour aboutir à un pronostic sensiblement
gelés. nul vers 43 ans.
Enfin, il faut tenir compte des taux cumulatifs Les taux cumulatifs bruts ou actuariels de FIV
après n tentatives [1]. Ils peuvent être exprimés : montrent le résultat après n ponctions possibles
• en taux bruts considérant que les patientes per- rendant compte à la fois des résultats par tentative
dues de vue ne sont pas enceintes ; mais aussi du phénomène abandon ou éviction.
• en taux actuariels considérant que les femmes Dans notre étude [5], rapportée au tableau 15.1,
perdues de vue auraient eu le même pronostic on retrouve le même phénomène encore accentué
si elles avaient poursuivi. Mais c'est oublier un par des taux d'abandons qui augmente avec l'âge.
100
Chapitre 15. Pronostic sur les chances de grossesse du couple infertile
50
40
Pourcentage
30
20
10
0
<24 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 >44
Âge
Grossesses Naissances vivantes Naissances vivantes uniques

Figure 15.1 Taux de grossesse et d'accouchement selon le SART en 2011 en fonction de l'âge de la
femme.
Source : Report SART 2011. En ligne : http://www.advancedfertility.com/ivf-age.htm
Tableau 15.1 Taux cumulatif théorique et réel d'accouchement (après quatre tentatives) et taux
d'abandon après trois cycles selon la classe d'âge.
Classe Effectif Taux p Taux réel p Taux p
d'âge théorique d'abandon
Moins de 25 36 70,89 % < 0,001 61,11 % < 0,001 60,00 % < 0,005
ans
25–30 ans 235 69,92 % 57,02 % 68,22 %
30–35 ans 381 67,45 % 50,13 % 74,87 %
35–38 ans 180 56,26 % 38,88 % 68,90 %
38–40 ans 94 34,89 % 18,08 % 81,25 %
40–42 ans 53 27,50 % 16,98 % 97,72 %
42 et plus 22 4,54 % 4,54 % 100,00 %
Âge masculin Rang de la tentative

Plusieurs publications ont montré un impact Toutes les études vont dans le même sens, les
de l'âge sur les résultats de l'AMP [6]. Mais cet chances d'accouchement diminuent d'une tenta-
impact est tout à fait modeste et n'intervient tive sur l'autre d'environ 10 à 15 % [8].
que pour des âges au-delà de 55 ans. De plus, les
études qui se sont intéressées à ce facteur en éli- Antécédents de grossesse
minant le facteur féminin par le recours au don
d'ovocytes ne trouvent pas de différences [7]. En Les antécédents de grossesse intra-utérine et d'ac-
conséquence, sa prise en compte ne doit interve- couchement ont largement été démontrés comme
nir que pour des âges masculins très élevés et son des facteurs favorables de succès en AMP [8].
impact est modeste en comparaison de l'impact Pour les traitements chirurgicaux, il en est de
de l'âge féminin. même. Cependant les antécédents de grossesse
Pour les traitements hors AMP, aucune donnée extra-utérine (GEU) sont au contraire un facteur
n'est disponible. négatif de succès des plasties tubaires [2].
101
Globalement, dans toutes les études, le fait • pour les autres indications le résultat est inter-
d'avoir accouché augmente la probabilité de suc- médiaire ;
cès par un facteur 1,25. • mais, surtout, il apparaît que l'impact de l'indi-
Enfin, le fait d'avoir déjà accouché grâce à une cation reste faible et en tout cas très inférieur à
AMP augmente de façon majeure les chances de celui de l'âge.
succès d'une nouvelle AMP par un facteur com-
pris entre 1,5 et 2.
Réserve ovarienne
Cause de l'infertilité C'est un sujet très à la mode avec des avis divergents
et/ou indication de l'AMP du fait de deux problèmes. La réserve ovarienne
baisse avec l'âge d'une part et les moyens de l'ap-
Hors AMP précier sont assez grossiers d'autre part. Aussi les
Nous ne ferons pas là un catalogue exhaustif de publications sont assez divergentes entre ceux qui
toutes les chances de grossesse selon les traite- ne trouvent que peu de valeur prédictive à l'AMH
ments, mais nous rappellerons simplement que (anti-mullerian hormone) [14] ou au compte follicu-
les taux de grossesses espérés après techniques laire antral [15] et ceux qui au contraire y voit des
chirurgicales sont souvent plus faibles que cer- indicateurs pronostiques forts [15–17]. Dans l'étude
tains optimistes publiés dans la littérature. Que sur les taux cumulatifs que nous avons faite [5], une
penser par exemple des taux de grossesses après faible réponse ovarienne avait clairement un impact
traitement de nodules recto-vaginaux, quand sur les taux bruts et actuariels d'accouchement après
Donnez [9] affiche 58 % d'accouchements sur quatre tentatives. Mais surtout cet impact tend
une longue série personnelle, alors que Vercel- à s'accentuer avec l'âge (tableau 15.2) rendant la
lini [10, 11] en cumulant les résultats de la littéra- situation dramatique pour les très mauvaises répon-
ture n'atteint que 32 % de grossesses ? deuses à partir de l'âge de 35 ans, mais aussi pour les
Globalement et sans tenir compte des stades ou répondeuses médiocres à partir de 38 ans.
classifications, il faut rester sur l'idée qu'une plas-
tie tubaire offre de 20 à 25 % de taux d'accouche-
Origine du sperme
ments, une chirurgie de l'endométriose entre 30 et
35 %, un drilling ovarien de l'ordre de 30 % [12]. En AMP, il a été bien montré que les meilleurs
résultats sont obtenus avec sperme de donneur
En AMP ou sperme épididymaire avec une chance de gros-
sesse augmentée d'un facteur 1,1 à 1,2.
Il existe de nombreuses publications qui se sont
Avec sperme testiculaire, les résultats sont plus
intéressées aux chances d'accouchement en fonc-
bas avec des chances de grossesse de 0,8 par rap-
tion de l'indication que ce soit par tentative ou
port à du sperme éjaculé.
lors d'analyse en taux cumulatifs [1, 5, 8, 13].
La seule difficulté d'interprétation peut surve-
nir des classifications d'indications. Par exemple,
certaines études mélangent, dans les indications
Pathologies utérines
ovulatoires, le syndrome des ovaires micropo- Toutes les pathologies utérines ont un impact sur
lykystiques (SOPK) et l'insuffisance ovarienne les résultats tant après chirurgie, qu'après stimu-
prématurée (IOP). Est-ce qu'une endométriose lation en AMP. Mais les données chiffrées sont
extensive avec atteinte tubaire doit être classée rares et disparates comme le sont les pathologies
en indication tubaire ou en indication endomé- qu'ils s'agissent des fibromes [18], des polypes ou
triose ? des synéchies. Quant aux malformations utérines,
Ces réserves étant faites, les conclusions de ces elles ont un impact également négatif mais il est
études sont globalement les suivantes [5] : difficile de donner un chiffre.
• les résultats les meilleurs sont retrouvés dans les Les rares certitudes en la matière sont qu'après
indications masculines et les SOPK ; myomectomie, les taux de succès reviennent à la
• les plus mauvais sont retrouvés dans les stérili- normale [18] comme après résection de cloison
tés tubaires ; utérine.
102
Tableau 15.2 Taux cumulatif actuariel et brut d'accouchement (après quatre tentatives) en
fonction de l'âge et de la réponse ovarienne lors du premier cycle.
Âge Réponse Nombre Taux p Taux brut p Déficit
actuariel relatif en
taux brut
< 35 ans 0–4 ovo 147 58,46 % < 0,0001 44,89 % < 0,001 23,70 %
5–8 ovo 212 69,01 % 0,054 54,24 % 0,066 7,90 %
9 et plus 279 73,50 % 58,90 %
35 à 38 ans 0–4 ovo 71 43,62 % < 0,02 28,57 % 0,006 45,0 %
5–8 ovo 52 63,55 % ns 45,65 % ns 12,08 %
9 et plus 46 67,77 % 51,92 %
> 38 ans 0–4 ovo 85 11,26 % 8,23 % < 0,001 74,49 %
5–8 ovo 53 39,32 % P = ns 18,86 % 0,17 41,54 %
9 et plus 31 38,21 % 32,26 %
ovo : ovocyte.
Quant à l'adénomyose, les données vont vers une 10 % en taux cumulatifs bruts à quatre cycles.
réduction des chances de grossesse et une augmen- La même femme aura 40 % de chance d'accou-
tation du risque de fausses couches mais avec une cher en une tentative de don d'ovocytes ;
grande hétérogénéité dans les études [10, 11]. • un couple dont la femme et l'homme ont chacun
40 ans présente une infertilité. Le bilan conclut à
Comportement du couple une azoospermie non obstructive. La patiente a
une réserve ovarienne moyenne. La probabilité
Le comportement des couples est un facteur non de trouver des spermatozoïdes à la ponction tes-
négligeable [19, 20]. ticulaire est de 40 %. Si elle est positive, le taux
Lors de traitement chirurgical, l'impact est d'accouchements en ICSI exprimé en cumulatif
faible dès lors qu'il y a des rapports. brut après quatre cycles est de 18 % qu'il faut cor-
Par contre en AMP, le taux d'abandons sans riger de l'utilisation de sperme testiculaire soit
raison est un élément majeur du pronostic qui finalement 15 %. Donc dès le départ, les chances
explique une différence de 20 % dans le résultat de succès peuvent être évaluées globalement à
final selon que l'on mesure en taux actuariels ou 6 % (40 % × 20 %) ! À ce niveau, envisager le
en taux bruts [1, 5]. Prévoir à l'avance ce compor- recours aux inséminations avec don de sperme
tement n'est pas toujours facile, mais il doit être est indispensable car les chances cumulées en
expliqué aux couples que c'est la répétition des six inséminations seront de l'ordre de 30 à 40 %
tentatives qui augmentent le plus leur chance. avec une contrainte infiniment moindre.
À travers ces deux exemples, nous voulons sim-
plement montrer que cette information sur les
chances ne peut plus aller sans une information
Alternatives sur les alternatives qui peuvent s'avérer beaucoup
On ne peut parler de pronostic sans évoquer les plus efficaces, moins stressantes même si elles sou-
alternatives. lèvent des problèmes éthiques et psychologiques.
Prenons deux exemples :
• une femme de 42 ans présentant une mauvaise
réserve ovarienne et un problème d'obstruction
tubaire, mais sans autre facteur négatif. Elle a
Comment chiffrer un pronostic
une probabilité d'accouchement de moins de Finalement, cette approche d'un pronostic est pos-
5 % par tentative en intra-couple et de moins de sible, même si certains paramètres sont subjectifs.
103
Pour l'AMP • évaluer la réponse en nombre d'ovocytes atten-

due à la stimulation ;
Il existe deux solutions : le recours aux logiciels ou • donner les taux de grossesses, d'accouchements
des calculs empiriques. et de congélation.
Le risque de cette méthode tient à l'interpréta-
tion sur de très petites séries avec des intervalles
Recours aux logiciels pour la part de confiance très grands.
AMP
Les logiciels d'AMP comme INFOFIV (et à
moindre degré MEDIFIRST) incluent des Évaluation empirique
modules de statistiques qui peuvent : Elle peut être faite en utilisant le tableau 15.3.
• évaluer, sur l'historique du centre, les chances de Elle donne une idée relativement réaliste
grossesse en AMP en fonction de l'âge, du rang de des chances d'accouchement en embryons
la tentative, de l'indication, de l'origine du sperme ; frais + congelés par tentative en multipliant
Tableau 15.3 Tableau permettant l'évaluation des chances de succès d'une patiente en FIV sur le
prochain cycle et sur quatre cycles avant la première tentative.
Résultat moyen du centre en accouchements embryons frais A=
+ congelés :
Facteur de correction Arguments Indice de correction Taux de correction
Âge < 35 1,2 B=
35–37 1
38–39 0,8
40–41 0,5
42 et plus 0,2
Rang de tentative 1 1,1 C=
2 1
3 0,85
4 0,7
5 ET PLUS 0,6
Ovocytes escomptés 1à4 0,3 D=
5à8 0,8
9 et plus 1,1
Fibromes Non 1 E=
Près de la cavité 0,8
Déformant la cavité 0.5
Malformation utérine Oui 0,7 F=
ou antécédents
Non 1
de synéchies ou
adénomyose
Sperme Donneur 1,2 G=
Épididymaire 1,1
Testiculaire 0,8
Éjaculat 1
104
Indication Tubaire 0,9 H=

Masculine 1,1
Endométriose 1,1
Ovulatoire sauf IOP 1,2
Inexpliquée 1
Antécédents Hors FIV 1,25 I=
d'accouchement
En FIV 1,5
Non 0.9
Facteur global de correction X = B × C × D × E × F × G × H × I
Pronostic d'accouchement sur la prochaine 1 T=A×X
FIV
Pronostic d'accouchement sur 4 FIV (avant la 1,8 TC = T × 1,8
première)
FIV : fécondation in vitro ; IOP : insuffisance ovarienne prématurée ; T : taux d'accouchements avec embryons frais + congelés sur
première tentative ; TC : taux d'accouchement cumulatifs sur quatre tentatives potentielles.
Tableau 15.4 Tableau permettant l'évaluation des chances de succès d'une patiente hors FIV suite
à une chirurgie de l'infertilité ou à une stimulation de l'ovulation.
Actes ou traitement Taux de succès de base Ratio en cas d'intervention
multiple
Fimbrioplastie 60 %
Néostomie stade 1 et 2 40 %
Néostomie stade 3 et 4 10 %
Adhésiolyse sauf sévère 60 %
Adhésiolyse sévère 20 %
Endométriose stade 1 ou 2 40 %
Endométriose stade 3 ou 4 30 %
Synéchies légères 90 %
Synéchies modérées 70 %
Synéchies sévères 30 %
Myomectomie interstitielle 70 %
Myomectomie sous-muqueuse 90 %
Drilling 35 %
Stimulation en FSH (6 cycles) 50 %
Correctif issu du tableau 15.3 X =
le résultat moyen du centre par les différents Hors AMP

facteurs de correction et elle procure une
estimation du pronostic à quatre FIV en taux Pour les traitements hors FIV, le plus logique est de
cumulatifs bruts (c'est-à-dire en intégrant les calculer un facteur de correction du même type et de
comportements des patientes et donc la proba- l'appliquer en correctif des taux moyens donnés au
bilité d'abandon). tableau 15.4 en fonction des types de traitements.
105
Conclusion [9] Donnez J, et al. Complications, pregnancy and recur-

rence in a prospective series of 500 patients operated on
by the shaving technique for deep rectovaginal endo-
Donner un pronostic avant la prise en charge en metriotic nodules. Hum Reprod 2010 ; 25 : 1949–58.
infertilité est un élément important de l'infor- [10] Vercellini P, et al. Adenomyosis and reproductive per-
mation médicale. Cette évaluation est possible formance after surgery for rectovaginal and colorectal
de façon assez fine mais doit être expliquée endometriosis : a systematic review and meta-analy-
sis. Reprod Biomed Online 2014 ; 28 : 704–13.
aux couples afin qu'ils intègrent les concepts [11] Vercellini P, et al. Uterine adenomyosis and in vitro
de délais après la chirurgie ou la nécessité de fertilization outcome : a systematic review and meta-
savoir persévérer même après un premier échec analysis. Hum Reprod 2014 ; 29 : 964–77.
en AMP. [12] Fernandez H, et al. Ovarian drilling for surgical treat-
ment of polycystic ovarian syndrome : a comprehen-
Références sive review. Reprod Biomed Online 2011 ; 6 : 556–68.
[13] Witsenburg C, et al. Cumulative live birth rates in
[1] Daya S. Life table (survival) analysis to generate cohorts of patients treated with in vitro fertilization
cumulative pregnancy rates in assisted reproduc- or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril
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Reprod 2005 ; 20 : 1135–43. [14] Lamazou F, et al. Serum AMH level is not a predictive
[2] Audebert A, et al. Laparoscopic surgery for distal value for IVF in modified natural cycle : analysis of
tubal occlusions : lessons learned from a histori- 342 cycles. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2011 ; 40 :
cal series of 434 cases. Fertil Steril 2014 ; 102 : 205–10.
1203–8. [15] Jayaprakasan K, et al. Prediction of in vitro fertiliza-
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the new, validated endometriosis staging system. holds in a prospective cohort of 1,012 women. Fertil
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grams : a retrospective cohort study. BMC Pregnancy IVF discontinuation. Reprod Biomed Online 2014 ;
Childbirth 2012 ; 12 : 77. 28 : 321–9.
106
La consultation Chapitre 16
d'éthique et l'infertilité
P. Atlan
Il peut être ressenti comme singulier de mêler féminine) d'aider à suppléer les processus défaillants
éthique et infertilité si l'on considère l'éthique comme d'une procréation dite naturelle : la rencontre d'un
morale ou uniquement morale. Or l'éthique est avant ovule et d'un spermatozoïde par coït aboutissant à la
tout un questionnement, une responsabilité. création d'un embryon, rencontre harmonieuse des
L'infertilité est définie comme la difficulté deux gamètes, à sa nidation et à son développement à
confinant parfois à l'impossibilité de procréer et l'intérieur de la cavité utérine.
l'on comprend bien les questionnements à ce sujet Cette maîtrise des phénomènes de la reproduction,
pour un individu par rapport à lui-même, à son des sciences de la vie, si elle a permis une thérapeu-
conjoint, à sa famille et la responsabilité (c'est- tique de certaines formes de stérilité, est en soi une
à-dire au sens étymologique les réponses) de la source de questionnements immédiats et à venir. La
médecine, de la société (l'infertilité est-elle une médecine est aussi une lutte contre la nature. Mais là,
maladie ?) et du droit. quels sont les enjeux, quels sont les dangers, quelles
De plus, il est indispensable de souligner que sont les conséquences de ces actes médicaux en fait ?
si l'infertilité est une histoire personnelle, elle est Une des premières conséquences est une désexua-
aussi une problématique conjugale et qu'enfin sa lisation de la procréation, ce qui est paradoxal dans
résolution permet la création d'un embryon dont une société qui parle beaucoup de sexualité et de
le statut, par les modalités de cette conception, sexualisation.
sera à prendre en compte. Mais l'enjeu essentiel porte sur la filiation : qu'en
Mais de quoi veux-je m'entretenir, bien évidem- est-il de la filiation quand l'ovule, le spermatozoïde
ment non pas des indications des procréations et l'utérus ne forment plus ensemble les trois côtés
médicalement assistées (PMA), mais de leurs inci- habituels du triangle maternel ? Qui est la mère ?
dences philosophiques et éthiques. l'ovarienne, la génétique, l'utérine ?
Les techniques nouvelles d'assistance médicale à Qu'en est-il du temps, quand la congélation d'em-
la procréation (AMP) ont permis à la médecine de bryon permet la conservation d'un embryon en 2015,
la fin du xxe siècle et du début du xxie siècle de tou- qui pourra être réimplanté dans un utérus d'une
cher à ce qui paraissait immuable depuis le début femme de 30 ans, dans 30 ans, femme née donc en
de l'humanité – la façon de faire des enfants – même temps que cet embryon aura été créé ?
grâce à l'intervention d'un tiers, le médecin. Et qu'en est-il de la filiation et du temps quand,
En effet, dès lors qu'il est possible de procréer par exemple, cet embryon pourrait être réim-
en changeant le lieu de fécondation, en utilisant planté chez sa sœur, sa mère, sa grand-mère ?
les gamètes (ovule et spermatozoïde) hors de leur Enfin, le temps du fœtus peut s'arrêter par la
cheminement habituel, et dès lors qu'il est pos- décision de la parturiente en cas de découvertes
sible de congeler un embryon, on perçoit que la de malformation ou de pathologie fœtale au diag
filiation et le temps n'ont plus le sens que nous leur nostic prénatal de plus en plus performant.
accordions communément. Le développement des sciences de la vie inter-
La technique de l'AMP est née du désir des méde- pelle et interroge la conscience morale, il modifie
Infertilité
cins (s'inscrivant dans l'histoire de la modernité les mœurs.
107
Les faits scientifiques peuvent-ils fonder nos question de l'anonymat de ce tiers si l'on veut évi-
choix éthiques ? La science n'est pas extérieure à la ter le mariage ultérieur d'un frère avec sa sœur ou
société, comme l'écrit Pierre Thuillier. d'un père avec sa fille par exemple. Quant à la FIV
Et, évidemment, la société qui est la nôtre a dans un couple donné, elle est autorisée si toutes les
des références philosophiques et religieuses qui précautions sont prises pour éviter et rejeter abso-
l'influencent et qui permettent peut-être de com- lument toute tricherie (grand rabbin Emmanuel
prendre la nécessité ou l'inutilité de légiférer, c'est- Chouchena, ancien directeur du Séminaire israé-
à-dire de permettre et d'interdire. lite de France). Néanmoins, la casuistique, l'étude
Quel est l'état des lieux ? du cas par cas, reste la règle.
Enfin, dans l'islam, la FIV, est autorisée à
condition qu'elle ne se produise pas en dehors
du mariage, et l'apport de gamètes extérieurs au
Les religions monothéistes couple est interdit.
L'Église catholique a une attitude cohérente dans sa

réflexion et ses interdictions. Ainsi, son refus
de toute menace de la vie fait de l'embryon une Mise en place d'une consultation
« personne humaine », dès le premier instant d'éthique pratique
de son existence, c'est-à-dire dès sa conception.
La doctrine de l'Église catholique relative au La création du Comité consultatif national
mariage condamne, par conséquent, l'apport de d'éthique en 1983 a permis une réflexion commune
gamètes étrangers au couple, et la dissociation multidisciplinaire juridique et religieuse, notam-
acte sexuel procréation que constitue la fécon- ment, à propos de l'éthique en réunissant des repré-
dation in vitro (FIV) est également peu conseil- sentants de diverses spécialités scientifiques, philoso-
lée, même interdite par la hiérarchie catholique. phiques et des représentants des diverses religions de
Ainsi, l'instruction Donum vitae de la congré- l'horizon spirituel de notre pays.
gation pour la doctrine de la foi (1987) indique Il s'en est suivi des multiples rencontres, congrès
que : « la fécondation est licitement voulue, quand et colloques ayant pour sujet le statut de l'embryon
elle est le terme d'un acte conjugal apte en soi à et les nouvelles techniques d'AMP qui révolu-
la génération auquel le mariage est destiné par tionnent le traitement de l'infertilité.
sa nature et par lequel les époux deviennent une Ces considérations théoriques commandaient
seule chair. Et la procréation est moralement pri- à mon sens d'être mises en pratique, car il fallait
vée de sa perfection propre quand elle n'est pas ne pas oublier et même privilégier le fait d'être
voulue comme le fruit de l'acte conjugal ». un médecin, autrement dit un praticien, et ainsi
Pour le protestantisme, la conduite est plus de mettre au service des patients, des couples,
nuancée et se fonde sur deux critères (Jean- les diverses réflexions et conclusions de ces ren-
Arnold de Clermont, Fédération protestante de contres et colloques. C'est pourquoi j'ai créé en
France) : le refus de la performance médicale (la 1996 à l'hôpital Antoine Béclère, dans le service
médecine doit répondre à une souffrance) et le dirigé à l'époque par René Frydman, une consul-
rejet d'une demande qui ne serait qu'au service du tation d'éthique pratique et de face à face avec les
demandeur. représentants qualifiés des religions monothéistes
Le judaïsme pose lui la question de l'identité de notre pays par ordre d'importance numérique
dont on sait que la filiation par la mère en est la par le nombre de fidèles : catholiques, musul-
condition essentielle, et donc le besoin de préci- mans, protestants, juifs.
sions quant à l'identité biologique de l'enfant à Les débats nous permettent une confrontation
venir. L'intervention de gamètes extérieurs, mâles des idées, un enrichissement intellectuel, mais
en particulier, au couple, même sans acte sexuel, qu'en est-il de notre pratique si nous ne mettons
est considérée comme un adultère et pose le pro- pas ces connaissances et ces conclusions à dispo-
blème de l'interdit fondamental pour le judaïsme : sition de nos patients naturellement dans le cadre
l'inceste. En effet, l'intervention d'un tiers pose la des lois de la République française ?
108
Chapitre 16. La consultation d'éthique et l'infertilité
Exemples de situations • hystérosalpingographie et hystéroscopie : ces

deux examens peuvent provoquer des saigne-
rencontrées dans cette consultation ments et ces saignements rendent la femme juive
d'éthique concernant l'infertilité inapte aux rapports sexuels pendant les 7 jours
qui suivent la fin de ces saignements ;
Âge • spermogramme : la pratique du spermogramme
obtenu après masturbation est impossible dans
En France la prise en charge par l'assurance mala- un nombre important de cas ;
die des traitements de l'infertilité s'arrête à l'anni- • insémination avec sperme du conjoint : histori-
versaire des 43 ans de la femme, mais il se présente quement c'est la première AMP, éthiquement le
beaucoup de femmes qui désirent une grossesse questionnement prote sur l'obtention du sperme
au-delà de cet âge et se pose alors la question de la là encore après masturbation et absence de rap-
limite d'âge, même sans remboursement, pour ten- port sexuel pour l'obtention d'une grossesse. Elle
ter des traitements qui peuvent être plus ou moins pose également le problème de l'éventuel décès
dommageables. Bien évidemment la question de la du conjoint après congélation de son sperme ;
préservation « sociale » de la fertilité féminine est • insémination avec sperme de donneur et don
à discuter grâce à la vitrification ovocytaire, en d'ovocytes : intervention de plusieurs « tiers » dans
raison de l'âge repoussé pour une première gros- le processus, en plus du médecin, le donneur ou
sesse. Enfin, il n'y a pas de limite d'âge officielle la donneuse. Problématique de l'anonymat ou de
pour l'homme, c'est ainsi que nous avons eu, par la connaissance des donneurs ? possibilité de filia-
exemple, un couple dont l'homme avait 73 ans et tion non génétique ? à réserver à des couples hété-
l'épouse 42 ans. rosexuels exclusivement ? doit-on l'envisager pour
des couples homosexuels ? hommes ou femmes ?
des femmes seules ? des hommes ayant besoin de
Problématique des investigations mère porteuse ? des femmes ménopausées ? Enfin
et des traitements proposés pour le don d'ovocytes, quel est le risque inhérent
à une population à pratique des traitements médicaux chez la donneuse ?
• FIV : en plus de la désexualisation de la pro-
religieuse orthodoxe (tableau 16.1) création et des risques de la médicalisation
Les problématiques sont nombreuses quels que (hyperstimulation par exemple), elle pose la
soient les examens et traitements pratiqués : question de la création d'un embryon in vitro
Tableau 16.1 Religions monothéistes et AMP.

Catholiques Protestants Juifs Musulmans
Fécondation in vitro Interdite en raison de Autorisée Autorisée Autorisée
la dissociation de la
procréation et de la
sexualité
Insémination avec Interdite pour les Autorisée Autorisée s'il n'y Autorisée s'il n'y
sperme du conjoint mêmes raisons a pas d'autres a pas d'autres
possibilités possibilités
Insémination avec Interdite pour les Autorisée par la Interdite Interdite
sperme du donneur mêmes raisons avec majorité des églises
en plus confusion protestantes
dans la filiation
Don d'ovule Interdit pour les Autorisé par la Autorisé par la Interdit
mêmes raisons majorité des églises majorité des rabbins
protestantes décisionnaires car
la mère est celle qui
accouche
109
avec la considération de son statut, de son celle de la femme et celle du médecin qui lui devra
devenir en cas d'implantation différée et donc être aidé par un staff multidisciplinaire.
de congélation limitée (ou pas) dans le temps :
conservation éternelle ? possibilité de destruc- Commercialisation de l'aide
tion de ces embryons ? possibilité de recherche
sur ces embryons ? médicale à la procréation
• diagnostic pré-implantatoire : il est indiqué La commercialisation de l'AMP pose enfin une pro-
chez des couples féconds porteurs de maladies blématique éthique fondamentale qui se construit
génétiques à qui on propose une FIV pour ne parallèlement à la problématique d'être ou ne
transférer que des embryons sains. La discus- pas être un prestataire de service pour le gyné-
sion éthique porte sur le « tri » et le choix des cologue obstétricien. Historiquement, l'irrup-
indications des affections légitimes de ce tri ; tion de la contraception moderne hormonale et
• bébé (médicament) du double espoir : il est créé l'apparition des dispositifs intra-utérins dans les
par FIV pour être un donneur potentiel de cellules années 1960 ont révolutionné la pratique de notre
saines pour son frère ou sa sœur malade, avec la spécialité en nous donnant le rôle de prestataire
charge psychique que cela induit dans sa vie future. de service qui ne posait plus les indications d'une
prescription médicale mais en vérifiait les contre-
Troubles psychiatriques indications.
Ce changement mental accompagné par l'ap-
et mise en route de traitements parition dans les années 1980 de l'AMP faisait
de l'infertilité entrer notre spécialité au cœur même des problé-
Il ne peut s'agir que d'une collaboration étroite matiques sociétales de la maîtrise du désir et du
avec le psychiatre pour mesurer au plus près les moment d'enfanter.
risques des traitements et ceux d'une paternité et De plus, le morcellement des éléments consti-
d'une maternité. tutifs d'une procréation – l'utérus, l'ovule, le
Peut-on, et à partir de quelles règles éthiques, spermatozoïde – a incité une recherche de par-
refuser une aide à la procréation à une femme, ties externes au couple pour créer des embryons,
à un couple atteints de pathologie psychiatrique et même dans certains cas la quête éventuelle de
grave et dont on peut légitimement présumer (sur « nids » pour ceux-ci.
quels critères objectifs) qu'elle et/ou le couple ne Dans notre pays, pour des raisons historiques
seront pas en état d'élever son enfant, alors que constitutives de notre philosophie éthique en
l'on refuse à juste titre de stériliser celles et ceux lien à l'utilisation du corps humain, ce fraction-
dans la même situation psychiatrique qui pour- nement s'est inscrit dans le cadre d'une non-
raient enfanter naturellement ? commercialisation du corps humain ou d'un
quelconque élément entraînant la gratuité (jusqu'à
quand ?) de tout don d'organe, ce qui n'est pas le
Peut-on aider un couple cas dans la majorité des pays occidentaux où le
dont l'un ou les deux seraient don d'ovocytes, le don de sperme sont rémunérés,
atteints d'un handicap physique ? pour aboutir pour certains à la location d'utérus
constituant la grossesse pour autrui.
On y répond positivement dans la mesure où les
traitements et l'accouchement ne mettent pas en
jeu la vie de la femme.
Éthique professionnelle
Peut-on pratiquer une aide et convictions et/ou religion
médicale à la procréation chez du médecin
une femme atteinte d'une grande
Un médecin a-t-il la possibilité d'avoir une
obésité, doit-on le lui refuser ? éthique personnelle et individuelle qui serait
Seulement si l'on juge que cela mettra sa vie en dan- coexistante avec le code de déontologie partagé
ger. Là encore se rencontrent deux subjectivités, et opposable à tous les médecins ? Cette éthique
110
Chapitre 16. La consultation d'éthique et l'infertilité
peut-elle être influencée par ses convictions sans occulter les convictions du médecin, c'est
religieuses ? celle réalisée par le concept de la consultation
Comment un médecin aux convictions reli- éthico-religieuse, la « bien nommée » consulta-
gieuses bien établies réagit-il face à des patients tion qui réalise une pratique appliquée de l'abord
laïques ou aux convictions religieuses différentes ? éthico-religieux en accord avec les lois françaises.
Il semble bien que les convictions religieuses ne Cette consultation permet la pratique d'une mis-
peuvent pas ne pas influencer la pratique profession essentielle du médecin qui est d'aider au
sionnelle médicale. Le médecin dans le choix de mieux les patients qui le consultent dans leurs
l'exercice médical et sa manière d'être sont très aspects psychologiques, ce qui est habituel aux
probablement en adéquation avec la profondeur médecins, mais sans oublier que l'aspect psycho-
de ce qu'il est dans son essence même. Ainsi, logique est aussi imprégné de la problématique
lorsqu'il s'agit de mettre en face à face son exercice culturelle et de l'unicité de chaque patiente, de
et les choix de société qui sont le reflet de la donne chaque patient.
historique d'un moment, il peut sentir la nécessité
et parfois même l'obligation pour sa conscience
professionnelle de faire référence à ses convictions
les plus intimes comme sa conscience religieuse Qu'est-ce que l'éthique ?
et naturellement quand il s'agit de la vie et de la
mort, les références religieuses sont en premier Peut-on arrêter la connaissance ? Comme l'écrit le
plan. La gynécologie obstétrique est la spécia- Professeur Carbonnier, professeur à la faculté de
lité médicale qui, ces dernières années, a été en droit à Paris : « le juriste ne pourra jamais s'accré-
proue de la réflexion à propos du début de la vie, diter de l'assurance divine pour dire la justice. Ce
des manières nouvelles de faire des enfants, de les sera toujours une justice des hommes, donc pro-
refuser, des diagnostics anténataux. Ainsi pour visoire, mais toujours à découvrir, à refaire, ou à
l'interruption volontaire de grossesse, le législa- parfaire. »
teur l'a très bien admis en instituant la clause de Et qu'est-ce que l'éthique ? Est-ce de la philoso-
conscience. phie, du droit ? L'éthique, c'est la responsabilité :
Cependant, comme on vient de l'aborder, le • à propos des conséquences sociales et psy-
médecin qui a des convictions et une pratique chologiques qu'impliquent les changements
religieuse, comme celui qui n'en a pas, est placé fondamentaux de la désexualisation de la
sous la dépendance et l'autorité des lois du pays perpétuation de l'espèce, dont une éventua-
dans lequel il exerce, qui peuvent être d'ail- lité, notamment, est celle d'avoir des femmes
leurs, faut-il le souligner, diverses et différentes qui fournissent des ovules, des femmes qui
suivant les pays et les continents, ce qui prouve en bénéficient et des femmes qui ne seraient
l'influence culturelle prégnante même dans le que des « porteuses ». Ces effets pervers de la
domaine juridique. Le médecin ne peut faire médecine ont pourtant permis aux femmes,
valoir ses propres convictions religieuses que si comme l'a montré Edward Shorter dans Le
elles ne sont pas en contradiction ou en opposi- corps des femmes ont amené des évolutions,
tion avec ces lois. d'acquérir une certaine forme de liberté. Ce
Qu'en est-il de la problématique de la rencontre qui s'inscrit dans l'histoire de la modernité
du médecin aux convictions personnelles et de avec la quasi-fin de la mortalité féminine due
patients qui en ont aussi mais différentes de celles aux maternités, la découverte et l'appropria-
du médecin ? Là aussi, il n'y a pas de conflit sup- tion de la contraception, la sexualité sans pro-
plémentaire car les convictions du médecin ne création, et maintenant la procréation sans
peuvent pas être en contradiction avec les lois du sexualité ;
pays comme celles du patient, et en cas de clause • vis-à-vis de cette manipulation de la vie que
de conscience prévue par la loi le(la) patient(e) constitue la création de la vie en laboratoire,
change de praticien. manipulation qui bouleverse dans le conscient
Comme on l'a vu plus haut, il y a même une pos- (et que dire de l'inconscient) l'idée même de
sibilité de mettre en adéquation les convictions filiation. Mais est-ce cela une filiation ? Les trai-
religieuses des patients avec la pratique médicale tements de l'infertilité peuvent toucher à ce qui
111
paraissait immuable : le rapport entre la pro- Enfin qu'est-ce que la norme en général, et en
création et le temps ; ils peuvent détruire ce qui éthique plus singulièrement ? On peut avec Ruwen
paraissait immuable : la succession des généra- Ogien trouver au mot norme trois sens :
tions. Avec l'AMP, on pourrait avoir une des- • impératif ou prescriptif : ce qu'il faut faire ou ne
cendance sans avoir d'enfant. C'est aujourd'hui pas faire, ce qui est permis, obligatoire ou inter-
que nous décrivons, et demain qu'en sera-t-il si dit ;
le clonage, si l'utérus artificiel deviennent pos- • appréciatif : ce qu'il est bon ou correct ou incor-
sibles, que préparons-nous pour cette future rect d'être, de penser, de ressentir ;
société ? La réflexion éthique doit anticiper ces • descriptif : manières d'être, d'agir, de penser les
éventualités ; plus fréquentes dans une population donnée.
• de notre société qui engendre une société nou- La norme, ce n'est pas seulement ce qui d'une
velle qui sera le monde dans lequel nos enfants certaine façon est apprécié subjectivement, désiré
évolueront. Où se situe le gynécologue s'il prend ou jugé légitime.
conscience de sa place dans la représentativité « Si on ne sait pas qu'on est fils, on n'a pas envie
de « la scène primitive » ? Et on peut s'interro- d'être père. Il faut savoir que l'on a été soi-même
ger avec Pierre Legendre : « Doit-on participer l'avenir d'un passé pour pouvoir devenir le passé
au refoulement de l'interrogation généalogique d'un avenir. » nous dit Rémi Brague.
si fondamentale pour obtenir la différenciation
des individus dans l'espèce ? La généalogie, c'est
la reproduction de l'être parlant et de ce qui le
Bibliographie
soutient : le désir. » Beauchamp TL, Childress JF. Les principes de l'éthique
L'éthique, c'est la rencontre de la responsabilité médicale. Paris : Les Belles Lettres ; 2008.
Bonte P, Izard M. Dictionnaire de l'ethnologie et de l'an-
et des limites de l'action, limites juridiques, philo-
thropologie. Paris : PUF ; 2008.
sophiques, religieuses. Brague R. Les ancres dans le ciel. Paris : Flammarion ;
L'éthique peut-elle être universelle ? Elle est 2013.
comme le droit, le reflet de la donne historique Fagot-Largeault A. Médecine et philosophie. Paris : PUF ;
d'un moment, d'une société donnée. « On ne peut 2010.
parler de la bioéthique comme si elle était une Ferry L, Gauchet M. Le religieux après la religion. Paris :
Grasset ; 2011.
science, ses formes varient selon les pays et les Gaille M. Philosophie de la médecine. Paris : Vrin ; 2011.
cultures. » dit Hubert Doucet. Grazi R. Overcoming infertility. The Toby Press ; 2005.
On peut éventuellement choisir d'appliquer Hirsch E. Éthique, médecine et société. Paris : Vuibert ;
entièrement les quatre principes de l'éthique 2007.
médicale de Beauchamp et Childress ou d'en Kopp N, Rethy MP. Éthique médicale interculturelle.
choisir un ou plusieurs selon ses convictions : Paris : L'Harmattan ; 2012.
Le démembrement de la parenté. Cités ; 2006. no 28.
• le principe d'autonomie ; Mathieu S. L'enfant des possibles. Paris : éditions de
• le principe de non-malfaisance ; l'Atelier ; 2013.
• le principe de bienfaisance ; Taguieff PA. La bioéthique ou le juste milieu. Paris :
• le principe de justice. Fayard ; 2007.
112
Inséminations intra- Chapitre 17
utérines : indications,
réalités, résultats
C. Splingart, A. Catteau, P. Barrière
Depuis la première insémination réalisée en 1770 Le protocole de stimulation ovarienne doit être
par John Hunter et le premier article publié en 1962, fixé après un diagnostic positif et étiologique
sa complexité s'est accrue au niveau de la prépara- du trouble de l'ovulation. La seule indication du
tion des spermatozoïdes et de la stimulation. L'ob- citrate de clomifène est le syndrome des ovaires
jectif reste de faciliter la rencontre des gamètes polykystiques (SOPK) et il n'a pas d'intérêt dans
mâles et femelles au niveau de l'appareil génital de l'infécondité inexpliquée. La posologie usuelle
la femme. Si elle reste une technique moins coû- du citrate de clomifène est de 50 mg/jour pen-
teuse au regard de la fécondation in vitro (FIV), dant 5 jours du 2e au 6e jour du cycle spontané
on peut se demander quelle est sa véritable place ou induit par les progestatifs en cas de spanio-
aujourd'hui dans la prise en charge des couples ? ménorrhée ou d'aménorrhée (le plus souvent
10 mg/jour pendant 10 jours de didrogestone). En
l'absence de réponse échographique et hormo-
Indications classiques nale, le traitement sera modifié à 100 mg/jour. En
l'absence de réponse à cette posologie, la plupart
Les indications des inséminations intra-utérines des équipes proposent de considérer la patiente
(IIU) avec sperme du conjoint demeurent variées et comme résistante au clomifène en raison des pos-
mal définies. Les indications actuellement décrites sibles effets anti-œstrogéniques sur l'endomètre
des IIU sont : infertilité cervicale, hypofertilité mas- à des posologies supérieures. Le protocole de
culine, troubles (physiques ou psychiques) empê- choix pour les gonadotrophines est le protocole
chant les rapports sexuels (vaginisme, troubles de low-dose-step up. Le protocole se définit par une
l'éjaculation, malformations ou troubles neurolo- posologie initiale faible, éventuellement augmen-
giques et autres troubles sexologiques), infertilité tée par paliers lentement progressifs. La posolo-
inexpliquée, endométriose modérée, conversion gie initiale est de 50 à 75 UI et des paliers de 25 à
37,5 UI supplémentaires par jour. L'incrémenta-
d'une FIV en IIU proposée en cas de réponse ova-

rienne insuffisante. tion de la dose est proposée pour chaque palier en
l'absence de réponse échographique et hormonale
après 10 à 14 jours de traitement. L'administra-
tion des gonadotrophines se réalise par voie sous-
Réalisation des inséminations cutanée pendant 7 à 12 jours en moyenne selon
la réponse ovarienne. Dans tous les cas, y com-
intra-utérines pris pour le citrate de clomifène, un monitorage
régulier, à la fois échographique et biologique
Stimulation ovarienne (dosages d'œstradiol, luteinizing hormone ou LH,
Les IIU peuvent être réalisées théoriquement en progestérone), est requis de manière à é valuer la
Infertilité
cycle spontané ou le plus souvent stimulé par réponse ovarienne. Quand un à deux follicules
des anti-œstrogènes ou des gonadotrophines. ont atteint la taille de 17 à 18 mm de diamètre
115
Partie II. La procréation médicalement assistée en pratique
avec un taux d'œstradiol de 150 à 250 pg/mL débris, cellules rondes et bactéries, et de sélection-
par follicule mature, une absence de pic de LH ner les spermatozoïdes les plus mobiles et normaux.
et d'élévation prématurée de la progestérone, une Cette préparation vise à reproduire l'étape de
injection d'hCG (human chorionic gonadotropin) capacitation in vivo lors du passage dans la glaire
est réalisée pour déclencher l'ovulation. cervicale et les sécrétions utérotubaires. Plusieurs
Le soutien progestatif de la phase lutéale est dis- techniques existent – lavage simple, passage sur
cuté et ne repose ni sur un consensus ni sur des gradients discontinus de particules de silice colloï-
données bibliographiques certaines. Lorsqu'il est dale avec centrifugation, migration –, mais aucune
prescrit, la stratégie habituelle est de 200 mg/jour n'a montré sa supériorité en ce qui concerne les
de progestérone micronisée per os ou en intravagi- spermes normaux. La centrifugation sur gradients
nale. Il n'y a pas plus de consensus ou de certitude discontinus (deux ou trois couches différentes) de
sur le maintien ou non du soutien jusqu'à 10 ou particules de silice permet de sélectionner les sper-
12 semaines ou sur son arrêt lors du test de gros- matozoïdes en fonction de leur morphologie et de
sesse positif en considérant que l'hCG sécrétée par leur mobilité.
le trophoblaste devient alors un soutien suffisant du Le jour de l'insémination, le conjoint se rend
corps jaune. au sein du laboratoire d'AMP afin de réaliser le
L'orientation des prises en charge en assistance recueil de sperme par masturbation. Il aura pris
médicale à la procréation (AMP) privilégie désor- soin auparavant de respecter une abstinence de
mais la recherche de grossesses monofœtales. En 2 à 5 jours et de boire au moins 1,5 L d'eau la veille
FIV, cet objectif est assuré par le développement des afin d'éviter une contamination bactérienne du
transferts sélectifs d'un embryon. En stimulation prélèvement. Après respect d'un temps de liqué-
simple ou en IIU, le risque est évalué par l'analyse des faction de 30 minutes à température ambiante, le
résultats échographiques et hormonaux. Les critères prélèvement peut être traité. Plusieurs millilitres
habituels d'abandon de cycle et de conseil d'absti- de sperme, avec cependant un volume maximum
nence ou de rapports protégés sont la présence de de 4 mL, sont déposés à la surface des couches
trois ou plus de trois follicules matures associés à des de gradients. Une étape de centrifugation de
taux d'estradiol supérieurs à 800 pg/mL. La proposi- 15 minutes à 1800 tours est réalisée, suivi d'une
tion de déclenchement doit être discutée au cas par étape de lavage du culot obtenu dans un milieu de
cas si deux ou trois follicules sont présents. L'estra- culture. En fonction de la taille du culot, il peut
diolémie n'est alors pas un critère absolu et des gros- être réalisé une remise en suspension ou un swim-
sesses multiples sont observées lors de stimulations up. Une fois ces étapes de sélection–migration
aboutissant à un follicule mature dominant et un réalisées, le prélèvement est conservé à 37 °C pen-
ou plusieurs follicules de taille intermédiaire (12 à dant au moins 1 heure. La quantité minimale de
14 mm). La croissance folliculaire d'une échogra- spermatozoïdes mobiles déposés dans la cavité
phie à l'autre, l'âge de la patiente, la durée d'infécon- utérine varie selon les auteurs de 1 à 2 avec un
dité, le rang de la tentative et l'analyse des éventuels maximum de 10 millions.
cycles antérieurs seront les éléments à évaluer pour En cas d'IIU avec donneur (IAD) ou dans des
prendre la meilleure décision. En fonction des situa- cas particuliers d'IIU avec sperme du conjoint
tions cliniques, l'objectif pourra être strictement ou IAC (échec de prélèvement, traitement gona-
monofolliculaire ou bi- voire trifolliculaire chez dotoxique, absences professionnelles…), la sélec-
des femmes plus âgées à pronostic faible. Le taux de tion des spermatozoïdes se réalise à partir de
d'accouchement multiple rapporté par l'Agence de sperme congelé. Dans ces cas-là, le nombre de
la biomédecine (ABM) en IIU reste autour de 10 % paillettes nécessaires pour l'obtention d'une frac-
pour l'année 2012. tion d'insémination satisfaisante est décidé en
fonction des résultats du test de décongélation.
Les quantités et les concentrations des gradients
Préparation du sperme
de silice utilisées seront plus faibles que pour la
Étape préalable à l'insémination, la préparation du préparation d'un sperme frais. Dans certains cas,
sperme a pour but d'éliminer le plasma séminal, un lavage simple sera préférable aux gradients
inhibiteur de la fécondation, ainsi que les éventuels discontinus de silice.
116
Chapitre 17. Inséminations intra-utérines : indications, réalités, résultats
Geste de l'insémination • un autre facteur entrant en compte dans la

prise en charge est le coût engendré. L'assu-
L'insémination est pratiquée à l'aide d'un cathéter rance maladie prend en charge jusqu'à six IIU
à usage unique, introduit au niveau de l'utérus. en France, mais les études montrent que les
Le volume déposé est de l'ordre de 0,2 à 0,5 mL grossesses surviennent principalement lors des
et ceci 32 à 36 heures après le déclenchement de trois à quatre premières tentatives [6].
l'ovulation. L'absence d'intérêt de la réalisation L'ensemble des facteurs que sont l'âge, la durée
de l'insémination sous échographie a été éta- d'infertilité, le bilan féminin, dont la réserve ova-
blie. Après 10 minutes de repos, la patiente peut rienne, est à considérer afin d'orienter au mieux
reprendre une activité normale [1]. le couple, notamment quand une prise en charge
rapide en FIV paraît nécessaire ou prudente.
Résultats Insémination avec don

de sperme (IAD)
Insémination avec sperme
En 2012, 3870 cycles d'IAD ont été réalisés en France,
du conjoint (IAC)
avec un taux de grossesses échographiques de 20,8 %
En France, en 2012, plus de 54 000 IAC ont été et un taux d'accouchements de 18,1 % par cycle. Au
réalisées, avec un taux de grossesses échogra- niveau européen, les IAD permettent d'obtenir un
phiques de 12,4 % et un taux d'accouchements taux d'accouchements par cycle de 13,8 % [2]. Une
de 10,1 %. La moyenne européenne concernant le étude rétrospective réalisée aux Pays-Bas, compa-
taux d'accouchements est de 8,9 % en 2010 [2]. rant IIU et inséminations intra-cervicales en IAD,
Les facteurs influençant les résultats sont : ne montre cependant pas de supériorité des IIU en
• l'âge de la patiente : les résultats montrent un termes de taux de grossesses échographiques cumu-
taux d'accouchement de 9 % pour les moins de latifs (40,5 % versus 37,9 % respectivement) après
40 ans et de 3,7 % pour les 40 ans et plus. En six cycles, avec un déclin des résultats à partir de
IAD, les taux passent de 14,5 % à 7,2 % [2] ; 32 ans [7].
• la fraction d'insémination : il est difficile de sta-
tuer sur une fraction minimale afin d'optimiser les
chances de conception. Ceci peut compliquer la déci-
sion de prise en charge ou pas en IIU et peut résulter Discussion
en des pratiques hétérogènes aboutissant à des faibles
L'IIU est une technique d'AMP moins coûteuse et
taux de succès. Certaines études démontrent qu'une
plus simple de réalisation que la FIV. Les taux de
fraction inséminée égale ou supérieure à 1 million de
réussite publiés varient énormément (de 3 à 60 %), ce
spermatozoïdes mobiles est prédictive d'obtention
qui peut s'expliquer par l'hétérogénéité de la popu-
d'une grossesse, alors que d'autres évaluent qu'en
lation, de la stimulation réalisée et de la technique
deçà de 5 millions, les chances de grossesse sont
de préparation du sperme. Cependant, avec un taux
faibles (5,5 %) [3]. Une méta-analyse récente n'a pas
d'accouchements proche de 10 %, existe-t-il un béné-
permis de trancher sur la corrélation entre qualité
fice par rapport aux stimulations simples avec rap-
du sperme et succès d'IIU [4]. Les facteurs prédic-
port programmé ou à la FIV ?
tifs d'une réussite ne sont pas préférentiellement la
numération de la fraction mais plutôt celle de la sti-
mulation ovarienne, le nombre de follicules recrutés Inséminations intraconjugales
et l'âge de la femme [5] ; comparées aux stimulations
• la stimulation ovarienne : actuellement, les IIU
se font préférentiellement à partir d'un cycle
ovariennes simples
stimulé plutôt qu'un cycle naturel, avec de meil- D'un point de vue réglementaire, l'IIU est soumise
leurs taux de grossesses en cycle stimulé mais aux conditions légales de l'AMP contrairement à
avec un risque plus élevé de grossesses gémel- une stimulation simple. Les stimulations simples
laires [5] ; sont soumises à des recommandations de bonnes
117
pratiques et exigent une expérience profession- par de nombreuses organisations internationales.

nelle dans ce domaine. Les cycles et les issues des Une méta-analyse de 2005 conclut à l'absence
stimulations simples avec rapports programmés d'utilité de la réalisation d'IIU dans le cadre de
ne sont pas soumis à l'obligation d'être renseignés. supposée dysmuccorrhée, car elle n'est que le
Il semble logique de proposer une stimulation reflet de la dysovulation qui sera corrigée par la
simple lorsqu'une dysovulation ou une anovula- stimulation [10].
tion est retrouvée de façon isolée. Cependant, il Certaines études désormais un peu anciennes
est indispensable de recueillir les informations évoquent de meilleures chances de grossesse après
nécessaires pouvant faire suspecter une autre ori- stimulation de l'ovulation et IIU par rapport à la
gine à l'infertilité (état des trompes, paramètres stimulation seule en cas d'infertilité inexpliquée
spermatiques du conjoint). ou masculine. Une méta-analyse de 2008 retrouve
La stimulation ovarienne simple est similaire une différence de 6,1 % mais non significative
à celui d'une IIU et adaptée au statut ovarien, le en termes de taux de grossesses en faveur des
but étant d'obtenir la croissance d'un ou deux fol- IIU [11].
licules. La différence de prise en charge du couple Au contraire, d'autres études ne démontrent pas
va porter sur le fait que lors du déclenchement de l'intérêt de l'IIU versus la stimulation simple [12],
l'ovulation, des rapports sexuels seront program- ce qui peut signifier que le traitement par stimula-
més. L'avantage principal, outre le moindre coût tion ovarienne est le facteur qui définira l'issue de
financier, est de permettre au couple de moins la tentative et non le traitement du sperme et son
médicaliser le processus. La stratégie de prise en dépôt dans l'utérus.
charge doit être réévaluée après trois à quatre Des facteurs prédictifs de succès d'IIU ont été
cycles d'induction, car la majorité des gros- mis en évidence par différentes équipes et sont
sesses surviennent au cours des quatre premiers indispensables à considérer afin d'orienter la
cycles [8]. prise en charge d'un couple : durée d'infertilité
Les recommandations européennes sont courte (< 3 ans), âge de la patiente inférieur ou
divergentes, ce qui complique l'encadrement égal à 38 ans, absence d'altération importante
et la réalisation des IIU. Les recommanda- des paramètres spermatiques. L'intérêt d'utiliser
tions anglaises de 2013 préconisent la réali- ces facteurs prédictifs pour cibler la population
sation d'IIU uniquement lorsque les rapports pouvant bénéficier de stimulations ovariennes
sexuels sont impossibles (pour des raisons simples avec rapports programmés est dis-
physiques, neurologiques ou psychologiques) cuté [5, 13].
avec au maximum 12 cycles. En cas d'inferti- Les IIU peuvent être cependant proposées aux
lité inexpliquée, d'endométriose modérée ou couples ayant des difficultés à gérer les rapports
d'hypofertilité masculine modérée, il n'est pas programmés.
recommandé d'effectuer d'IIU (sauf objections
sociales, culturelles ou religieuses à la FIV) et
Comparaison FIV–IIU
de se tourner vers la FIV après 2 ans de rapport
sexuels réguliers [9]. Dans certaines situations, il peut être discuté la
De nombreuses études se sont intéressées à la possibilité de bénéficier directement d'une FIV
comparaison des résultats obtenus après stimula- plutôt que de tenter les IIU : durée d'infertilité éle-
tion ovarienne simple avec rapports programmés vée, bilan de réserve ovarienne perturbé, âge fémi-
et après IIU. nin élevé, altération des paramètres spermatiques.
La notion d'« hostilité cervicale » était basée Depuis quelques années, de nombreuses études ont
sur l'existence d'un test post-coïtal (TPC) négatif, porté sur la comparaison IIU–FIV d'un point de
contrôlé avec optimisation de la glaire par œstro- vue coût–efficacité et pour certaines populations.
gènes. Le recours à une IIU paraissait logique de Les résultats européens en FIV montrent un taux
manière à aider les spermatozoïdes à franchir de grossesses de 29,2 % par ponction et un taux de
cette barrière. Des études ont montré l'intérêt d'accouchements de 22,4 % par ponction [2]. Une
limité du TPC en termes diagnostiques et pronos- étude de coût–efficacité récente comparant les IIU
tiques et sa réalisation n'est plus recommandée et les ICSI (intracytoplasmic sperm injection) en cas
118
Chapitre 17. Inséminations intra-utérines : indications, réalités, résultats
d'hypofertilité masculine légère montre un coût Synthèse IAC

plus faible des IIU quand le sperme contient plus de
3 millions de spermatozoïdes mobiles et un avan- Nous pouvons proposer l'arbre décisionnel sui-
tage de l'ICSI pour les spermes contenant moins de vant dans les indications restrictives analysées :
3 millions de spermatozoïdes mobiles. Cependant, • patientes de moins de 38 ans à réserve ova-
le taux de naissances vivantes dans le premier cas rienne satisfaisante et sans autre facteur étiolo-
s'étend de 5,58 % pour 4 millions à 10,2 % pour gique : trois à six cycles d'IIU avant FIV ;
plus de 10 millions de spermatozoïdes mobiles dans • patientes de 38 à 40 ans, à réserve ovarienne
l'éjaculat. Pour des chiffres de 1, 2 et 3 millions, les satisfaisante, sans autre facteur étiologique
taux de naissances sont respectivement de 1,48, 2,96 (spermogramme et imagerie normaux) : trois
et 4,27 %. Les séries rapportées en FIV et en ICSI cycles d'IIU avant FIV ;
dans les mêmes contextes rapportent des taux de • patientes de plus de 40 ans : FIV d'emblée et réé-
21,9 à 27,7 % [14]. valuation en fonction de la réponse ovarienne ;
Tout d'abord, l'âge de la femme est un facteur • patientes à réserve ovarienne basse dans la
déterminant à considérer pour orienter la prise en tranche d'âge : FIV d'emblée et réévaluation en
charge. Des études se sont intéressées aux femmes fonction de la réponse ovarienne.
de plus de 35 ans et montrent que, même si les
chances de réussite sont plus faibles, la FIV per- Insémination intra-utérine
met d'obtenir de meilleurs résultats que les IIU. avec don de sperme
Un autre argument dans ce sens est d'éviter la
réalisation de cycles répétés d'IIU, responsables Le choix de la stratégie d'AMP entre IIU et FIV
d'une perte de temps [15]. doit se faire à partir de l'âge de la patiente, du type
Un cycle de FIV permet d'obtenir un meilleur d'infertilité féminine, de la réserve ovarienne et
taux cumulé de naissances vivantes que deux du statut ovulatoire.
cycles d'IIU (39,2 % versus 27,6 % respective- Les données 2012 du rapport de l'ABM donnent
ment) [16]. un taux d'accouchements de 18,1 % par cycle
Lors d'une faible réponse à la stimulation ova- d'IIU et de 21,4 % par ponction en FIV.
rienne, il est montré qu'au-dessus de deux folli- Des facteurs pronostiques de succès en IAD
cules, il persiste un intérêt à poursuivre en FIV ont été établis (âge de la patiente et nombre de
plutôt qu'en IIU. Le bénéfice s'amenuise lorsque follicules matures) [21]. Il est établi que les taux
la patiente est âgée d'au moins 40 ans [17]. Les de succès diminuent fortement en IAD à partir
données européennes montrent des taux d'accou- de 38 ans. Le taux de grossesse est supérieur en
chements en FIV de 8,8 % chez les 40 ans et plus FIV en comparaison avec l'IIU et cela même après
versus 3,7 % en IIU [2]. 40 ans et certains suggèrent que les inséminations
En cas d'infertilité prolongée (≥ 4 ans), le pas- ne devraient plus être utilisées après cet âge.
sage en FIV est recommandé sans tenter au préa-
lable des inséminations [18].
Synthèse IAD
D'autres études contestent l'intérêt de passer
directement en cycle de FIV. Le passage direct à Nous pouvons proposer l'arbre décisionnel sui-
un cycle de FIV suivi d'un transfert d'un embryon vant :
unique par rapport à la réalisation de trois cycles • pour les patientes âgées de moins de 38 ans :
d'IIU permet d'obtenir les mêmes chances de lorsque le bilan est normal, quatre à six tenta-
grossesse (24 % versus 21 %) en cas d'infertilité tives d'IAD peuvent être proposées avant de
inexpliquée, mais il s'agit d'une population de bon passer en FIV avec don de sperme (FIV-D) en
pronostic [19]. cas d'échec. Si la réserve ovarienne est faible
Le choix de la FIV peut avoir un autre avantage. dans la tranche d'âge, une prise en charge
Des études révèlent que l'IIU est responsable de immédiate en FIV-D peut être discutée ;
nombreuses grossesses gémellaires, facteur qui • pour les patientes de plus de 38 ans : si le bilan
peut être contrôlé plus facilement en FIV avec est normal, trois tentatives d'IAD peuvent être
transfert d'un seul embryon [19, 20]. proposées avant de passer rapidement en FIV-D
119
en cas d'échec. Si la réserve ovarienne est limite, treatment for people with fertility problems. NICE
il est préférable d'envisager une FIV-D d'emblée. Clinical Guidelines 2013 ; no 156.
[10] Helmerhorst FM, Van Vliet HA, Gornas T, et al.
Après six cycles d'IAD sans succès, le couple
Intra-uterine insemination versus timed intercourse
peut être orienté en FIV-D en l'absence de facteurs for cervical hostility in subfertile couples. Cochrane
péjoratifs. Database Syst Rev 2005 ; 4.
[11] Snick HK, Collins JA, Evers JLH. What is the most
valid comparison treatment in trials of intraute-
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Conclusions course ? A systematic review and meta-analysis of
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L'IIU est une technique d'AMP utilisée depuis 23 : 2239–45.
[12] Bensdorp AJ, Cohlen BJ, Heineman MJ,
de nombreuses années. Les recommandations
Vandekerckhove P. Intra-uterine insemination for
varient d'un pays à un autre et la France utilise male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2007 ; 4.
actuellement beaucoup l'IIU. En effet, en 2010, les [13] Dinelli L, Courbière B, Achard V, et al. Prognosis
inséminations réalisées en France représentaient factors of pregnancy after intrauterine insemination
31,6 % de toute l'activité européenne en IAC. with the husband's sperm : conclusions of an analysis
Les données actuelles peuvent faire réévaluer, en of 2,019 cycles. Fertil Steril 2014 ; 101 : 994–1000.
[14] Moolenaar LM, Cissen M, de Bruin JP, et al. Cost-
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port aux stimulations simples avec rapports pro- tility. Reprod Biomed Online 2015 ; 30 : 659–66.
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120
La stimulation Chapitre 18
ovarienne pour
fécondation in vitro :
les protocoles courants
R. Fanchin, A. Oppenheimer
L'objectif principal de la stimulation ovarienne par administration d'un agoniste de la GnRH

pour fécondation in vitro (FIV) est d'initier et sou- avant de débuter l'injection de gonadotrophines
tenir artificiellement la croissance des follicules exogènes. Par la suite, d'autres combinaisons
sélectionnables (classe 5) [1, 2] jusqu'au stade pré- et d'autres médicaments ont vu le jour. D'une
ovulatoire (16–22 mm). D'une manière générale, manière générale, les « protocoles » sont donc
contrairement aux techniques de stimulation essentiellement classés selon le type de blocage
simple en vue de rapports sexuels programmés ou hypophysaire utilisé.
d'insémination artificielle, la technique FIV néces-
site souvent un nombre plus important d'ovocytes
et d'embryons pour que le choix des embryons Protocoles agonistes « longs »
les plus aptes au transfert embryonnaire soit le
plus aisé possible [3, 4]. L'administration de FSH Le protocole agoniste « long » est défini par l'ins-
( follicle-stimulating hormone) – en association ou tauration de la désensibilisation hypophysaire
non avec l'activité LH (luteinizing hormone) – a complète avant le démarrage de l'administration
pour effet, dans un premier temps, de reproduire de gonadotrophines. Le processus de désensibili-
l'élévation intercyclique de la FSH puis de la pro- sation de l'hypophyse à la GnRH native est obtenu
longer afin de maintenir et accomplir la croissance à l'aide des analogues agonistes de la GnRH et
des follicules sélectionnables recrutés. L'administra- nécessite quelques jours. En effet, les agonistes
tion d'hCG (human chorionic gonadotropin) vise à de la GnRH entraînent dans un premier temps
reproduire la décharge ovulante de LH. une libération transitoire mais puissante de LH et
Du point de vue pratique, la stimulation ova- FSH par l'hypophyse (appelé effet flare-up) avant
rienne en vue de FIV s'effectue à l'aide de schémas que les récepteurs de cette glande ne deviennent
bien établis appelés « protocoles ». Dans les années virtuellement insensibles à la GnRH native. Deux
1980, l'administration de gonadotrophines exo- sortes de protocoles agonistes longs sont utilisées
gènes a été associée à la désensibilisation de l'axe selon la dose d'agoniste de la GnRH administrée :
hypothalamo-hypophysaire par administration les protocoles forme retard ou forme quotidienne.
d'un agoniste de la GnRH (gonadotropin-releasing Le protocole long forme retard utilise une
hormone) pour réduire le risque d'ovulation dose d'agoniste de la GnRH puissante et
spontanée avant le déclenchement programmé unique. Comme illustré dans la figure 18.1,
de l'ovulation [5–7]. La formule initialement l'injection, dont la voie d'administration choi-
choisie, appelée « protocole agoniste long », sie est souvent l'intramusculaire, doit se faire
consiste à obtenir une suppression profonde préférentiellement en tout début des règles ou
Infertilité
et durable des gonadotrophines hypophysaires pendant la phase lutéale. Cette stratégie permet
121
Blocage de la fonction ovarienne Stimulation de la fonction ovarienne
Agoniste retard Contrôle

3,0 mg, IM Désensiblisation hypophysaire Ponction Transfert
Environ 3 semaines hCG
Pendant les règles

ou à JI8-22
Traitement de stimulation
Environ 12 jours
Figure 18.1 Protocole agoniste long (forme retard) : schéma thérapeutique.
Blocage de la fonction ovarienne Stimulation de la fonction ovarienne
Contrôle
Agoniste de la GnRH 0.1 mg/j, SC
Désensiblisation hypophysaire
A partir de JI8-22 du cycle
(si taux de progestérone > 2 ng/mL) Ponction Transfert
hCG
Règles
Environ 12 jours
Figure 18.2 Protocole agoniste long (forme quotidienne) : schéma thérapeutique.
d'éviter la présence du follicule dominant qui aux stimuli de la GnRH. Une autre option
peut subir l'atrésie, suite au manque abrupt de moins invasive et efficace aux injections est
FSH engendré par l'agoniste de la GnRH, et se l'administration d'agoniste de la GnRH par voie
transformer en « kyste » fonctionnel. L'avantage nasale. Le démarrage du traitement agoniste se
principal des protocoles longs forme retard fait souvent après l'ovulation (vers le milieu de
est leur simplicité, bien qu'ils soient souvent phase lutéale) mais certains préfèrent l'utiliser
associés à des métrorragies fugaces et/ou à dès le début des règles, pour les mêmes raisons
des signes d'hypo-œstrogénie liés à la brusque que le protocole retard. Étant donné que l'action
variation hormonale due à l'action pharmaco des agonistes de la GnRH est dose-dépendante,
logique du produit. Ces symptômes s'estom- le freinage obtenu est moins prononcé et moins
peront avec le démarrage de la stimulation durable avec les protocoles quotidiens par rap-
ovarienne proprement dite. Celle-ci à son tour port aux protocoles retard. Un schéma classique
ne devra être initiée sans qu'on se soit préala- du protocole long forme quotidienne est détaillé
blement assuré de l'effondrement des taux cir- dans la figure 18.2.
culants de LH et d'œstradiol et de l'absence de
« kystes » ovariens.
Le protocole long forme quotidienne est une
variante du précédent. Les injections d'agoniste
Protocole agoniste « court »
de la GnRH sont répétées quotidiennement Contrairement aux protocoles agonistes longs,
et engendrent chacune un mini-effet flare-up le protocole agoniste court est caractérisé par
jusqu'à ce que l'hypophyse ne réponde guère l'instauration du blocage hypophysaire en même
122
Chapitre 18. La stimulation ovarienne pour fécondation in vitro
temps que l'administration de gonadotrophines ristiques pharmacologiques différentes des ago-

exogènes. Son but est de profiter de l'effet flare-up nistes de la GnRH, notamment l'effet suppresseur
des gonadotrophines exogènes pour augmenter la immédiat de la sécrétion des gonadotrophines
puissance de la stimulation. Étant donné l'absence (absence d'effet flare-up), ils permettent une uti-
de période de freinage de l'hypophyse avant la lisation plus tardive pendant la phase de stimu-
stimulation, la durée totale du traitement est plus lation ovarienne. Il n'y a donc pas de risque de
brève ce qui justifie sa simplicité. Néanmoins, le déclenchement involontaire de l'ovulation comme
protocole agoniste court présente certains incon- on pourrait craindre si on décidait de suivre la
vénients. En particulier, et comme nous verrons même stratégie avec les a gonistes de la GnRH.
par la suite, ce protocole est associé à un plus faible Deux variantes des protocoles antagonistes
recrutement folliculaire par rapport aux proto- existent : le protocole à doses multiples ou à
coles longs, essentiellement expliqué par l'hétéro- dose unique. Avec le protocole antagoniste à
généité des tailles folliculaires en début de phase doses multiples, l'administration de l'antagoniste
folliculaire, phénomène qui s'accentue d'ailleurs (0,25 mg/jour) démarre vers J5 ou J6 de la stimu-
avec l'âge de la patiente. Un schéma de protocole lation indépendamment des tailles folliculaires
court est détaillé dans la figure 18.3. et/ou des dosages hormonaux. Bien qu'il néces-
site la répétition quotidienne de petites doses
d'antagoniste, son maniement est donc plus aisé
Protocoles antagonistes et le risque de pic intempestif de LH dérisoire. Un
schéma de cette variante de protocole antagoniste
Les protocoles antagonistes constituent une est présenté dans la figure 18.4.
alternative intéressante aux protocoles agonistes. La variante à dose unique des protocoles anta-
Les antagonistes de la GnRH ayant des caracté- gonistes ne requiert qu'une voire deux injections
Stimulation de la fonction ovarienne
Agoniste quotidien 0.1 mg/j, SC Ponction Transfert
hCG*
Règles
Environ 12 jours
Figure 18.3 Protocole agoniste court : schéma thérapeutique.
Antagoniste 0.25 mg, SC Ponction Transfert
hCG
Règles
Environ 12 jours
Figure 18.4 Protocole antagoniste (doses multiples) : schéma thérapeutique.
123
d'une dose 12 fois plus importante d'antagoniste sélectionnable se développe plus au moins
(3 mg). L'intervalle entre les injections est en rapidement en réponse à la FSH [13]. En consé-
général de 2 à 3 jours. Compte tenu de la dose plus quence, l'élévation intercycle de FSH induit la
forte, il est recommandé que la première injec- croissance non coordonnée de certains follicules
tion ne soit effectuée que lorsque les follicules ont sélectionnables, se traduisant par une hétérogé-
déjà atteint une taille critique (> 13 mm), à partir néité de leur taille (entre 2–9 mm) en début de
de laquelle leur dépendance à la FSH est réduite. phase folliculaire [14–19].
Cette attitude requiert donc le monitorage plus Toutefois, lors de la stimulation ovarienne,
attentif des tailles folliculaires et de leur pro- cette situation peut se révéler « contre-produc-
duction hormonale. Un schéma simplifié de ce tive ». En pratique, un des impératifs de la stimu-
type de protocole est présenté dans la figure 18.5. lation ovarienne pour FIV est la synchronisation
Cependant, en raison du retrait récent du marché de la croissance des follicules en réponse à la
de la dose de 3 mg, le protocole antagoniste dose FSH. La décision de déclenchement de l'ovulation
unique ne peut plus être utilisé. sera d'autant plus facile que les follicules auront
atteint la taille ovulatoire de façon concomitante.
Lorsque les tailles folliculaires sont hétérogènes
et que seule une fraction des follicules remplit
Certaines contraintes les critères de maturation folliculaire, la décision
physiologiques d'administrer de l'hCG au moment le plus oppor-
tun est parfois difficile à prendre. De cette dif-
L'utilisation adéquate des différents protocoles ficulté peut résulter une diminution du nombre
décrits ci-dessus, ainsi que la bonne appréciation d'ovocytes matures et d'embryons obtenus. En
de la réponse ovarienne, se base sur ma maîtrise conséquence, le choix des embryons à transfé-
de certaines notions de la physiopathologie ova- rer devient laborieux [3, 4]. Ce problème se pose
rienne. Celles-ci permettent la bonne indivi- avec le plus d'acuité chez les femmes âgées et/ou
dualisation du type de la stimulation et aident à présentant un déficit ovarien, pour lesquelles le
l'interprétation de l'éventuelle réaction ovarienne pronostic de grossesse est défavorable. Chez ces
à un traitement donné. Elles ouvrent également la patientes, l'hétérogénéité de la taille des follicules
porte à des protocoles de stimulation alternatifs sélectionnables [20–23] pourrait induire une
qui visent essentiellement le bon rapport entre aggravation du rendement de la stimulation.
simplicité et efficacité. Bien que la réponse des follicules à FSH relève
Dans le cycle naturel, les concentrations de FSH de plusieurs facteurs inter-liés – intrafollicu-
endogène augmentent progressivement à partir laire [10, 12], micro-environnement ovarien [24–28]
du 5e jour qui précède les règles [8, 9]. Pendant et FSH elle-même [29, 30] –, leur degré de déve-
la transition lutéo-folliculaire, et selon son seuil loppement joue un rôle non négligeable. Contrai-
de sensibilité à la FSH [10–12], chaque follicule rement aux petits follicules, les follicules de
Antagoniste 3 mg, SC Ponction Transfert
hCG
Règles
Environ 12 jours
Figure 18.5 Protocole antagoniste (dose unique) : schéma thérapeutique.
124
grande taille sont très sensibles à FSH [1, 31–34]. que la suppression ou la diminution de la FSH
Par conséquent, lors de la stimulation ovarienne, endogène, obtenue par la désensibilisation hypo-
l'administration de doses pharmacologiques de physaire, joue un rôle sur la croissance des folli-
FSH depuis le début de la phase folliculaire peut cules en réduisant leur taille moyenne et les écarts
renforcer l'hétérogénéité folliculaire et permettre entre leurs tailles. Ceci explique par ailleurs les
la maturation finale de certains follicules, tandis différences de durée de stimulation et de nombre
que d'autres n'y parviendront pas. L'hétérogénéité d'ovocytes matures récupérés à la ponction,
de la taille des follicules sélectionnables pourrait observées entre les protocoles agonistes longs et
expliquer la différence d'efficacité observée entre les protocoles agonistes courts [42–44, 46] ou
divers protocoles de stimulation pour FIV. antagonistes de la GnRH [47–49].
Le rendement de cette association agoniste de la Pour optimiser les résultats obtenus avec les
GnRH/gonadotrophines est supérieur à celui des deux dernières modalités de stimulation ova-
traitements classiques sans blocage hypophysaire, rienne évoquées ci-dessus (protocoles agonistes
utilisant les gonadotrophines exogènes seules courts ou antagonistes), il serait souhaitable de
ou associées au citrate de clomifène, puisque le tenter de réduire les écarts de taille entre les folli-
nombre d'ovocytes, d'embryons et le taux de gros- cules de 2 à 9 mm avant toute administration de
sesses obtenus sont supérieurs à ceux résultant de FSH exogène. Pour y parvenir, la suppression ou
stimulations simples [5, 35–41]. Ces résultats sont la diminution de la sécrétion de FSH pendant la
en partie expliqués par l'obtention d'une cohorte phase lutéale tardive pourraient être d'un grand
folliculaire homogène, grâce à la suppression de intérêt.
la sécrétion des gonadotrophines endogènes [35]. À part le blocage hypophysaire induit par les
Des variantes de l'association agoniste de la agonistes de la GnRH lors de leur utilisation dans
GnRH/gonadotrophines, les protocoles agonistes les protocoles agonistes longs, d'autres approches
courts qui dispensent de la suppression préalable sont envisageables. L'une d'entre elles consiste en
des gonadotrophines endogènes pour tirer béné- l'administration d'une pilule contraceptive avant
fice de l'effet libérateur initial de FSH et de LH la stimulation ovarienne [50, 51]. En pratique,
(flare-up), se sont montrées moins efficaces que cette méthode a été surtout utilisée pour décaler
les protocoles agonistes longs [42–45]. Ces résul- la survenue des règles et le début de la stimula-
tats ont été par la suite confirmés par une méta- tion afin de pouvoir programmer le recueil ovo-
analyse comparant l'efficacité des deux types de cytaire [52–55]. Elle a également été utilisée dans
protocoles [46]. le but précis d'améliorer la coordination de la
De manière similaire, des études ont constaté croissance folliculaire grâce à la diminution des
une différence des taux de grossesses entre les concentrations circulantes de gonadotrophines
protocoles agonistes longs et les protocoles hypophysaires [56]. Ainsi, une pilule contracep-
antagonistes de la GnRH [47, 48]. Comme tive administrée avant la stimulation ovarienne
pour les protocoles agonistes courts, ces résul- par du citrate de clomifène a permis d'augmen-
tats ont été confirmés ultérieurement par une ter de manière significative le nombre d'ovocytes
méta-a nalyse [49]. De plus, comparé aux pro- recueillis et d'améliorer les taux de grossesses [56].
tocoles agonistes longs, les protocoles antago- Cette stratégie a été reprise de manière efficace par
nistes [47–49], comme les protocoles agonistes d'autres équipes [57]. Certains auteurs ont même,
courts [42–44, 46], sont associés à une durée de par cette méthode, obtenu une amélioration de la
la stimulation plus brève et à l'obtention d'un réponse ovarienne à la stimulation [58–62].
nombre plus faible d'ovocytes et embryons. Une autre approche simple et efficace est l'admi-
Ces données suggèrent que les différences nistration de doses physiologiques d'œstradiol en
d'efficacité entre d'une part, les protocoles ago- phase lutéale. L'administration d'œstradiol pen-
nistes courts ou antagonistes et d'autre part, les dant la phase lutéale tardive offre la possibilité de
protocoles agonistes longs pourraient reposer synchroniser l'élévation de la FSH endogène avec
sur l'existence de configurations folliculaires dif- le début d'administration de la FSH exogène [63].
férentes avant le début de l'administration des Un délai de 3 jours après l'arrêt de l'administration
gonadotrophines exogènes. En effet, il est possible d'œstradiol avant de débuter le traitement par FSH
125
exogène permet, selon ces auteurs, de bénéficier pilule contraceptive avant la stimulation ova-
des effets de la sécrétion de FSH endogène [63]. rienne [50, 51, 57, 66]. D'autres études compa-
Cette astucieuse manipulation hormonale auto- ratives doivent cependant être envisagées pour
rise effectivement la synchronisation des signaux confirmer cette hypothèse.
FSH endogène et exogène. Néanmoins, selon l'ap- L'autre approche que nous avons évaluée pour
proche recommandée par de Ziegler et al. [63], il diminuer les taux circulants de FSH et homogé-
est possible que l'arrêt de l'administration d'œs- néiser les tailles des follicules supérieurs à 2 mm
tradiol conduise à une libération progressive de en début de phase folliculaire est l'administration
FSH endogène dont le profil sera proche de celui d'un antagoniste de la GnRH en phase lutéale tar-
observé en fin de phase lutéale et module négati- dive [67]. À part la diminution des taux de FSH,
vement la synchronisation de la croissance folli- ce traitement réduit aussi la sécrétion endogène
culaire. Dans le cadre de la stimulation ovarienne de LH, ce qui peut précipiter l'arrêt fonctionnel
pour FIV, cet effet pourrait être dommageable. du corps jaune. Comme avec le traitement œstro-
Nous avons utilisé l'œstradiol pour diminuer la génique, cette approche a permis une réduction
sécrétion de FSH pendant la phase lutéale [64] sur des écarts de taille entre les follicules supérieurs
une base distincte de celle mentionnée précédem- à 2 mm et une réduction des diamètres follicu-
ment [63]. Notre objectif principal a été de réduire laires moyens en début de phase folliculaire, et
les écarts entre les tailles folliculaires pour opti- pourrait servir de base pour un nouveau concept
miser le rendement de la stimulation ovarienne. de stimulation ovarienne. Toutefois, l'étude de
Ainsi, contrairement à de Ziegler et al. [63], nous la réponse ovarienne à la stimulation précé-
avons débuté la stimulation ovarienne après arrêt dée ou non par l'administration prémenstruelle
du traitement œstrogénique, ce qui a pour but de d'antagoniste de la GnRH s'avère nécessaire pour
préserver les follicules sélectionnables de toute tester son intérêt pratique. En outre, l'efficacité
exposition prématurée à l'augmentation progres- des diverses approches visant à réduire les taux
sive de la FSH pouvant favoriser leur croissance de FSH en phase lutéale (agonistes de la GnRH
hétérogène. Ce schéma de protocole œstradiol– en protocole long, pilule contraceptive, œstra-
antagoniste est illustré dans la figure 18.6. diol ou administration prémenstruelle d'anta-
Les résultats de ces études [64, 65] indiquent goniste de la GnRH) doit être comparée à celle
que l'administration lutéale d'œstradiol consti- des protocoles sans inhibition de la FSH lutéale
tue une alternative intéressante pour augmenter (protocoles sans désensibilisation hypophysaire,
le rendement de la stimulation ovarienne. Il est, agonistes courts et antagonistes) lors d'études
par ailleurs, probable que l'efficacité du prétrai- prospectives randomisées.
tement par œstradiol en phase lutéale puisse Par ailleurs, les clés du succès dans la stimula-
rivaliser avec celle des protocoles agonistes longs tion ovarienne demeurent également dans le choix
ou avec d'autres approches visant la suppression des molécules utilisées pour le déclenchement de
de la FSH lutéale, comme l'administration d'une l'ovulation et le support de la phase lutéale.
Estradiol 17ß 2 mg, 2 cp/j

A partir de J20 du cycle
RIN RIN RIN RIN RIN RIN RIN RIN
Antagoniste 0.25 mg, SC Ponction Transfert
ASP ASP ASP ASP ASP ASP ASP ASP
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
ASP
RIN
hCG*
Règles
Environ 12 jours
Figure 18.6 Protocole œstradiol–antagoniste (doses multiples) : schéma thérapeutique.
126
Déclenchement de l'ovulation Support de la phase lutéale

Lorsque les diamètres des follicules préovula- La phase lutéale est définie comme la période
toires ont dépassé 15 mm et que le taux d'œs- entre l'ovulation et la survenue des règles ou le
tradiol est suffisant (en général > 200 pg/mL), début de la grossesse. Suite à l'ovulation, déclen-
le déclenchement est réalisé par l'hCG urinaire chée par le pic de LH ou l'apport exogène d'un
(5000 ou 10 000 UI par voie intramusculaire) bolus d'hCG, le corps jaune est créé par la trans-
ou l'hCG recombinante (250 μg par voie sous- formation des cellules de la granulosa et de la
cutanée). Ainsi ce traitement mime le pic de LH thèque en cellules lutéales. La fonction majeure
et permet aux ovocytes de reprendre leur méiose. du corps jaune est la sécrétion de progestérone
La ponction folliculaire est réalisée approximati- par les cellules de la granulosa sous l'effet de la
vement 36 heures après. LH. La progestérone permet la différenciation
L'hCG a un double intérêt : de l'endomètre, ce qui le rend apte à l'implan-
• elle permet la maturation ovocytaire finale ; tation. Les glandes deviennent tortueuses et les
• elle stimule la production endogène de proges- artères sinueuses, le stroma conjonctif est le
térone par les multiples corps jaunes à l'origine siège de transformations œdémateuses appelées
du support initial de la phase lutéale précédent décidualisation. En cas d'implantation, le blas-
l'implantation [68]. tocyste sécrète de l'hCG qui permet le maintien
Depuis le début des années 1990, l'agoniste du corps jaune.
de la GnRH (Décapeptyl ® 0,1 mg) est égale- Un déficit dans la concentration de progesté-
ment utilisé pour le déclenchement de l'ovu- rone au moment de l'implantation ou en début
lation [66, 69, 70]. Son mécanisme d'action est de grossesse peut être la cause de fausses couches
différent de celui de l'hCG. En effet, il déclenche précoces ou d'échecs d'implantation. L'insuffi-
un pic endogène de LH et FSH par l'hypophyse et sance lutéale est retrouvée chez 3,5 à 20 % des
c'est donc la LH endogène qui assure la matura- patientes infertiles [74]. En plus d'intervenir dans
tion folliculaire finale et l'ovulation. Il s'agit d'un la maturation de l'endomètre, la progestérone
procédé qui s'apparente plus à la physiologie que facilite l'implantation en stimulant la production
le déclenchement par de l'hCG. L'agoniste de la de cytokines par les cellules non inflammatoires
GnRH ne peut être utilisé dans les protocoles T-helper 2 [75].
avec blocage par agonistes de la GnRH. De ce Par ailleurs, la progestérone stimule la pro-
fait, sa place est réservée aux protocoles antago- duction de monoxyde d'azote et induit ainsi une
nistes de la GnRH. vasodilatation et une augmentation d'apport en
Bien que l'efficacité de l'agoniste de la GnRH oxygène à l'endomètre [76, 77]. La progestérone
soit la même que l'hCG pour le déclenchement inhibe la contractilité utérine en diminuant le
de l'ovulation en termes d'ovocytes matures et de nombre de récepteurs à l'ocytocine. Il existe
qualité embryonnaire, sa demi-vie courte ne lui une corrélation entre la baisse des taux de gros-
permet pas de prolonger la durée de vie du corps sesses et l'augmentation des contractions uté-
jaune contrairement à l'hCG. Ceci est à l'origine rines objectivées à l'échographie au moment du
d'une insuffisance lutéale et d'un plus faible taux transfert embryonnaire. Une corrélation inverse
de grossesses par défaut d'implantation [71–73]. est retrouvée entre la fréquence des contrac-
Cependant le risque d'hyperstimulation est quasi tions utérines et la concentration de progesté-
nul avec un déclenchement pas l'agoniste de rone soulignant ainsi le bénéfice de celle-ci en
la GnRH. Ceci a un intérêt chez les patientes à FIV [78].
risque d'hyperstimulation ovarienne mais néces- Lors des cycles stimulés pour FIV, plusieurs
site une congélation ovocytaire ou embryonnaire étiologies peuvent être à l'origine des dysfonc-
systématique à cause de l'insuffisance lutéale. Ce tionnements du corps jaune à l'origine de l'insuf-
traitement est également utile chez les donneuses fisance lutéale [79] :
d'ovocytes pour éviter tout risque d'hyperstimu- • la ponction folliculaire emmène une partie de la
lation ovarienne. granulosa réduisant de ce fait le corps jaune ;
127
• la lutéinisation de la granulosa et sa transforma- et l'obtention de concentration en progestérone

tion progressive en corps jaune avec sécrétion de excédant 150 nmol/L au moment du transfert
progestérone peuvent survenir de façon préma- embryonnaire. Cette concentration maximale de
turée avant le pic ovulatoire d'hCG. Ceci occa- progestérone est atteinte au moment du transfert
sionne une accélération de la transformation de embryonnaire puis décroît après une semaine [86].
l'endomètre qui avance sa fenêtre d'implanta- Les taux de progestérone obtenus par un apport
tion par rapport à l'évolution de l'embryon ; exogène seul sont relativement modestes (entre
• les analogues du GnRH perturbent la sécrétion 30 et 40 nmol/L) [87].
naturelle de LH qui est l'élément physiologique
de soutien de la phase lutéale. En protocole long,
l'impact des agonistes de la GnRH est majeur.
Avec des analogues rapides (Décapeptyl ® Les différentes molécules
0,1 mg), l'effet de blocage de la sécrétion de LH pour soutenir la phase lutéale
persiste pendant 4 à 6 jours. Avec les analogues
retard (Décapeptyl ® 3 mg par exemple), l'effet Compte tenu de la physiologie du corps jaune
peut persister durant toute la phase lutéale ; et de l'intérêt de la progestérone dans la gesta-
• les antagonistes du GnRH inhibent la sécrétion tion, la supplémentation peut se faire par soit
naturelle de LH, qui est l'élément de soutien de la progestérone (voies per os, vaginale ou
de la phase lutéale. Cet effet est réduit dans le intramusculaire), soit un produit ayant un effet
temps par rapport aux analogues, particulière- LH-like à savoir l'hCG. La progestérone orale
ment par l'usage des formes quotidiennes ; micronisée a été utilisée comme soutien de la
• les taux élevés d'œstradiol et de progestérone phase lutéale jusqu'à la fin des années 1980 avec
produits par les différents corps jaunes sont des résultats décevant du fait de sa faible biodis-
à l'origine, durant la phase lutéale précoce, ponibilité. Ce défaut a été corrigé par l'utilisation
d'une inhibition de la sécrétion de LH par feed- de la dydrogestérone orale. L'apport de la proges-
back négatif sur l'axe hypothalamo-hypophy- térone micronisée vaginale semble plus efficace
saire [80]. que la dydrogestérone orale dans la transforma-
Le déficit en LH provoque une lutéolyse préma- tion endométriale [88].
turée [81]. Le soutien de la phase lutéale est donc Suite à l'administration de progestérone intra-
cruciale en cas de FIV avec réponse multifolli- vaginale, de hautes concentrations de progesté-
culaire pour améliorer l'implantation et le taux rone utérines sont atteintes. Elle constitue la voie
de grossesses. Le taux de grossesses est corrélé d'administration préférentielle car le passage sys-
à une concentration de progestérone plus élevée témique est réduit [89] et permet ainsi de dimi-
en milieu de phase lutéale soit 7 jours après la nuer les effets secondaires tels la somnolence. La
ponction folliculaire [82–84]. Un déclin du taux dose recommandée varie de 300 à 600 mg/jour
de fausses couches précoces de 80 % à 10 % est repartie en deux ou trois prises.
observé lorsque la concentration de progestérone L'administration de la progestérone en intra-
en milieu de phase lutéale augmente de 40 nmol/L musculaire est souvent associée à des effets
à 80–100 nmol/L. La plupart des études récentes secondaires de type douleur et rash [90]. L'apport
suggèrent que le taux de fausses couches précoces additionnel d'œstradiol en phase lutéale de cycle
est diminué et le taux de grossesses évolutives aug- stimulé semble augmenter le taux d'implanta-
menté par l'apport d'un taux de progestérone adé- tions [91, 92]. L'utilisation de l'hCG pour soutenir
quat au moment de l'implantation. Pour un cycle la phase lutéale est largement admise [93] malgré
naturel, un taux dépassant 25–30 nmol/L semble le risque d'hyperstimulation dont la probabilité
suffisant, alors que des taux 3 fois supérieurs soit est corrélée à l'importance du bolus initial d'hCG.
80–100 nmol/L sont nécessaires après une stimu- L'administration d'hCG permet de soutenir le
lation ovarienne par gonadotrophines [68, 85]. corps jaune et d'augmenter les concentrations en
La demi-vie longue de l'hCG permet une acti- œstradiol et progestérone.
vité de LH durant la première moitié de la phase La poursuite des agonistes de la GnRH en
lutéale permettant la stimulation du corps jaune phase lutéale en complément de la progestérone
128
semble aboutir à une amélioration des taux de [3] Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of mul-
grossesses [94]. Cet effet peut être expliqué par tiple births by transfer of two embryos after in vitro
fertilization. N Engl J Med 1998 ; 339 : 573–7.
la présence de récepteurs au GnRH au niveau
[4] Devreker F, Pogonici E, De Maertelaer V, et al.
du cytotrophoblaste du blastocyste, du bouton Selection of good embryos for transfer depends on
embryonnaire, du corps jaune et de l'endomètre. embryo cohort size : implications for the 'mild ova-
D'autres études récentes ne retrouvent pas de rian stimulation' debate. Hum Reprod 1999 ; 14 :
bénéfice [95]. D'autres études randomisées seront 3002–8.
nécessaires pour conclure à une quelconque effi- [5] Neveu S, Hedon B, Bringer J, et al. Ovarian stimula-
tion by a combination of a gonadotropin-releasing
cacité. hormone agonist and gonadotropins for in vitro fer-
L'apport additionnel d'aspirine à petites doses tilization. Fertil Steril 1987 ; 47 : 639–43.
a été proposé pour améliorer la vascularisation [6] Frydman R, Parneix I, Belaisch-Allart J, et al. LHRH
endométriale. Mais aucune étude randomisée ne agonists in IVF : different methods of utilization and
semble montrer le moindre bénéfice sur l'implan- comparison with previous ovulation stimulation
tation [96]. Il en est de même pour l'héparine de treatments. Hum Reprod 1988 ; 3 : 559–61.
[7] Meldrum DR. GnRH agonists as adjuncts for in vitro
bas poids moléculaire qui n'a montré son effica- fertilization. Obstet Gynecol Surv 1989 ; 44 : 314–6.
cité qu'en cas de thrombophilie [97, 98]. [8] Mais V, Cetel NS, Muse KN, et al. Hormonal dyna-
mics during luteal-follicular transition. J Clin
[9] Roseff SJ, Bangah ML, Kettel LM, et al. Dynamic
Conclusion changes in circulating inhibin levels during the
luteal-follicular transition of the human menstrual
cycle. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 69 : 1033–9.
La phase de stimulation ovarienne est sans [10] Brown JB. Pituitary control of ovarian function :
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Hélas, les recettes « magiques » n'existent pas N Z J Obstet Gynaecol 1978 ; 18 : 47–54.
dans ce domaine et le choix du type et de la [11] Van Weissenbruch MM, Schoemaker HC, Drex-
dose de stimulation pour chaque patiente doit hage HA, Schoemaker J. Pharmaco-dynamics of
human menopausal gonadotrophin (HMG) and follicle-
tenir compte de nombreux paramètres comme stimulating hormone (FSH). The importance of the FSH
l'environnement ovarien et la fonction ovarienne concentration in initiating follicular growth in polycys-
proprement dite. Bien évidemment, la mauvaise tic ovary-like disease. Hum Reprod 1993 ; 8 : 813–21.
utilisation d'un protocole peut aboutir à des [12] Van der Meer M, Hompes PGA, Scheele F, et al.
complications redoutables pour la patiente ainsi Follicle stimulating hormone (FSH) dynamics of
qu'hypothéquer les chances de grossesse. Tout au low dose step-up ovulation induction with FSH
in patients with polycystic ovary syndrome. Hum
long de ce chapitre, que nous avons voulu à la fois Reprod 1994 ; 9 : 1612–7.
pratique mais aussi centré sur des enseignements [13] Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the
de la physiopathologie ovarienne, l'essentiel des human : a model from preliminary results. Hum
connaissances pour le praticien a été présenté et Reprod 1986 ; 1 : 81–7.
discuté. Ces notions seront utiles pour la person- [14] Gougeon A, Lefevre B. Evolution of the diameters
of the largest healthy and atretic follicles during the
nalisation de la stimulation ovarienne, la meil-
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132
Stimulation Chapitre 19
des patientes « faibles
répondeuses » en FIV
C. Tibi
Être amené à stimuler une patiente avec une Cependant elle ne permet pas de prédire une
faible réserve ovarienne dans le cadre de la fécon- grossesse en cycle spontané ou en FIV [4–6]. Les
dation in vitro (FIV) est une situation de plus critiques sur la méthodologie et la variabilité des
en plus fréquente ces dernières années, en par- dosages Beckman 1 puis Beckman 2 avec interven-
tie en raison de l'augmentation de l'âge moyen tion humaine de dilution semblent minorées avec
des patientes entrant en assistance médicale à la les dosages récents automatisés (ex. : Cobas® Roche)
procréation (AMP), et cela pose plusieurs ques- au prix peut-être d'un manque de discrimination
tions pas encore toutes résolues et souvent sujets dans les valeurs basses ou de taux globalement
de débats car le consensus n n'est pas la règle, en plus bas d'environ 10 % [7]. L'AMH peut être dosée
particulier pour les protocoles de stimulation et à tout moment du cycle avec une faible variation,
les études parfois contradictoires. sauf sous pilule ou blocage agoniste LHRH (lutei-
L'émergence des marqueurs de prédiction nizing hormone-releasing hormone) où le taux peut
de la réponse ovarienne, hormone anti-mül- être minoré. Les normes devraient être présentées
lerienne (anti-mullerian hormone ou AMH) par classes d'âge et non dans l'absolu.
et compte des follicules antraux (CFA), ainsi Le dosage d'AMH, soit seul soit avec d'autres
que les récentes définitions consensuelles de critères, permet l'ajustement de la dose de départ
« faible répondeuse » rendent ce sujet d'une de gonadotrophines [8].
grande actualité. Le niveau d'AMH est corrélé au taux de gros-
Les critères de Bologne (consensus ESHRE) [1] sesses en FIV chez les patientes de plus de 35 ans
réclament la présence de deux au moins des trois mais pas avant, ce qui indique que chez les
critères suivants : patientes de moins de 35 ans, le niveau d'AMH
• âge maternel supérieur ou égal à 40 ans ou tout seul ne devrait pas permettre d'exclure une
autre facteur de réponse faible ; patiente d'un programme de FIV [9].
• antécédent de faible réponse (obtention au Le compte folliculaire échographique est aussi
maximum de trois ovocytes avec une stimula- un excellent élément d'orientation et de prédic-
tion dite standard) ; tion mais varie en fonction de l'opérateur et de la
• un résultat de test de réserve ovarienne anor- qualité du matériel échographique.
mal : CFA < 5–7 ou 0,5 < AMH < 1,1 ng/mL. Ce marqueur ne peut prédire la qualité ovo-
cytaire ou embryonnaire, ni l'issue de la tenta-
tive [10].
Les marqueurs de la réserve La FSH est beaucoup moins fiable pour la
prédiction de réponse ovarienne, mais son taux
L'AMH est très corrélée au nombre de follicules élevé pourrait être davantage un indice de qua-
antraux et semble être le meilleur test de prédiction lité que de quantité dans les réserves faibles. Un
de la réponse ovarienne, meilleur que la FSH ( follicle- taux supérieur à 20 UI/L après 40 ans est très
Infertilité
stimulating hormone) [2] et que le CFA [3]. péjoratif.
133
Certains auteurs ne recommandent qu'un seul L'utilisation du clomifène associé aux gona-
test, par exemple le CFA car équivalent au cumul dotrophines et aux antagonistes est parfois un
des autres facteurs [11]. L'échographie reste un dernier recours utile.
examen toujours pratiqué pour l'importance des
renseignements autres qu'il apporte.
Choix du protocole
Pourquoi une femme a-t-elle de stimulation
une baisse de la réserve Rien ne ressort de façon évidente des études et
ovarienne ? les résultats sont contradictoires d'autant que les
publications s'appuient avant 2011 (consensus de
L'âge est en soi une cause physiologique de baisse Bologne) sur des définitions différentes des faibles
de la réserve et c'est le facteur pronostique essen- répondeuses.
tiel avec une diminution des résultats avec l'âge, Globalement, comme l'indique une Cochrane
constatée quel que soit le protocole [12, 13]. Review de 2010 [22] les comparaisons des proto-
Mais viennent aussi les causes iatrogènes : chirur- coles ne donnent pas de supériorité claire d'un
gie ovarienne et/ou d'endométriose, chimio- ou protocole par rapport à un autre :
radiothérapie, antécédents d'embolisation utérine • la méta-analyse de Griesinger 2006 [23] montre
pour fibrome, endométriose même non opérée, une augmentation du nombre des ovocytes mais
maladies auto-immunes, tabagisme chronique, pas de significativité sur le plan des grossesses ;
stérilités inexpliquées, certaines causes génétiques • la méta-analyse de Franco en 2006 ne retrouve pas
(mutations FMR1…). de différence entre agonistes et antagonistes [24] ;
• Prappas en 2013 sur un essai comparatif contrôlé
de 330 patientes retrouve une augmentation des
Protocoles de stimulation taux de grossesses par cycle avec les protocoles
longs agonistes [25]. En cas de protocole long,
Les protocoles courts avec agonistes utilisent l'ef- il conviendrait d'éviter néanmoins les doses
fet flare-up des agonistes lors des premiers jours dépôts d'agoniste, ce qui diminue le risque de
de stimulation ; ils s'accompagnent de taux plus freination excessive, et de privilégier plutôt un
élevés de LH (luteinizing hormone). Les micro- début de freinage en phase lutéale, diminuant
doses d'agonistes semblent apporter un bénéfice ainsi la formation de kystes fonctionnels [26] ;
en cas de faible réserve [14]. • Hu et al. en 2014 ne retrouvent aucune inci-
Les protocoles courts avec antagonistes, dence du protocole sur les résultats chez les
introduits de façon fixe à J6 ou flexible quand le faibles répondeuses sur 592 patientes répon-
follicule le plus gros atteint 14 mm ou si le taux dant aux critères de Bologne [27] ;
d'œstradiol dépasse 400 pg/mL, permettent le plus • la méta-analyse de Xiao en 2013, regroupant
souvent d'éviter les pics prématurés de LH [15]. 1332 cas, comparant les protocoles longs ago-
De même certains protocoles ultracourts nistes et les protocoles antagonistes ne retrouve
limitent l'utilisation de l'agoniste aux premiers pas de différence en termes de grossesse [28] avec
jours de stimulation avec un effet bénéfique légèrement plus d'ovocytes en protocole long ;
d'évaluation relative [16]. • les protocoles mixtes agonistes ultracourts plus
Les protocoles courts mixtes associent flare-up antagonistes ne semblent pas montrer de supé-
agoniste initial et introduction de l'antagoniste riorité [29] par rapport aux cycles antagonistes
vers J6-J7 [17]. « simples » ;
Les protocoles longs utilisent la freination pré- • les protocoles naturels ou semi-naturels ont
alable par agoniste et avec des microdoses chez la possiblement leur place chez les faibles répon-
faible répondeuse [18, 19]. deuses avec des résultats parfois équivalents :
Le protocole naturel strict peut être pratiqué [20] ou ils sont plus économiques et plus légers pour
plus souvent le protocole semi-naturel avec une stimu- les patientes et leurs ovaires [30, 31] mais sont
lation dès J7 ou J8 par FSH ou hMG (human meno- décevants pour d'autres [32] et probablement à
pausal gonadotropin) associés à un antagoniste [21]. éviter à partir de 38 ans [21].
134
Chapitre 19. Stimulation des patientes « faibles répondeuses » en FIV
Doses de gonadotrophines licules en protocole antagoniste avec de meil-

leurs résultats. Les antagonistes peuvent être
La plupart des protocoles pour les faibles répon- poursuivis pendant la phase folliculaire [39].
deuses utilisent des fortes doses de gonadotro- Cet effet pourrait être reproduit par des anta-
phines de 300 à 450 UI/jour. gonistes débutés en phase lutéale avant la sti-
L'augmentation des doses de 300 à 450 UI/jour, mulation, mais l 'association prémenstruelle
même si elle est tentante dans certains cas, reste d'œstrogènes et d'antagonistes a aussi été pro-
discutée et parfois contre-productive. posée sans résultat probant [40].
Récemment, la comparaison 450 et 600 UI/jour • DHEA (déhydroépiandrostérone) : les études de
n'a pu montrer aucun bénéfice a l'augmentation Barad et Gleicher [41] ont évoqué la possibilité
de la dose [33]. de l'efficacité d une administration préalable
De plus, certains ont attribué un risque à l'aug- de 75 mg/j de DHEA pendant 2 à 6 mois pour
mentation des doses en évoquant la possibilité améliorer la réponse ovarienne (étude avec
d'une augmentation des aneuploïdies ovocytaires conflits d'intérêts). Une large étude robuste
sous fortes doses [34]. Il faut peut-être relativiser multicentrique est nécessaire pour recomman-
cela en ce sens que les patientes qui nécessitent les der largement son utilisation et d'autres études
plus fortes doses ont possiblement une augmen- plus récentes ne retrouvent aucune efficacité de
tation des aneuploïdies liée au terrain ovarien la DHEA [42].
« vieillissant » et pas seulement à la stimulation. • Testostérone : Kim et al. ont montré le rôle
possiblement favorable d'un prétraitement par
patchs de testostérone pendant 15 jours avec
augmentation du nombre d'ovocytes et du taux
Type de gonadotrophines de grossesses [43]. Des traitements plus prolon-
gés seraient probablement intéressants dans les
Chez les faibles répondeuses, il n n'a pas été noté de cas les plus difficiles.
différence significative entre uFSH, rFSH et hMG,
mais certains auteurs [35, 36] ont suggéré que
l'adjonction de rLH à la rFSH pouvait entraîner un
bénéfice par rapport à la rFSH seule (augmenta- Co-traitements
tion relative de 30 % de taux de grossesses) dans ce
sous-groupe, mais cela est controversé [37]. • Hormone de croissance : l'administration de
Les études sur la corifollitropin alpha sont GH (growth hormone) pendant la stimulation
débutantes chez les faibles répondeuses, mais par FSH chez les faibles répondeuses a permis
pourraient tirer profit du pic de FSH précoce d'obtenir une meilleure réponse ovarienne et
(2 jours) suite à son administration (contre 3 à de meilleurs taux de grossesse [44], mais une
5 jours pour la rFSH ou uFSH ) avec l'espoir d un actualisation récente de la méta-analyse ne
recrutement meilleur. retrouve pas de différence en termes de taux
d'implantation [45].
• Aspirine : elle n'améliore pas le pronostic des
mauvaises répondeuses [46].
Prétraitements
• Pilule œstroprogestative : elle diminuerait les
résultats en cas de protocole antagoniste [38] ;
elle semble inutile en protocole long, et peut
Stratégies alternatives
parfois être utilisée pour la programmation des Aucune stratégie n'est idéale ni supérieure à une
protocoles courts agonistes. autre, les taux de grossesses étant faibles et com-
• Œstrogènes : la freination lutéale par 4 mg/j de parables entre protocoles. Il est logique de débuter
17-β-œstradiol per os débutée vers J24 avant le par un protocole entraînant le moins de désagré-
cycle de stimulation permettrait, en bloquant ment en sachant cependant alterner les proposi-
le pic prémenstruel de FSH, d'améliorer le tions de traitement pour parfois trouver celui qui
recrutement et synchroniser la cohorte des fol- convient le mieux à la patiente.
135
La transformation de la tentative de FIV en Références

IAC (insémination intra-utérine avec sperme du
[1] Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, et al. ESHRE
conjoint), au cours de réponse monofolliculaire consensus on the definition of ‘poor response' to
et de stérilité à trompes normales, est une option ovarian stimulation for in vitro fertilization : the
en cas de réponse faible et rend l'annulation plus Bologna criteria. Hum Reprod 2011 ; 26 : 1616–24.
« supportable » tout en ajoutant une petite chance [2] Hendriks DJ, Mol BW, Bancsi LF, et al. Antral follicle
de grossesse après une stimulation coûteuse. count in the prediction of poor ovarian response and
pregnancy after in vitro fertilization : a meta-a nalysis
Ceci est intéressant si un seul follicule a été
and comparison with basal follicle-stimulating hor-
obtenu mais le taux de grossesses est meilleur mone level. Fertil Steril 2005 ; 83 : 291–301.
pour le maintien de la ponction dès que l'on [3] Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systema-
obtient deux follicules en stimulation [47] en par- tic review of tests predicting ovarian reserve and IVF
ticulier avant 40 ans. outcome. Hum Reprod Update 2006 ; 12 : 685–718.
Quel que soit le protocole, l'élévation du taux de [4] Broer SR, Mol BW, Hendriks D, Broekmans FJ. The
role of antimüllerian hormone in prediction of out-
progestérone au-dessus de 1,5 ng avant le déclen- come after IVF : comparison with the antral follicle
chement est retrouvée péjorative par la majorité count. Fertil Steril 2009 ; 91 : 705–14.
des auteurs [48]. [5] van Rooij IA, Broekmans FJ, Hunault CC, et al. Use
L'IAC de rattrapage 1 heure après une ponction of ovarian reserve tests for the prediction of ongoing
blanche n n'est pas recommandée [49] car inefficace. pregnancy in couples with unexplained or mild male
L'accumulation des embryons avec leur trans- infertility. Reprod Biomed Online 2006 ; 12 :
182–90.
fert groupé (frais et congelés) a donné des résul- [6] Reichman DE, Goldsclag D, Rozenwaks Z. Value of anti-
tats intéressants. Plus récemment, l'accumulation müllerian hormone as a pronostic indicator of in vitro
d'ovocytes lors de ponctions successives (voire fertilization outcome. Fertil Steril 2014 ; 101 : 1012–8.
suite à une double stimulation folliculaire et [7] Nelson SM, Pastuszek E, Kloss G, et al. Two new
lutéale : Shangai protocol [50]) est une nouvelle automated, compared with two enzyme-linked
immunosorbent, antimüllerian hormone assays.
option permise par l'amélioration des techniques
Fertil Steril 2015 jul 14.
de vitrification ovocytaire, cela crée virtuelle- [8] La Marca A, Papaleo E, Grisendi V, et al. Developpement
ment, par l'augmentation du nombre des ovocytes of a nomogram based on markers of ovarian reserved
mis en fécondation, une situation de réponse for the individualisation of the follicle-stimulating hor-
quasi normale. mone starting dose in in vitro fertilization cycles. BJOG
Enfin, avant de passer en don d'ovocytes qui doit 2012 ; 119 : 1171–9.
[9] Tibi C, Pessah C, Amar E, et al. AMH et prédiction
nécessiter une réflexion supplémentaire pour le des résultats en FIV ; 2014. Communication poster
couple (si cela n'a pas été fait au préalable, par une no 69 FFER septembre.
information précoce mais non directive), il serait [10] Melo MA, Garrido N, Alvarez C, et al. Antral follicle
souhaitable, hormis les cas avec facteur masculin count (AFC) can be used in the prediction of ova-
sévère, d'avoir aussi éliminé par une cœlioscopie rian response but cannot predict the oocyte/embryo
toute pathologie organique type endométriose quality or the in vitro fertilization outcome in an egg
donation program. J Fertil Steril 2009 ; 91 : 148–56.
légère (à exciser) ou adhérences (adhésiolyse) ou [11] Verhagen TE, Hendriks DJ, Bancsi LF, et al. The accu-
lésion tubaire distale type phimosis nécessitant racy of multivariate models predict in ovarian reserve
dans le même temps une fimbrioplastie (sur sous- and pregnancy after in vitro fertilization : a meta-
évaluation ou faux négatif de l'hystérosalpingo- analysis. Hum Reprod Update 2008 ; 14 : 95–100.
gramme), ceci en particulier avant 43 ans. [12] FIVNAT, Bellaisch-Allart J, de Mouzon J, et al. Âge
et PMA. Contracept Fertil Sex 1997 ; 25 : 746–56.
Au total, chez ces patientes dites « faibles répon-
[13] Sunkara SK, Coomarasamy A, Faris R, et al. Asso-
deuses », à moins bon pronostic global, l'on dis- ciation between the number of eggs and live birth
pose néanmoins de multiples armes pour ne pas in IVF treatment, an analysis of 400135 treatment
abandonner trop tôt des perspectives de gros- cycles. Human Reprod 2011 ; 26 : 1768–74.
sesse en les informant d'emblée de leurs véritables [14] Detti L, Williams DB, Robins JC, et al. A compari-
chances et des alternatives. son of three down regulation approaches for poor
responders undergoing in vitro fertilization. Fertil
La façon de présenter les résultats en taux par ten- Steril 2005 ; 84 : 1401–5.
tative ou en taux cumulatif aura indubitablement [15] Olivennes F, Cunha-Filho JS, Fanchin R, et al. The
un impact important sur la décision du couple de use of GnRH antagonists in ovarian stimulation.
poursuite ou d'abandon de l'AMP i ntracouple. Hum Reprod Update 2002 ; 8 : 279–90.
136
Chapitre 19. Stimulation des patientes « faibles répondeuses » en FIV
[16] Faber BM, Mayer J, Cox B, et al. Cessation of gona- multidose GnRH antagonist protocol in poor res-
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138
Comment éviter Chapitre 20
les hyperstimulations ?
S. Fay, P. Oger, S. Pereylevade, J.-M. Ayoubi
Comme toute thérapeutique médicale, les traite- Le mécanisme principal est une augmen-
ments de stimulations ovariennes peuvent être à tation de la perméabilité capillaire à l'origine
l'origine de nombreux effets secondaires et donc d'une extravasation des liquides vers le secteur
comporter certains risques. L'hyperstimulation extravasculaire, entraînant la formation d'un
ovarienne (HSO) secondaire aux injections de troisième secteur (péritoine, plèvre et péri-
gonadotrophines est recherchée lors d'un proto- carde) avec un ou plusieurs épanchements des
cole de fécondation in vitro (FIV) afin d'obtenir séreuses [2]. Sur le plan clinique, la gêne peut
un nombre important d'ovocytes et donc d'em- aller d'une simple distension abdominale à
bryons. Cependant, le principal risque est qu'elle des signes francs d'épanchement abdominal
devienne non contrôlée, complication dont l'inci- (prise de poids rapide, augmentation du péri-
dence varie entre 3 et 6 %, avec une forme sévère mètre abdominal, nausées, vomissements, sub-
dans 0,1 à 3 % des cas. L'HSO sévère est une com- occlusion), péricardique (tachycardie) ou pleural
plication iatrogène pouvant engager le pronostic (dyspnée, à l'extrême syndrome de détresse res-
vital (taux de mortalité estimé à 3/100 000) [1]. piratoire aigu). Cette extravasation de liquide
C'est une complication qui reste rare, mais qu'il riche en protéines s'associe à une déplétion
est indispensable d'éviter pour toute patiente qui volémique intravasculaire, donc une hémocon-
démarre un protocole de stimulation ovarienne. centration et une h ypovolémie à l'origine d'une
hypotension orthostatique, une tachycardie, une
oligurie, voire une anurie et une insuffisance
Quelle est la physiopathologie ? rénale f onctionnelle. Des phénomènes thrombo-
emboliques secondaires à une activation
Afin d'éviter cette complication redoutable, il est plaquettaire par action du VEGF (vascular
utile d'en rappeler la physiopathologie. L'HSO non endomethelial growth factor) sont également à
contrôlée survient dans la plupart des cas après une craindre. Plusieurs classifications sur la gravité
stimulation ovarienne quotidienne par des gonado- des HSO ont été proposées. Retenons celle de
trophines exogènes et un déclenchement de l'ovu- Humaidan (tableau 20.1).
lation par hCG (human chorionic gonadotropin), Les principales molécules à l'origine de ce phé-
protocoles utilisés en routine en vue d'une FIV ou nomène doivent réunir plusieurs conditions pour
insémination intra-utérine [1]. Des cas exception- initier l'HSO. Parmi elles, un taux d'œstradiol
nels ont été rapportés lors de grossesses sponta- élevé (et surtout une élévation rapide en cours de
nées chez des patientes porteuses d'une mutation stimulation) est un facteur de risque, mais non
du récepteur de la FSH (follicle-stimulating hor- un facteur déclenchant isolé. Par contre, l'hCG
mone), altérant sa spécificité, ou encore en cas de et la LH (luteinizing hormone) sont des facteurs
môle hydatiforme. L'HSO peut être précoce (dans déclenchants, en particulier l'hCG qui se fixe sur
les 7 jours après l'injection d'hCG) ou tardive (au- les mêmes récepteurs que la LH mais avec une affi-
delà), plus grave, souvent secondaire au phénomène nité 6 fois plus élevée [1, 3]. Le VEGF semble être
de lutéinisation (avec grossesse dans 95 % des cas). le facteur essentiel. Il s'agit d'une cytokine angio-
Infertilité
139
Tableau 20.1 Classification des HSO selon Humaidan et Practice Committee of the American
Society for Reproductive Medecine.
HSO Forme légère Forme modérée Forme sévère
Douleurs abdominales Faibles Modérées Intenses
Nausées, vomissements ± ± ±
Diarrhées ± ± ±
Ascite sous tension Non Non Oui
Oligoanurie Non Non Oui
Dyspnée Non ± Oui
Hyperleucocytose/mm 3
< 15 000 15–25 000 > 25 000
Hématocrite < 45 % 45–55 % > 55 %
Cytolyse hépatique Non ± Oui
Hyponatrémie Non Non Oui
Hyperkaliémie Non Non > 5 mmol/L
Ascite à l'échographie Cul-de-sac de Douglas Dépasse l'utérus Loge de Morrisson
Taille des ovaires 9–12 cm > 12 cm > 12 cm
Épanchement pleural Non Non Oui
génique h CG-dépendante, produite par les cellules Avant la stimulation ovarienne

de la granulosa lutéinisées [4]. Ses récepteurs se
situent au niveau des endothéliums et des follicules Plusieurs critères doivent nous alerter et ainsi
ovariens. Le VEGF augmente la perméabilité vas- orienter le choix du protocole et les doses de
culaire, stimule la prolifération des cellules endo- gonadotrophines à administrer. La population
théliales et la néo-angiogenèse particulièrement au cible est souvent constituée de patientes jeunes
niveau de l'ovaire. Il entraîne ainsi une réduction de moins de 30 ans, dont le bilan de réserve ova-
du gradient osmotique à l'origine du passage extra- rienne peut nous alerter. L'AMH (anti-mullerian
vasculaire. Le VEGF et ses récepteurs sont aug- hormone) et le compte des follicules antraux sont
mentés dès la phase de stimulation ovarienne par en effet considérés comme des marqueurs quan-
les gonadotrophines. Un pic est observé 48 heures titatifs de la réponse ovarienne à la stimulation.
après l'injection d'hCG en particulier au niveau des Un taux élevé d'AMH (> 7 ng/mL) et/ou de fol-
vaisseaux ovariens [5]. Le VEGF est ainsi reconnu licules antraux (> 20) est un facteur de risque
comme étant le principal acteur, mais le méca- d'HSO [6, 7]. Ces patientes présentent souvent un
nisme exact de son activation et de sa régulation syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) qui
reste à définir. D'autres médiateurs (tels que l'an- est d'ailleurs le principal facteur de risque [7] : le
giotensine II, l'interleukine 6, le système rénine– recrutement folliculaire en cours de stimulation
angiotensine) ont également été incriminés dans ce est souvent excessif, malgré des doses moindres
processus pathologique [5]. de gonadotrophines et un monitorage rigoureux.
Ceci induit une élévation rapide du taux d'œs-
tradiol, qui est lui-même à l'origine d'un excès
de production de VEGF. Le seuil d'AMH serait
Quelles sont les patientes abaissé à 3,36 ng/mL chez les patientes n'ayant pas
à risque ? de SOPK associé [8].
Les patientes présentant des facteurs de risque
Afin d'éviter la survenue de cette complication, thrombo-emboliques sont également une popula-
il est important de dépister les facteurs de risque, tion à risque, mais les études se contredisent. Il
bien que dans 33 % des cas, l'HSO peut survenir semblerait que l'HSO chez ces patientes soit alors
sans qu'aucun n'ait été identifié [1]. plus sévère [9]. D'autres facteurs de risque seraient
140
Chapitre 20. Comment éviter les hyperstimulations ?
incriminés comme l'hypothyroïdie, un terrain plus de 13 mm, puis il est maintenu quotidienne-
allergique, le polymorphisme du récepteur à la ment jusqu'au jour du déclenchement. Les antago-
FSH. L'index de masse corporel ne semble pas ici nistes présentent plusieurs avantages : ils ont une
avoir d'impact [1, 6]. double action de blocage au niveau hypophysaire
et ovarien, en bloquant la FSH et la LH endogènes
En cours de stimulation sans avoir l'effet flare-up des agonistes. Le risque
d'HSO serait abaissé, il y aurait moins d'annula-
ovarienne tion de cycles pour réponse excessive. Enfin, ce
Les agonistes de la GnRH (gonadotropin- protocole est le seul qui permette de modifier le
releasing hormone) sont souvent à l'origine d'une déclenchement en utilisant une injection d'ago-
HSO chez les patientes à risque, car ils empêchent niste, ce qui réduit nettement le risque d'HSO.
l'atrésie folliculaire en inhibant les montées pré- Par ailleurs, les doses de gonadotrophines
maturées de LH et en permettant ainsi un recru- doivent être d'emblée abaissées chez les patientes
tement multifolliculaire [1]. à risque. Les protocoles recommandés sont du
Le taux d'œstradiol le jour du déclenchement type step-up low doses avec des doses initiales
(très variable selon les études, entre 3000 et de gonadotrophines réduites de moitié. Cepen-
4500 pg/mL) semble finalement jouer peu de rôle dant, certaines patientes font une HSO malgré les
dans l'HSO. C'est un bon marqueur de l'activité faibles doses administrées.
ovarienne et l'augmentation rapide de son taux Chez les patientes présentant un SOPK, on peut
est un signal d'alerte. Mais attention, ce taux est envisager :
à pondérer en fonction du protocole de blocage • une maturation in vitro (MIV) qui permet de
choisi : il est moins élevé lors de l'utilisation d'an- réaliser une ponction ovocytaire après une sti-
tagonistes, ce qui peut être faussement rassurant. mulation ovarienne minime et donc d'éviter
Le nombre de follicules matures mais surtout tout risque d'HSO. Cependant, il s'agit d'une
intermédiaires (plus de 13 follicules entre 11 et technique encore peu utilisée et les taux de
15 mm) le jour du déclenchement [10] et le nombre grossesses sont moindres ;
d'ovocytes ponctionnés (> 20, voire 30) [11] repré- • un drilling ovarien (multiperforation ova-
sentent des facteurs prédictifs d'HSO. D'autres rienne), particulièrement aux patientes qui ont
équipes tiennent plutôt compte du nombre de fol- déjà fait une HSO, diminuant ainsi le risque de
licules en croissance au 8e ou 9e jour de la stimula- récidive en cas de nouvelle FIV [14] ;
tion devenant à risque si plus de 14 follicules sont • l'ajout de metformine (500 mg 3 fois/jour,
supérieurs à 12 mm [6, 12]. débuté avant la stimulation ovarienne), anti-
diabétique oral, dont le bénéfice sur l'ovulation
mais surtout sur l'incidence des HSO a large-
ment été démontré [15].
Comment l'éviter ?
La discussion sur les facteurs de risque est très liée En cours de stimulation
à celle de la prévention de l'HSO. En effet, toute ovarienne
la difficulté est l'équilibre à trouver pour obtenir
une réponse ovarienne optimale tout en préve- Le coasting consiste à réduire les doses de gona-
nant l'HSO. dotrophines, voire les arrêter, tout en poursuivant
le blocage par agoniste ou antagoniste. Il vise à
obtenir l'atrésie partielle et contrôlée des follicules
Avant la stimulation intermédiaires et pouvoir ainsi reporter le déclen-
Le choix du protocole est essentiel. Chez les chement jusqu'à l'obtention d'un seuil d'œstradiol
patientes à risque, l'utilisation des antagonistes de acceptable. On peut maintenir la ponction si l'œs-
la GnRH (cétrorélix, ganirelix) est le protocole de tradiol ne baisse pas de plus de 50 %. Le risque
choix [10, 13]. L'antagoniste est introduit, soit en est l'atrésie folliculaire avec baisse du nombre
systématique à partir du 6e jour de la stimulation, d'ovocytes matures, d'embryons de bonne qualité
soit dès qu'un ou plusieurs follicules mesurent et donc du taux de grossesses. Le coasting ne doit
141
donc pas dépasser 3 jours, sinon la congélation des HSO. Il s'agit d'un agoniste dopaminergique
des embryons est préconisée [16]. qui induit une déphosphorilation du récepteur au
Le report du transfert embryonnaire par vitri- VEGF, donc une diminution de la perméabilité
fication des ovocytes ou des embryons est une vasculaire [21].
option qui pourrait être proposée quand le risque Enfin, l'annulation du cycle sans déclenche-
d'HSO en fin de stimulation est majeur. Cepen- ment de l'ovulation est la seule méthode de
dant, seules les HSO tardives provoquées par une prévention ayant prouvé son efficacité, mais la
grossesse sont évitées. Il est à noter aussi que le dernière option à choisir car évidemment très mal
risque d'HSO tardives ne semble pas plus élevé vécu par le couple.
quand la grossesse est gémellaire [17].
Le déclenchement par agonistes de la GnRH chez
les patientes à risque d'HSO en cours de protocole
antagoniste semble être le moyen le plus efficace. Quelles sont les modalités
En effet, le déclenchement « classique » par l'hCG de prise en charge des HSO ?
10 000 UI, ou même 5000 UI, entraîne une éléva-
tion importante du taux d'œstradiol, de proges- Il n'existe pas actuellement de recommandation
térone et de VEGF, à l'origine de l'HSO chez ces pour la prise en charge des HSO. Le traitement
patientes à risque. Rappelons aussi que la durée de dépend de la sévérité de l'HSO (voir tableau 20.1).
vie de l'hCG est de plus de 6 jours. Itstovitz a mon- Il est essentiellement symptomatique et préventif
tré l'aptitude d'une injection d'agoniste de GnRH d'éventuelles complications. La surveillance fait
(deux ampoules de 0,1 mg de triptoreline) à générer partie intégrante de la prise en charge car l'HSO
une décharge endogène de FSH et LH (effet flare-up peut s'aggraver rapidement.
24 à 36 h après l'injection d'agoniste) mimant le pic Dans les formes légères, un suivi en ambula-
physiologique ovulatoire et permettant la matura- toire est suffisant avec une surveillance bihebdo-
tion ovocytaire [18]. La chute rapide de LH posto- madaire clinique (état général, poids, douleurs) et
vulatoire réduit significativement la production de échographique (épanchement, taille des ovaires).
VEGF et donc le risque d'HSO. Cependant, malgré Les HSO modérées peuvent également béné-
le support renforcé en phase lutéale par ajout de ficier du même suivi, avec une surveillance
progestérone et d'œstrogène, le taux de grossesses biologique en cas de perturbations biologiques
évolutives reste inférieur avec un taux de fausses débutantes, modérées. L'hospitalisation est sou-
couches supérieur, évoquant un défaut endomé- vent indiquée au moins à la phase initiale, pen-
trial hostile à l'implantation embryonnaire, dû à dant quelques jours. Les bases de la prise en
une carence de LH [19]. C'est la raison pour laquelle charge sont le repos au lit, les antalgiques, les
l'association d'une injection de 1500 UI d'hCG anti-émétiques si nécessaire, les bas de conten-
1 heure après la ponction ovocytaire est maintenant tion, une anticoagulation à doses préventives
largement utilisée [10, 12, 20]. De plus, une intensi- (héparine de bas poids moléculaire 40 mg/jour
fication des doses quotidiennes de progestérone et en sous-cutané) pendant 6 semaines, une alimen-
d'œstrogène est également nécessaire, traitement à tation hyperprotéinée, une restriction hydrique
poursuivre jusqu'à 8 semaines de grossesse. Ce pro- limitée de 1 à 1,5 litre/jour afin de ne pas aggraver
tocole est variable selon les équipes : de 0,1 à 0,3 mg l'hémoconcentration. Une réhydratation par voie
d'œstradiol dermique et 50 mg de progestérone veineuse par du sérum physiologique (500 cc/
en intramusculaire ou 600 mg par voie intravagi- jour) permet de maintenir la tension artérielle et
nale [10, 20]. Grâce à ce soutien modifié de la phase la diurèse en corrigeant l'hypovolémie et l'hypo-
lutéale, on obtient un nombre équivalent d'ovocytes perfusion rénale.
matures, d'embryons et de grossesses en diminuant La surveillance quotidienne doit être rigou-
significativement les HSO, sans cependant les éviter reuse. Cliniquement, on note les constantes, le
totalement. poids, le périmètre abdominal, la diurèse avec
L'utilisation de la cabergoline (Dostinex 0,5 mg/ un bilan entrées/sorties, les douleurs, l'appa-
jour à partir du déclenchement, 8 jours) est égale- rition d'une dyspnée ou de signes évocateurs
ment proposée en prophylaxie dans la prévention d'une thrombose veineuse. Un bilan biologique
142
Chapitre 20. Comment éviter les hyperstimulations ?
q uotidien est nécessaire, ainsi qu'une échographie [8] Lee TH, Liu CH, Huang CC, et al. Serum anti-Mülle-
pelvienne en cas de majoration des douleurs. rian hormone and estradiol levels as predictors of
ovarian hyperstimulation syndrome in assisted
La prise en charge et la surveillance des formes
reproduction technology cycles. Hum Reprod 2008 ;
sévères sont identiques avec le traitement des 23 : 160–7.
complications surajoutées, ce qui nécessite parfois [9] Dulitzky M, Cohen SB, Inbal A, et al. Increased pre-
une hospitalisation en unité de soins intensifs. valence of thrombophilia among women with severe
ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril
2002 ; 77 : 463–7.
Conclusion [10] Griffin D, Benadiva C, Kummer N. Dual trigger
of oocyte maturation with gonadotropin-releasing
L'HSO est une complication iatrogène de la sti- hormone agonist ant low-dose human chorionic
mulation ovarienne, d'une potentielle gravité. Sa gonadotropin to optimize live birth rates in high res-
prévention doit rester la priorité. De nombreux ponders. Fertil Steril 2012 ; 97 : 1316–20.
[11] Asch RH, Li HP, Balmaceda JP, et al. Severe ovarian
facteurs de risque ont été identifiés qui doivent hyperstimulation syndrome in assisted reproductive
nous alerter, mais rappelons que l'HSO peut sur- technology : definition of high risk groups. Hum
venir dans un cas sur trois sans qu'aucun facteur Reprod 1991 ; 6 : 1395–9.
de risque n'ait été dépisté. Aucune prévention n'est [12] Radesic B, Tremellen K. Oocyte maturation employing
réellement efficace, hormis l'annulation du cycle a GnRH agonist in combinaison with low-dose hCG
luteal rescue minimizes the severity of ovarian hypers-
sans déclenchement. La poursuite des efforts de
timulation syndrome while maintening excellent pre-
recherche sur cette pathologie nous permettra de gnancy rates. Hum Reprod 2011 ; 26 : 3467. 42.
mieux en comprendre la physiopathologie et donc [13] Devroey P, Aboulghar M, Garcia-Velasco J, et al.
d'être plus efficaces sur les moyens de l'éviter. Improving the patient's experience of IVF/ICSI : a
proposal for an ovarian stimulation protocol with
Références GnRH antagonist co-treatment. Hum Reprod 2009 ;
24 : 764–74.
[1] Delvigne A. Symposium : update on prediction and [14] Rimington MR, Walker SM, Shaw RW. The use of
management of OHSS. Epidemiology of OHSS. laparoscopic ovarian electrocautery in preventing
Reprod Biomed Online 2009 ; 19 : 33–42. cancellation of in-vitro fertilization treatment cycles
[2] Geva E, Jaffe RE. Role of vascular endothelial growth due to risk of ovarian hyperstimulation syndrome in
factor in ovarian physiology and pathology. Fertil women with polycystic ovaries. Hum Reprod 1997 ;
Steril 2000 ; 74 : 429–38. 12 : 1443–7.
[3] Soares SR, Gómez R, Simón C, et al. Targeting the [15] Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE. Metformin
vascular endothelial growth factor system to prevent treatment before and during IVF or ICSI in women
ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database
Update 2008 ; 14 : 321–33. Syst Rev 2014 ; 11.
[4] Neulen J, Yan Z, Raczk S. Human chorionic gonado- [16] García-Velasco JA, Isaza V, Quea G, et al. Coasting
trophin-dependant expression of vascular endothe- for the prevention of ovarian hyperstimulation syn-
lium growth factor/vascular permeability factor in drome : much ado about nothing ? Fertil Steril 2006 ;
human granulose cells : importance in ovarian 85 : 547–54.
hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol [17] De Neubourg D, Mangelschots K, Van Royen E.
Metab 1995 ; 30 : 1967–71. Singleton pregnancies are as affected by ovarian
[5] Pellincer A, Albert C, Mercander A. The pathogene- hyperstimulation syndrome as twin pregnancy.
sis of ovarian hyperstimulation syndrome : in vitro Fertil Steril 2004 ; 82 : 1691–3.
studies investigating the role of interleukin-1β, [18] Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B. Use of a single
interleuk-6 and vascular endothelial growth factor. bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovula-
Fertil Steril 1999 ; 71 : 482–9. tion after GnRH antagonist ganirelix treatment in
[6] Navot D, Relou A, Birkenfeld A, et al. Risk factors women undergoing ovarian stimulation for assisted
and prognostic variables in the ovarian hyperstimu- reproduction with special reference to the preven-
lation syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988 ; 159 : tion of ovarian hyperstimulation syndrome : preli-
210–5. minary report : short communication. Hum Reprod
[7] Pigny P, Merlen E, Robert Y, et al. Elevated serum 2000 ; 15 : 1965–8.
level of anti-müllerian hormone in patients with [19] Humaidan P, Bredkjaer H, Bungum L, et al. GnRH
polycystic ovary syndrome : relationship to the ova- agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction
rian follicle excess and to the follicular arrest. J Clin in GnRH antagonist IVF/ICSI cyces : a prospective
Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 5957–62. randomized study. Hum Reprod 2005 ; 20 : 1213–20.
143
[20] Humaidan P, Kol S. GnRH agonist for triggering of [21] Youssef MA, van Wely M, Hassan MA. Can dopamine
final oocyte maturation : time for a change practice ? agonist reduce the incidence and severity of OHSS in
Hum Reprod 2011 ; 17 : 510–24. IVF/ICSI treatment cycles ? A systematic review and
meta-analysis. Hum Reprod 2010 ; 16 : 459–66.
144
Recueil ovocytaire Chapitre 21
C. Rongieres, O. Pirrello
Utilisée depuis presque 30 ans, la ponction sous La ponction ovocytaire sous échographie endo-
échographie transvaginale est le standard pour la vaginale peut être un geste douloureux et poten-
ponction ovocytaire (figure 21.1) [1–3]. tiellement à risque infectieux et hémorragique.
L'amélioration des appareils d'échographie et l'ap- Cependant la gestion de la douleur est différem-
port de matériels performants et adaptés (aiguilles ment maîtrisée selon les centres.
fines, appareil d'aspiration continu, suivi de la Le flushing des follicules ou « rinçage des fol-
chaîne du chaud) permettent de récupérer la grande licules » s'est développé dans le but d'augmenter
majorité des ovocytes dans des follicules mûrs aussi le rendement du recueil des ovocytes. L'évolution
bien qu'immatures, sans les abîmer [4]. Les modes du matériel avec l'apparition d'aiguilles double
d'anesthésie sont divers et ne seront pas présentés ici. lumière du même diamètre que les aiguilles
Il existe cependant une volonté de tous les praticiens simple lumière ont permis de simplifier cette
au cours de la ponction ovocytaire, d'être le plus per- procédure.
formant possible c'est-à-dire de recueillir des ovocytes Nous terminerons sur les complications liées à
matures fécondables et surtout de ne pas en perdre. la ponction ovocytaire puisqu'il existe un risque
Il y a une corrélation entre la taille des follicules d'infections patentes ainsi que d'hémorragies
et la maturité ovocytaire. Il y a également un graves, mais celles qui nécessitent un traitement
timing précis à respecter entre le déclenchement antibiotique ou une reprise chirurgicale sont
et la ponction. rares comme nous le verrons.
Infertilité
Figure 21.1 Schéma d'une ponction ovocytaire endovaginale.
145
Temps de latence entre Les auteurs recommandent un temps de

latence minimum de 35 h entre le déclenche-
déclenchement et ponction ment et la ponction d'ovocytes, bien que les
ovocytaire résultats ne soient pas compromis si cela doit
se faire plus tôt. Cependant, il serait prudent
Dans la préparation de cycles en vue d'une d'adopter une politique qui maximise les pour-
fécondation in vitro (FIV) ou d'une intracyto- centages d'ovocytes matures qui doivent être
plasmic sperm injection (ICSI), une hypersti- un plus pour les patientes en particulier celles
mulation ovarienne est effectuée pour recruter qui répondent faiblement. Il est important de
les follicules. Cependant, il arrive souvent que se laisser une marge pour l'horaire de la ponc-
les follicules n'évoluent pas de la même façon tion de 35 à 39 h après le déclenchement. Si
et qu'ils soient, de fait, de diamètre différent. l'activité du centre est importante, il faudra
Ainsi, au moment de la ponction ovocytaire, prévoir un échelonnement des déclenchements
cette variation coïncide avec la maturité des pour garder cet écart [15].
ovocytes recueillis. Il existe une corrélation
positive entre la taille du follicule et la matu-
rité ovocytaire connue depuis longtemps [5, 6].
La littérature a suggéré que les follicules de plus Hygiène autour de la ponction
de 12 mm correspondent à des résultats signi- ovocytaire
ficativement plus élevés en termes de taux de
fécondation et de clivage [7, 8]. Certains consi- Il n'existe pas réellement de guidelines précises
dèrent que la taille du follicule est le meilleur et documentées sur la ponction ovocytaire et les
facteur prédictif de la maturation ovocytaire en précautions à prendre autour de l'hygiène de la
FIV [9]. Néanmoins la mesure échographique de femme et de la sonde. Si la ponction ovocytaire
la taille folliculaire présente une forte variation se fait comme il se doit au sein d'un bloc opéra-
inter et intra-observateurs, ce qui rend l'inter- toire, il est recommandé d'imposer à la patiente
prétation de l'examen et la décision du moment une douche préalable à la Bétadine®, bien qu'au-
du déclenchement discutable [10]. cune étude n'en ait montré son intérêt dans ce
Les résultats des différentes études varient en cadre précis. La désinfection vaginale est en
ce qui concerne le temps idéal entre le déclenche- générale effectuée en France le plus souvent par
ment et la ponction. Quelques études ont montré de la Bétadine® [16] qu'il est nécessaire de rincer
que la longueur du temps de latence n'augmentait avant ponction car celle-ci est toxique pour les
pas le nombre d'ovocytes matures ou les taux de ovocytes. Certains pays européens n'effectuent
grossesses [11, 12], à l'inverse d'autres études ont aucune désinfection vaginale préalable sans aug-
trouvé que plus le décalage était grand, plus il y mentation a priori des risques infectieux.
avait production d'ovocytes matures associée à La sonde endovaginale doit être au mieux
une optimisation des paramètres de réussite [13, protégée par une protection non stérile de type
14]. Une très récente étude s'est intéressée à l'in- préservatif ou protège sonde. Dans les recom-
tervalle de temps entre le déclenchement par hCG mandations issues de l'Agence de la bioméde-
(human chorionic gonadotropin) et la ponction cine (ABM), il n'existe aucune précision en ce
ovocytaire allant de 33 h à 38 h. La quantité de qui concerne l'hygiène de la sonde endovagi-
cycles étudiés n'est probablement pas suffisante nale. Des systèmes de désinfection rapide ont
mais l'on voit très bien sur le tableau 21.1 que été mis en place permettant en 2 minutes un
plus le temps est long, plus le nombre d'ovocytes nettoyage autant efficace que protecteur pour
matures est grand. La définition du moment du la sonde, la protection n'étant a priori pas suf-
déclenchement est plus discutable et peut entraî- fisante [17]. Ce système a un coût et n'est, mal-
ner un biais puisqu'il est défini comme étant heureusement pas utilisé de façon systématique.
l'acquisition d'au moins deux follicules de plus Pourtant il assure une sécurité sanitaire tout en
de 17 mm mais à partir de là, rien ne définit le préservant la sonde d'autres types de désinfec-
moment du déclenchement (voir tableau 21.1). tion plus agressive.
146
Chapitre 21. Recueil ovocytaire
Tableau 21.1 Suivi des ovocytes recueillis en fonction du temps de latence entre déclenchement
et ponction ovocytaire.
Résultats des traitements
Paramètres Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 Valeur P
(n = 122) (n = 222) (n = 131) (n = 36)
33,45 h 34,45 h 35,45 h 36,45 h
à 34,44 h à 35,44 h à 36,44 h à 38,25 h
Moy. d’ovocytes ponctionnés 9,0 ± 6,2 [8] 9,5 ± 7,1 [7] 9,7 ± 6,9 [9] 11,5 ± 8,2 [9] NS
(médiane)
Moy. ovocytes en ICSI 8,1 ± 5,1 [8] 8,8 ± 6,4 [7] 9,3 ± 7,0 [8] 11,2 ± 8,2 [8,5] NS
(médiane)
Moy. ovocytes MII ou Meta II 5,0 ± 3,9a [4] 6,2 ± 4,9 [5] 6,4 ± 5,6 [5] 7,6 ± 6,0a [6] 0,0396
(médiane)
Taux de MII (%) 61,6 ± 27,9b [65] 70,9 ± 27,2b [78] 66,4 ± 26,9 [69] 70,4 ± 20,6 [69] 0,01
Cycles avec > de 70 % de MII 48 (39) c
134 (60) c
62 (47) 18 (50) 0,0017
(médiane)
Moy. ovocytes injectés 5,7 ± 3,8 [5] 6,6 ± 4,9 [5] 6,6 ± 5,6 [6] 7,8 ± 5,9 [6,5] NS
(médiane)
Moy. ovocytes fécondés 4,5 ± 3,2 [4] 5,1 ± 4,4 [4] 5,2 ± 4,7 [4,5] 6,0 ± 5,1 [5] NS
(médiane)
Taux de fécondation (%) 77,8 ± 23,6 [80] 72,5 ± 26,8 [78] 73,7 ± 27,3 [80] 75,4 ± 25,3 [81] NS
Moy. d’embryons transférés 1,8 ± 0,7 [2] 1,6 ± 0,9 [2] 1,7 ± 0,8 [2] 1,7 ± 0,9 [2] NS
(médiane)
Test de grossesse positif (%) 40 (33) 69 (31) 40 (31) 12 (33) NS
Grossesses cliniques (%) 34 (28) 60 (27) 36 (27) 12 (33) NS
Note : les valeurs sont des moyennes +/– ET (médiane) ou nombre (pourcentage).
Comparaison par paire : a P = 0,0073, b P = 0,0013 ; c P = 0,0002.
Moy. : moyenne.
Source : Weiss A et al. Lag time from ovulation trigger to oocyte aspiration and oocyte maturity in assisted reproductive technology cycles :
a retrospective study. Fertil Steril 2014 ; 102 : 419-23.
Analgésie ou anesthésie complications. Il existe assez peu d'études qui

clarifient la meilleure méthode d'analgésie pour
pour une ponction ovocytaire une ponction.
On peut recourir à :
La ponction ovocytaire implique le passage par • une anesthésie générale le plus souvent sous
voie transvaginale d'une aiguille de ponction propofol (Diprivan®) ;
et une aspiration des follicules un par un. Bien • une anesthésie locale par bloc paracervical de
que le geste soit techniquement facile, il peut être xylocaïne en général à 10 h, 2 h, 4 h et 8 h si on
douloureux soit au passage de l'aiguille à travers veut être exhaustif ;
la paroi vaginale, soit à la ponction un par un • une anesthésie topique par gel de xylocaïne par
des follicules sur des ovaires mobiles, à distance voie intravaginale ou par un traitement antal-
de la paroi vaginale ou simplement distendu gique combiné : antidouleur comme le néfopam
par l'hyperstimulation ovarienne les rendant (Acupan®) ou association tramadol–paracétamol
de fait plus sensibles. Évidemment, la quantité (Ixprim®).
de follicules à ponctionner est proportionnelle Une revue de 2013 de la Cochrane Database
à l'augmentation du risque de la douleur et des n'arrive pas sur 21 études sélectionnées [18] à
147
extraire un quelconque bénéfice d'une anesthésie

par rapport à une autre et l'hétérogeneité de ces
Faut-il flusher les follicules ?
études ne permet pas de conclure. Au cours des deux dernières décennies, la ponc-
Les différentes comparaisons sont déclinées tion ovocytaire transvaginale est devenue le gold
comme suit : standard pour récupérer les ovocytes. Le raffine-
• sédation et anagelsie versus placebo ; ment des aiguilles a optimisé le nombre d'ovo-
• sédation et analgésie versus d'autres actions cytes ponctionnés [19].
efficaces ; Les aiguilles double lumière étaient censées
• sédation et bloc paracervical versus d'autres récupérer les ovocytes potentiellement retenus
actions efficaces ; dans le follicule en diminuant l'espace mort lié
• sédation et analgésie patient controlled versus à la longueur de l'aiguille et la tubulure, avec
physician controlled ; un canal pour l'aspiration et un canal pour rin-
• sédation et analgésie avec différents dosages ou cer le follicule. Ainsi le rinçage ne repousse pas
molécules. dans le follicule un ovocyte qui serait coincé dans
Au final, les auteurs concluent que l'expérience l'aiguille. Le bénéfice théorique de ces aiguilles
de la douleur varie selon les individus et doit être double lumière était que le flushing de ces folli-
individualisé en fonction des patientes et de leur cules devait maximiser la probabilité de récupérer
médecin en prenant en compte les ressources dis- un ovocyte qui aurait été autrement perdu [20].
ponibles. Un minimum de sédation et une anal- Ce concept, longtemps soutenu par des études
gésie permettent facilement et à moindre coût non randomisées, a été mis à mal par des études
de diminuer la douleur sans avoir recours à une randomisées qui ont toutefois échoué à démontrer
anesthésie générale qui nécessite la présence d'un cet avantage [21, 22]. En 2012, une méta-analyse
anesthésiste. Ces différentes méthodes semblent reprenait les 29 résumés d'études dont seulement
acceptables et sont associées à un haut degré de neuf articles ont été conservés et six présentaient
satisfaction des patientes (tableaux 21.2 et 21.3). des études randomisées. Ces études incluaient
Tableau 21.2 Sédation consciente + bloc paracervical versus d’autres interventions. Score de la
douleur au cours de l’intervention par l’échelle de visualisation analogique (EVA).
Sédation consciente Autres Odds Odds Ratio Odds Ratio
+ bloc para-cervical Ratio
Étude Moy. ET Total Moy. ET Total Poids M-H, fixé, 95 % CI M-H, fixé, 95 % CI
ou sous-groupe
d’étude
Sédation consciente + bloc para-cervical versus électro-acupuncture + bloc para-cervical
Gejervall 2005 2,98 2,34 80 4,85 2,68 78 11,9 % –1,87 [–2,66 ; –1,08]
Humaidan 2004 1,8 1,7 100 2,6 1,8 100 31,2 % –0,80 [–1,29 ; –0,31]
Stener-Victorin 1999 2,66 2,2 74 3,01 1,94 75 16,5 % –0,35 [–1,02 ; 0,32]
Stener-Victorin 2003 2,64 1,83 138 2,96 1,77 136 40,4 % –0,32 [–0,75 ; 0,11]
Sous-total (95 % CI) 392 389 100,0 % –0,66 [–0,93; –0,39]
−4 −2 0 2 4
Favours CS + block Favours control
Moy. : moyenne ; ET : écart-type.

Hétérogénéité : Chi2 = 12,72, df = 3 (P = 0,005) ; I2 = 76 %
Test sur effet global : Z = 4,77 (P < 0,00001)
Source : Kwan I, Bhattacharya S, Knox F, McNeil A. Pain relief for women undergoing oocyte retrieval for assisted reproduction.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 ; 1 : CD004829.
148
Tableau 21.3 Sédation contrôlée par le patient versus sédation contrôlée par le médecin. Score de
la douleur au cours de l’intervention par l’échelle de visualisation analogique (EVA).
Sédation Sédation Odds Odds Ratio Odds Ratio
par le patient par le médecin Ratio
Étude ou sous- Moy. ET Total Moy. ET Total Poids M-H, fixé, 95 % CI M-H, fixé, 95 % CI
groupe d’étude
Sédation et analgésie : contrôlé par le patient vs contrôlé par le médecin
Bhattacharya 1997 3,85 1,98 39 4,61 2,13 42 23,6 % –0,76 [–1,66 ; 0,14]
Lok 2002 5,3 2,3 51 3,5 2,4 55 23,7 % 1,80 [0,91 ; 2,69]
Thompson 2000 4,68 3,47 57 3,44 2,13 55 16,8 % 1,24 [0,18 ; 2,30]
Zelcer 1992 2,9 1,8 40 2,5 1,5 40 35,9 % 0,40 [–0,33 ; 1,13]
Sous-total (95 % CI) 187 192 100,0 % 0,60 [0,16 ; 1,03]
−20 −10 0 10 20
Favours patient Favours physician
Hétérogénéité : Chi2 = 17,46, df = 3 (P = 0,0006) ; I2 = 83 %

Test sur effet global : Z = 2,69 (P = 0,007)
Source : Kwan I, Bhattacharya S, Knox F, McNeil A. Pain relief for women undergoing oocyte retrieval for assisted reproduction.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 ; 1 : CD004829.
au total 518 patientes avec une randomisation tiale, les follicules étaient flushés trois fois avec
entre aspiration directe avec une aiguille simple 2 mL de milieu de culture hépariné. La fécon-
lumière sans flush versus un flush folliculaire avec dation était obtenue par la technique d'ICSI. Les
une aiguille double lumière. Une seule étude était auteurs concluent que trois flushing doublent non
effectuée chez des patientes mauvaises répon- seulement le nombre d'ovocytes récupérés mais
deuses définies comme ayant moins de huit folli- aussi le taux de transferts. Ces résultats indiquent
cules de 12 mm le jour de l'hCG (tableau 21.4) [23]. premièrement que le flush peut augmenter le
Les résultats de cette méta-analyse n'ont pas rendement du nombre d'ovocytes et que les ovo-
montré de bénéfice à la ponction ovocytaire avec cytes récupérés par le flush sont autant matures et
flushing. Par contre le flushing était associé à une fécondables que ceux récupérés sans flush, dans le
augmentation de la durée de la ponction. Les cas de stimulation monofolliculaire (tableau 21.5).
auteurs concluent qu'il serait toutefois intéres- Dans un autre registre, l'équipe de Rozenwaks [27]
sant d'avoir des études randomisées sur l'utilité reprenait une étude randomisée chez des patientes
du flushing folliculaire en cas de patientes mau- mauvaises répondeuses définies par quatre fol-
vaises répondeuses, de cycles naturel ou de mild- licules de 12 mm ou moins le jour de l'hCG. Le
stimulation. Effectivement, le fait de flusher le folli- déclenchement était décidé quand il y avait un à
cule en cas de FIV en cycle semi-naturel avait déjà deux follicules égaux ou supérieurs à 17 mm. La
été considéré comme une évidence pour éviter les ponction était effectuée 35 h après.
échecs de recueils [24, 25]. Au final, seulement 25 patientes ont été ran-
Dans une étude de 2013 sur 164 cycles [26], domisées dans chaque bras, ce qui est très peu
les auteurs ont regardé l'intérêt du flush sur des différent du nombre de patientes incluses dans la
cycles monofolliculaires obtenus soit en cycle première étude de ce type de Levens.
naturel, soit par des cycles stimulés par du citrate Les résultats de cette étude randomisée non seu-
de clomifène (25 mg/j du 6e jour à l'induction lement ne montrent pas de bénéfice au flushing folli-
de l'ovulation) soit par des cycles stimulés par culaire mais mettent en évidence un effet délétère sur
de l'hMG à 75 unités. Seuls les cycles avec un seul l'implantation et les taux de grossesses. Les auteurs
follicule étaient analysés. Après l'aspiration ini- concluent qu'il faut faire preuve de prudence quant
149
à l'utilisation du flush folliculaire chez les mauvaises ces patientes difficiles. Il faut tout de même être cri-
répondeuses et qu'il est nécessaire d'avoir d'autres tique avant de généraliser ce résultat de Rosenwack.
études pour évaluer l'intérêt de cette technique chez En effet, non seulement l'effectif de 25 patientes
Tableau 21.4 Méta-analyse du flushing ovocytaire.

Author Sample size Measure (CI) Weight %
Haines et al., 1989 294 1.05 (0.61 ; 1.79) 4.2
Scott et al., 1989 412 1.08 (0.72 ; 1.63) 7.25
Tan et al,. 1992 1433 1.12 (0.87 ; 1.44) 18.35
Levens et al,. 2008 245 0.86 (0.43 ; 1.71) 2.83
Hayd. et al., 2011 4608 1.05 (0.92 ; 1.2) 67.37
Synthesis 6992 1.06 (0.95 ; 1.18)
0.25 0.5 1 2
Favours flushing Favours non-flushing
Source : Levy G, et al. The use of follicle flushing during oocyte retrieval in assisted reproductive technologies : a systematic review and
meta-analysis Human Reproduction 2012 ; 27 : 2373-9.
Tableau 21.5 Qualité des ovocytes issus de stimulation monofolliculaire suite à trois flushs
consécutifs.
FIV en monofolliculaire
Ponctions, n 164
Moyenne d’âge, ans ± ET 37,0 ± 3,8 (28–45)
Taille folliculaire moyenne, mm ± ET 19,0 ± 2,1
Total des ovocytes/ponction, n 132/164
Total des ovocytes /ponction, % 80,5
Ponction 1er flush 2e flush 3e flush
Ovocytes/groupe/ponction, n 73/164 34/1645 17/164 7/164
Ovocytes/groupe/ponction, % 44,5 20,7 10,4 4,3
Ovocytes MII/ovocytes recueillis, n 67/73 31/34 16/17 7/7
Ovocytes MII/ovocytes recueillis, % 91,8 91,2 94,1 100
Ovocytes fécondés/ovocytes MII, n 33/67 16/31 10/16 4/7
Ovocytes fécondés/ovocytes MII, % 49,3 51,6 62,5 57,1
Ovocytes fécondés/ovocytes recueillis, n 33/73 16/34 10/17 4/7
Ovocytes fécondés/ovocytes recueillis, % 45,2 47,1 58,8 57,1
Taux de transfert/groupe/ponction, n 33/164 16/164 10/164 4/164
Taux de transfert/groupe/ponction, % 20,1 9,8 6,1 2,4
Taux de transfert total/groupe/ 63/164
ponction, n
Taux de transfert total/groupe/ 38,4
ponction, %
150
est faible, mais les résultats de 36 % de grossesses licules de 16 mm au moment du déclenchement.

par cycle débuté chez des patientes de 39 ans avec Les follicules de plus de 18 mm contiennent éga-
une AMH (anti-mullerian hormone) à 0,4 ne cor- lement plus d'ovocytes matures avec un taux élevé
respondent pas à ce que nous pouvons retrouver de fécondation. Toutefois des follicules de moins
habituellement. De plus, il y avait significativement de 15 mm obtiennent aussi une fécondation nor-
(p = 0,03) plus d'embryons transférés dans le groupe male. Cela permet une augmentation appréciable
non-flush que dans le groupe flush (2,5 versus 1,7) d'embryons de bonne qualité (tableau 21.6).
(figure 21.2). Comme dans les anciennes études, le flushing
Une étude randomisée sur 260 patientes « mau- folliculaire améliore la récolte ovocytaire par fol-
vaises répondeuses », définies par moins de cinq licule et le flushing des petits follicules augmente
follicules de 14 mm, est en cours dans notre centre aussi le nombre total d'ovocytes. Ils ont aussi
depuis 2011 (étude déclarée sous NCT01329302). trouvé que ces ovocytes ne diminuent pas le taux
Ce travail devrait pouvoir donner un résultat suf- de maturité de la cohorte et les embryons qui en
fisamment puissant quant à l'intérêt du flushing sont issus gardent un potentiel de développement
chez la mauvaise répondeuse, l'objectif principal équivalent à une aspiration directe.
étant de vérifier que le nombre d'ovocytes recueil-
lis est supérieur dans le groupe flush.
Pour finir, une étude récente [28] a voulu déter-
miner la corrélation entre taille folliculaire, matu- Complications du recueil
rité ovocytaire, taux de fécondation, de clivage et ovocytaire
de qualité embryonnaire et d'établir si les ovocytes
issus de flush se comportaient différemment dans Les complications de la ponction ovocytaire
leur développement. Sur 47 cycles soit 360 fol- restent rares. Une étude en 2006 [29] sur plus de
licules mesurés, leurs résultats indiquent qu'il 1000 ponctions avait retrouvé une faible incidence.
y a significativement beaucoup plus d'ovocytes En reprenant la littérature, ce sont les saignements
recueillis sur des follicules de plus de 18 mm au et les infections qui sont le plus souvent rencontrés.
moment de la ponction, ce qui équivaut à des fol- L'incidence des saignements allait de 0,1 à 0,5 %
*
50 %
p = 0,008
45 %
* 45 %
40 % * p = 0,01
p = 0,006
35 %
36 %
34,2 %
30 %
p = 0,18
25 %
p = 0,19 25 %
20 %
20 %
15 %
10 %
5%
5,3 % 4% 5% 4% 5%
0%
TI TG/Cycle TG/TE NV/Cycle NV/TE
Aspiration directe ou simple aspiration Flushing
Figure 21.2 Implantation, grossesse et naissances vivantes parmi les patients mauvaises
répondeuses entre aspiration directe et flushing.
TI : taux moyen d'implantation ; TG/Cycle : taux de grossesse clinique par cycle ; TG/TE : taux de grossesse clinique par
transfert ; NV/Cycle : naissance vivante par cycle ; NV/TE : naissance vivante par transfert.
Source : Mok-Lin E, et al. Follicular flushing and in vitro fertilization outcomes in the poorest responders : a randomized
controlled trial. Human Reproduction 2013 ; 28 : 2990-5.
151
(tableau 21.7), celle des infections allant de 0,01 à intrapéritonéal sévère et deux patientes avec des
1 %. Les patientes les plus exposées sont celles qui abcès pelviens, ce qui correspond dans leur série à
sont porteuses d'endométriose ou d'hydrosalpinx 0,08 % de complications sévères.
d'origine infectieuse (tableau 21.8). Sur une série La littérature offre de multiples case-reports
plus récente de 7098 cycles [30] de FIV, les auteurs allant des plaies digestives ou urinaires aux
retrouvent quatre patientes avec un saignement complications neurologiques, des sacro-illites
Tableau 21.6 Corrélation entre la taille des follicules flushés ou non flushés et leur devenir.
Groupe Nombre VG MI MII Taux de Anomalies ou Taux de
total fécondation absence de clivage
d’ovocytes fécondation
Flushés 68 0 4 64 (94 %) 64 % 35 % 72 %
Non flushés 94 4 5 85 (90 %) 60 % 40 % 77 %
Le flush ne montre pas d’avantage significatif.
Source : Mehri S, et al. Correlation between follicular diameters and flushing versus no flushing on oocyte maturity, fertilization rate and embryo quality.
J Assist Reprod Genet 2014 ; 31 : 73-7.
Tableau 21.7 Résultats prospectifs et rétrospectifs des saignements dus à la ponction

transvaginale.
Auteur na Diagnostic Incidence Traitement
Données 1058 Saignement vaginal requérant 1/1049 (2,8 %) Compression locale
> 1 minute de compression
Saignement vaginal requérant 1/1049 (0,1 %) Mèche
l’application d’une mèche > 2 h
Saignement vaginal requérant 0
une suture
Saignement intra-abdominal 0
Bergh et Lundkvist 10 125 Saignement vaginal 35/10 125 (0,5 %) Observation
(1992)b
Saignement intrapéritonéal 2/10 125 (0,02 %) Laparotomie
Bennett et al. (1993) 270 Saignement vaginal (tous cas 229/2670 (8,6 %)
(étude prospective) confondus)
Saignement vaginal (> 100 ml) 22/2670 (0,8 %) 1 × suture
Saignement vaginal requérant 28/2670 (1,0 %) Compression locale
compression locale
Hémopéritoine 2/2670 (0,07 %) 1x Laparotomie
Ponction vaisseau iliaque 1/2670 (0,04 %) Fermeture spontanée,
antibiotiques
Dicker et al. (1993) 3656 Saignement intra-abdominal 3/3656 (0,08 %) Laparotomie, 1X
(étude rétrospective) sévère transfusion sanguine
Tureck et al. (1993) 674 Saignement intra-abdominal 1/674 (0,3 %) Coelioscopie,
(étude rétrospective) observation
Govaerts et al. (1998) 1500 Saignement intrapéritonéal 3/1500 (0,2 %) 3x coelioscopie
(étude rétrospective)
a
Nombre d’ovocytes ponctionnés
b
Enquête de 12 centres de FIV par un questionnaire, définitions et évaluations des résultats ne sont pas claires.
Source : Ludwig AK, et al. Perioperative and post-operative complications of transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval :
prospective study of > 1000 oocyte retrievals. Hum Reprod 2006 ; 21 : 3235-40.
152
Tableau 21.8 Résultats prospectifs et rétrospectifs des infections dues à la ponction transvaginale.
Auteur na Diagnostic Incidence Traitement
Données 1058 Infection pelvienne 0
Abcès pelvien 0
Fièvre d’origine inconnue 1/1058 (0,1 %) Aucun
Bergh and Lundkvist 10 125 Abcès pelviens 20/10125 (0,3 %) 6/20 : opérations
(1992)b
14/20 : traitement
antibiotique
Bennett et al. (1993) 2670 1. Petite infection pelvienne (fièvre 1,9/2670 (0,3 %) 7 × traitement
(étude prospective) et douleurs pelviennes) antibiotique
1 × aspiration
2. Infection pelvienne 2,9/2670 (0,3 %) 1 × colpotomie
7 × laparotomie
Dicker et al. (1993) 3656 Abcès tubo-ovarien et pelvien 9/3656 (0,24 %) 3 × laparotomie et
(étude rétrospective) ovariectomie
6 × colpotomie
Tureck et al. (1993) 674 Infection pelvienne ou abcès Abcès tubo-ovarien : Traitement
(étude rétrospective) 2/674 (0,3 %) antibiotique
Adnexitis: 7/674
(1,0 %)
Ashkenazi et al. 4771 Infection pelvienne (Fièvre > 48 h, 28/4771 (0,58 %) Traitement
(1994) (étude péritonite, leucocytes > 12000, antibiotique
rétrospective) VS augmentée)
Roest et al. (1996) 2495 Infection pelvienne (fièvre, 6/2495 (0,24 %) Traitement
(étude rétrospective) péritonite, élévation des antibiotique
leucocytes, VS augmentée)
a
Nombre d’ovocytes ponctionnés
b
Enquête de 12 centres de FIV par un questionnaire, définitions et évaluations des résultats ne sont pas claires.
Source : Ludwig AK, et al. Perioperative and post-operative complications of transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval :
prospective study of > 1000 oocyte retrievals. Hum Reprod 2006 ; 21 : 3235-40.
aux complications anesthésiques. Le syndrome rité des cas de stopper les saignements. En cas
d'hyperstimulation ovarienne n'est pas une d'artériole atteinte entraînant un flot continu de
complication de la ponction ovocytaire à pro- saignement non maîtrisé par la compression, un
prement parler [31, 32]. L'A BM devrait pro- point peut être posé à l'aide d'un fil résorbable
chainement publier les complications liées à pour rapidement arrêter les saignements et évi-
la ponction ovocytaires issus des résultats des ter les complications. Il est fortement conseillé
déclarations des événements indésirables et de laisser sortir la patiente du bloc opératoire
d'une enquête nationale. quand le saignement vaginal est maîtrisé. Une
Cependant, il est possible de retrouver en surveillance de 2 h avant la sortie de la patiente
fin de ponction – surtout si celle-ci a nécessité est dans tous les cas nécessaire. La présence d'un
plusieurs réintroductions de l'aiguille du fait de hôpital proche du domicile de la patiente est
mauvaise position de l'ovaire à ponctionner ou rassurante en cas de complication secondaire
de douleurs de la patiente – des saignements de toujours possible. S'il existe un doute quand à la
la paroi vaginale aux points de ponction ou du sécurité de la patiente, l'hospitalisation jusqu'au
col. Une compression à l'aide d'une compresse lendemain matin permettra une surveillance
pendant quelques minutes permet dans la majo- rapprochée.
153
Conclusion [7] Wittmaack FM, Kreger DO, Blasco L, et al. Effect of

follicular size on oocyte retrieval, fertilization, clea-
vage, and embryo quality in in vitro fertilization
La ponction ovocytaire par voie transvaginale cycles : a 6-year data collection. Fertil Steril 1994 ;
est un geste effectué quotidiennement par des 62 : 1205–10.
milliers de centres d'assistance médicale à la pro- [8] Bergh C, Broden H, Lundin K, Hamberger L.
création (AMP). Le timing correct de la ponction Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy
par rapport à l'heure du déclenchement permet rates of oocytes from large and small follicles. Hum
l'acquisition de plus d'ovocytes matures. Reprod 1998 ; 13 : 1912–5.
Le flushing ovocytaire n'a pas fait la preuve [9] Dubey AK, Wang HA, Duffy P, Penzias AS. The cor-
relation between follicular measurements, oocyte
de son efficacité pour améliorer les résultats
morphology, and fertilization rates in an in vitro fer-
quand il est utilisé de façon systématique. Les tilization program. Fertil Steril 1995 ; 64 : 787–90.
petites séries publiées sur les patientes « mau- [10] Forman RG, Robinson J, Yudkin P, et al. What is the
vaises répondeuses » n'ont pas su répondre à true follicular diameter - an assessment of the repro-
cette question de l'optimisation des chances de ducibility of transvaginal ultrasound monitoring in
réussite quand l'acquisition d'un ovocyte supplé- stimulated cycles. Fertil Steril 1991 ; 56 : 989–92.
[11] Nargund G, Reid F, Parsons J. Human chorionic
mentaire pouvait tout changer et il faudra pro- gonadotropin-to-oocyte collection interval in a
bablement attendre les conclusions de notre série superovulation IVF program. A prospective study.
pour avoir une puissance statistique suffisante J Assist Reprod Genet 2001 ; 18 : 87–90.
pour y répondre. Enfin, bien que ce geste se soit [12] Bjercke S, Tanbo T, Dale PO, Abyholm T. Compa-
banalisé, il n'en reste pas moins qu'il peut y avoir rison between two hCG-to-oocyte aspiration inter-
des complications, rares certes mais qui parfois vals on the outcome of in vitro fertilization. J Assist
Reprod Genet 2000 ; 17 : 319–22.
peuvent être graves. Il faut donc rester vigilant [13] Reichman DE, Missmer SA, Berry KF, et al. Effect of
sur la prévention des complications, la surveil- time between human chorionic gonadotropin injec-
lance post-ponction à court et à moyen terme et tion and egg retrieval is age dependent. Fertil Steril
offrir aux patientes l'accès à un service spécialisé 2011 ; 95 : 1990–5.
rapidement en cas de saignements, de fièvre ou [14] Wang W, Zhang XH, Wang WH, et al. The time
interval between hCG priming and oocyte retrieval
tout autre symptôme dans les suites d'une ponc-
in ART program : a metaanalysis. J Assist Reprod
tion ovocytaire. Genet 2011 ; 28 : 901–10.
[15] Weiss A, Neril R, Geslevich J, et al. Lag time from
ovulation trigger to oocyte aspiration and oocyte
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155
Indications et techniques Chapitre 22
des prélèvements
testiculaires
et épididymaires
C. Methorst, V. Izard
L'azoospermie (absence de spermatozoïdes dans même temps que le prélèvement des ovocytes chez
l'éjaculat après centrifugation du culot et résultats la partenaire (prélèvement synchrone), ou bien
vérifiés à 3 mois d'intervalle) ne concerne que 1 % préalablement à la stimulation folliculaire ova-
des hommes mais s'élève à 15 % dans la popula- rienne (prélèvement asynchrone avec autoconser-
tion des hommes infertiles. vation gamétique : cryopréservation).
Que ce soit en cas d'azoospermie obstructive ou En cas de prélèvement synchrone, il y a bien
d'azoospermie non obstructive (azoospermie dite entendu une autoconservation de l'excédent
sécrétoire par insuffisance testiculaire), le prélè- gamétique qui s'ajoute.
vement chirurgical peut permettre de retrouver L'organisation du prélèvement synchrone (sans
des spermatozoïdes : autoconservation préalable) se heurte aux aléas
• en fonction de l'étiologie de l'infertilité ; d'une biopsie masculine blanche (absence de
• au niveau épididymaire ou testiculaire. spermatozoïdes retrouvés), à la difficulté de syn-
Après avoir répondu à la question du bien- chroniser des équipes biologiques et cliniques.
fondé du prélèvement chirurgical, se posent les Dans ce cas, il est légitime de soulever aussi la
questions : question :
• du site de recueil gamétique : quelle gonade ? • des cas où il n'est pas possible de retrouver de
quel niveau épididymaire et/ou testiculaire ? spermatozoïdes lors de la biopsie ;
• du type de prélèvement : testiculaire classique • du coût supplémentaire inhérent au caractère
ou microprélèvement ? urgent prioritaire lié aux gestes synchrones non
• du temps du prélèvement : quand prélever ? en programmés ;
synchrone ou asynchrone du recueil ovocytaire ? • de l'augmentation des lésions à chaque geste sur
L'on peut également se demander s'il est possible le testicule eu égard à la morbidité transitoire
d'améliorer la probabilité de retrouver des sperma- (6 à 12 mois) voire définitive de gestes itératifs
tozoïdes de bonne qualité lors du prélèvement. dans la chirurgie scrotale.
Il existe enfin d'autres indications que l'azoos- La question de l'intérêt systématique du pré-
permie au prélèvement. lèvement synchrone est légitimement posée par
certaines équipes.
Le développement de l'extraction chirurgicale
de spermatozoïdes constitue une nouvelle une
Le prélèvement de spermatozoïdes : arme combinée à l'ICSI (intracytoplasmic sperm
synchrone ou asynchrone ? injection) dans la prise en charge des hommes
azoospermes.
Infertilité
Dans le cadre de l'azoospermie, le prélèvement Les premiers spermatozoïdes prélevés l'ont été
chirurgical de spermatozoïdes peut s'effectuer en au niveau épididymaire et ont été utilisés de façon
156
Chapitre 22. Indications et techniques des prélèvements testiculaires et épididymaires
synchrone en 1985. Depuis, des spermatozoïdes Au total, en cas d'AO et d'ANO, les prélèvements
épididymaires congelés sont utilisés avec suc- de spermatozoïdes permettent la réalisation
cès. Des spermatozoïdes d'origine testiculaire de techniques d'aide médicale à la procréation et
s'avèrent utilisables en ICSI depuis 1995. les résultats de ces techniques sont liés à l'origine
De nombreuses méta-analyses s'intéressent aux de l'infertilité de l'homme.
résultats de l'utilisation de spermatozoïdes frais
versus décongelés. Les résultats diffèrent en fonc- Différence entre spermatozoïdes
tion de l'étiologie de l'infertilité. frais et décongelés chez
les patients porteurs d'une
Différences entre azoospermie azoospermie non obstructive
excrétoire et azoospermie Une étude comparative rétrospective récente ana-
non excrétoire (ou sécrétoire) lysant des cycles consécutifs d'ICSI en frais ou en
Dans les cas d'azoospermie sécrétoire (azoo décongelé et sélectionnant uniquement des patients
spermie obstructive ou AO), par déficience de la porteurs d'une ANO ne retrouve pas de différence
spermatogenèse, les testicules sont souvent hypo- significative en termes de grossesse significative et
trophiques, plus petits, leur abord chirurgical de naissance en taux cumulé [5]. Cependant, ces
faisant ensuite courir un risque sur la fonction résultats doivent être pondérés chez les patients
endocrine testiculaire. Dans les cas d'azoospermie porteurs de ce type de pathologie. La probabilité
non excrétoire (azoospermie non obstructive ou de retrouver des spermatozoïdes à la ponction est
ANO), la probabilité de retrouver des spermato- assez faible. Chez ce type de patients présentant des
zoïdes dans la biopsie testiculaire sera esquissée paramètres péjoratifs tels qu'un volume testiculaire
par le reflet de la fonction sertolienne du testicule faible et des paramètres biologiques très altérés
(exprimée par le dosage plasmatique de l'inhi- (certes non réellement prédictifs de la probabilité de
bine B) et de la taille de la gonade. Les effectifs retrouver des spermatozoïdes lors de l'extraction),
de spermatozoïdes ainsi retrouvés au niveau de on sait que le recueil risque d'être relativement
la pulpe testiculaire pourront être pauvres, reflet pauvre et que les rares spermatozoïdes recueillis
de zones clairsemées de foyers de spermatogenèse vivants excédentaires ne seront parfois pas suscep-
dans les tubes séminifères. tibles de bénéficier d'une autoconservation. En ce
Lors d'un prélèvement pour la prise en charge sens, chez ce type de patients, un prélèvement syn-
d'un patient porteur d'une AO, la probabilité de chrone doit pouvoir être proposé pour maximiser la
retrouver des spermatozoïdes à la biopsie sera probabilité de fertilisation des ovocytes [6].
beaucoup plus importante, évitant les biopsies
larges ou multiples et le risque de dégradation de Différence entre spermatozoïdes
la fonction interstitielle leydigienne endocrine frais et congelés chez les patients
beaucoup plus faible sur une gonade eutrophique. porteurs d'une azoospermie
Les résultats de différentes méta-analyses obstructive
mettent en évidence un taux de fertilisation dimi-
nué de 18 % et un taux de grossesses diminué de Une étude comparative rétrospective analy-
36 % entre l'utilisation de sperme de patients pré- sant des cycles consécutifs d'ICSI en frais ou en
sentant une ANO et celle de patients présentant congelé et sélectionnant uniquement des patients
une AO [1]. porteurs d'une AO ne retrouve pas de différence
Les taux de fausses couches restent, eux, inchan- significative en termes de grossesse significative
gés [2]. Il semblerait que les différences entre ces et de naissance en taux cumulé [1].
taux soient dues à une moins bonne blastulation et
un moins bon taux d'implantation des embryons Devenir en termes de taux
obtenus en ICSI issus d'hommes présentant une
d'implantation et de naissances
ANO [3]. De plus, les hommes présentant une
ANO ont une incidence plus élevée d'anomalies En reprenant l'ensemble des méta-analyses, on ne
chromosomiques au niveau du spermatozoïde [4]. retrouve certes pas de différence significative en
157
termes de taux de fertilisation ou de grossesses laire blanche ; congeler des ovocytes matures qui
avec des spermatozoïdes utilisés frais ou déconge- ne pourraient être micro-injectés, faute de sperma-
lés. Il existe cependant une différence significative tozoïdes autologues ; proposer ultérieurement une
en termes d'implantation qui est plus élevée en cas microfécondation de ces ovocytes décongelés avec
d'utilisation de sperme frais [7]. des spermatozoïdes hétérologues issus du don.
Enfin, une analyse de 337 cycles d'ICSI réali- La ponction synchrone devient donc plus rai-
sée sur du sperme prélevé le jour (ou la veille) du sonnablement envisageable dans certains cas
recueil ovocytaire et du sperme décongelé chez des aléatoires auprès de couples dûment informés et
patients porteurs d'une ANO ou d'une AO ne met préparés à cette éventualité. L'inscription pour
pas en évidence de différence significative entre le don de gamètes masculins dans les centres
les deux groupes en termes de taux de fertilisa- d'étude et de conservation des œufs et du sperme
tion, de nombre d'embryons obtenus et transférés, humains (CECOS) est limitée notamment en
de taux d'implantation, de fausses couches et de fonction de l'âge de la partenaire (avant 40 ans).
grossesses avec naissance d'un enfant vivant [8]. Certains couples engagés dans un processus
d'aide médicale à la procréation évoquent ainsi
Difficultés du prélèvement tôt la possibilité de prendre information et date
en formalisant une consultation de couple auprès
synchrone d'un CECOS dans l'idée d'un recours gamétique
La probabilité de retrouver des spermatozoïdes hétérologue en cas d'échec du projet conjugal
lors de l'extraction est bien entendu variable autologue. Le recours à l'utilisation ultérieure de
selon l'étiologie de l'azoospermie et oscille, toutes spermatozoïdes dans le cadre du don peut ainsi
causes confondues, entre 36 et 64 %. être évoqué en amont du recueil chirurgical.
La difficulté liée au prélèvement synchrone
réside dans le « stress du direct » où le processus
est enclenché par la stimulation folliculaire ova- Site du prélèvement :
rienne et la déception du couple au décours de la épididyme ou testicule ?
stimulation folliculaire ovarienne et de la ponc-
tion ovocytaire en cas de ponction masculine à gauche et ou à droite ?
blanche [9]. Alors que la proposition de prélève-
ment asynchrone ou différé permet de savoir s'il Sur une méta-analyse reprenant dix études
existe des spermatozoïdes qu'il faudra congeler comparant les résultats de patients présentant
pour une utilisation ultérieure. une AO et bénéficiant d'extraction chirurgicale
En cas de prélèvement testiculaire itératif, le geste de sperme, il n'est pas montré de différence en
augmente le risque de complication : hématome gona- termes de taux de fertilisation, de grossesses et de
dique ou pariétal, infection, altération du parenchyme naissance vivante [1] entre l'utilisation de sperma-
et de la vascularisation testiculaire, diminution de la tozoïdes prélevés au niveau épididymaire et celle
fonction leydigienne du testicule. Le prélèvement de spermatozoïdes prélevés au niveau testiculaire.
synchrone requiert un temps de travail biologique de Dans le cadre de l'AO, le testicule le plus trophique,
préparation gamétique en vue de l'ICSI du jour et ne le plus volumineux, le plus ferme, sera celui dont la
doit ne pas obérer les chances d'autoconservation des spermatogenèse sera la meilleure, reflétée par les
spermatozoïdes excédentaires. dosages préopératoires de FSH (follicle-stimulating
hormone) et d'inhibine B plasmatique, d'où l'intérêt
d'un examen clinique diligent comparatif et de la
Un nouvel atout pour qualité d'une échographie préalable bien conduite.
le prélèvement synchrone : Dans les obstructions épididymaires mani-
festes, des spermatozoïdes jeunes, vivants, voire
la vitrification ovocytaire mobiles sont retrouvés haut en amont, dans l'épi-
Les récentes avancées des biologistes en vitrifi- didyme proximal voire dans le testicule. L'examen
cation ovocytaire viennent pondérer les aléas du clinique et biologique peropératoire permet, en
prélèvement synchrone puisqu'il est désormais cas d'AO et d'ANO, de choisir au mieux le site
possible de : pallier les aléas d'une biopsie testicu- optimal de prélèvement gamétique.
158
Recueil chirurgical ne sert à rien d'attendre l'épuisement du stock de

paillettes de rares spermatozoïdes éjaculés chez
en dehors de l'azoospermie un sujet devenu depuis lors azoosperme pour pro-
poser une ponction ; les décisions thérapeutiques
Il existe deux situations particulières où l'extrac- se prennent au cas par cas en fonction du patient,
tion chirurgicale de spermatozoïdes peut être pro- du couple et de la cinétique spermiologique.
posée malgré la présence de spermatozoïdes sur le
culot de centrifugation de l'éjaculat.
La première est la nécrozoospermie. Sur
231 couples présentant une nécrozoospermie Comment améliorer les résultats
supérieure à 55 % (reflet d'un transit séminal de l'extraction chirurgicale ?
manifestement délétère), l'utilisation de sperma-
tozoïdes vivants obtenus par prélèvement chirur- Dès le début de la prise en charge, les cofacteurs
gical (d'origine testiculaire) a permis une amélio- d'infertilité environnementaux et les effets toxiques
ration du taux de grossesses (36,8 % versus 16 %) liés à la consommation de produits tels que le tabac
du taux d'implantation (27 % versus 12 %), du et le cannabis doivent être jugulés. Une attention
taux de naissances vivantes (28 % versus 13 %) et particulière est portée à la correction du surpoids,
une diminution du taux de fausses couches (26 % de la sédentarité, de la posture assise au travail,
versus 17 %) [10]. d'une pratique sportive excessive. Ces perturba-
L'autre situation est la cryptozoospermie teurs environnementaux agissent tels des perturba-
(moins de 100 000 spermatozoïdes/mL). Une étude teurs endocriniens entraînant un hyperinsulinisme
récente [11] prouve la supériorité de l'utilisation et un hyperœstrogénisme.
de spermatozoïdes prélevés chirurgicalement sur Il est bien entendu que les traitements médi-
les rares spermatozoïdes éjaculés. Il est mis en caux et le traitement de la varicocèle ne sont pas
évidence une augmentation du taux d'implanta- suffisants seuls pour améliorer la probabilité de
tion (20 % versus 5 %), du taux de grossesses (17 % retrouver de spermatozoïdes lors de la ponction
versus 8 %), du taux de naissances vivantes (27 % testiculaire.
versus 9 %) et une diminution du taux de fausses Sur un effectif de 233 patients [13] présentant
couches (2 % versus 6 %). une ANO et une varicocèle clinique dans une
Une analyse multivariée des différents para- méta-analyse de 11 articles, le traitement premier
mètres fait ressortir trois facteurs prédictifs de la varicocèle a permis de retrouver des sperma-
d'obtention d'une grossesse : l'âge maternel, l'uti- tozoïdes mobiles dans l'éjaculat chez 91 patients
lisation de spermatozoïdes d'origine testiculaires soit 39 % d'entre eux à distance de la cure de
et l'utilisation de spermatozoïdes mobiles. Dans varicocèle avec une numération gamétique de
cette étude, tous les cycles ont été faits sur des 1,6 ± 1,2 million de spermatozoïdes/mL et une
spermatozoïdes frais prélevés chirurgicalement mobilité de 20 ± 18,5 %. Onze de ces patients ont
et l'étude comparative entre spermatozoïdes pré- cependant rechuté en azoospermie.
levés frais et congelés a permis de mettre en évi- Certaines équipes évoquent la pertinence de tra-
dence une différence significative en favorable sur vaux multicentriques (hors autorisation de mise
le groupe frais [12]. sur le marché en France) pour sélectionner des
Il semblerait que la différence des résultats sujets susceptibles de bénéficier d'un traitement
entre spermatozoïdes issus de l'éjaculat et sper- pharmacologique stimulant la spermatogenèse
matozoïdes prélevés chirurgicalement s'explique par effet anti-œstrogène (citrate de clomifène,
par une moins grande altération de l'ADN gamé- tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase). Une étude
tique dans le groupe prélevé. prospective [14] sur 612 patients présentant une
Dans le chapitre de la cryptozoospermie, il azoospermie non obstructive avec une FSH nor-
est capital de ne pas attendre que le testicule se male ou modérément élevée s'est ainsi intéressée
dégrade de manière trop importante avant de à l'utilisation d'un traitement anti-œstrogène par
songer à un recueil gamétique testiculaire, compte le citrate de clomifène dans le but de rehausser le
tenu de l'effet délétère peu prévisible du temps sur taux de testostérone intratesticulaire. Des sperma-
le maintien de la spermatogenèse. De même, il tozoïdes ont été retrouvés chez 10,9 % des patients
159
traités. Chez les patients restés azoospermes après patients présentant une ANO. Le testicule est
le traitement, l'extraction chirurgicale a permis de exposé à travers une petite incision et une à plu-
retrouver 57 % de biopsies positives contre 33,6 % sieurs biopsies sont réalisées sur de courtes albu-
de biopsies positives dans le groupe contrôle. ginotomies (figure 22.1). Le testicule exploré
en premier est celui considéré comme le plus
trophique. L'aspect de la pulpe lors de l'examen
Quelles modalités extemporané permet une première expertise du
prélèvement tissulaire : couleur et calibre des
pour le prélèvement ? tubes séminifères.
Une microdissection extemporanée sur lame est
Plusieurs options sont disponibles pour le prélè- réalisée au bloc opératoire et l'examen au micros-
vement de spermatozoïdes une fois le diagnostic cope biologique permet de s'assurer de la présence
posé. de spermatozoïdes. La biopsie peut être réalisée
La PESA (percutaneous epididymal sperm aspi- sur différents sites du testicule le plus trophique
ration) peut être proposée en cas d'AO, il s'agit pour augmenter la rentabilité (probabilité d'ex-
d'un prélèvement épididymaire simple synchrone traction passant de 20 à 40 %) et ne doit pas hésiter
sans exploration chirurgicale associée qui peut à être bilatérale pour les mêmes raisons (probabi-
être réalisé sous anesthésie locale. Le testicule est lité d'extraction passant de 35 à 49 %) [15].
tenu entre les mains de l'opérateur, une aiguille Selon l'équipe lilloise [16] qui présente une des
est positionnée à l'aveugle dans l'épididyme et plus grandes séries françaises avec plus de 800 cas,
reculée jusqu'à ce qu'un liquide séminal soit récu- le pourcentage d'extraction positive est aux alen-
péré. La procédure est répétée jusqu'à obtention tours de 50 % chez les ANO. Cependant, chez ces
d'un résultat. Les avantages de cette technique patients présentant souvent un volume testicu-
sont : l'absence d'anesthésie, la simplicité pour un laire assez faible, cette technique peut diminuer
acte synchrone d'ouverture chirurgicale et le peu le volume, altérer la vascularisation et la fonction
de matériel nécessaire. Les désavantages sont : le endocrine du testicule.
peu de spermatozoïdes récupérés, le risque d'hé- La technique de micro-TESE est réalisée sous
matome et de lésion de l'épididyme et l'absence de microscope opératoire (grossissement × 20 à 25)
possibilité de réparation de la cause de l'AO. après avoir totalement ouvert l'albuginée. La
La MESA (microsurgical epididymal sperm aspira- magnification de l'image vise à choisir les meil-
tion) est une technique à ciel ouvert qui va permettre leurs tubules séminifères : les plus blancs, les plus
de choisir la meilleure zone pour le prélèvement opaques, au calibre le plus large. Ainsi, les zones
de spermatozoïdes. La technique se déroule sous optimales de production des spermatozoïdes sont
microscope opératoire ou sous loupes, un tubule mieux reconnues, les risques de lésion vasculaire
est choisi visuellement puis disséqué et cathétérisé. sont minimisés par l'hémostase à la pince bipo-
Cette technique est le gold standard en cas d'AO et laire et la quantité de parenchyme prélevé est, elle
permet de plus le traitement microchirurgical de aussi, diminuée.
l'obstruction : vasovasostomie, vaso-épididymosto-
mie. Les avantages sont l'absence de contamination
hématique du prélèvement, la qualité et la quantité
de spermatozoïdes prélevés, les bons résultats en
congélation de ces spermatozoïdes, le meilleur taux
de grossesses après ce type d'extraction et la diminu-
tion du risque d'hématome postopératoire (hémos-
tase bipolaire).
Les désavantages de la technique, notamment
dans la procédure synchrone, sont la nécessité d'une
expertise microchirurgicale, l'anesthésie, le coût et
l'inconfort postopératoire dus à l'incision scrotale.
La TESE (testicular sperm extraction) classique
est considérée comme le gold standard chez les Figure 22.1 Testicular sperm extraction (TESE).
160
La micro-TESE semble faire mieux que la TESE beaucoup moins bons que la plus conventionnelle
conventionnelle. Elle nécessite une organisation TESE : 11 % contre 43 % d'extraction de sperma-
particulière rendue plus délicate en cas de prélève- tozoïdes. Cette technique entraîne des dommages
ment synchrone. Une méta-analyse [17] incluant au niveau des tubules, des risques d'atrophie testi-
sept articles originaux en prospectif ou en rétros- culaire et des risques d'hématome. Ce traitement
pectif a conclu en faveur de la micro-TESE avec peut être un recours simple : par exemple, patient
un taux d'extraction de 53 % versus 33 % pour la anciennement vasectomisé et demandant un pré-
TESE (odds ratio 1,63). Ces résultats sont surtout lèvement sans chirurgie de reconstruction.
intéressants en fonction de l'histologie testicu- Au total, la prise en charge de ces patients infertiles
laire et dans les cas de d'arrêt de maturation, de nécessite donc une réflexion avant un geste qui n'est pas
Sertoli cell only syndrome et d'hypoplasie sévère. celui d'un technicien du testicule mais bien d'un pra-
La micro-TESE est une technique intéressante qui ticien qui aura préalablement réfléchi avec l'ensemble
requiert l'attention des équipes d'assistance médicale des équipes cliniques et biologiques à la manière dont
à la procréation (AMP) éclectiques et innovantes et le prélèvement doit être conduit (figures 22.2 et 22.3).
qu'il faudra vraisemblablement promouvoir dans les Le nombre de patients pour qui se pose la ques-
cas où la probabilité de trouver des spermatozoïdes à tion du prélèvement de gamètes est assez faible
la biopsie est faible, en se rappelant de la mise à dispo- et les plateaux techniques devraient pouvoir
sition du microscope opératoire, de la durée beaucoup concentrer les moyens de manière à proposer le
plus longue de l'intervention et de la courbe d'appren- temps opératoire, l'expertise du geste et le maté-
tissage microchirurgical de la technique. Certaines riel chirurgical et biologique adéquat.
équipes la planifient la veille du recueil ovocytaire. Il n'y a pas de consensus quant au type d'ex-
Rappelons qu'une technique de biopsie percuta- traction à proposer, la TESE reste le gold stan-
née testiculaire à l'aveugle a été décrite (testicular dard mais la micro-TESE va vraisemblablement
fine needle aspiration ou TEFNA). Ses résultats s'imposer en asynchrone ou synchrone dans les
en termes d'extraction de spermatozoïdes sont cas les plus complexes.
AZOO OBSTRUCTIVE =
Prélèvement de
spermatozoÏdes
épididymaires/testicularies
Chirurgie Aiguille
microsurgical epididymal percutaneous epididymal
sperm aspiration (MESA) sperm aspiration (PESA)
Si négative :
TESE
+/− chirurgie
reconstructrice
Figure 22.2 Schéma décisionnel en cas d'azoospermie obstructive.
161
AZOO SÉCRÉTOIRE =
Prélèvement de
spermatozoïdes
testiculaires
Aiguille (TEFNA)
Shifaro Y. 2002 Chirurgie (TESE)
TESE Micro-TESE
conventionnelle Schlegel P.N.
Unique Multiple
Silbert T.J. Tournaye H.
Figure 22.3 Schéma décisionnel en cas d'azoospermie sécrétoire.
Références for the management of non-obstructive azoosper-

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163
La partie laboratoire : Chapitre 23
IMSI, ICSI, embryoscopie,
culture prolongée,
éclosion assistée
M. Poulain
La prise en charge en France de couples infertiles ratoire. Le conjoint effectue un recueil de sperme
en assistance médicale à la procréation (AMP) par masturbation. Les spermatozoïdes les plus
s'inscrit dans un cadre légal précis défini par la mobiles et de morphologie la plus typique sont
loi de bioéthique du 29 juillet 1994. Les activités sélectionnés et leur pouvoir fécondant activé par
d'AMP dans le cadre d'une fécondation in vitro centrifugation sur un gradient de densité (billes
(FIV) comprennent, pour la partie biologique, le de silice) [1]. Dans certains cas, les spermato
traitement des gamètes (spermatozoïdes et ovo zoïdes peuvent être préparés à partir de sperme
cytes) et leur conservation en vue d'une FIV, la congelé (conjoint ou donneur anonyme) ou suite
mise en fécondation avec ou sans micromanipu à un prélèvement chirurgical (pulpe testiculaire,
lation, la culture embryonnaire et la conservation ponction épididymaire). Les critères sperma
des embryons en vue d'un transfert. tiques orienteront le biologiste pour la technique
Ces actes d'AMP sont réalisés sous la respon de mise en fécondation à choisir. Une mise en
sabilité de praticiens justifiant d'une formation fécondation avec micromanipulation, ou ICSI
spécialisée et exerçant dans une structure autori (intracytoplasmic sperm injection) sera effectuée
sée par l'agence régionale de santé (ARS). La mise lorsque moins de 500 000 spermatozoïdes mobiles
en œuvre des processus biologiques est soumise à seront récupérés après préparation, lors de pré
accréditation (norme ISO15189) assurant un res sence d'anticorps antispermatozoïdes, FIV avec
pect des bonnes pratiques en AMP. sperme chirurgical ou échec connu de féconda
Dans ce chapitre, certaines techniques particu tion en FIV conventionnelle.
lières mises en œuvre au laboratoire seront pré Dans ce cas, l'ovocyte est débarrassé des cellules
sentées depuis la mise en fécondation des gamètes du cumulus qui l'entoure grâce à l'action enzyma
(intracytoplasmic sperm injection ou ICSI, intracy- tique de la hyaluronidase qui clive les ponts d'acide
toplasmic morphologically selected sperm injection hyaluronique entre les cellules [2, 3]. Cette étape
ou IMSI) jusqu'à la sélection des embryons candi constitue la décoronisation des ovocytes et per
dats au transfert ou à la cryopréservation (embryo met d'apprécier le stade de maturation nucléaire
scopie) et le transfert embryonnaire (hatching). des ovocytes. Les ovocytes recueillis au cours de
la ponction ovocytaire peuvent être au stade de
Mise en fécondation des gamètes prophase I (vésicule germinative), de métaphase I
(rupture de la vésicule germinative mais non
avec micromanipulation : expulsion du premier globule polaire) ou au stade
ICSI et IMSI de métaphase II (premier globule polaire expulsé).
Un spermatozoïde sera micro-injecté dans chaque
Infertilité
Le jour du recueil ovocytaire, les gamètes mascu ovocyte fécondable au stade de métaphase II à
lins – les spermatozoïdes – sont préparés au labo l'aide d'un micromanipulateur (figure 23.1a).
164
Chapitre 23. IMSI, ICSI, embryoscopie, culture prolongée, éclosion assistée
Figure 23.1 Mise en fécondation avec micromanipulation.

a. Poste de micro-injection pour l'ICSI et l'IMSI.
b. Spermatozoïdes au grossissement d'ICSI.
c. Champ identique au grossissement d'IMSI. Des vacuoles sont alors visibles dans la tête des spermatozoïdes.
L'opérateur sélectionne les spermatozoïdes les De plus, l'origine des vacuoles spermatiques et
plus mobiles et de morphologie la plus typique leur impact sur le développement embryonnaire
possible pour la micro-injection. Cependant,
restent à élucider. À l'heure actuelle, les indications
même si les principales anomalies morphologiques d'un test pré-IMSI permettant d'évaluer l'intérêt
spermatiques sont observables au grossissement de cette technique pour répondre aux attentes du
utilisé en ICSI (× 400), il n'est pas possible d'ana couple sont : antécédents d'échecs d'implantation
lyser finement les spermatozoïdes à ce grossisse ou fausses couches spontanées (FCS) à répétition ;
ment. Le choix du spermatozoïde pour l'injection taux de fragmentation de l'ADN spermatique
est pourtant très important et influence le bon élevé ; absence de blastocyste après culture prolon
déroulement de la fécondation et du développe gée et infertilités inexpliquées.
ment embryonnaire. Une technique de sélection
du spermatozoïde pour l'injection à très fort
grossissement (× 1000), l'IMSI (intracytoplasmic
morphologically selected sperm injection) a été déve Culture embryonnaire : culture
loppée dans le but d'optimiser les taux de féconda prolongée et time lapse
tion, le développement pré-implantatoire, les taux
d'implantation et le déroulement de la grossesse Depuis le jour du recueil ovocytaire jusqu'au der
en FIV [4–10]. À ce grossissement, il est possible nier jour de culture embryonnaire, le processus
d'observer plus en détail la morphologie des sper de culture in vitro doit être le plus optimal pos
matozoïdes, notamment la présence de vacuoles sible. Le laboratoire doit s'assurer de l'homéostasie
au niveau de la tête spermatique (figure 23.1b du système (température constante de 37 °C, pH
et c). Cependant, à ce jour, la c orrélation positive du milieu de culture entre 7,2–7,4 et osmolarité
entre la technique d'IMSI et les taux de succès en constante). Pour cela, les incubateurs sont reliés à
FIV n'est pas démontrée et reste sujette à contro un système de surveillance de la température et des
verse [11–14], cette technique pouvant être délétère taux de gaz (CO2, O2 et N2), le pH des milieux de
par une exposition plus longue des ovocytes à l'en culture est contrôlé et les embryons sont cultivés en
vironnement e xtérieur si elle n'est pas m aîtrisée. microgouttes sous huile minérale.
165
Classiquement, les embryons sont régulière Cependant, peu de centres proposent cette stra
ment sortis de l'incubateur pour observer sous le tégie de façon systématique, même si la culture
microscope : prolongée apporte de nombreux avantages en
• les premiers signes de fécondation 18 à 22 h termes de :
après mise en contact des gamètes : présence • sélection et viabilité embryonnaire au cours de
des deux pronoyaux (PN) mâle et femelle et la culture in vitro [22] ;
expulsion du second globule polaire lors d'une • taux d'implantation plus élevé favorisant le
fécondation normale [15] ; transfert électif d'un embryon [23] ;
• un éventuel premier clivage précoce du zygote • grossesses multiples et taux de naissances
25 à 27 h après mise en fécondation, positivement vivantes [24, 25].
corrélé avec le taux d'implantation [16, 17] ; En effet, la culture prolongée exige un pro
• la morphologie aux 2e, 3e, 5e et 6e jours de déve gramme optimal de culture in vitro. Le choix
loppement. d'un milieu de culture performant et adapté est
L'observation journalière des embryons per essentiel. Le métabolisme de l'embryon va chan
met de les classer en fonction de leur potentiel ger entre le stade clivé et le stade blastocyste et les
de développement selon des critères morpholo exigences nutritives vont différer. L'équipement
giques. La standardisation de ce classement per au laboratoire doit être suffisant pour assumer
met une homogénéisation des critères de choix une culture des embryons pendant 5 à 6 jours en
pour les embryons candidats au transfert et à la évitant au maximum un stress embryonnaire.
cryopréservation [18]. Le nombre d'incubateurs doit être plus impor
tant pour éviter des ouvertures/fermetures trop
fréquentes des chambres d'incubation pouvant
Culture prolongée perturber l'environnement de culture et affecter
les taux de succès [26]. L'observation et l'harmo
Il est possible de pratiquer une culture prolon
nisation de l'évaluation de l'embryon à ce stade
gée des embryons jusqu'au stade de blastocyste
sont également plus délicates et nécessitent un
(J5 ou 6). À ce stade, l'embryon est différencié et
personnel formé à la lecture embryonnaire au
présente une cavité remplie d'un liquide, le blas
stade blastocyste. Une classification interna
tocèle, tapissée de cellules du trophectoderme
tionale a été proposée par le groupe de travail
(futures annexes embryonnaires), et un amas cel
de l'ESHRE pour harmoniser les pratiques [27].
lulaire, la masse cellulaire interne (futur fœtus).
Enfin, le programme de cryopréservation à ce
La culture jusqu'au stade blastocyste permet :
stade doit être maîtrisé. La technique de congé
• un transfert plus « physiologique ». En effet, au
lation par vitrification a permis aux équipes
cours de la reproduction naturelle, c'est à ce
d'A MP d'obtenir de très bons taux de survie
stade que l'embryon arrive dans la cavité uté
et d'implantation au stade de blastocyste après
rine. De plus, les contractions utérines seraient
décongélation [28].
moins importantes lors du transfert au stade
blastocyste que lors d'un transfert au stade clivé,
ce qui serait bénéfique pour l'implantation [19] ;
Embryoscopie
• la sélection des embryons avec le meilleur
potentiel de développement pour le transfert Même si traditionnellement l'évaluation du
et la cryopréservation. En effet, l'embryon se potentiel des embryons in vitro se limite à des
développe initialement grâce aux réserves accu critères d'observations morphologiques à des
mulées dans l'ovocyte. À partir du 3e jour de temps déterminés, il est important de rappe
développement, le génome embryonnaire s'ac ler que le développement embryonnaire est un
tive et l'embryon doit devenir autonome [20]. phénomène dynamique continu. La cinétique
Il est établi qu'environ 50 % seulement des de division embryonnaire peut apporter de
embryons conçus in vitro atteignent le stade nouveaux arguments quant au potentiel de ces
de blastocyste et seraient moins fréquemment embryons, mais les sortir plus fréquemment
porteurs d'aberrations chromosomiques que les de l'environnement contrôlé en température et
embryons n'atteignant pas ce stade [21]. gaz de l'incubateur est délétère. L
'introduction
166
en routine de la technologie de time lapse dans pourrait prédire la compétence de l'embryon.

les laboratoires d'AMP a permis de résoudre La majorité de ces résultats sont cependant
ce problème. La prise régulière de clichés de issus d'études prospectives non randomisées et
l'embryon sur différents plans focaux tout nécessitent d'être confirmés.
au long de la culture permet d'observer son
développement en continu en l'exposant très
peu à la lumière et à l'environnement exté Éclosion assistée ou hatching
rieur (figure 23.2). Ce système permettrait
d'optimiser les conditions de culture en gar L'ovocyte est entouré d'une matrice acellulaire gly
dant les embryons dans un environnement coprotéique de 10 à 20 μm d'épaisseur, la zone pel
clos et contrôlé et éviter des stress de l'envi lucide (ZP). Cette enveloppe se modifie après fécon
ronnement extérieur (manipulation, lumière, dation pour bloquer une polyspermie et protège
composés volatils toxiques). Plusieurs études l'embryon au cours des premières divisions. Elle
relatent une corrélation entre les paramètres s'affine au stade blastocyste pour enfin se rompre
de time lapse et la viabilité, la compétence et et laisser l'embryon « éclore », avant l'implantation.
le statut euploïde des embryons [29]. En effet, Les échecs d'implantation en FIV peuvent résul
un schéma de dynamique optimale des divi ter de l'impossibilité de l'embryon à sortir de la ZP
sions cellulaires (le temps exact de survenue et éclore. Il a été proposé d'affiner ou perforer la ZP
d'une division cellulaire, sa durée et l'inter avant le transfert embryonnaire pour améliorer
valle de temps entre les différentes divisions) les résultats. C'est la technique d'éclosion assistée
Figure 23.2 Observation des embryons du stade 2PN au stade de blastocyste par un système
de time lapse avec l'EmbryoScope®.
Source : images fournies par le laboratoire Vitrolife.
167
ou hatching. La ZP peut être fragilisée (affinée sur [7] Ebner T, Moser M, Sommergruber M, et al.
une large surface ou perforée ponctuellement) par Occurrence and developmental consequences of
vacuoles throughout preimplantation development.
une méthode mécanique (dissection partielle de
Fertil Steril 2005 ; 83 : 1635–40.
la ZP), enzymatique (digestion par la pronase), [8] Bartoov B, Berkovitz A, Eltes F, et al. Pregnancy rates
chimique (solution de thyrode acide) ou par tech are higher with intracytoplasmic morphologically
nologie laser (objectif du microscope équipé d'un selected sperm injection than with conventional
faisceau infrarouge) [30, 31]. intracytoplasmic injection. Fertil Steril 2003 ; 80 :
Les principales indications d'éclosion assistée 1413–9.
[9] Balaban B, Yakin K, Alatas C, et al. Clinical outcome
sont : of intracytoplasmic injection of spermatozoa mor
• une zone pellucide anormalement épaisse phologically selected under high magnification : a
(> 15 μm) ou dense ; prospective randomized study. Reprod Biomed
• des échecs d'implantation répétés ; Online 2011 ; 22 : 472–6.
• un âge maternel avancé ou un taux de FSH (follicle- [10] Berkovitz A, Eltes F, Paul M, et al. The chance of
stimulating hormone) en phase folliculaire élevé ; having a healthy normal child following intracyto
plasmic morphologically-selected sperm injection
• des embryons décongelés. (IMSI) treatment is higher compared to conventio
Même si la méta-analyse de la Cochrane souligne nal IVF-ICSI treatment. Fertil Steril 2007 ; 88 : S20.
un niveau de preuve insuffisant pour conclure au [11] Setti AS, Braga DP, Figueira RC, et al. Poor-respon
bénéfice de l'éclosion assistée [32], certaines indi der patients do not benefit from intracytoplasmic
cations comme les échecs répétés semblent plus morphologically selected sperm injection. J Assist
Reprod Genet 2015 ; 32 : 445–50.
robustes que l'âge maternel avancé ou la décon
[12] Teixeira DM, Barbosa MA, Ferriani RA, et al. Regu
gélation embryonnaire. Dans tous les cas, cette lar (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI)
technique n'est pas délétère et les risques pour sperm selection for assisted reproduction. Cochrane
l'embryon sont quasiment nuls. L'éclosion assistée Database Syst Rev 2013 ; 7 : CD010167.
avait été incriminée dans la survenue de grossesses [13] Leandri R, Gachet A, Pfeffer J, et al. Is intracyto
gémellaires monozygotiques mais les données sur plasmic morphologically selected sperm injection
(IMSI) beneficial in the first ART cycle ? a multicen
ce sujet sont insuffisantes pour conclure [32]. tric randomized controlled trial. Andrology 2013 ;
1 : 692–7.
[14] Setti AS, Braga DP, Figueira RC, et al. Intracyto
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169
La fécondation Chapitre 24
in vitro : techniques,
équipements et
qualité au laboratoire
d'assistance médicale
à la procréation
L. Hesters, A. Le Bras-Mayeur, N. Achour-Frydman
Si les techniques de fécondation in vitro (FIV) en

elles-mêmes ont peu changé depuis une décen-
Les techniques
nie, c'est sur le plan organisationnel que les labo- Une FIV consiste à reproduire en laboratoire ce
ratoires d'assistance médicale à la procréation qui se passe normalement dans les trompes de
(AMP) ont dû faire face à une évolution majeure, la femme, dans la première semaine de dévelop-
du fait de la mise en conformité à des normes pement embryonnaire, c'est-à-dire d'une part la
réglementaires. fusion entre un ovocyte et un spermatozoïde et
Tout d'abord, les règles de bonnes pratiques d'autre part le développement embryonnaire pré-
par l'arrêté du 3 août 2010 et le décret du 19 juin implantatoire.
2008 déclinant la directive européenne ont exigé Au laboratoire d'AMP, la FIV des ovocytes
la mise en place d'un système de management de regroupe deux techniques : la fécondation in vitro
la qualité spécifique à la structure AMP [1]. classique (FIVc) et la fécondation in vitro assistée
En plus de ces textes, l'ordonnance no 2010-49 ou intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Le
du 13 janvier 2010, ratifiée ensuite par la loi choix entre l'une ou l'autre technique dépend du
no 2013-442 du 30 mai 2013, a institué pour tous bilan d'infertilité du couple, des paramètres sper-
les laboratoires de biologie médicale (LBM) un matiques initiaux et de la qualité de la préparation
régime obligatoire d'accréditation par une ins-
spermatique finale.
tance nationale : le Comité français d'accrédita- La culture embryonnaire in vitro se déroule sur
tion ou Cofrac [2]. La norme NF EN ISO 15189 2 à 6 jours. Elle peut se faire en puits ou en micro-
spécifie les exigences de qualité et de com- gouttes, de manière individuelle ou groupée. Dans
pétence auxquelles doivent répondre tous les la plupart des laboratoires, la culture in vitro est
LBM, y compris les laboratoires d'A MP [3]. réalisée en microgouttes individuelles de milieu
Ainsi à chaque étape d'une technique (pré- de culture (20 à 40 μL) sous huile minérale, ceci
analytique, analytique et post-analytique), le afin d'éviter au maximum les variations de tempé-
laboratoire d'A MP doit pouvoir prouver qu'il est rature et de pH. La culture individuelle permet de
d'une part bien organisé et d'autre part qu'il est suivre précisément le devenir de chaque ovocyte.
compétent et qu'il maîtrise les risques inhérents Deux types de milieux de culture peuvent être
Infertilité
à chaque étape. utilisés pour la culture embryonnaire :
170
Chapitre 24. La fécondation in vitro : techniques, équipements et qualité au laboratoire
• les milieux séquentiels qui respectent les varia- Plusieurs techniques de préparation peuvent être
tions du métabolisme embryonnaire en fonc- utilisées :
tion du stade de développement. Le principe • la migration descendante sur gradient de den-
est d'utiliser un milieu du stade zygote au stade sité : c'est la technique la plus utilisée. Elle
embryon clivé (3e jour de développement) et consiste à déposer le prélèvement de sperme
d'utiliser un autre milieu du stade clivé au stade natif sur un gradient de Puresperm® (en général
de blastocyste ; deux fractions de concentrations 45 % et 90 %).
• les milieux globaux qui permettent une culture Après centrifugation, les spermatozoïdes les
avec un milieu unique du stade zygote jusqu'au plus mobiles sont isolés au niveau du culot de
stade blastocyste. centrifugation et placés dans un milieu permet-
Les boîtes de culture sont préparées la veille et tant leur capacitation ;
stockées à 37 °C sous une atmosphère contrôlée • la migration ascendante ou swim up. Le sperme
en CO2, de manière à obtenir un pH optimal des est placé dans un milieu de culture et centri-
milieux (entre 7,2 et 7,5 selon les milieux). Les fugé, un milieu de culture est rajouté au culot
tampons phosphates et surtout bicarbonates sont de centrifugation à 37 °C. Les spermatozoïdes
utilisés couramment pour les cultures. Le tampon les plus mobiles seront récupérés au niveau du
carbonates/acide carbonique nécessite un incu- surnageant.
bateur parfaitement réglé en mélange gazeux. En cas de paramètres spermatiques très altérés,
On peut utiliser un mélange gazeux contenant un simple lavage est réalisé.
de l'oxygène, du CO2 et de l'azote. Un mélange Dans les cas d'azoospermie, un prélèvement
« adapté » à chaque situation peut être obtenu chirurgical peut être réalisé. Pour un prélève-
par un incubateur « tri-gaz », mais la majorité des ment épididymaire, les techniques de prépara-
centres utilisent l'air ambiant comme source de tion sont proches de celle du sperme éjaculé.
gaz, ajusté à 5 à 6 % de CO2 (selon le milieu de Pour un prélèvement testiculaire : une étape
culture utilisé). Dans ces incubateurs le pourcen- préalable de dilacération de la pulpe est néces-
tage d'oxygène se situe autour de 20 %. saire.
Recueil d'ovocytes Insémination en FIVc

La ponction ovarienne est réalisée 36 heures après L'insémination des CCO en FIVc a lieu quelques
déclenchement de l'ovulation, au bloc opératoire, heures après la ponction. Lorsqu'elle est réalisée
par voie transvaginale, sous échoguidage. Les en microgoutte, chaque complexe est déposé
liquides folliculaires sont transmis extempora- dans une microgoutte de milieu de culture
nément au laboratoire ou transportés dans une d'environ 40 μL sous huile de paraffine, puis
isolette thermostatée à 37 °C dans le cas d'un est inséminé avec 5000 à 7000 spermatozoïdes
laboratoire non contigu au bloc opératoire. mobiles préalablement préparés. Les CCO sont
Les liquides sont immédiatement examinés ensuite placés dans un incubateur à 37 °C sous
sous loupe binoculaire munie d'une platine une atmosphère contrôlée en CO2 jusqu'au len-
chauffante à 37 °C. Les complexes cumulo- demain. Certains laboratoires pratiquent une
ovocytaires (CCO) identifiés sont rincés et pla- incubation courte des gamètes. Cette technique
cés quelques heures dans un milieu de culture consiste à inséminer les CCO avec une quan-
préalablement équilibré à 37 °C et sous atmos- tité de spermatozoïdes plus importante mais
phère enrichie en CO2 . pendant un temps relativement court (< 2 h).
Cette technique a prouvé son bénéfice pour
Préparation du sperme des couples ayant un antécédent de qualité
embryonnaire altérée. Son rationnel repose sur
Parallèlement, le recueil de sperme est effectué le fait que certains patients seraient porteurs
au laboratoire par masturbation. Le but de la d'un taux élevé de radicaux libres au niveau
préparation est d'éliminer le liquide séminal et spermatique qui entraîneraient une altération
de
sélectionner les spermatozoïdes progressifs. ovocytaire.
171
Micro-injection en ICSI Au cours de cette culture embryonnaire, la

morphologie embryonnaire est minutieusement
Les CCO sont au préalable décoronisés par expo- évaluée à l'aide d'un microscope inversé, l'objec-
sition enzymatique rapide à une enzyme, la hyalu- tif étant de définir la qualité embryonnaire de
ronidase, puis mécaniquement par refoulement– manière non invasive et d'appréhender le potentiel
aspiration grâce à l'utilisation d'une micropipette implantatoire de chaque embryon. Pour l'em-
de 200 μm. Les ovocytes ainsi dénudés sont obser- bryon clivé (J2/J3), plusieurs classifications diffé-
vés au microscope inversé pour apprécier leur stade rentes sont utilisées au sein des laboratoires : elles
de maturation. Seuls les ovocytes en métaphase II tiennent compte du nombre de blastomères pré-
(présence du premier globule polaire) sont micro- sents, de la typicité du clivage, de la proportion de
injectés à l'aide d'un microscope inversé équipé fragments anucléés, de la présence de blastomères
d'une platine chauffante à 37 °C et de micromani- multinucléés (BMN) et de la cinétique de dévelop-
pulateurs. Les spermatozoïdes sont préalablement pement. Pour le blastocyste (J5/J6), la majorité des
déposés dans un milieu visqueux contenant de laboratoires utilisent la classification de Gardner
la polyvinylpyrrolidone (PVP), ceci permettant qui prend en compte le degré d'expansion de l'em-
de les ralentir. Deux micropipettes sont utilisées bryon (taille du blastocoele), l'aspect du trophec-
pour réaliser l'ICSI : une micropipette de conten- toderme et de la masse cellulaire interne [5].
tion servant au maintien et au positionnement de Depuis 2011, un consensus européen publié sur
l'ovocyte et une micropipette d'injection permet- les critères pertinents à prendre en considération
tant de sélectionner un spermatozoïde et de le lors de l'observation microscopique de l'embryon
déposer dans le cytoplasme ovocytaire. Une fois peut faire office de référence [6].
micro-injectés, les ovocytes sont déposés dans des
microgouttes de milieu sous huile et placés dans Transfert embryonnaire
l'incubateur à 37 °C sous une atmosphère contrôlée
en CO2. Le transfert des embryons in utero a lieu entre
2 et 6 jours post-ponction. Après observation et
choix des embryons à transférer, le transfert est
Observation du zygote réalisé sous contrôle échographique à l'aide d'un
Elle est réalisée entre 16 et 20 heures post-insémi- cathéter.
nation ou micro-injection. En FIVc, les ovocytes
sont d'abord décoronisés mécaniquement à l'aide Congélation embryonnaire
d'une micropipette puis replacés dans des micro-
gouttes de milieu. En ICSI, les ovocytes peuvent En cas d'embryons surnuméraires ou de transfert
être directement observés. Les signes de féconda- différé, les embryons peuvent être congelés, ceci à
tion sont alors recherchés. La présence de deux glo- différents stades de développement (J1, J2, J3, J5
bules polaires et de deux pronuclei témoigne d'une ou J6).
fécondation normale. Une analyse des pronoyaux La congélation lente est la méthode la plus
zygotiques, vecteurs du matériel génétique d'ori- ancienne. Elle utilise des cryoprotecteurs (pro-
gine ovocytaire et spermatique, est réalisée. Elle panediol, sucrose) à faible concentration (1,5 M)
tient compte de la position des pronoyaux au sein associés à une descente lente en température à
du zygote, de l'aspect de leur membrane et de leur l'aide d'un congélateur programmable (− 0,3 °C/min),
égalité de taille. Elle considère également la posi- ceci entraînant une déshydratation lente et pro-
tion, la taille, l'aspect, le nombre et la distribution gressive de l'échantillon. Cette technique tend
des nucléoles au sein de ces pronoyaux [4]. aujourd'hui à disparaître au bénéfice de la vitri-
fication, technique offrant de meilleurs résultats
Culture et observation en termes de survie embryonnaire et de taux de
grossesses.
embryonnaire La vitrification utilise une association de cryo-
Les embryons sont ensuite cultivés en micro- protecteurs diffusibles (propanediol, DMSO,
gouttes sous huile jusqu'au jour du transfert, soit glycérol) et non diffusibles (sucrose, saccharose)
2 à 6 jours post-ponction. à haute concentration (7 M) et une descente
172
ltrarapide en température, ceci entraînant une

u congélation) sont identiques à celles présentées
déshydratation ultrarapide sans formation de précédemment.
cristaux de glace. L'extrême rapidité du refroi-
dissement est obtenue grâce à la taille réduite de
l'échantillon et à l'utilisation d'un support spé-
cifique. Deux types de support de vitrification Qualité au laboratoire d'AMP :
sont disponibles : les systèmes ouverts avec un la maîtrise des risques
contact direct de l'échantillon avec l'azote liquide
(− 20 000 °C/min) et les systèmes fermés qui sont Outre le système documentaire devant être mis
hermétiquement scellés par soudure thermique en place, le laboratoire d'AMP doit également
aux deux extrémités avant contact avec l'azote satisfaire aux exigences techniques de la norme
liquide (− 1500 °C/min). NF 15189.
Une étude de la gestion des risques doit être
réalisée afin d'apporter la preuve que le labora-
Maturation in vitro toire maîtrise l'intégralité des étapes techniques
La maturation in vitro (MIV) est une technique et garantit la fiabilité des résultats rendus. La
particulière d'A MP, proposée dans certaines méthodologie utilisée suit en général la règle des
indications : syndrome des ovaires polykys- 5 M (figure 24.1).
tiques (SOPK), contre-indication à la stimu-
lation ovarienne, prise en charge en urgence
dans le cadre d'une préservation de la fertilité
Méthodes
(délai insuffisant pour réaliser une stimulation Les modes opératoires doivent être rédigés, diffu-
ovarienne). La MIV consiste à ponctionner en sés et suivis dans l'exécution des tâches par l'en-
phase folliculaire des follicules antraux de 2 à semble du personnel. Ils doivent être disponibles
7 mm sur des ovaires non stimulés [7]. La ponc- sur un réseau informatique et consultables par le
tion folliculaire est réalisée 36 h après l'injec- personnel à tout moment. Chaque tâche doit être
tion d'hCG (human chorionic gonadotropin) définie dans l'espace et organisée de telle sorte
par voie transvaginale échoguidée sous anes- qu'elle limite le déplacement des boîtes contenant
thésie générale. Les CCO sont récupérés dans des échantillons dans l'espace. Par exemple, il est
des tubes contenant de l'héparinate de sodium conseillé d'effectuer une ICSI à côté d'une hotte
à 2 UI/mL pour éviter la coagulation du liquide pour pouvoir placer les ovocytes injectés dans
de ponction en raison de son caractère sanglant. leur boîte de culture le plus rapidement possible.
Les CCO sont isolés au laboratoire sous loupe Cette hotte doit être à proximité de l'incubateur
binoculaire et rincés dans un milieu de culture dans lequel sera placée cette boîte.
simple. Ils sont ensuite placés dans un milieu Les modes opératoires doivent prendre en
de maturation synthétique supplémenté en pro- compte le parcours des échantillons dans le
téines (20 % de sérum maternel décomplémenté) laboratoire au fil des jours, notamment dans
et gonadotrophines (follicle-stimulating hor- les différents incubateurs. Ils doivent égale-
mone ou FSH 0,75 UI/mL, luteinizing hormone ment décrire comment sont remplis les diffé-
ou LH 0,75 UI/mL) afin de permettre à l'ovocyte rents supports d'enregistrements et comment
d'achever sa maturation. Après 24 h de culture, est assurée la traçabilité de l'intégralité de ces
tous les ovocytes sont décoronisés. Les ovocytes documents.
en métaphase II sont inséminés par ICSI et les La revue des modes opératoires doit être réa-
ovocytes immatures (stade prophase I et méta- lisée selon une fréquence définie (en général
phase I) sont remis en culture dans les mêmes tous les ans, au maximum tous les 2 ans). Toute
conditions pendant 24 h. Après 48 h de culture, modification des pratiques doit entraîner la
une seconde ICSI peut être réalisée pour les ovo- rédaction d'une nouvelle version, et l'archivage
cytes matures supplémentaires. de l'ancienne version, ceci permettant une traça-
Les étapes suivantes (observation du zygote, bilité précise et exhaustive des pratiques au sein
culture et observation embryonnaires, transfert, du laboratoire.
173
MATIÈRE MATÉRIEL MÉTHODE
Adapté à l’ activité Méthode validée

Conditions de recueil
et aux locaux
Conditions de transport
Conforme à la réglementation Modes opératoires
Tests de sécurité sanitaire Circuit échantillon
Spermoculture Équipement critique adapté
Identitovigilance PTA et consommables

Milieux de culture adapté embryo testés
Asepsie, T°C pH optimal
Ressources adaptées
Adapté à l’activité
Environnement Qualification, habilitation,

(qualité de l’air, vibration, T°C, pH) maintien compétences
Tenue vestimentaire
Laboratoire sécurisé
Règles d’hygiène, asepsie
Relais en cas de panne électrique
Conditions de cryoconservation
MILIEU MAIN D’ŒUVRE

Figure 24.1 Exemple d'une étude de risque.
Concernant les produits thérapeutiques doit tenir à jour la liste et la localisation du maté-
annexes (PTA) et consommables, un marquage riel existant au laboratoire d'AMP et définir la
CE est obligatoire pour pouvoir les utiliser en conduite à tenir en cas de panne de matériel (pro-
AMP. Il faut préciser si les modes opératoires sont cédure dégradée). Ainsi, chaque équipement doit
adaptés selon la fiche du fournisseur. Le suivi des pouvoir être substitué par son équivalent en cas de
numéros de lot doit être mis en place : ainsi il panne (hotte, centrifugeuse, incubateur, micro-
est classique d'archiver le numéro de lot, la date manipulateur, cuve de stockage, réfrigérateur,
d'utilisation ainsi que la date de péremption pour platine chauffante). Pour l'ensemble du matériel,
chaque PTA et consommable utilisé au labora- la traçabilité des maintenances, calibrations et
toire. Enfin l'organisation de la gestion des stocks, étalonnages est impérative.
grâce à un inventaire régulier du stock, doit per- Par ailleurs, il faut veiller à la sécurité du person-
mettre de maîtriser le risque de survenue de rup- nel. Ainsi, les hottes utilisées pour toutes les tech-
ture de stock de consommables ou PTA. niques doivent être à flux laminaires verticaux.
Le laboratoire doit être équipé d'un système
informatique sécurisé qui permet la saisie des
Matériel données et leur sauvegarde, l'établissement d'un
L'arrêté du 3 août 2010 stipule le matériel mini- compte rendu pour les médecins prescripteurs et
mum devant être disponible dans tout laboratoire les patients. La saisie est en général assurée par
d'AMP. Il est bien entendu à adapter au volume les techniciens de laboratoire et vérifiée par des
d'activité de ce dernier, notamment en termes biologistes qui émettent une prestation de conseil.
de nombre d'incubateurs, afin de garantir des Le second aspect qui doit être abordé est la défi-
conditions de culture optimales. Le laboratoire nition des équipements critiques, c'est-à-dire ceux
174
ayant une influence sur la qualité des résultats de goutte de milieu, il faut parfois régler la tempé-
l'AMP et qui nécessitent un suivi métrologique. rature de la platine à 39 °C. Cette consigne doit
Dans un laboratoire d'AMP, ils correspondent être tracée sur chaque platine chauffante (hotte,
aux réfrigérateurs (stockage des PTA sensibles microscope) à chaque vérification.
aux conditions de conservation), aux incubateurs Concernant le CO2, les milieux de cultures sont
(culture embryonnaire nécessitant une maîtrise tamponnés par des ions HCO3− et équilibrés en
de la température et du CO2) et aux platines chauf- permanence via un apport constant en CO2 qui
fantes sur lesquelles les ovocytes ou les embryons doit permettre le maintien d'un pH compris en
sont manipulés ou observés. général entre 7,2 et 7,4. Pour chaque milieu uti-
Concernant la température des enceintes (incu- lisé, il faut vérifier les recommandations fournies
bateur, réfrigérateur), il faut avoir défini une tem- par le fournisseur. La maîtrise d'une atmosphère
pérature d'utilisation (37 °C pour un incubateur et contrôlée en CO2 dans un incubateur est donc
4 °C pour un réfrigérateur) et effectué une carto- nécessaire à la bonne maîtrise du pH de ce milieu.
graphie avant toute utilisation de l'appareil. Cette Une valeur trop basse en CO2 entraînera une
cartographie consiste à évaluer la température sur consommation d'ion H+ et une alcalinisation du
plusieurs points situés à différents endroits au sein milieu. À l'inverse un excès de CO2 entraînera
de l'enceinte afin d'évaluer si la température est une acidification du milieu. Il faut donc vérifier
homogène. Lorsque la cartographie est conforme, pour chaque nouveau lot de milieu de culture, si
elle est valable 5 ans. le taux de CO2 appliqué dans l'incubateur, dans
Puis il faut définir ses besoins et spécifications, lequel il est utilisé, permet d'obtenir une valeur de
en termes de tolérances de variation et de valeur pH comprise dans l'intervalle souhaité. De plus, il
maximale tolérée (écart maximal toléré ou EMT). faut définir les valeurs du CO2 à partir desquelles
En général en AMP, la valeur cible d'un incuba- le pH sort de cet intervalle, c'est-à-dire l'EMT en
teur est de 37 °C ± 1 °C, au-delà de 38 °C et en CO2. Pour cela, une étude préalable à l'utilisa-
deçà de 36 °C la culture embryonnaire est consi- tion d'un milieu de culture doit être réalisée : la
dérée en danger. Pour un réfrigérateur utilisé mesure du pH dans le milieu en fonction de dif-
pour le stockage des PTA, il faut se conformer aux férents taux de CO2 appliqués dans un incubateur
recommandations du fournisseur qui définit sou- permet de définir cet EMT. Pour les laboratoires
vent les conditions de stockage entre 2 et 8 °C. Ces équipés de sondes externes mesurant le taux de
enceintes étant considérées comme critiques, le CO2 en continu, l'EMT permet de définir les
suivi de la température de l'enceinte doit être réa- seuils des alarmes.
lisé en continu selon une périodicité définie par
le laboratoire au moyen de sondes de température
Milieu
raccordées à un système informatique d'enregis-
trement. Ce système doit permettre d'alerter l'uti- Le premier aspect concerne le micro-environ-
lisateur 24 h/24 en cas de température mesurée nement des gamètes/embryons, c'est-à-dire les
en dehors de l'écart toléré. Ces sondes de mesure conditions de culture et de manipulations. Nous
de température doivent être étalonnées annuel- avons déjà évoqué la nécessité de maîtriser les
lement par un organisme certifié. Le laboratoire risques liés aux variations de température et de
doit également être en mesure de prouver qu'il pH. La qualité du milieu de culture utilisé doit
analyse régulièrement les courbes de suivi afin de également être évaluée par comparaison entre
dépister une dérive de la température. différents types de milieux afin de démontrer que
Concernant les platines chauffantes, il est pos- le choix fait par le laboratoire est pertinent. Les
sible de mesurer la température directement dans risques d'erreur d'asepsie et d'erreur d'attribution
des microgouttes de milieu de culture à l'aide des gamètes ou embryons doivent également être
d'un thermomètre spécialement conçu pour cette maîtrisés. Certains mettent en place une vérifica-
mesure (sonde de température extrêmement fine). tion de tous les actes critiques par deux personnes
Ces mesures ne peuvent se faire en continu mais (identification des flacons, des boîtes de culture,
elles doivent être pratiquées régulièrement. Afin mise en contact des gamètes, transfert embryon-
d'obtenir une température de 37 °C dans une naire, congélation, décongélation). À toutes les
175
étapes, l'identité de chaque opérateur ainsi que La maîtrise de la qualification/habilitation et le

l'heure de réalisation doivent être tracées sur le maintien continu des compétences du personnel
dossier patient. sont un aspect important de la norme NF 15189.
Le second aspect concerne le laboratoire dans L'enjeu est capital puisqu'il permet au laboratoire
son ensemble. Il doit être sécurisé afin de ne de prouver que le personnel qui prend en charge
permettre l'entrée qu'aux personnes habilitées. les actes d'AMP est compétent pour le faire.
En cas de visite d'une personne extérieure à La qualification correspond au parcours de
l'équipe, l'identité de la personne doit être tra- formation que doit suivre l'apprenant basée sur
cée et une charte de confidentialité signée. Par des essais d'aptitude. Dans un laboratoire d'AMP,
ailleurs, le laboratoire doit être équipé d'une le parcours de formation d'un acte est souvent
alarme anti-intrusion et d'un relais en cas de constitué de phases d'observation, d'apprentissage
défaillance électrique. De plus, il doit posséder sur des échantillons non utilisables et d'exécution
des détecteurs de fumée et une alarme incen- sur des cas réels sous surveillance. Chaque labora-
die. L'organisation géographique du laboratoire fixera dans quel ordre les tâches doivent être
toire doit limiter au maximum le déplacement acquises (figure 24.2), le nombre d'essais néces-
des échantillons. Afin de maîtriser les risques saires et réussis avant d'habiliter une personne sur
liés à la manipulation de l'azote liquide, il doit une tâche. Ce parcours doit être tracé et archivé.
posséder une pièce réservée à la congélation et L'habilitation consiste à délivrer une autorisa-
au stockage des échantillons. Les recomman- tion d'exécuter des tâches ou des actions, elle est
dations sur la structure de cette pièce sont pré- nominative et doit être signée par le responsable
cisément décrites dans l'arrêté du 3 août 2010 du laboratoire.
sur les bonnes pratiques en AMP. Le local doit La compétence doit être réévaluée périodi-
notamment être équipé d'une alarme en cas quement selon un planning défini par chaque
de chute brutale de l'O2. De plus, une cagoule laboratoire en fonction de la criticité de l'acte, il
protectrice doit être disponible ainsi que des s'agit alors de l'évaluation du maintien des com-
lunettes protectrices et des gants. Le transport pétences. En AMP les techniques évoluent rapi-
d'échantillons congelés doit être effectué à l'aide dement, le maintien à jour des compétences des
de containers spécifiques. biologistes et du personnel technique est fonda-
La qualité de l'air au laboratoire est également mental.
un point important à maîtriser, en général les labo- En général dans un laboratoire d'A MP, il est
ratoires sont en surpression et la présence d'un sas courant de suivre les taux de fécondation obte-
est nécessaire afin de permettre un habillage du nus en FIVc et en ICSI, le taux de lyse après ICSI
personnel et le lavage des mains. Il faut pratiquer et les taux de grossesses après transfert pour
un comptage particulaire à intervalle régulier et chaque personne participant à ces tâches. Le
vérifier le niveau de composés organiques volatils recueil ovocytaire peut également faire l'objet
qui peuvent être délétères pour le développement d'un contrôle du maintien des compétences en
embryonnaire. Le bionettoyage du laboratoire vérifiant que l'exécutant a bien reconnu l'en-
doit être pratiqué avec des produits d'entretien ne semble des ovocytes présents dans le liquide fol-
présentant pas de toxicité connue sur les gamètes liculaire. Une autre façon d'évaluer le maintien
ou les embryons aux doses employées. Selon une des compétences est de participer à des évalua-
période définie par le laboratoire, des prélève- tions externes de la qualité (EEQ) ou d'organiser
ments de surface doivent être réalisés afin de véri- dans son laboratoire une évaluation interne de
fier l'efficacité du bionettoyage. la qualité en confrontant par exemple plusieurs
personnes en même temps à la même observa-
tion microscopique.
Main-d'œuvre
Le personnel travaillant dans un laboratoire
Matière
d'AMP doit être équipé d'une tenue de travail
adapté permettant de limiter au maximum la rup- Dans un laboratoire d'AMP, le risque d'exposi-
ture d'asepsie ou les erreurs d'asepsie. tions à des produits toxiques est limité.
176
Préparation des boîtes de culture

Recueil ovocytes en cycle stimulé ou naturel
Changement de milieu de culture
Observation ovocytes zygotes embryons
Décoronisation ovocytes et zygotes
Transfert embryon
ICSI
Installation recueil de sperme ICSI difficile
Préparation sperme Congélation/Décongélation lente ’Préparation d’une biopsie
Fécondation en microgouttes Vitrification/Réchauffement testiculaire
Congélation de sperme
Décongélation de sperme
Spermiologie FIV Congélation Micromanipulation

thérapeutique
Niveau 1
Niveau 2
Niveau 3 : expert
Figure 24.2 Exemple d'un parcours de qualification organisé en niveau.
Le risque principal est lié aux manipulations Concernant le transport d'échantillons frais,
fréquentes d'azote liquide surtout depuis la mise notamment pour les liquides folliculaires dans le
en place de la vitrification. Le personnel doit être cas de laboratoire non contigu au bloc opératoire,
sensibilisé aux risques liés à ces manipulations et des mallettes thermostatées à 37 °C doivent être
une procédure doit être disponible en cas d'expo- utilisées. La vérification de la température de ce
sition à l'azote liquide. matériel doit être réalisée selon une périodicité
Afin de garantir la qualité de l'échantillon, il est définie.
primordial de maîtriser l'étape pré-analytique. Il persiste des risques en lien avec l'échantil-
Pour chaque couple, les tests de sécurité sani- lon primaire (gamètes) et secondaire (embryons).
taire valides ainsi que les résultats de spermocul- Le premier est l'erreur d'attribution déjà évoqué
ture doivent être recueillis avant toute prise en précédemment, le laboratoire doit avoir mis en
charge et conservés dans le dossier. Concernant place une procédure d'identito-vigilance permet-
le recueil de sperme, il est obligatoirement réalisé tant de limiter au maximum l'erreur qui est tou-
au laboratoire selon les règles d'identito-vigilance. jours dramatique pour les couples et l'équipe en
Des recommandations sur les modalités de recueil charge. Des systèmes spécifiques à l'AMP basés
doivent être données au patient. Par ailleurs, des sur la technologie RFID (radiofréquence identifi-
informations pouvant avoir un impact sur la qua- cation) existent actuellement en matière d'iden-
lité du prélèvement doivent être recueillies (délai tito-vigilance et de traçabilité des prélèvements.
d'abstinence, prise médicamenteuse, fièvre…). Le principe est de marquer chaque consommable
Concernant le transport d'échantillons conge- d'une puce RFID qui permet au système de détec-
lés, le laboratoire doit posséder une procédure ter instantanément et en tout temps l'identité du
d'accueil et/ou de réception d'échantillons. Il patient dans chaque zone de travail. Lorsque les
doit également pouvoir mettre à disposition des gamètes ou les embryons sont transférés d'un
patients des containers de transport sécurisés afin contenant à l'autre, le système s'assure qu'un seul
de garantir la qualité de la cryoconservation des patient est traité à la fois et protège ainsi l'identité
échantillons lors du transport. de l'échantillon. Si des échantillons provenant de
177
patients incompatibles se retrouvent à n'importe ce système augmentera les taux de grossesses dans
quel moment dans le même espace de travail, le les centres d'AMP.
système de surveillance lance un avertissement
visuel et sonore au personnel de laboratoire. Références
Le second concerne le risque de contamination
[1] Arrêté du 3 août 2010 modifiant l'arrêté du 11 avril
de l'échantillon. La contamination bactérienne 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques
d'un échantillon peut avoir pour origine le prélè- et biologiques d'assistance médicale à la procréation.
vement en lui-même (sperme infecté et infectant [2] Décret no 2008-588 du 19 juin 2008 transposant en
les ovocytes au moment de la FIVc). Ce risque est matière de don de gamètes et d'assistance médicale à
limité si les conditions pré-analytiques discutées la procréation la directive 2004/23/CE du Parlement
européen et du Conseil du 31 mars 2004.
précédemment sont maîtrisées. Mais la contamina-
[3] Document Cofrac SH. REF 02 – Recueil des exi-
tion peut également être due à une erreur d'asepsie gences spécifiques pour l'accréditation des labora-
lors d'une manipulation (changement de milieu de toires de biologie médicale selon la norme NF EN
culture par exemple). La qualification du person- ISO 15189 ; 2012.
nel et le respect des modes opératoires permettent [4] Scott L. Pronuclear scoring as a predictor of embryo
de maîtriser ce risque. Par ailleurs, l'utilisation de development. Reprod Biomed Online 2003 ; 6 :
201–14.
milieux de culture contenant des antibiotiques [5] Gardner DK, Lane M, Stevens J, et al. Blastocyst
tend à limiter ces risques de contamination. score affects implantation and pregnancy outcome :
towards a single blastocyst transfer. Fertil Steril
2000 ; 73 : 1155–8.
Conclusion [6] Alpha Scientists in Reproductive Medicine and
ESHRE Special Interest Group of Embryology. The
L'accréditation des laboratoires d'AMP rendue Istanbul consensus workshop on embryo assess-
obligatoire par la loi a poussé les biologistes à ment : proceedings of an expert meeting. Hum
Reprod 2011 ; 26 : 1270–83.
développer un système de management de la qua-
[7] Trounson A, Wood C, Kausche A. In vitro maturation
lité. En AMP, c'est la maîtrise du risque qui est and the fertilization and developmental competence
souvent le plus évaluée. Cependant personne n'est of oocytes recovered from untreated polycystic ova-
encore capable de démontrer si la mise en place de rian patients. Fertil Steril 1994 ; 62 : 353–62.
178
Classification des Chapitre 25
embryons : du zygote
au blastocyste
M. Dumont
La nécessité d'éviter les grossesses multiples, • leur emplacement dans le cytoplasme de l'ovo-
tout en gardant un taux de grossesses satisfai- cyte : la migration des PN au centre de l'œuf
sant, impose aux équipes d'assistance médi- reflète le bon fonctionnement du centriole
cale à la procréation (AMP) de ne transférer le apporté par le spermatozoïde et nécessaire à la
plus souvent qu'un seul embryon. Le choix d'un formation du fuseau de microtubules, donc à la
embryon de bon potentiel implantatoire, au sein division cellulaire ;
d'une cohorte embryonnaire, nécessite d'avoir • leur taille : une trop grande différence de
des critères de sélection non invasifs et faciles taille entre les PN est associée à des anomalies
à mettre en œuvre en routine. La viabilité des chromosomiques telles que des aneuploïdies ;
embryons est appréciée, quotidiennement au • la taille, le nombre et la répartition des orga-
microscope, sur des données morphologiques nisateurs nucléolaires dans chaque pronu-
et de cinétique de division, à des intervalles pré- cléus. En effet, les précurseurs nucléolaires
définis. La consultation de banques d'images ou sont tout d'abord nombreux, petits et répartis
d'atlas sur les embryons est indispensable [1, 2]. au hasard dans le volume des pronucléi. Puis
Elle permet d'avoir une bonne connaissance du ils fusionnent, grossissent et viennent s'aligner
développement embryonnaire et de bien com- dans la zone d'accolement des pronucléi.
prendre ce que nous observons au microscope. Les premiers scores zygotiques ont été proposés
Des classifications embryonnaires ont été éta- par :
blies, du stade zygote (jour 1 de développement : • Tesarik et Greco [6] : profils P0 à P5 ;
J1) au stade blastocyste (jours 5 et 6 de déve- • Scott et al. [7] : profils Z1 à Z4.
loppement : J5–J6). Elles ont été discutées par Les deux profils P0 correspondent aux deux
différents groupes d'experts [3–5] dans le but profils Z1 et Z2. Ils caractérisent des PN symé-
d'homogénéiser les pratiques et nous aider dans triques, centrés, de taille identique contenant des
nos décisions. nucléoles répartis de façon identique dans cha-
cun d'eux. À titre d'exemple, on doit observer
trois à sept organisateurs nucléolaires polarisés
dans la zone d'accolement des PN pour le Z1 et
Classification des zygotes des précurseurs nucléolaires plus petits, répar-
et clivage précoce à J1 tis de façon semblable dans le volume de chaque

PN, pour le Z2. Idéalement, on ne doit pas avoir
Qualité des zygotes une différence de plus de un précurseur nucléo-
laire entre les 2 PN. Le profil Z3 caractérise des
(score zygotique) PN dont la répartition et/ou la taille des nucléoles
Le stade de fécondation, appelé stade zygote, est sont différents dans chaque PN. Le profil Z4 cor-
observé le matin de J1 soit 17 à 18 h après la mise respond soit à des PN de taille très inégale, soit à
en contact des gamètes. Il se caractérise par la pré- des PN distants, non accolés (figures 25.1 et 25.2).
sence de deux pronucléi (2 PN) et deux globules La synchronie de développement des zygotes
polaires. L'évaluation de la qualité des deux pro- (P0 ou Z1, Z2) est associée à un meilleur taux de
Infertilité
nucléi se fait selon un score zygotique (Z-score) blastocystes et un meilleur taux d'implantation
qui prend en compte : des embryons [7, 8]. De plus, les 2 PN centraux,
179
PrNu
a b c
d e
Figure 25.1 Classification des zygotes (2 PN) ou Z-score en fonction du nombre et de la position
des précurseurs nucléolaires (PrNu).
a, b. Z1 (a) et Z2 (b) : zygotes synchrones.
c. Z3 : zygotes asynchrones.
d, e. Z4 : zygotes anormaux (inégaux ou éloignés).
Noyau Noyau
2 GP
2 PN
a b c
BE
BI
T
d e f
Figure 25.2 Développement harmonieux d'un embryon de J1 à J5.
a. 2 PN et deux globules polaires (GP).
b. Clivage précoce à J1, embryon typique à deux cellules mononucléées : 211.
c. Embryon typique à quatre cellules à J2 : 411.
d. Embryon typique à huit cellules à J3 : 811.
e. Embryon au stade de morula compactée à J4, avec disparition des limites cellulaires.
f. Embryon au stade blastocyste à J5 : B4AA. BE : bouton embryonnaire ; T : trophectoderme ; Bl : blastocèle.
180
Chapitre 25. Classification des embryons : du zygote au blastocyste
j uxtaposés et synchrones, situés sur l'axe des deux Taille des blastomères : deux cellules sœurs
globules polaires sont fortement associés à l'ob- d'un embryon sont considérées de taille inégale
tention d'embryons euploïdes [9]. si leur différence de taille est de plus d'un tiers.
Les embryons atypiques, ayant des cellules de
Apparition de la première taille inégale, ont un taux d'implantation faible
car ils sont souvent aneuploïdes. Aux stades deux,
division de l'embryon quatre ou huit blastomères les embryons doivent
ou clivage précoce avoir des cellules de taille identique (figures 25.2
L'après-midi de J1, 26 à 27 h post-injection ou 28 à et 25.3) [3].
29 h post-insémination, on peut observer l'évolu- Taux de fragmentation : un fragment embryon-
tion des zygotes. À cette étape de développement, naire est une structure cytoplasmique sans noyau,
le zygote est soit toujours à 2 PN, soit en synga- dont le diamètre est inférieur à 45 μm à J2 et
mie avec disparition des 2 PN, soit un embryon inférieur à 40 μm à J3. La fragmentation néces-
à deux blastomères, s'il a déjà réalisé sa première site plusieurs lectures de l'embryon, car certains
division cellulaire ou clivage précoce [10]. À ce embryons résorbent leurs fragments alors que
stade, il est possible de voir une fragmentation d'autres les accumulent au cours de leurs divi-
précoce des embryons ou des blastomères multi- sions successives. Un taux de fragmentation élevé
nucléés. On peut aussi constater des anomalies de (> 35 %) est de mauvais pronostic et est fortement
la fécondation (stade 2 PN devenu stade 3 PN). Le corrélé à une augmentation d'anomalies chromo-
clivage précoce est un critère facile à observer (voir somiques (voir figure 25.3) [3].
figure 25.2), il est un bon indicateur de la qualité Statut nucléaire des blastomères : la présence
embryonnaire à J2 [11]. Les embryons de morpho- de plus d'un noyau dans au moins un blastomère
logie satisfaisante à J2 ayant une division précoce suffit à dire que l'embryon est multinucléé. La
harmonieuse (deux blastomères réguliers sans multinucléation est associée à un très faible taux
fragmentation et sans blastomère polynucléé) ont d'implantation des embryons. L'analyse génétique
un meilleur taux d'implantation que ceux issus de des cellules de taille inégale, provenant d'une
divisions précoces irrégulières [12, 13] et un meil- même division, est corrélée à la multinucléation
leur taux de naissance [14]. des cellules et montre un fort taux d'anomalies
chromosomiques (voir figure 25.3) [3].
La classification assez simple, décrite ci-après
et discutée au sein de l'association des biolo-
Classification des embryons gistes des laboratoires d'étude de la fécondation
au stade précoce (J2–J3) et de la conservation de l'œuf (BLEFCO) est une
classification à trois chiffres NXY [5]. Le pre-
Les classifications portent sur le nombre et la mier chiffre N correspond au nombre de blasto-
taille des blastomères, ainsi que sur le taux de mères, le deuxième chiffre X est soit 1 = typique
fragmentation ou d'exsudats anucléés présents [3, ou 2 = atypique (division anormale), le troisième
5]. Le statut nucléaire des blastomères doit aussi chiffre Y correspond au pourcentage de frag-
être noté. ments (1 = moins de 10 %, 2 = 10 à 50 %, 3 = plus
Nombre de blastomères : le nombre de cel- de 50 %). Ainsi un embryon à J2 avec quatre
lules embryonnaires observé à des intervalles de blastomères de taille égale et pas de fragments
temps prédéfinis permet de savoir si l'embryon sera typique et noté 411 (voir figure 25.2) et un
à une cinétique de division normale. L'embryon embryon à J2 avec trois cellules de taille égale et
doit, idéalement, avoir deux cellules à 26–29 h 20 % de fragments sera atypique et noté 322. La
post-insémination, puis quatre cellules à 44–45 h morphologie des embryons précoces à J2 et à J3
et huit cellules à 68–69 h. La cinétique de divi- est un des facteurs les plus prédictifs de la surve-
sion des embryons est un indicateur important nue d'une grossesse et de la naissance d'un enfant
de leur viabilité : un développement trop lent ou [11, 14, 16]. Le « top embryon » définit comme
trop rapide à J2 a un impact négatif sur le taux de l'embryon précoce à bon potentiel implantatoire
grossesses [15]. doit être typique et avoir :
181
VAC
3 noyaux
FR
2 noyaux
a b c
Figure 25.3 Anomalies embryonnaires.
a. Embryon à deux cellules (211) avec trois noyaux dans un blastomère.
b. Embryon (622) avec des anomalies associées : blastomères de taille inégale, fragments (FR) et un blastomère binucléé.
c. Embryon (322) avec vacuoles cytoplasmiques (Vac) et fragmentation cellulaire.
• quatre à cinq cellules à J2, 44 à 45 h post-insé- La caractérisation du blastocyste (voir

mination ; figure 25.2) obtenu dès le 5e jour de développe-
• un minimum de sept cellules à J3, 68 à 69 h ment, 116 à 118 h post-insémination, est plus com-
post-insémination ; plexe, néanmoins un score alphanumérique a été
• moins de 20 % de fragments et pas de blasto- défini par Gardner et al. [19].
mères multinucléés [17]. Taille du blastocèle. Le stade de développe-
Il est généralement préférable d'utiliser au ment du blastocyste est noté de 1 à 6 en fonction
moins deux paramètres observationnels succes- de la taille de son blastocèle :
sifs pour choisir le ou les embryons à transfé- • B1 : le blastocèle occupe moins de la moitié du
rer. Le clivage précoce et le nombre de cellules volume de l'embryon ;
à J2 sont les paramètres les plus prédictifs de • B2 : le blastocèle occupe au moins la moitié du
l'obtention d'un blastocyste de bonne mor- volume de l'embryon ;
phologie à J5 [18]. Il est possible aussi de don- • B3 : le blastocèle occupe tout le volume de l'em-
ner 1 point à l'embryon selon quatre critères bryon ;
(divisé = 1 ; quatre cellules = 1 ; pas de cellules • B4 : blastocyste expansé dont le volume excède
irrégulières = 1 ; < 20 % de fragments = 1) et il celui de l'embryon normal et la zone pellucide
a été montré que le score embryonnaire (somme est amincie ;
des ponts attribués) est corrélé au taux de gros- • B5 : blastocyste en cours d'éclosion ;
sesses [15]. • B6 : blastocyste éclos, sorti de sa zone pellucide.
Évaluation du bouton embryonnaire : celle-ci
se fait à partir du stade B3. On note :
• A, s'il est compact et composé de nombreuses
Classification des morulas (J4) cellules ;
et des blastocystes (J5–J6) • B, s'il est moins compact avec moins de cellules ;
• C, s'il est peu ou pas visible avec peu de cel-
La culture des embryons peut être prolongée lules.
jusqu'aux jours 5 et 6. À J4, soit 92 à 94 h post- Structure du trophectoderme, on note :
insémination, on observe des embryons n'ayant • A, s'il y a beaucoup de cellules formant un épi-
plus de limites cellulaires sauf en périphérie, thélium festonné ;
appelés morulas compactées. Si la compaction • B, s'il y a quelques cellules formant un épithé-
est incomplète et concerne moins de la moitié lium irrégulier ;
des blastomères, le développement ultérieur sera • C, s'il y a très peu de cellules formant un épithé-
compromis [3]. lium plutôt lisse.
182
Chapitre 25. Classification des embryons : du zygote au blastocyste
Les blastocystes de score supérieur ou égal [6] Tesarik J, Greco E. The probability of abnormal
à B3AA sont ceux qui donnent le meilleur taux preimplantation development can be predicted by a
single static observation on pronuclear stage mor-
de grossesses et d'implantation (voir figure 25.2)
phology. Hum Reprod 1999 ; 14 : 1318–23.
[19, 20]. [7] Scott L, Alvero R, Leondires M, Miller B. The mor-
phology of human pronuclear embryos is positively
related to blastocyst development and implantation.
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Avantages et limites [8] Nicoli A, Palomba S, Capodanno F, et al. Pronuclear
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cycles : a systematic review. J Ovarian Res 2013 ; 6 : 64.
Les observations quotidiennes des embryons per- [9] Gianaroli L, Magli MC, Ferraretti AP, et al. Oocyte
mettent, en associant plusieurs critères, de repérer euploidy, pronuclear zygote morphology and embryo
des embryons au développement harmonieux (voir chromosomal complement. Hum Reprod 2007 ; 22 :
figure 25.2) dont le transfert est associé au meilleur 241–9.
[10] Shoukir Y, Campana A, Farley T, Sakkas D. Early
taux de grossesses. Avec la vitrification embryon-
cleavage of in vitro fertilized human embryos to the
naire, le transfert électif d'un « top embryon » frais 2-cell stage : a novel indicator of embryo quality and
et les transferts des embryons surnuméraires de viability. Hum Reprod 1997 ; 12 : 1531–6.
bonne qualité, congelés, donnent de bons résul- [11] Lundin K, Bergh C, Hardarson T. Early embryo clea-
tats [21]. Cependant les analyses embryonnaires vage is a strong indicator of embryo quality in
ponctuelles imposent de sortir les embryons de human IVF. Hum Reprod 2001 ; 16 : 2652–7.
[12] Terriou P, Giorgetti C, Hans E, et al. Relationship
l'incubateur. Ces manipulations répétées peuvent between even early cleavage and day 2 embryo score
altérer la viabilité des embryons. De nouveaux and assessment of their predictive value for pre-
incubateurs équipés de caméras apparaissent sur gnancy. Reprod Biomed Online 2007 ; 14 : 294–9.
le marché. Les embryons sont filmés tout au long [13] Dumont M. Qualité et sélection des embryons.
de leur culture, ce qui permet une analyse précise J Gynecol Obstet Biol Repod (Paris) 2008 ; 37 :
de leur cinétique de division et l'observation d'ano- S9–13.
[14] Scott L, Finn A, O'Laery T, McLellan S, Hill J.
malies du développement, sans perturber la culture Morphologic parameters of early cleavage-stage
embryonnaire. Il est encore trop tôt pour savoir si embryos that correlate with fetal development and
de nouveaux critères de développement, plus perti- delivery : prospective and applied data for increased
nents, pourront améliorer le choix de l'embryon au pregnancy rates. Hum Reprod 2007 ; 22 : 230–40.
meilleur potentiel implantatoire [22]. [15] Giorgetti C, Terriou P, Auquier P, et al. Embryo score
to predict implantation after in-vitro fertilization :
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ment : proceedings of an expert meeting. Hum value of morphological assessment at days 1 and 2 to
Reprod 2011 ; 26 : 1270–83. predict blastocyst development potential : a prospec-
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Cleavage stage versus blastocyst stage embryo trans-
fer in assisted reproductive technology. Cochrane
Database Syst Rev 2012 ; 7.
184
Congélation Chapitre 26
des ovocytes
et des embryons
P. Boyer, D. Montjean, C. Siraudin, M. Gervoise-Boyer
Les progrès de la cryobiologie ont récemment Pour autant, l'histoire de la congélation ultrara-
bouleversé les possibilités de prise en charge des pide ou vitrification n'est pas aussi récente que ne
couples en assistance médicale à la procréation le laisse supposer la médiatisation actuelle.
(AMP).
Dès 1983, Trounson obtient et publie la pre-
mière grossesse chez la femme après transfert Bases techniques
d'embryon congelé [1], il pose immédiatement les
bases des réflexions éthiques irrémédiablement Le domaine de discussion le plus fréquemment
associées à la congélation embryonnaire chez abordé en cryobiologie concerne les vitesses de
l'Homme. L'arrêt du temps devient possible et est refroidissement qui assurent à la congélation son
à l'origine des débats les plus animés de l'histoire efficacité. La transition physique de l'état liquide
de l'AMP. Dix ans plus tard, alors que la congéla- à l'état solide conditionne le succès du proces-
tion embryonnaire s'impose, la loi de bioéthique sus. La frontière entre les deux états est fragile
de 1994 naît en France avec l'espoir d'une congéla- et potentiellement soumise à une cristallisation
tion ovocytaire. Faute de maîtrise technique de la involontaire, au moins autant au refroidissement
congélation ovocytaire, pendant les décennies qui qu'au réchauffement. Les conditions du chan-
ont suivi, le schéma thérapeutique s'organise sur gement de phase seront atteintes différemment
le transfert embryonnaire frais et la congélation selon la nature et les concentrations des cryopro-
des embryons qualifiés de surnuméraires. Il faut tecteurs utilisés en congélation lente ou ultrara-
attendre la loi de juillet 2011 pour que les profes- pide [5, 6]. La congélation lente recherche une
sionnels se voient accorder en France l'autorisa- cristallisation capable de respecter l'intégrité
tion de congeler l'ovocyte et par là même disposer cellulaire. La vitrification s'affranchit de la cris-
enfin d'une vraie possibilité de limiter les stocks tallisation.
d'embryons congelés dont on connaît les difficul- En congélation lente, le premier germe (seeding)
tés de gestion sur le long terme [2]. Après avoir entraîne la cristallisation extracellulaire. La vague
connu l'aire de l'automatisation en cryobiologie, de cristallisation induite se propage, provoque
le temps des actes du biologiste et de la prise en une augmentation rapide de concentration des
charge médicale adaptée au cas par cas font leur solutés. En raison du nouvel équilibre osmotique
grand retour. L'amélioration des méthodes de imposé, la cellule se déshydrate dans, in fine, les
congélation fait faire un bond qualitatif majeur mêmes conditions intracellulaires que celles
en termes de résultats [3, 4]. Les pratiques devront observées lors d'une vitrification. Une congé-
être évaluées sur le cumul des résultats obtenus lation lente réussie conduit aux conditions de la
après tous les types de transferts pour un même vitrification. L'automatisation possible de la des-
cycle de stimulation ovarienne : embryons frais, cente thermique et la bonne survie embryonnaire
Infertilité
embryons congelés et/ou obtenus après réchauffe- ont donné à la congélation lente la place qu'on lui
ment d'ovocytes congelés. connaît depuis 30 ans.
185
Le développement de la méthode de vitrifica- Ces qualités de pureté obtenues à la fabrication

tion a nécessité des mises au point qui ont retardé expliquent la large utilisation de l'azote liquide
son application mais le bénéfice se mesure en dans l'industrie alimentaire qui n'a connu
qualité de survie des cellules vitrifiées et réchauf- aucune crise sanitaire en relation avec son
fées. Deux approches sont proposées : le système utilisation. Il n'en reste pas moins que des
ouvert avec contact direct entre l'objet à refroidir contaminations peuvent être apportées lors de
et l'azote liquide et le système fermé sans contact la distribution ou de l'utilisation du gaz liquide
direct. Les vitesses de refroidissement atteignent dans les laboratoires [10–12]. Afin d'éviter un
plusieurs milliers de degrés par minute en système risque de contamination potentiel, certains
ouvert. En système fermé, il existe une barrière auteurs proposent de traiter l'azote avant uti-
thermo-isolante qui augmente l'inertie ther- lisation par les rayons ultraviolets (UV) ou de
mique, les vitesses de refroidissement sont alors le filtrer avec un dispositif en céramique de
divisées par 10, ce qui convient parfaitement aux porosité 0,1 micron. Il est fortement recom-
embryons mais n'est pas suffisamment perfor- mandé de nettoyer les containers de stockage y
mant pour l'ovocyte [7]. compris lors de l'utilisation de systèmes fermés
Les deux méthodes utilisent le réchauffement qui ne mettent pas à l'abri de captures de micro-
ultrarapide dont l'efficacité a été adoptée en raison organismes lors des manipulations. Soulignons
de sa faisabilité. Il doit associer une vitesse instan- qu'en AMP, aucune contamination n'a été rap-
tanée de retour à la température ambiante et une portée à l'exception de conditions expérimen-
élimination des cryoprotecteurs avant de rétablir tales d'ajout microbien [7, 13].
un fonctionnement cellulaire superposable à celui L'utilisation de l'un ou l'autre des systèmes est
existant avant congélation. Cette étape est ména- autorisée dans tous les pays y compris la France,
gée par l'utilisation de sucrose à forte concentra- cependant, aujourd'hui, le système ouvert est
tion pour contrecarrer l'effet osmotique de sortie recommandé en cas de vitrification ovocytaire
des cryoprotecteurs qui fragilise les membranes. aussi bien par les biologistes ayant participé à sa
C'est ce stade qui conditionne la bonne survie des mise au point que par certaines instances comme
cellules. l'American Society for Reproductive Medicine
En 1999, Kuleshova et Trounson [8] publient la (ASRM) [13, 14].
première naissance après vitrification et réchauf-
fement ovocytaire. Ils relancent l'intérêt pour
cette méthode. Une technique de routine pour
l'ovocyte est proposée par Kuwayama en 2005 [9], Expérience
annonçant le début du déploiement de cette tech-
L'évaluation des résultats est une étape obligatoire
nique.
à la mise en place d'une nouvelle technique au sein
d'une structure. L'expérience internationale per-
met de faire émerger des avancées pour autant que
nous soyons capables de reproductibilité. Il appar-
Sécurité de l'utilisation tient, en France, à l'Agence de la biomédecine de
de l'azote liquide faire cette évaluation. Cela ne dédouane pas chaque
centre d'une évaluation interne. L'état des pratiques
L'utilisation de l'azote sous forme de gaz liquéfié en France pour la vitrification embryonnaire a été
permet de travailler en températures négatives publié en 2013 [15]. La technique de vitrification
avec des vitesses de refroidissement inégalées ovocytaire peut être validée en menant une étude
par d'autres dispositifs. Pour liquéfier un gaz, il comparative entre les ovocytes frais et les ovocytes
faut au préalable le comprimer à une pression vitrifiés issus d'une même cohorte de stimulation.
de 200 bars, incompatible avec la survie de tout Si la cohorte d'ovocytes en métaphase II est égale
organisme vivant. Dans les contraintes de pro- ou supérieure à 12, les chances initiales ne sont que
duction industrielle, les métaux lourds, l'eau et peu diminuées. Les taux de grossesses par ponction
le sulfure d'hydrogène, notamment, sont éli- après cumul de tous les transferts sont préservés :
minés afin de ne pas corroder les installations. embryon frais unique, embryons congelés éventuels
186
Chapitre 26. Congélation des ovocytes et des embryons
et embryons issus d'ovocytes vitrifiés. Notre pre- naire. La congélation du gamète féminin permet
mière expérience nous a permis de valider l'équi- également de dissocier la fécondation et le trans-
valence de résultats entre les ovocytes frais et les fert [17, 18].
ovocytes vitrifiés et le déploiement de la méthode a Les perspectives futures laissent espérer un
entraîné une diminution notable de la congélation bénéfice sur l'amélioration de la qualité de la
embryonnaire au profit de l'autoconservation de maturation ovocytaire au cours de la stimula-
gamètes féminins [16]. tion. En effet, certaines méthodes de stimulation
La maîtrise par une majorité d'équipes dans aujourd'hui abandonnées pour des raisons de
le monde permet à la vitrification embryonnaire trop faible recrutement pourraient être remises à
de relancer le freeze all déjà proposé lors de la l'ordre du jour en utilisant une stratégie de cumul
mise en pratique de la congélation lente. Cette ovocytaire au bénéfice de femmes jeunes en insuf-
stratégie repose sur l'augmentation attendue de fisance ovarienne précoce [19].
l'implantation par une meilleure adaptation de
la qualité de l'endomètre dans un contexte libéré
des anomalies constatées de l'endomètre du cycle
stimulé. L'avance endométriale liée à l'hyperœs- Résultats appliqués aux
trogénie et la sécrétion prématurée de proges- embryons (figure 26.1)
térone, ainsi que les risques de complications
de l'hyperstimulation justifient de dissocier le Le bénéfice de la vitrification embryonnaire
recueil ovocytaire de l'implantation embryon- comparée à la congélation lente est démontré
Figure 26.1 Évolution d'un embryon au cours des étapes de vitrification, dépôt sur le support
et réchauffement.
BS : basic solution ; Cryotop : dispositif médical de support ; DS : diluent solution ; ES : equilibration solution ;
TS : thawing solution ; VS : vitrification solution ; WS ; washing solution.
187
par de nombreuses études à tous les stades, du proposé pour toute la cohorte embryonnaire ou
zygote au blastocyste en passant par le stade ovocytaire, sans que le bénéfice ne soit vérita-
de clivage précoce. Le tableau 26.1 présente les blement démontré, en dehors des situations de
résultats des biologistes des laboratoires d'étude remise en cause du transfert pour risque mater-
de la fécondation et de la conservation de l'œuf nel ou défaut d'implantation prévisible et docu-
(BLEFCO) colligés par Hesters [15]. Le bénéfice menté.
le plus marqué concerne le stade J5, blastocyste,
comme le montrent les excellents résultats de
Mukaida [3]. Dans notre expérience, le taux de
grossesses débutantes par cycle de décongéla- Résultats appliqués aux ovocytes
tion d'embryons cultivés jusqu'à J5, est passé de (figure 26.3)
15 % en congélation lente à 36,8 % en vitrifica-
tion (p < 0,001, données internes non publiées). Rienzi [21] montre des résultats comparables
Que les embryons soient au stade de morula entre l'utilisation d'ovocytes frais et celle d'ovo-
compactée (MC) ou qu'ils aient déjà atteint cytes vitrifiés en AMP. Dans le cadre du don
celui de blastocyste expansé (B5), le bénéfice d'ovocytes, Cobo a conduit un essai de non-infé-
est indépendant de la cinétique au cours de la riorité [4, 22]. La supériorité de la vitrification
culture (figure 26.2). Ces résultats relancent le sur la congélation lente est apportée par l'étude
débat sur la stratégie de la congélation de tous de Smith [23] et confirmée par le registre ita-
les embryons (ou ovocytes), freeze all, parti- lien [24]. Enfin, l'ASRM recommande l'utilisation
culièrement pour les femmes qui sont à risque de la vitrification ovocytaire en préservation de
de déséquilibres hydro-électrolytiques engen- la fertilité féminine sur des preuves de niveau A
drés par l'hyperstimulation et majorés lors de apportée par une démarche en evidence-based
l'implantation embryonnaire avec la sécrétion medicine [14].
de β-hCG par le trophoblaste. La supériorité Le plus grand bénéfice de la vitrification est
de l'implantation sur les cycles en dehors de sans aucun doute la possibilité de conserver le
toute stimulation ovarienne est aussi évoquée gamète féminin. Cette conservation remet en
et alimente la controverse [20]. Le freeze all est question la gestion de la prise en charge dans
Tableau 26.1 Résultats de la vitrification embryonnaire comparée à la congélation lente en France

en 2012*.
Vitrification/lent Zygotes J2/J3 Blastocystes
5 centres 21 centres 29 centres
Nombre d'embryons 213/309 1565/12 532 2313/3488
réchauffés
Pourcentage d'embryons 94 %/86 % 80 %/ND 77 %/ND
intacts
Nombre d'embryons (%) 126/216 1373/8836 1885/2463
88 %/70 % 81 %/71 %
Nombre de transferts 75/99 870/5688 1462/1849
Nombre moyen d'embryons 1,68/2,18 1,58/1,55 1,29/1,29
transférés
Nombre de grossesses 21/15 215/1072 396/345
cliniques
Taux de grossesses 28 %/15,1 % 24,7 %/18,8 % 27,1 %/18,7 %
cliniques/Transfert P < 0,05 P < 0,001 P < 0,001
* Adapté de Hesters L. Enquête auprès de 29 centres ayant rapporté leurs résultats.
ND : non disponible.
188
Figure 26.2 Survie embryonnaire après vitrification et résultats en fonction du stade atteint à J5.
Données non publiées.
tous les secteurs de l'A MP : infertilité, don et développement. La maîtrise de la technique

préservation de la fertilité. Les équipes fran- permet d'améliorer les taux de survie des ovo-
çaises qui pratiquent la vitrification ovocytaire cytes réchauffés à 86 % [27]. Parmi un groupe
dans le cadre de la prise en charge en AMP intra- de 85 femmes ayant pu bénéficier d'une vitrifi-
conjugale sont encore peu nombreuses bien que cation, qui n'ont plus d'ovocyte ou d'embryon
l'équivalence de résultats entre ovocytes frais en cours de conservation, on dénombre 13 nais-
ou vitrifiés soit récemment démontrée, y com- sances vivantes après transfert frais ou après
pris dans le cadre du freeze all [25]. Les données transfert d'embryon congelé et 15 naissances
publiées en 2013 (figure 26.4), lors de la vali- après réchauffement d'ovocyte, soit 33 % de nais-
dation de la technique de vitrification ovocy- sances vivantes par ponction. Après 3 ans d'acti-
taire, étaient particulièrement encourageantes vité, le nombre d'enfants nés d'ovocytes vitrifié
puisqu'elles montraient un taux de survie des s'élève à 45 (données non publiées).
ovocytes de 80,5 % et des taux de fécondation L'ovocyte immature peut également être vitri-
et de grossesses par transfert au moins égaux à fié, mais les difficultés liées à sa maturation
ceux obtenus avec des ovocytes frais issus de la in vitro restent encore non résolues.
même cohorte. Pour comparaison, dans le don
d'ovocyte en Espagne, le taux de survie dépasse
90 % [16, 22, 26]. Conclusions
Une étude prospective sur le développement
embryonnaire jusqu'à J5 de 451 zygotes obtenus La cryobiologie est aujourd'hui un versant à
après réchauffement et micro-injection d'ovo- part entière de la biologie de la reproduction,
cytes vitrifiés comparée à 520 zygotes obtenus elle vient compléter l'arsenal technique des
après micro-injection d'ovocytes frais a mon- centres d'A MP, alors qu'hier elle n'était qu'une
tré que les embryons issus de la même cohorte « solution » de sauvetage des embryons « sur-
ovocytaire présentaient la même cinétique de numéraires ». Comme un puzzle dont les pièces
189
BS ES ES
ES VS
a
TS DS WS
WS + 3 h WS + 3 h
b
Figure 26.3 Vitrification de l'ovocyte (a) et réchauffement de l'ovocyte vitrifié (b).
a. L'ovocyte est déshydraté et reprend son volume initial avant refroidissement ultrarapide. BS : basic solution ; ES :
equilibration solution ; VS : vitrification solution.
b. L'ovocyte réchauffé reprend son aspect initial avant ICSI. TS : thawing solution ; DS : diluent solution ; WS : washing
solution.
190
Taux de fécondation Taux de grossesse clinique par transfert
100 %
90 %
80 %
68,9 %
70 %
57,7 %
60 %
50 %
40 %
24,5 %
30 % 17,0 %
20 %
10 %
0%
Embryons issus d’ovocytes frais Embryons issus d’ovocytes rechauffés
Figure 26.4 Évaluation de la vitrification ovocytaire.
Source : Boyer P, et al. Oocyte vitrification in an ART laboratory. Gynecol Obstet Fertil 2013 ; 41 : 551-3.
n'auraient pas été au complet, la congélation [4] Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitri-
prend aujourd'hui ses lettres de noblesse grâce fication : a systematic review and meta-analysis of
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à la vitrification. Elle devient un catalyseur du
277–85.
développement de nouvelles pratiques de l'A MP : [5] Fahy G, MacFarlane D, Angell C, Meyriman H.
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192
Le transfert : Chapitre 27
us et coutume
S. Fay, S. Peyrelevade, P. Oger
Le transfert embryonnaire (TE) est une étape clé • hystéroscopie diagnostique : c'est l'examen
de la fécondation in vitro (FIV), chargé d'émotions le plus sensible et spécifique pour la détec-
et d'espoir pour le couple qui a souvent vécu un tion d'anomalies en visualisant directement
parcours difficile avant cette phase ultime. Il est la cavité utérine et le canal cervical et en
vrai que les avancées constantes en biologie de la dépistant 33 % de lésions utérines non vues
reproduction et l'arrivée de nouvelles molécules à l'échographie (sténose cervicale, synéchies,
ont souvent minimisé l'importance du TE. Pour- polype, myome sous-muqueux, endométrite).
tant, il est capital d'optimiser les conditions du Elle permet aussi de repérer le trajet cervico-
TE afin de mettre le couple en confiance et d'aug- isthmique pour guider le TE ultérieur. Elle est
menter les taux d'implantation. En 2012, le taux réalisée en systématique par de nombreuses
de grossesses (TG) national par TE était de 26,3 % équipes, sur points d'appel radiologiques pour
et le taux d'accouchements de 19,5 % (FIVNAT d'autres. Certaines études ont même montré
2012). l'impact positif sur le TG chez les patientes
ayant bénéficié d'une hystéroscopie au cours
du cycle précédant le TE, par rapport à celles
qui n'en ont pas eu, même chez celles où aucune
Bilan à réaliser avant le transfert anomalie n'a été détectée. Cette amélioration
embryonnaire pourrait s'expliquer par la dilatation du canal
cervical facilitant ensuite le TE à venir et par
Toute patiente qui va démarrer un protocole de « l'inflammation » secondaire au passage de
stimulation en vue d'une FIV doit bénéficier d'un l'hystéroscope [3]. L'hystéroscopie est souvent
bilan précis « pré-transfert » afin de connaître son couplée à une hystérométrie, information utile
anatomie utérine : en vue d'un TE, et à une biopsie d'endomètre si
• hystérosalpingographie : elle permet le dépis- nécessaire ;
tage d'une éventuelle malformation utérine, • hystérosonographie : c'est un bon examen
d'un processus intracavitaire ou d'un hydrosal- pour évaluer la cavité utérine, encore peu
pinx. L'impact néfaste d'un hydrosalpinx sur le pratiqué en routine. Il s'agit d'une échographie
taux d'implantation est reconnu avec une dimi- faite après injection intracavitaire de sérum
nution de 50 % des TG en FIV. Une prise en physiologique ;
charge chirurgicale (salpingectomie) est dans • test de transfert à l'aide d'un cathéter d'essai
ce cas à envisager avant la FIV [1] ; afin d'avoir le temps de parer à une difficulté.
• échographie pelvienne : elle évalue l'aspect de On évalue le passage des orifices interne et
l'endomètre et du myomètre, l'hystérométrie externe du col, une éventuelle sténose cervicale,
échographique (distance orifice externe–orifice la trajectoire et la profondeur de la cavité uté-
interne et orifice interne–fond utérin) et l'angu- rine. Ce geste peut être réalisé à distance du TE
lation du col sur le corps utérin [2] ; ou, plus fréquemment, juste avant.
Infertilité
193
Choix du nombre d'embryons congelés [5]. Dans des cas particuliers, des raisons
médicales imposent le transfert d'un seul embryon
à transférer (single embryo transfer ou SET), comme par
exemple une béance cervico-isthmique, une mal-
Les données de FIVNAT 2012 rapportent un formation utérine, un antécédent de fausse couche
nombre moyen d'embryons frais transférés de 1,8, tardive. Tout confondu, le taux de SET était de près
chiffre en baisse depuis quelques années. Le de 40 % en France en 2012 (tableau 27.1).
nombre d'embryons à transférer (un, deux, voire Il est à noter également la possibilité de réa-
trois) dépend de l'âge de la patiente, de ses anté- liser un double TE, c'est-à-dire transférer deux
cédents, du rang de tentative de FIV, de la volonté embryons en deux temps au cours d'une même
du couple et de la qualité des embryons. Une dis- tentative : le premier au stade J2 et le second au
cussion à ce sujet doit avoir lieu en consultation et stade blastocyste [6]. Les résultats sont en cours
sera réactualisée le jour du transfert en fonction d'évaluation.
du nombre d'embryons obtenus et de leur qualité.
Dans la plupart des cas, le choix entre plu-
sieurs embryons à transférer est possible. Parfois,
un seul embryon est disponible à cause d'une
réponse ovarienne faible. Il est donc difficile de
Conditions techniques
pouvoir comparer les résultats. Si la plupart des du transfert embryonnaire
centres transfèrent deux embryons, la politique par le clinicien
du transfert unique (elective single embryo trans-
fer ou eSET) est de plus en plus répandue. Le but Il faut que tout soit réuni pour faire de ce moment
est de proposer au couple un eSET afin de lutter un moment unique. Il est important que la
contre les grossesses gémellaires et leurs compli- patiente soit détendue, en confiance et que l'am-
cations. La difficulté reste cependant de mainte- biance générale soit agréable : pénombre, musique
nir des taux de grossesses satisfaisants. Il est donc douce, présence du mari.
important de bien sélectionner les candidates : Le TE est un geste simple, dans la majeure
âge inférieur à 35 ans, première ou deuxième ten- partie des cas, mais d'une importance déter-
tative, bonne réserve ovarienne, nombre d'em- minante pour le succès d'une tentative. Toutes
bryons de belle qualité permettant une congéla- les précautions doivent donc être prises pour
tion embryonnaire. Différents travaux ont étudié en assurer une réalisation aisée et un geste pré-
les TG après eSET d'un embryon de 2 jours (J2) ou cis. Le clinicien doit tenir compte de toutes les
d'un blastocyste (J5). Les résultats semblent être informations concernant l'anatomie utérine,
en faveur du transfert d'un blastocyste [4], mais obtenues dans les examens prescrits préalable-
les TG sont finalement similaires en comparant les ment, et du rapport des transferts antérieurs
taux cumulés après eSET et transfert des embryons éventuels.
Tableau 27.1 Nombre d'embryons transférés et accouchements multiples, quelles que soient la
technique et l'origine des gamètes (FIVNAT 2012).
2009 2010 2011 2012
Nombre d'embryons transférés
1 31,7 % 33,4 % 36,5 % 39,8 %
2 59 % 57,4 % 55,9 % 54,3 %
3 et + 9,3 % 8,5 % 7,6 % 5,9 %
Accouchements multiples
Gémellaires 16,7 % 16,2 % 15,9 % 14,5 %
Triples 0,3 % 0,2 % 0,2 % 0,2 %
194
Chapitre 27. Le transfert : us et coutume
Remplissage de la vessie place le temps que le biologiste monte le ou les

embryons. En cas de cathéters simples, l'utilisa-
S'il permet un éventuel écho-guidage (voir plus tion d'un cathéter d'essai est envisageable. Il est
loin), il vise aussi à modifier la bascule d'un utérus possible de la faire à distance de la FIV, lors d'une
antéversé et l'angulation cervicale pour permettre consultation par exemple. On peut aussi intro-
l'alignement du col et du corps utérin et faciliter duire un cathéter d'essai le jour du transfert, sans
le passage du cathéter. Par contre, en cas d'utérus dépasser l'orifice interne.
rétroversé, il est préférable de vider en partie la
vessie, au risque d'accentuer la rétroversion. Par
ailleurs, un excès de remplissage vésical peut avoir Écho-guidage
un effet délétère en créant des contractions uté- Deux types de TE existent : soit par écho-guidage,
rines. soit à l'aveugle. Le TE sous échographie abdomi-
nale, décrit par Strickler en 1985 [10], a plusieurs
Préparation du col avantages. L'écho-guidage permet de : redresser
Il est conseillé de nettoyer l'orifice externe du l'angulation col–corps grâce au remplissage vési-
col à l'aide de compresses avec du sérum phy- cal ; évaluer l'épaisseur et l'aspect de la muqueuse ;
siologique, du thyrode ou du milieu de culture. dépister une éventuelle hysperstimulation ova-
Puis, on aspire doucement la glaire avec un sys- rienne débutante qui pourrait faire reporter le TE.
tème d'aspiration afin d'éviter une rétention des Il a surtout pour but de guider le TE en visualisant
embryons ou une contamination de la cavité : l'extrémité du cathéter, le site exact de dépôt des
l'analyse du mucus restant parfois à l'extrémité embryons et d'éviter de toucher le fond utérin.
des cathéters peut être positive (Escherichia coli, Beaucoup l'utilisent en routine afin de faciliter le
streptocoques) à l'origine d'une baisse du taux TE et augmenter ainsi les TG [11, 12]. Le TE par
d'implantation de moitié [7]. Il faudra par ail- échographie endovaginale, vessie vide, est égale-
leurs veiller à ne pas réaliser une aspiration trop ment possible avec une bonne visibilité malgré la
poussée de la glaire qui pourrait entraîner un gêne de la présence simultanée de la sonde vagi-
saignement cervical. nale et du cathéter [13]. Cependant, il n'est pas
réellement prouvé que l'écho-guidage soit indis-
Choix du cathéter de transfert pensable. Le TE à l'aveugle [11] reste possible si
l'exploration de la cavité utérine (en particulier
embryonnaire l'hystérométrie) a été rigoureuse et si un cathéter
Il existe différents types de cathéters : à simple d'essai a été réalisé au préalable.
lumière ou à double lumière. Un mandrin est
parfois associé aux cathéters à double lumière. Réalisation du transfert
Ils peuvent être droits ou courbés. La malléabilité
des cathéters permet de pouvoir leur donner une
embryonnaire
certaine courbure qui peut être utile. L'échogéni- Préparation du cathéter
cité peut être nécessaire pour ceux qui ont choisi
par le biologiste
de faire des transferts écho-guidés. Le bénéfice
d'un type de cathéter par rapport à un autre est Le ou les embryons prévus au transfert sont réé-
souvent controversé. Tous les cathéters semblent valués juste avant l'aspiration et le choix des
comparables dès lors qu'ils sont souples car moins embryons à transférer peut donc différer de celui
traumatisant pour la muqueuse [8]. L'habitude prévu initialement. Une seringue de 1 cc est rem-
de chaque clinicien d'utiliser un type de cathéter plie avec du milieu de culture. Après avoir retiré
plutôt qu'un autre influe également sur les résul- les bulles d'air, la seringue est raccordée au cathé-
tats [9]. ter (dont le type a été choisi par le clinicien). Ce
dernier est rincé plusieurs fois avec du milieu de
Utilisation d'un cathéter d'essai culture. Ce rinçage, effectué par plusieurs aller et
retour au niveau du piston de la seringue, per-
Elle n'a pas lieu en cas d'utilisation d'un cathéter met aussi de fluidifier le mouvement du piston.
double lumière où le guide cervical est laissé en La seringue est ensuite vidée et le cathéter restant
195
rempli de milieu de culture. Le biologiste posi- Le retrait immédiat du cathéter après le TE

tionne le ou les embryons à l'extrémité du cathéter ou après 30 secondes ne semble finalement pas
dans une microgoutte de milieu de culture (entre avoir d'impact sur les résultats [19]. Ensuite, le
20 et 40 μL). Le volume de la microgoutte est cathéter est de nouveau confié au biologiste afin
important : un volume trop important favorise de s'assurer de l'absence de rétention embryon-
l'expulsion des embryons hors de la cavité avec le naire.
risque de grossesse extra-utérine, un volume trop
petit expose au risque de rétention des embryons
dans le cathéter. La microgoutte contenant les Repos et quotidien post-transfert
embryons est le plus souvent encadrée par deux embryonnaire
bulles d'air, voire une seule [14]. Cependant, la
Le repos post-TE varie entre 10 et 30 minutes.
présence d'air ne semble pas indispensable [15].
Il est surtout lié à la peur de la patiente de
Pour éviter que la glaire ne s'insère dans le cathéter,
perdre les embryons en se levant trop rapide-
certains rajoutent une goutte de milieu de culture
ment et en reprenant une vie active, plutôt qu'à
de quelques microlites à l'extrémité du cathéter.
un intérêt « médical » quelconque [20]. Il n'y a
en effet aucun risque que l'embryon subisse
Transfert par le clinicien les effets de la gravitation. On demande aux
L'influence de l'expérience du clinicien semble patientes de reprendre une vie normale, sans
jouer un rôle dans les taux de réussite bien que de culpabiliser sur leurs faits et gestes en cas de
nombreux facteurs de confusion rendent difficile non-grossesse. Il en est de même pour les rap-
l'étude d'un facteur indépendant. ports sexuels dont la reprise n'affecte en rien
Le TE doit être réalisé dans des conditions le TG [21].
aseptiques : aspiration de la glaire, ovules d'anti-
septiques souvent prescrits les jours précédant le
TE. L'obtention d'un alignement du col avec la
cavité utérine est requise pour faciliter le TE. Le Facteurs influençant les résultats
biologiste apporte le cathéter qui sera préparé au
dernier moment, permettant ainsi de garder les
du transfert embryonnaire
embryons à 37 °C. Contractions utérines
L'intervalle de temps entre le chargement et
le déchargement de l'embryon doit être le plus Elles ont été étudiées par analyse informatisée
court possible, de moins de 120 secondes. Plus de l'activité myométriale par échographie. Le TG
il se prolonge, plus le TG diminue [16]. Le cli- diminue lorsque la contractilité augmente [22]. Il
nicien introduit délicatement le cathéter à tra- est donc capital d'éviter les contractions lors du
vers le canal cervical sans forcer le passage, TE. Leur fréquence est inversement proportion-
puis dans la cavité utérine. Le ou les embryons nelle à la progestéronémie le jour du TE, d'où l'in-
doivent être positionnés en évitant de toucher térêt de débuter la supplémentation de la phase
le fond utérin car source de contractions et de lutéale par la progestérone micronisée vaginale
saignements. La place du dépôt de l'embryon a dès le jour de la ponction ovocytaire [22, 23].
été le sujet de controverses. Son dépôt à la par- Ceci explique en partie les meilleurs TG après
tie supérieure de la cavité, à distance du fond, transfert de blastocystes car l'imprégnation de
permet les meilleurs TG. La distance à respec- progestérone est supérieure, résultats également
ter entre l'extrémité du cathéter et le fond utérin dus au fait que l'embryon a résisté in vitro plus
est variable selon les études : de 2 cm pour cer- longtemps.
tains [17], entre 5 et 15 mm pour d'autres [18], en Par ailleurs, ne pas toucher le fond utérin avec
moyenne de 1 cm au minimum. Cette distance le cathéter est essentiel [17]. Enfin, le passage du
est évaluée de façon précise grâce à l'écho-gui- cathéter « en force » [24] au niveau de l'orifice
dage. Une fois en place, une pression soutenue interne est pourvoyeur de spasmes. La détente
sur le piston de la seringue permet de déposer de la patiente contribue également à éviter les
les embryons à l'endroit choisi. spasmes de l'orifice interne.
196
Chapitre 27. Le transfert : us et coutume
Présence de glaire ou de sang L'implantation embryonnaire nécessite un dia-

sur le cathéter logue complexe entre l'embryon et l'endomètre
et ne peut se produire que pendant une période
Comme dit précédemment, il est préconisé très courte appelée « fenêtre d'implantation » qui
d 'aspirer la glaire cervicale avant le TE afin de est variable d'un individu à l'autre. L'étude géno-
diminuer les risques de contamination et de mique faite à partir de biopsies d'endomètre a per-
rétention embryonnaires dans le mucus. Par ail- mis l'analyse des profils d'expression du génome
leurs, la présence de sang est souvent la consé- humain en phase préréceptive et réceptive. Ainsi,
quence d'une difficulté de passage. Sa présence au 25 % des femmes auraient une modification de
bout du cathéter affecte les TG, contrairement au cette fenêtre d'implantation. Un décalage du jour
sang sur les parois qui ne semble pas avoir d'im- du transfert embryonnaire est réalisé dans ce cas,
pact [25, 26]. afin de tenter d'augmenter les TG. Cette étude
très prometteuse, en cours d'évaluation, peut être
Rétention embryonnaire particulièrement intéressante chez les patientes
jeunes en échec d'implantation, dont la popula-
Le re-transfert immédiat de l'embryon retenu dans tion reste à définir.
le cathéter fait craindre le déplacement de celui
déjà en place dans la cavité, mais il ne semble pas
y avoir d'impact sur le TG [27]. L'écho-guidage est
particulièrement utile dans ce cas. Conclusion
Le TE est la dernière étape d'un long parcours.
Transfert embryonnaire difficile Bien que considéré comme rapide et facile, ce geste
La seule notion de TE difficile rapportée par le ne doit pas être négligé par le praticien, au risque
clinicien est corrélée à une baisse des TG. Un d'anéantir tous les efforts clinico-biologiques
passage cervical laborieux à cause d'une sténose visant à obtenir une réponse ovarienne optimale
cervicale ou une angulation marquée, la présence à la stimulation, une ponction ovocytaire produc-
de sang au bout du cathéter ou le changement de tive et une belle qualité embryonnaire. Un bilan
cathéter avec nombreux essais de passage sont des pré-transfert préalable précis est indispensable
critères péjoratifs [26]. L'utilisation d'une pince afin de parer à une éventuelle difficulté de passage
de Pozzi est délétère pour certains [24], pas pour qui pourrait compromettre les TG. Afin d'amélio-
d'autres [26]. Elle peut donc être utilisée en cas de rer les résultats des TE, il est important d'en stan-
nécessité. dardiser toutes les étapes.
En cas de sténose cervicale, il n'est pas recom-
mandé de réaliser une dilatation cervicale le jour Références
du TE, source de contractions et potentiellement
[1] Meyer WR, Castelbaum AJ, Somkuti S, et al.
traumatisante pour l'endomètre [24]. L'utilisation Hydrosalpinges adversely affect markers of endome-
d'un cathéter à mandrin malléable, double lumière, trial receptivity. Hum Reprod 1997 ; 12 : 1393–8.
d'emblée peut être utile dans cette indication. En [2] Sallam HN, Agameya AF, Rahman AF, et al.
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embryons est toujours une possibilité. Une dilata- before embryo transfer : a propective controlled
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come is optimized when embryos are replaced
198
Quel soutien pour Chapitre 28
la phase lutéale ?
C. Avril
L'hyperstimulation ovarienne contrôlée en vue lutéale après déclenchement par agonistes en cycle
de FIV (fécondation in vitro)/ICSI (intracytoplas- antagoniste.
mic sperm injection) implique une désensibilisa-
tion hypophysaire par agoniste ou antagoniste
du GnRH (gonadotropin-releasing hormone) Progestérone
qui durant la phase lutéale précoce diminue la
libération endogène de gonadotrophines. C'est
Elle induit des modifications histologiques et
l'activité prolongée de l'hCG (human chorionic de l'expression des gènes endométriaux qui per-
gonadotropin) qui soutient les corps jaunes mul- mettent à l'endomètre d'être réceptif 5 à 6 jours
tiples, induisant des concentrations supraphysio- après l'ovulation ; elle entraîne une baisse des
logiques d'œstradiol et de progestérone en début de contractions utérines, elle aussi favorable à l'im-
phase lutéale qui, par rétrocontrôle négatif, dimi- plantation embryonnaire.
nuent elles-mêmes la production endogène de LH La Cochrane de 2011 [2] a retenu huit études
(luteinizing hormone). Lorsque l'hCG administrée (875 femmes) comparant la progestérone à un pla-
pour le déclenchement diminue, les corps jaunes cebo ou à aucun traitement. Les résultats montrent
ne sont plus soutenus et on observe une baisse un effet hautement significatif en faveur de la pro-
importante et prématurée des taux de progesté- gestérone pour le taux de naissance. En l'absence
rone en milieu de phase lutéale. Le profil observé de supplémentation par la progestérone, les taux
est donc différent du cycle menstruel normal, où de grossesses varient entre 0 et 18 % par transfert.
le pic de progestérone et d'œstradiol est observé L'administration de progestérone en phase lutéale
en milieu et non pas en début de phase lutéale [1]. est le gold standard et son utilité ne fait pas de
Le rôle de la progestérone en phase lutéale est cru- doute, mais les doses, les dates, les modes et les
cial pour l'implantation embryonnaire. Il est donc voies d'administration sont très variables et font
nécessaire de soutenir la phase lutéale pour amé- encore débat.
liorer le taux d'implantation embryonnaire. Plusieurs modes d'administration ont été étu-
Le soutien de la phase lutéale n'a pas fait l'objet diés : oral, vaginal et intramusculaire (IM). La
du même intérêt que les autres phases de traite- biodisponibilité est moindre par voie orale en
ment. Une méta-analyse (revue Cochrane) publiée raison du premier passage hépatique. Le débat
en 2004 a été actualisée en 2011 [2] : 69 études avec persiste sur la comparaison entre voie vaginale
un total de 16 327 femmes pour l'ensemble des et voie IM. Les taux plasmatiques sont plus élevés
comparaisons ont été retenues mais les risques de par voie intramusculaire (29,4 versus 4,8 ng/mL)
biais sont apparus élevés en raison d'une grande mais au niveau de l'endomètre les concentrations
variabilité des doses, des dates et des modes d'ad- sont plus basses (0,43 versus 1,05 ng/mL) [3]. C'est
ministration. Par ailleurs, la plupart des études « le premier passage utérin » de la progestérone
retenues sont très anciennes (1987 à 2011) et donc administrée par voie vaginale qui explique ces
en protocole long agoniste avec déclenchement à concentrations plus élevées [4]. Les taux d'im-
l'hCG. Les études les plus récentes publiées depuis plantation et de grossesse, le risque de fausses
Infertilité
concernent essentiellement le soutien de la phase couches sont néanmoins les mêmes qu'il s'agisse
199
de la voie vaginale ou intramusculaire [5]. Les

études randomisées les plus récentes concernent
Œstrogènes
un gel vaginal versus la progestérone IM et elles Contrairement à l'importance de la progestérone
ne retrouvent pas de différence en termes de taux qui est parfaitement établie, le rôle de l'œstradiol
d'implantation embryonnaire et de risque de sur l'endomètre et l'implantation embryonnaire
fausse couche [5, 6]. Elles retrouvent un avantage en phase lutéale est mal connu et les résultats de la
en termes de confort de la patiente à la voie vagi- littérature sont discordants.
nale [7]. La dose utilisée en IM est habituellement La voie d'administration peut être orale, vagi-
de 50 mg mais peut attendre 75 mg. En France, nale ou transdermique selon les études. Le début
c'est la progestérone micronisée par voie vaginale du traitement est généralement le lendemain de la
à la dose de 600 mg/jour qui est utilisée quasi ponction. Les doses utilisées varient de 2 à 6 mg/
exclusivement. Les études concernant ce produit jour de valerate d'œstradiol par voie orale et d'un
sont plus anciennes [8] et ont toutes été réalisées à quatre patchs de 0,1 mg d'œstradiol par voie
en protocole long agoniste. transdermique.
Cinq études randomisées ont comparé diffé- La méta-analyse de Pritts et Atwood (2002) a
rentes dates d'introduction de la progestérone : suggéré que l'association œstradiol à la dose de
il semble y avoir une fenêtre entre le soir du pré- 6 mg et progestérone est le meilleur soutien de la
lèvement d'ovocytes et 3 jours après la ponction phase soutien lutéale en protocole agoniste [10].
ovocytaire [2]. Un début plus précoce (avant la En 2010 une méta-analyse de neuf essais rando-
ponction) ou plus tardif semble délétère [9]. Bien misés [11] a évalué l'apport de l'ajout de l 'œstradiol
que les données physiologiques aient suggéré un à la supplémentation classique en progestérone
bénéfice potentiel à commencer 2 jours après la dans des cycles agonistes et antagonistes. Elle n'a
ponction ovocytaire puisque l'imprégnation en retrouvé aucune différence statistiquement signi-
progestérone endogène reste très élevée jusqu'à ficative ni sur les taux d'implantation ni sur les
cette date, il n'y a pas d'essai randomisé qui per- taux de grossesses cliniques, de fausses couches
mette de l'attester formellement. et de grossesses extra-utérines [11]. Par la suite,
d'autres études ont rapporté des résultats simi-
laires [12]. Aghahosseini a montré en 2011 dans
hCG une étude randomisée que la supplémentation
lutéale en œstradiol n'améliore pas les taux d'im-
L'hCG stimule la sécrétion d'œstradiol et de pro- plantation embryonnaire chez la mauvaise répon-
gestérone par les corps jaunes. deuse [13].
Cinq études (746 femmes) retenues dans la Dans la Cochrane de 2011, neuf études
Cochrane de 2011 [2] ont comparé hCG versus (1571 femmes) ont comparé la progestérone à la
placebo ou aucun traitement : le taux de gros- progestérone + œstrogène. Les résultats ont été
sesses évolutives est augmenté mais avec un subdivisés par la voie d'administration et seule
risque significativement plus élevé de syndrome la voie transdermique pourrait être intéressante.
d'hyperstimulation ovarienne. C'est l'absence de premier passage hépatique qui
Cinq études (2117 femmes) ont comparé la pro- peut expliquer l'efficacité de cette voie. Par voie
gestérone à l'hCG et à l'hCG + progestérone et les vaginale, les études sont trop peu nombreuses
résultats sont identiques, sauf pour le risque d'hy- pour conclure [2]. Fahri et al. (2000), dans une
perstimulation qui est accru si on utilise de l'hCG. étude prospective randomisée, a montré un inté-
Les auteurs de la Cochrane 2011 concluent rêt chez les femmes qui avaient un œstradiol supé-
que l'hCG ne devrait plus être utilisée en phase rieur à 2500 pg/mL en protocole long agoniste [14].
lutéale après protocole long agoniste en raison Fatemi en 2010 dans une étude randomisée n'a pas
du risque d'hyperstimulation ovarienne et de montré d'intérêt à l'ajout de 4 mg d'œstradiol en
l'absence de preuve d'une efficacité supplémen- phase lutéale en protocole antagoniste [15]. Une
taire par rapport à la progestérone seule. L'admi- étude randomisée de 2013 sur 110 tentatives de
nistration d'hCG en phase lutéale double le risque FIV en protocole antagoniste a montré une aug-
d'hyperstimulation ovarienne. mentation des taux d 'implantation embryonnaire
200
Chapitre 28. Quel soutien pour la phase lutéale ?
chez les patientes recevant 4 mg de valérate viable dans des conditions qui diminuent ses
d 'œstradiol par voie orale en plus du gel de pro- chances d'implantation [23].
gestérone par rapport à celles recevant de la pro- Les mécanismes potentiels qui ont été impli-
gestérone seule [16]. qués dans la réceptivité endométriale peuvent
être d'ordre immunitaire, liés à une perfusion
utérine trop basse, à une insuffisance de soutien
de la phase lutéale ou à une asynchronie entre
Protocole antagoniste l'endomètre et l'embryon. Différents traitements
et déclenchement adjuvants ont été proposés pour répondre à ces
hypothèses, mais il est souvent difficile de tirer
par agonistes de la GnRH des conclusions cliniques des études proposées
En protocole antagoniste, l'utilisation d'un bolus qui sont souvent limitées [23].
de GnRH agoniste est efficace pour déclencher la
maturité ovocytaire, mais ne permet pas d'assu-
rer le soutien des corps jaunes en début de phase Corticostéroïdes
lutéale car la demi-vie du pic de LH induit par
l'agoniste est court [17, 18]. Dans le modèle du don Les corticostéroïdes ont une activité anti-inflam-
d'ovocytes ou aucune supplémentation n'est réa- matoire et immunosuppressive. Ils pourraient
lisée, les règles peuvent survenir 5 jours après la donc améliorer le micro-environnement intra-
ponction. Les deux méta-analyses en 2006, puis utérin en réduisant la production de cytokines
la Cochrane de 2014 avaient conclu à des taux de pro-inflammatoires de l'endomètre et de l'activité
grossesses plus bas et de fausses couches plus éle- des cellules NK (natural killer) [24]. La plupart des
vés [19, 20]. études utilisent de faibles doses (10 mg de pred-
Depuis, plusieurs supplémentation ont été sug- nisolone/jour) durant la période pré-implantatoire
gérées : l'approche américaine avec de la progesté- (4 à 7 jours), ce qui limite le risque d'effets secon-
rone par voie IM 50 à 75 mg associée à de fortes daires [23].
doses d'œstrogènes en patch jusqu'à quatre patchs La Cochrane 2012 [25] a repris les études
de 0,1 mg d'œstradiol ; l'approche européenne sur l'effet de l'utilisation de corticostéroïdes de
avec de faibles doses d'hCG ou de LH en phase manière empirique en FIV et en ICSI. Quatorze
lutéale pour soutenir le corps jaune. Ceci réduit le études impliquant un total de 1879 couples ont été
risque d'hyperstimulation ovarienne par rapport incluses : les corticostéroïdes n'améliorent pas le
à un déclenchement à l'hCG et permet un profil taux de grossesses cliniques (odds ratio ou OR :
d'œstradiol et de progestérone en phase lutéale 1,16 ; intervalle de confiance ou IC95 % : 0,94–1,44)
plus proche de la physiologie [21]. Humaidan a ni le taux de naissances vivantes (OR : 1,21 ;
démontré en 2013 dans une étude randomisée IC95 % : 0,67–2,19). Une analyse de sous-groupes
qu'avec une dose de 1500 unités d'hCG le jour de de patients a révélé un taux de grossesses signifi-
la ponction, aucune hyperstimulation ovarienne cativement plus élevé chez les FIV qui prennent
n'a été observée, alors que deux cas sont surve- des corticostéroïdes (OR : 1,5 ; IC95 % : 1,05–2,13),
nus lorsqu'une dose itérative a été administrée mais le niveau de preuve n'est pas suffisant pour
5 jours plus tard. Le taux d'hyperstimulation était en recommander l'utilisation.
de 3,4 % après déclenchement par 5000 unités Un débat existe sur l'association entre la présence
d'hCG [22]. d'auto-anticorps (antiphospholipides, anticardioli-
pides, anticoagulant circulant, antithyroïdiens,
antinucléaires, anti-ovariens) et des taux d'im-
plantation embryonnaire plus bas en raison d'une
Adjuvants durant la phase moins bonne perfusion utérine. Les résultats de la
lutéale en FIV/ICSI littérature sont discordants et les séries limitées à
une cinquantaine de femmes chacune. Le niveau
Ils ont pour objectifs d'améliorer la réceptivité de preuve pour en recommander l'utilisation dans
endométriale et d'éviter de transférer un embryon cette indication est bas.
201
Polanski en 2014 a repris les études sur l'utili- une demi-vie plus longue et une augmentation
sation des glucocorticoïdes chez les femmes ayant de la biodisponibilité. L'héparine exerce son effet
un taux de lymphocytes NK élevé et a retrouvé antithrombotique par l'inhibition du facteur Xa
une seule étude qui montrait une augmenta- et de la thrombine. En plus de son action sur la
tion des taux de grossesses cliniques (OR : 1,63, coagulation, l'héparine influe sur l'implantation
IC95 % : 1,00–2,66) et il conclut qu'il n'y a pas embryonnaire par divers mécanismes : l'inhibi-
d'évidence à les utiliser dans cette indication [26]. tion de la production d'insuline-like growth-fac-
tor-binding protein (IGF-BP) ; la régulation du
facteur de croissance épidermique liant l'héparine
Aspirine (heparin-binding epidermal growth factor ou HB-
EGF) ; la réduction de l'expression des molécules
L'aspirine utilisée à faible dose (100 à 160 mg/jour d'adhésion telles que l'E-cadhérine qui favorise
selon les études) est un inhibiteur de la cyclo-oxy- l'invasion trophoblastique ; le blocage de l'activa-
génase, elle transforme la thromboxane A2 en tion du complément ; la modulation de réponses
prostacycline et elle a un effet anti-agrégant pla- inflammatoires [23].
quettaire. Elle a un effet vasodilatateur et augmente Chez les femmes présentant un syndrome anti-
le flux sanguin périphérique et donc utérin. Wada a phospholipide, durant la phase de stimulation ova-
évoqué dès 1994 l'influence positive potentielle sur rienne la cascade de la coagulation est activée et
les taux d'implantation embryonnaire [23]. la fibrinolyse altérée. La thrombophilie provoque
L'effet bénéfique de l'aspirine est établi chez les des micro-thrombus sur le site d'implantation
femmes atteintes du syndrome des antiphospholi- embryonnaire conduisant à une altération de l'in-
pides et présentant des fausses couches à r épétition. vasion des vaisseaux maternels par le syncytiotro-
Il est aussi démontré que l'aspirine peut prévenir phoblaste [23]. Chez ces femmes, l'héparine peut
la pré-éclampsie chez les femmes à risque. potentiellement éviter des anomalies de la placen-
Par contre, son rôle dans l'implantation tation et donc des complications obstétricales.
embryonnaire n'est pas démontré. Après plusieurs L'action sur le taux d'implantation embryon-
méta-analyses contradictoires, la Cochrane 2011 naire est plus controversée. Les études observa-
a conclu que l'utilisation de l'aspirine n'améliore tionnelles ont donné des résultats contradictoires.
pas le taux de grossesses [27]. Dans cette méta- La méta-analyse publiée en 2013 a étudié l'effet
analyse,13 études avec au total 2653 femmes ont des HBPM sur les taux d'implantation chez des
été incluses. Aucune différence significative n'a été femmes présentant au moins trois échecs d'im-
trouvée entre l'aspirine et le groupe témoin pour le plantation [30]. Elle a montré une tendance non
taux de naissances vivantes (risque relatif ou RR : significative à l'amélioration des taux d'implanta-
0,91 ; IC95 % : 0,72–1,15), le taux de grossesses cli- tion embryonnaire et un effet bénéfique très signi-
niques (RR : 1,03 ; IC95 % : 0,91–1,17) et le taux de ficatif sur les taux de naissances et la réduction
fausses couches (RR : 1,10 ; IC95 % : 0,68–1,77). des fausses couches. Ces effets bénéfiques dispa-
Une méta-analyse de 2013 qui compare raissent si on exclut l'étude qui incluait des femmes
131 femmes enceintes après FIV ou ICSI traitées avec thrombophilie. Les auteurs ont conclu que
par aspirine à 137 femmes sous placebo ne retrouve l'utilisation systématique des HBPM comme adju-
pas d'effet bénéfique de l'aspirine initiée en pré- vant dans la FIV ne doit pas être préconisée.
conceptionnel sur la prévention de l'hypertension La Cochrane 2013 [31] comprenait trois études
artérielle gravidique et de la prématurité [28, 29]. dont deux étaient communes à la méta-analyse,
mais la troisième était un essai randomisé qui a
utilisé des HBPM chez des femmes lors du pre-
mier cycle de FIV.
Héparine de bas poids Le niveau de preuve de l'efficacité des HBPM
moléculaire sur l'implantation embryonnaire est faible de
telle sorte que son utilisation en routine dans les
Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) échecs inexpliqués d'implantation n'est pas justi-
sont la forme dépolymérisée de l'héparine avec fiée en dehors des cas de thrombophilie [23, 31].
202
Chapitre 28. Quel soutien pour la phase lutéale ?
Références [15] Fatemi HM, Kolibianakis EM, Camus M, et al.

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204
Quand faut-il conseiller Chapitre 29
d'arrêter l'assistance
médicale à la
procréation classique ?
J.-M. Antoine, E. Mathieu d'Argent, L. Selleret
Lorsque plusieurs tentatives d'assistance médi- sociale à un maximum de six inséminations et/
cale à la procréation (AMP) classique n'ont pas ou quatre ponctions d'ovocytes en vue de fécon-
permis l'obtention d'embryons de bonne qualité dation in vitro (FIV)/intracytoplasmic sperm
ou en l'absence de grossesse après transfert de injection (ICSI), suivies d'au moins un transfert
nombreux embryons frais et congelés, la ques- d'embryon pour l'obtention d'une grossesse,
tion se pose de persister dans cette approche ou constitue un puissant facteur limitant. Lorsque
de conseiller son arrêt [1]. La motivation de nom- le pronostic reste favorable, une 5e (voire une 6e)
breux couples est telle qu'ils demandent souvent à tentative est parfois envisageable aux frais du
poursuivre, y compris s'ils ont connaissance d'un couple, mais il n'est habituellement pas raison-
taux de succès devenu faible. Au motif qu'elle est nable d'aller au-delà.
remboursée dans certaines limites, ils vont par-
fois jusqu'à faire état d'un « droit à l'AMP », voire
d'un « droit à l'enfant ».
N'étant pas prestataire de service mais enga- Non-obtention d'ovocytes
geant sa propre responsabilité, l'équipe clinico- de bonne qualité
biologique n'est pas tenue de répondre positivement
à toute demande. Son évaluation de chaque cas C'est une cause majeure d'arrêt de l'AMP clas-
individuel sur des critères médicaux peut l'amener sique : faible nombre d'ovocytes obtenus, propor-
à conseiller un arrêt de prise en charge en AMP tions trop importantes d'ovocytes dégénératifs ou
classique, lorsque les chances de succès résiduelles immatures à répétition. Les différents facteurs
lui paraissent très faibles et/ou le rapport bénéfice/ étiologiques sont liés entre eux :
risque trop défavorable. • âge avancé de la femme (figure 29.1) : c'est le

facteur clé d'une mauvaise performance à tous
les stades de la procédure et de l'absence de
naissance vivante [2, 3]. Il augmente le coût
Nombre élevé de tentatives pour l'obtention d'un enfant [4] et conduit la
sans résultat Sécurité sociale à arrêter tout remboursement
de l'AMP au 43e anniversaire. Avant ce seuil,
Lorsqu'il est permis de penser qu'elles ont il peut constituer une indication d'arrêt de
toutes été faites dans de bonnes conditions, prise en charge classique si aucune autre cause
le cumul des tentatives faites dans le centre et d'infertilité ne s'y associe, en particulier si des
dans d'autres centres doit être pris en compte. grossesses non évolutives sont déjà survenues
Infertilité
La limitation du remboursement par la Sécurité spontanément ;
205
Figure 29.1 Probabilité d'obtenir une grossesse (conduisant à une naissance vivante) selon l'âge
en début de tentative : spontanément en 12 mois ou en 5 ans, au moyen d'un traitement d'aide
médicale (deux tentatives de FIV) Modèle de simulation (Leridon, 2004 et 2005).
Source : www.ined.fr Les mémos de la Démo – Note d’Analyse. https://www.ined.fr/fr/tout-savoir-population/memos-
demo/analyses/fertilite-age/
• longue durée d'infertilité : il s'agit également probablement du fait d'un problème de qualité
d'un facteur pronostic défavorable, mais son ovocytaire fréquemment associé avec l'âge ;
impact est moins significatif que celui de l'âge • annulations de cycles ou transformation en
de la femme ; insémination intra-utérine pour ne pas perdre
• altération de la réserve ovarienne : en dehors le bénéfice du traitement ;
de l'âge, elle peut être liée également à des anté- • échec du recueil des ovocytes :
cédents familiaux, au tabac, à des antécédents – après élimination d'un déclenchement non
de chirurgie ovarienne, de chimiothérapie et/ou fait ou fait trop tôt par erreur,
de radiothérapie sans possibilité de préservation – il s'agit parfois d'un syndrome des follicules
de la fertilité. Suspectée sur le raccourcissement vides, d'une prépondérance d'ovocytes atré-
des cycles, elle est confirmée par la réduction tiques ou dégénératifs,
du volume ovarien et du compte des follicules – ou surtout d'un problème technique lors de
antraux le 3e jour du cycle et des modifications à la ponction : importante obésité, ovaires très
la même date des dosages plasmatiques d'AMH haut situés, femmes multi-opérées, pelvis très
(anti-mullerian hormone), de FSH (follicle-sti- adhérentiels, antécédents de fistules diges-
mulating hormone) et d'œstradiol. tives, de colostomies, rendant la ponction
L'association d'une insuffisance ovarienne dangereuse et constituant des facteurs de
(influant sur la quantité des ovocytes en réserve) risque en cas de grossesse obtenue, notam-
et d'un âge avancé (altérant leur qualité) est parti- ment de césarienne en urgence.
culièrement défavorable ;
• échec d'une stimulation ovarienne à forte dose
(jusqu'à 450 UI/jour de FSH autorisées) en pro-
tocole adapté au risque de réponse ovarienne
Échecs liés à l'homme
insuffisante : l'augmentation des doses de FSH Ils sont moins fréquents depuis l'ICSI, même s'il
administrées est susceptible d'améliorer le persiste des absences de fécondation après ICSI ou
nombre de follicules obtenus et le taux d'œstra- IMSI (intracytoplasmic morphologically selected
diol plasmatique, mais peu le taux de grossesses, sperm injection) [5].
206
Chapitre 29. Quand faut-il conseiller d'arrêter l'AMP classique ?
L'âge limite de l'homme ne fait pas l'objet d'un angulation majeure, d'une fausse route, condui-
consensus : certains centres retiennent 60 ans, en sant à un transfert sous anesthésie générale, intra-
considérant l'altération progressive de la qualité tubaire par cœlioscopie si au moins une trompe
des spermatozoïdes, le risque malformatif et l'in- est normale ou transmyométrial dans le cas
térêt supposé de l'enfant. Il s'associe souvent à un contraire.
âge également avancé de la partenaire, mais le pro-
blème est plus délicat à trancher lorsqu'elle est jeune
et fertile, avec une différence d'âge très importante.
Échecs du recueil des spermatozoïdes : Échecs répétés d'implantation
lorsqu'ils sont prévisibles et sous réserve d'une
C'est l'étape la plus mal maîtrisée, source de la
qualité de sperme suffisante, une congélation pré-
majorité des échecs, dont les causes potentielles
alable permet de disposer d'une réserve de sper-
sont multiples et encore mal connues [7, 8] :
matozoïdes, en donnant la préférence à un nouvel
• l'insuffisance du nombre et surtout de la
essai de recueil de sperme frais. En cas d'azoos-
qualité des embryons transférés constitue
permie, des prélèvements épididymaires ou testi-
une cause majeure : principalement liée à
culaires, même multiples, peuvent ne pas mettre
l'âge de la femme et à des anomalies chro-
en évidence les spermatozoïdes nécessaires pour
mosomiques ovocytaires, spermatiques ou
la micro-injection.
embryonnaires, elle conduit à un arrêt de
Antécédents de plusieurs biopsies testicu-
développement précoce. Les solutions propo-
laires déjà réalisées : ils conduisent l'équipe
sées n'ont qu'une efficacité relative : change-
médicale ou l'homme lui-même à en refuser une
ment du protocole de stimulation ovarienne,
nouvelle.
amélioration de la surveillance du traite-
Altération majeure de la qualité des sperma-
ment, augmentation du nombre d'embryons
tozoïdes : cryptozoospermie extrême, absence
transférés, cultures prolongées pour une
complète de mobilité et de vitalité, taux de frag-
meilleure sélection des embryons, étude pré-
mentation très élevé non amélioré par des traite-
implantatoire des embryons dans certains
ments préalables, avec absence ou très faible taux
pays ;
de fécondation malgré l'ICSI.
• un épaississement ou une dureté anormale de
la zone pellucide entourant l'embryon peuvent
rendre impossible sa sortie hors de cette enve-
Échecs du développement loppe : l'éclosion assistée permet certains suc-
cès ;
embryonnaire in vitro • l'endomètre peut être rendu impropre à la
nidation par des perturbations hormonales,
Ils peuvent être liés à l'un des deux gamètes, ou
post-traumatiques (synéchies fibreuses éten-
aux deux. Ils se manifestent par : une fragmen-
dues), infectieuses, immunologiques, vascu-
tation précoce des embryons faisant proposer
laires ;
un transfert au stade zygote [6], un blocage de
• diverses anomalies du myomètre, comme une
leur développement et finalement peu ou pas
adénomyose majeure ou un utérus polymyo-
d'embryons transférables, sans jamais d'embryon
mateux multi-opéré, réduisent les chances
congelé.
d'implantations de façon définitive.
Échecs du transfert Échecs de l'évolution

embryonnaire dans la cavité des grossesses
utérine
Les grossesses biochimiques ou non évolutives à
Il peut s'avérer difficile voire impossible du fait répétition sont liées principalement à l'âge mater-
d'une sténose cervicale infranchissable, d'une nel élevé.
207
Risques excessifs les chances de succès faibles mais non nulles, dont
témoignent parfois certaines bonnes surprises
Une allergie au traitement de stimulation, un tardives.
risque de cancer post-AMP, un antécédent d'hy-
perstimulation grave, un risque hémorragique, Références
infectieux, thrombo-embolique, psychiatrique, [1] Check JH. In vitro fertilization is expensive : when
lié à la grossesse tardive (hypertension, diabète, should a couple be advised to stop trying with their
hypertension artérielle), à un utérus multicica- own gametes and seek other options ? Review of
triciel, à un antécédent de placenta accreta, de three cases. Clin Exp Obstet Gynecol 2008 ; 35 : 5–9.
rupture utérine malgré le transfert embryon- [2] Pouly JL, Ouziel L, Gremeau AS, et al. Analyse des
naire unique, peuvent dans certains cas sévères facteurs influençant les taux cumulatifs d'accouche-
ment en AMP sur une cohorte de 1001 couples.
conduire à conseiller un arrêt de l'AMP classique. Gynecol Obstet Fertil 2012 ; 40 : 219–25.
[3] Bhattacharya S, Maheshwari A, Mollison J. Factors
associated with failed treatment : an analysis of
121,744 women embarking on their first IVF cycles.
Conclusion PLoS One 2013 ; 8. e82249.
[4] Griffiths A, Dyer SM, Lord SJ, et al. A cost-effectiveness
analysis of in-vitro fertilization by maternal age
Toutes ces données doivent faire l'objet d'une
and number of treatment attempts. Hum Reprod
analyse bénéfice/risque précise en réunion de 2010 ; 25 : 924–31.
concertation pluridisciplinaire. Chaque décision [5] Durand M, Sifer C. Échecs complets de fécondation
est suivie d'un compte rendu écrit, qui est adressé après FIV ou ICSI : peut-on les prédire ? Conduite à
au couple et aux médecins correspondants. Tout tenir ? Gynecol Obstet Fertil 2013 ; 41 : 727–34.
avis d'arrêt de prise en charge est accompagné [6] Sermondade N, Delarouzière V, Ravel C, et al.
Characterization of a recurrent poor-quality embryo
d'une proposition d'en rediscuter pour expliquer morphology phenotype and zygote transfer as a res-
les arguments médicaux et proposer d'autres cue strategy. Reprod Biomed Online 2012 ; 24 :
approches palliatives comme le don d'ovocytes, 403–9.
le don de sperme, l'accueil d'embryons ou l'adop- [7] Polanski LT, Baumgarten MN, Quenby S, et al. What
tion. À la demande du couple, les éléments du exactly do we mean by 'recurrent implantation fai-
dossier peuvent être transférés à une autre équipe lure' ? A systematic review and opinion. Reprod
Biomed Online 2014 ; 28 : 409–23.
médicale, en vue d'un second avis. En dernier [8] Coughlan C, Ledger W, Wang Q, et al. Recurrent
recours, il reste à suggérer au couple la poursuite implantation failure : definition and management.
d'essais de grossesse spontanée, en lui rappelant Reprod Biomed Online 2014 ; 28 : 14–38.
208
La transparence : Chapitre 30
comment exprimer
les résultats
de l'assistance médicale
à la procréation ?
J. Belaisch-Allart
La transparence des résultats en assistance en charge. Il est donc fondamental de mettre au

médicale à la procréation (AMP), bien qu'iné- point un indicateur qui permette de connaître
luctable avec l'évolution de la société, reste un la qualité des centres tout en éliminant l'effet
sujet de controverse [1, 2]. La difficulté de cette clientèle.
transparence est qu'elle correspond à la publi-
cation de résultats complexes, les résultats d'un
centre dépendants de multiples facteurs. L'âge
de la patiente et le rang de tentative sont des
Les résultats de l'assistance
facteurs pronostiques importants [3–5], l'indi- médicale à la procréation :
cation de la prise en charge joue également un les taux de grossesses
rôle majeur, les résultats varient aussi selon le
nombre d'embryons transférés [6]. La transpa- Les résultats de l'AMP, c'est-à-dire les taux de gros-
rence dite brute (tant de grossesses pour tant de sesses obtenus, s'expriment par un rapport avec au
tentatives) avec affichage public des résultats, dénominateur les grossesses et au numérateur les
centre par centre, suscite une certaine inquié- tentatives. Le premier problème est la définition
tude. Pour pouvoir afficher de bons résultats, de ces deux items. Le second et plus important
certains centres ne seraient-ils pas tentés de ne problème est que ces résultats dépendent non
sélectionner que les cas favorables ? Les don- seulement de la qualité d'un centre mais aussi
nées mises en ligne en 2014 par l'Agence de la des caractéristiques des couples pris en charge
biomédecine (ABM), portant sur l'année 2012, [1–5, 7]. Si en moyenne en France, une tenta-
démontrent que tous les centres ne prennent pas tive FIV (fécondation in vitro) ou ICSI (intra-
en charge les mêmes patientes, ainsi la propor- cytoplasmic sperm injection) sur cinq aboutit à
tion de femme de 38 ans et plus est en moyenne une naissance (résultats ABM 2014 sur l'année
en France de 24,4 % mais varie de 7,1 à 48,1 % 2012) (figure 30.1), ces résultats varient selon de
selon les centres. Or l'âge des femmes est, dans multiples paramètres : âge de la femme, réserve
toute la littérature, l'un des premiers facteurs ovarienne, poids, éventuel tabagisme, rang de la
de succès [7]. La transparence est une arme à tentative, durée de l'infertilité et étiologie et …
double tranchant, à manier avec précaution. Elle qualité des centres.
risque d'aboutir à l'inverse de l'effet qualité sou- Le problème de définition des grossesses et des
Infertilité
haité, en favorisant la sélection des couples pris tentatives peut ou pourrait se résoudre. Si dans
209
Figure 30.1 Taux standardisés d'accouchements, issus de transferts d'embryons congelés,

rapportés au nombre de décongélations : test statistique d'écart à la moyenne nationale,
méthode du funnel plot (a et b).
Ligne bleue : intervalle de confiance à 99 % ; ligne pointillée : intervalle de confiance à 95 % ; ligne rouge : taux national.
Source : résultats ABM 2014 sur l'année 2012. http://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/nationalresumefiv2012.pdf
les premiers temps de la FIV, un dosage d'hCG pour définir les grossesses cliniques (bien que
(human chorionic gonadotropin) positif suffisait dans d'autres pays la grossesse clinique débute
pour définir une grossesse, un dosage supérieur à 100 mU/mL). Un sac vu à l'échographie per-
à 1000 mU/mL est désormais requis en France met de parler de grossesse échographique. Tout
210
Chapitre 30. La transparence : comment exprimer les résultats de l'AMP ?
le problème est que tous les centres ne font pas à bonne réponse ovarienne, dans leurs premières
la première échographie au même terme et que tentatives… ou au contraire les cas défavorables).
certains vont comptabiliser des grossesses que les Il n'y a pas que l'âge des femmes qui intervient,
autres n'auront pas vues. Le problème des gros- le rang de la tentative, le poids, le tabagisme et la
sesses extra-utérines (GEU) et des fausses couches qualité de la réponse ovarienne (qui peut être liée
n'est pas simple, si l'œuf est visible dans la trompe, à l'âge, mais il existe des mauvaises répondeuses
c'est une grossesse échographique, dans le cas jeunes) jouent également sur les résultats d'un
contraire, la GEU n'est pas comptabilisée. L'idéal centre [5]. Les données FIVNAT 2004 rapportent
est donc de parler de bébé né en bonne santé par aussi qu'il existe une relation entre le nombre
tentative débutée [6], mais les 9 mois de grossesse, d'ovocytes recueillis et le taux de grossesses en
plus le temps de colliger les données des accou- FIV, or le nombre d'ovocytes obtenus est fonction
chements ne permettent de connaître les résultats du centre (par le biais du choix du type de sti-
de l'année N que l'année N+2. D'où la tentation mulation de l'ovulation) mais aussi de la réponse
de s'exprimer en grossesse évolutive, c'est-à-dire ovarienne, donc de la femme [9]. Nous avions
ayant dépassé 12 semaines d'aménorrhée. Ce taux démontré à Sèvres que, à âge égal, les taux de
permet une bonne appréciation, car les taux de succès sont significativement différents selon que
fausses couches spontanées (FCS) tardives (après le nombre d'ovocytes recueillis est supérieur ou
12 semaines d'aménorrhée) sont très faibles. Les inférieur à cinq (donc que la femme soit bonne ou
grossesses prises en compte peuvent être soit uni- mauvaise répondeuse), nombre lui-même fonc-
quement les grossesses issues de transferts d'em- tion de la réserve ovarienne, et que la sélection des
bryons frais soit toutes les grossesses issues de la patientes à réserve ovarienne satisfaisante permet-
même tentative qu'elles proviennent d'embryons trait d'afficher des taux de succès satisfaisants [10].
frais ou d'embryons congelés [8]. De la même Il est également démontré que les meilleurs
façon au dénominateur, les tentatives peuvent être taux de succès s'observent dans les pays comme
définies par tous les cycles commencés (y compris le Danemark qui ont le plus fort taux d'AMP par
ceux que l'on interrompt pour réponse ovarienne millions d'habitants, ce qui est habituellement
insuffisante ou plus rarement excessive) ou par les interprété par le fait que des femmes peu infer-
ponctions ou par les transferts d'embryons. Les tiles rapidement prises en AMP (bons cas ?) sont
arguments utilisés pour défendre tel ou tel indica- plus facilement enceintes que des femmes ayant
teur sont en général de bonne qualité, ce qui ajoute une véritable infertilité [2]. On ne peut pas nier
à la confusion : si un centre pratique beaucoup de que les résultats d'un centre soient fonction des
tentatives en congelant tous les embryons, il lui patientes prises en charge, même si la qualité du
paraît plus logique d'exprimer ses résultats par centre intervient également.
transferts ou de regrouper les résultats des trans-
ferts d'embryons frais et congelés.
Quels que soient les items retenus, le rapport
obtenu sera un taux brut, or ce taux est fonction La transparence idéale
des caractéristiques des couples pris en charge, au existe-t-elle ?
premier rang desquels l'âge de la femme. Régu-
lièrement des palmarès sont publiés par la presse Si la transparence des résultats en AMP est solli-
prenant en compte ces résultats bruts, palma- citée par la majorité des professionnels, tous sou-
rès qui certes font vendre mais dont il n'est pas haitent qu'elle fasse appel à des critères permettant
évident qu'ils soient bénéfiques pour les couples… une comparaison équitable [11]. Cette présentation
tant ils poussent à l'hypersélection des patientes idéale des résultats reste à définir. Elle nécessite
(ne prendre en charge que les « bons cas », les une analyse fine des données prenant en compte,
femmes les plus jeunes et répondant bien à la sti- certes, les taux de grossesses par ponction et
mulation de l'ovulation). Il faudrait disposer d'un transfert, mais également les politiques du centre
bon indicateur, pour comparer les centres avant en termes de recrutement des patientes, d'annula-
d'afficher les résultats, or la population sélection- tions de cycles et de congélation embryonnaire ; il
née idéale permettant la comparaison entre les faudrait mettre au point un indicateur représen-
centres n'est pas aisée à cerner (les femmes jeunes, tant fidèlement la qualité de chaque centre. Depuis
211
plus de 10 ans, les acteurs de l'AMP réfléchissent • prendre en compte les déprogrammations dont
à cet indicateur sans arriver à se mettre d'accord. le taux d'un centre à l'autre va de 3 à 25 % ;
La qualité se mesure-t-elle sur les résultats obtenus • tenir compte de la politique de transfert et donc
dans les bons cas (cas faciles, ces couples obtien- rendre un résultat corrigé d'un facteur « bébé
draient une grossesse dans tous les centres) ou au par embryon transféré ».
contraire sur les résultats obtenus dans les mauvais De la sorte, il serait possible d'arriver à un
cas (la qualité se mesure dans la difficulté) ? Pour- seul chiffre par centre ce qui, écrivent Pouly et
quoi ne pas retenir les premières tentatives des Larue, « fera le bonheur des médias et qui évi-
femmes de moins de 38 ans, à ovulation normale, tera les palabres sur la spécificité de chacun ».
stérilité tubaire ou ICSI, ce que proposent la majo- Ce chiffre serait un taux d'accouchements cor-
rité des fivistes ? Les épidémiologistes rétorquent rigé par cycle commencé pour des patientes
que pour des centres moyens de 500 ponctions/ standardisées [2].
an, les effectifs retenus seraient trop faibles et que D'autres indicateurs de qualité ont été évo-
la variabilité des résultats et leurs écarts types ne qués : l'accueil ; le délai de prise en charge ;
permettraient plus aucune comparaison. La litté- l'organisation ; la proportion de refus de rendez-
rature actuelle sur ce sujet est pauvre. Le plus sou- vous ou de refus de prise en charge ; l'attente en
vent, l'indicateur principal fait appel au taux de consultation, aux dosages hormonaux ou aux
naissance vivante unique par tentative initiée [3, échographies [1]. Tout cela est bien difficile à
4, 12], prenant en considération les naissances prendre en compte et pourtant pourrait faire
liées à la congélation embryonnaire [13]. Il appa- partie de la transparence !
raît difficile de résumer toute une activité par un
seul paramètre et la détermination d'indicateurs
semble plus souhaitable [8]. Résultats publiés en France :
De nombreux indicateurs complémentaires l'Agence de la biomédecine
ont été proposés : le nombre des tentatives réali-
sées dans le centre, la proportion de femmes de La loi de bioéthique de 2011 a prévu que l'Agence
40 ans et plus acceptées (reflet de la tolérance ?), de la biomédecine (ABM) publie régulièrement
la proportion de FIV et d'ICSI (est-il vraiment les résultats des activités des centres d'A MP
mieux de faire moins d'ICSI ?), le nombre d'em- en tenant compte des caractéristiques de leur
bryons transférés (reflet de la politique du centre patientèle et en particulier de l'âge des femmes.
mais aussi de l'âge des candidates ou de la qua- Pour la première fois un rapport de ce type a été
lité des embryons), la proportion de femmes avec mis en ligne le 19 juillet 2013 sur le site Internet
embryons congelés, le taux de grossesses après de l'ABM (http://www.agence-biomedecine.fr/
congélation d'embryon. Chacun choisit l'item qui Evaluation-des-resultats-des). Il présente l'éva-
avantage son centre [2]. luation des résultats des centres d'A MP en France
Pouly et Larue ont proposé cinq items pour une en 2010 (FIV/ICSI intraconjugales), en tenant
comparaison équitable des centres : compte des caractéristiques de leur patientèle et
• ne pas prendre en compte les patientes « âgées » du nombre de tentatives effectuées, en se basant
que certains centres refusent et d'autres sur les rapports d'activité, envoyés chaque année
acceptent donc exclure toutes patientes de plus par les centres à l'ABM. Depuis cette publication
de 37 ans ; princeps, l'ABM a mis en ligne les résultats des
• ne pas prendre en compte les patientes mises années 2011 et 2012.
trop vite en FIV (comme c'est visiblement le cas L'objectif général est de comparer les résultats
au Danemark qui fait 3 fois plus de FIV pour des centres à la moyenne nationale. L'objectif de
les femmes de moins de 30 ans que nous) donc l'analyse statistique est de mettre en place un
exclure les femmes de moins de 30 ans ; test qui permet de comparer le nombre d'accou-
• ne pas prendre en compte des tentatives de rang chements observés dans les centres au nombre
élevé qui sont récusées par certains centres et attendu sous l'hypothèse de la moyenne nationale,
acceptées par d'autres et donc ne prendre que en tenant compte des caractéristiques des patien-
les tentatives de rang 1 (ou 1 et 2) ; tèles dans les centres. La méthode consiste donc à
212
Chapitre 30. La transparence : comment exprimer les résultats de l'AMP ?
comparer non pas les taux bruts d'accouchements réalité. L'ABM a tenté ainsi de faire une évaluation
par ponction mais des taux standardisés, sur les adaptée de la patientèle de chaque centre et même
caractéristiques de la patientèle. Les disparités si cette présentation n'est pas parfaite et doit clai-
des centres vis-à-vis des patientèles (âge, nombre rement être améliorée, elle paraît cependant à la
d'ovocytes recueillis, nombre d'embryons obte- plupart des professionnels préférable aux palma-
nus) sont ainsi prises en compte. Quatre indica- rès bruts des journalistes et à ce titre elle mérite
teurs ont été testés : d'être connue des médecins pour qu'ils puissent
• le taux d'accouchements, issus d'embryons l'expliquer à leurs patients.
frais, rapporté au nombre de ponctions ; La transparence est inévitable, il faut rester
• le taux d'accouchements, issus d'embryons frais conscient de la tentation pour certains de l'utiliser
ou congelés, rapporté au nombre de ponctions ; comme un argument commercial et veiller à cette
• le taux d'accouchements, issus d'embryons dérive mais bien gérée, elle est un facteur de qualité.
congelés, rapporté au nombre de décongélations ;
• la fréquence des accouchements multiples.
Les résultats sont présentés sous forme gra- Note du coordonnateur
phique : le funnel plot (diagramme en entonnoir) De nombreux pays, dont les USA, rendent
représente l'intervalle de confiance autour de la accessibles et aisément lisibles (à l'opposé
moyenne nationale en fonction du volume d'acti- de l'Agence de Biomédecine en France) leurs
vité. Pour permettre la lisibilité, chaque indicateur résultats via internet. Par exemple, tous les
fait l'objet de deux graphiques, les 104 centres (en résultats des 440 cliniques américaines clas-
2010) ayant été répartis au hasard sur deux funnel sées par âge des patients sont accessibles sur
le site du CDC Atlanta Assisted Reproductive
plots. Les centres dont les résultats standardisés
Technology (ART) (www.cdc.gov/art/). Les
se trouvent en dehors de l'intervalle de confiance
résultats globaux sont d'ailleurs supérieurs
s'écartent significativement de la moyenne natio-
aux nôtres. La transparence ne serait-elle pas
nale. À l'intérieur de l'intervalle de confiance,
un facteur d'émulation vers le mieux faire ?
les centres ne peuvent être distingués ni de la
moyenne nationale, ni les uns vis-à-vis des autres.
Cette méthode ne permet pas de comparer les
centres entre eux puisque l'intervalle de confiance
du taux d'accouchements de chaque centre n'est Références
pas disponible. Ce n'est pas un palmarès mais une [1] Belaisch-Allart J. Transparence des résultats en
évaluation de la qualité des centres en essayant assistance médicale à la procréation : oui, mais….
de voir quels seraient leurs résultats à patientèle Gynecol Obstet Fertil 2006 ; 34 : 430–1.
identique pour gommer les caractéristiques des [2] Larue L, Pouly JL. Transparence des résultats en
femmes prises en charge, le but étant d'aider les assistance médicale à la procréation. Gynecol Obstet
Fertil 2006 ; 34 : 770–3.
centres dont les résultats sont nettement en des-
[3] Baker V, Luke B, Brown M, et al. Multivariate analy-
sous de la moyenne et non de les comparer. Le sis of factors affecting probability of pregnancy and
taux d'accouchements, issus d'embryons frais live birth with in vitro fertilization : an analysis of
ou congelés, rapporté au nombre de ponctions the Society for Assisted Reproductive Technology
de l'année, est destiné à estimer le taux d'accou- Clinic Outcomes Reporting System. Fertil Steril
chements « cumulés » issus d'une ponction. Ces 2010 ; 94 : 1410–6.
[4] Gunby J, Bissonnette F, Librach C, Cowan L, Group
résultats sont destinés aux professionnels mais of the Canadian Fertility and Andrology Society.
d'accès libre sur le site de l'ABM, donc peuvent Assisted reproductive technologies in Canada : 2007
être consultés par tous, un numéro renvoyant en results from the Canadian ART register. Fertil Steril
clair à chaque centre. Jusqu'à 2015, ces chiffres ont 2011 ; 95 : 542–7.
été extraits des rapports agrégés que les centres [5] Cabry-Goubet R, Lourdel E, Brzakowski M, et al.
d'AMP ont l'obligation d'envoyer chaque année Facteurs prédictifs de grossesses en cas de transfert
de deux embryons au cours de tentatives « Top
à l'ABM. Mais depuis 2014, nous avons l'obliga- Quality ». Gynecol Obstet 2013 ; 41 : 168–72.
tion d'envoyer nos données fiche par fiche et c'est [6] Barnhart K. Live birth is the correct outcome for cli-
à partir de données individuelles que seront cal- nical trials evaluating therapy for the infertile
culés les taux, ce qui sera un plus juste reflet de la couple. Fertil Steril 2014 ; 101 : 1205–8.
213
[7] Basille C, Hesters L, Bourrier MC, et al. La stabilité [11] Cabry-Goubet R, Boulard V, Lourdel E, et al. Com-
des résultats en fécondation in vitro est-elle possible ? ment présenter les résultats des centres d'A MP :
J Gynecol Obstet Biol Reprod 2009 ; 38 : 312–20. enquête auprès des professionnels des centres fran-
[8] Tiitinen A, Hyden-Granskog C, Gissier M. The value çais et application aux résultats du centre d'A MP
of cryopreservation on cumulative pregnancy rates du CHU d'Amiens. Gynecol Obstet Fertil 2012 ; 40 :
per single oocyte retrieval should not be forgotten. 24–30.
Hum Reprod 2004 ; 19 : 2439–41. [12] Heijnen EM, Macklon NS, Fauser BC. What is the
[9] FIVNAT. Dossier FIVNAT, brochure Organon ; édi- most relevant standard of success in assisted repro-
tion 2004 ; 2004. duction ? The next step to improving outcomes of
[10] Belaisch-Allart J, Kulski O, Mayenga JM, et al. Trans- IVF : consider the whole treatment. Hum Reprod
parence des résultats en AMP : Oui… mais quelle 2004 ; 19 : 1936–8.
transparence ? L'âge de la femme n'est pas le seul [13] Land JA, Evers JL. What is the most relevant stan-
paramètre à prendre en compte. Poster 15es Journées dard of success in AR ? Defining outcome in ART :
de la Fédération française d'étude de la reproduction a Gordian knot of safety, efficacy and quality. Hum
(FFER). 6–8 octobre 2010. Paris. Reprod 2004 ; 19 : 1046–8.
214
Les enfants de C hapitre
31
l'assistance médicale à la
procréation : des enfants
« comme les autres »
S. Epelboin
On estime à plus de six millions le nombre d'en- le sensationnel de pratiques contestables mais
fants nés après assistance médicale à la procréation marginales, d'où l'intérêt fondamental des études
(AMP) dans le monde en 2015. En 1978, Louise scientifiques menées sur de larges cohortes cas-
Brown était la première enfant née par féconda- témoins d'enfants issus des techniques, portant
tion in vitro (FIV) parmi les 128 000 000 enfants sur leur santé néonatale, les malformations, leur
venus au monde cette année-là. Les bilans mon- développement.
diaux font état d'une progression persistante du Durant la période préconceptionnelle, l'em-
nombre de tentatives et de naissances annuelles, bryon subit des influences à la fois extrinsèques
ainsi le bilan pour l'année 2011, présenté en 2015, et intrinsèques qui peuvent altérer son dévelop-
indique-t-il 241 535 naissances répertoriées, soit pement, avec de possibles conséquences en pré-
une augmentation de 7,4 % par rapport à l'année mais aussi post-natal ou encore à plus long terme.
précédente, et 284 159 enfants, ce qui témoigne Les études sur la santé néonatale des enfants
de la fréquence encore élevée des grossesses sont nombreuses, mais la démarche de suivi des
multiples (l'estimation intégrant les pays qui ne enfants, pour utile qu'elle soit, est plus délicate,
participent pas ou incomplètement aux registres impliquant une intrusion dans la vie des familles,
pris en compte est d'environ 430 000 enfants dans car rendant nécessaire la collaboration des parents
l'année). En France, près de 3 % des naissances qui acceptent de s'enrôler dans des enquêtes par
contemporaines sont consécutives à une AMP, ce questionnaires, ou de soumettre leurs enfants à des
qui signifie qu'environ un enfant né sur quarante examens itératifs, alors qu'ils pourraient souhaiter
a été conçu par AMP. Parallèlement, l'activité de oublier le parcours d'infertilité qui a été le leur et
cryopréservation et transfert embryonnaire dif- ne pas particulariser leurs enfants. Par ailleurs, les
féré est en croissance. études sont rarement en mesure de faire la part,

Au total, d'un fait divers qui souleva en son dans l'étiologie des problématiques retrouvées,
temps bien des passions, sans cesse renouvelées à entre :
chaque avancée technologique, les naissances par • les facteurs prédisposants liés à l'infertilité
AMP sont devenues une réalité sociale. Modes parentale, les conséquences de la stimulation
de conception connus et admis du grand public, hormonale ou les techniques elles-mêmes, les
les procréations assistées sont cependant encore trois étant souvent intriqués (FIV classique
à l'origine de représentations fantasmatiques, de ou ICSI, préparation spermatique, mani-
l'ordre paradoxal de l'excès, des dérives ou des pulation des ovocytes, milieux de culture
manques, et les enfants qui en sont conçus encore embryonnaire, culture prolongée au stade
bien souvent considérés comme « hors norme ». de blastocyste, éclosion assistée, congélation
Infertilité
Les médias relaient l'information en misant sur embryonnaire…) ;
215
• et les pathologies consécutives à la grossesse constate une augmentation significative de pré-

(grossesses multiples, existence d'un jumeau dit maturité, et de petit poids de naissance comparés
« évanescent » en début de grossesse ultérieure- aux enfants « d'emblée » uniques. Dans la cohorte
ment unique, prématurité, retard de croissance, des enfants uniques, 10,4 % étaient issus d'une
complication de l'accouchement). grossesse gémellaire débutante, ce qui est spéci-
Il faut également évoquer les variations métho- fique des grossesses post-AMP et transfert mul-
dologiques rencontrées dans les études de suivi tiple.
d'enfants, rendant difficile leur lisibilité, qu'elles Aucune étude ne relève de différence signi-
soient prospectives ou rétrospectives, telles que ficative dans les complications observées selon
la fiabilité de la population témoin, les critères la technique initiale FIV et ICSI ou l'origine des
d'appariement, l'importance et l'exhaustivité des spermatozoïdes utilisés.
cohortes, le pourcentage et la signification des
perdus de vue, le type de tests utilisés et la classi- Technique de congélation
fication des anomalies.
embryonnaire
Faire la part des choses est ardu, mais l'iden-
tification des facteurs de risque et la lecture cri- Bien que la technique visant à différer l'évolu-
tique des travaux dans ce domaine répondent à la tion naturelle de l'embryon par la congélation
nécessité de disposer d'une information claire à ait pu faire craindre une prise de risque quant
délivrer aux couples candidats à l'AMP. à son développement ultérieur, les connais-
Nous envisagerons successivement les don- sances actuelles sont rassurantes. Plusieurs
nées médicales connues sur la santé et le études récentes cas-témoins sur de larges
développement des enfants, puis celles, plus cohortes d'enfants concordent pour indiquer
socio-anthropologiques ou psychologiques, que la cryopréservation embryonnaire n'altère
dominées par les questions de filiation concer- pas les paramètres de santé à la naissance [5–7].
nant les enfants issus de conception ayant fait Après cryopréservation et transfert ultérieur, il
appel à un tiers donneur. n'existe aucune différence concernant la morta-
lité périnatale, le taux de prématurité est iden-
tique dans quatre études et moindre dans deux,
Données médicales le pourcentage de petit poids de naissance est
moindre : ces données sont extrêmement rassu-
Données périnatales rantes. Néanmoins, les études les plus récentes
soulignent un poids moyen des enfants à la
Les grossesses après AMP présentent de façon naissance plus élevé de plus de 100 g comparé
générale plus de complications que les gros- à celui d'enfants nés de transferts frais, ainsi
sesses naturelles, avec un risque augmenté de qu'un pourcentage d'enfants macrosomes au-
prématurité, de petit poids de naissance et de delà du 90 e et 95e percentile significativement
mortalité périnatale. Ce sur-risque a longtemps plus élevé :la signification, le mécanisme et
été attribué aux seules grossesses multiples qui les conséquences potentielles de ces données
engendrent par elles-mêmes plus de risques néo- ne sont pas encore très clairs [8]. La réponse à
nataux [1]. Cependant, plusieurs études ont mis ces questions est pourtant fondamentale dans
en évidence un taux de prématurité et d'hypo- le contexte actuel où les transferts différés par
trophie 2 fois supérieur chez les singletons nés congélation embryonnaire prennent une place
après FIV comparés à une conception naturelle. grandissante au sein des techniques, encou-
Il semblerait pour certains que le risque soit dû ragés par les bons résultats de la congélation
à la prise en charge en AMP et non à l'infertilité rapide ou vitrification, motivés notamment
per se [2]. Pour d'autres, cette augmentation des par :
risques néonéonataux serait liée à l'infertilité des • le bénéfice d'éviter les hyperstimulations ova-
parents [3]. riennes menaçant les femmes en cas de réponse
Pinborg [4] isole en 2005 les données du registre forte et transfert immédiat ;
danois d'AMP concernant 642 « survivants » d'un • la meilleure implantation embryonnaire dans
« vanishing co-twin », ou jumeau évanescent,et un cycle sans hyperstimulation.
216
Chapitre 31. Les enfants de l'AMP : des enfants « comme les autres »
Impact des grossesses multiples plications des grossesses multiples représentent

sur la survenue de complications donc les complications majeures des naissances
après AMP, écrasant le rôle de la technique
périnatales comme le montre l'étude de la santé néonatale
L'AMP a eu, et a encore, une responsabilité impor- des jumeaux dans la cohorte danoise, comparable
tante dans la genèse de grossesses multiples. À dans deux populations, 3438 jumeaux IVF/ICSI
titre d'exemple, elle représentait 0,7 % des gros- et 10 362 conçus naturellement [11].
sesses aux États-Unis entre 1997 et 1999, 0,3 %
des grossesses uniques mais 11,5 % des grossesses
Malformations et anomalies
gémellaires, et jusqu'à 47 % des grossesses mul-
tiples de haut rang (> 2) [9]. congénitales
La prise de conscience a bien sûr d'abord C'est dans ce domaine sensible que les variations
concerné les grossesses de haut rang – triples et méthodologiques des études revêtent la plus
plus – et ses corollaires pour les enfants : pré- grande importance. Outre celles évoquées plus
maturité souvent sévère, retard de croissance, haut, d'autres, plus spécifiques, vont générer des
débuts de vie en néonatalogie ou réanimation, conclusions contradictoires : mode de recueil
handicaps séquellaires. Dans certains pays néan- (dossier pédiatrique ou questionnaire parental),
moins, au nom du rendement, de la charge finan- classification de la pathologie, date de recueil
cière imputée aux couples réalisant une AMP, (post-natal immédiat ou suivi évolutif), prise en
le transfert facile de trois embryons ou plus est compte ou non des malformations ou anoma-
encore pratique courante (et ce dans des pays où lies congénitales détectées en anténatal et ayant
les infrastructures permettant la prise en charge conduit à une interruption médicale de grossesse.
obstétricale et néonatale des naissances multiples Tous ces éléments doivent faire l'objet de lec-
ne sont pas toujours optimales). En Europe, si le tures critiques des travaux existants. Notamment
nombre d'embryons transférés a drastiquement la classification des malformations peut porter
diminué, ce n'est qu'au début des années 2000 à débat : à titre d'exemple, une des premières
que la réflexion a porté sur les conséquences des études sur les malformations après ICSI publiée
grossesses gémellaires. Certains pays ont inscrit par l'équipe pionnière belge retrouvait sur un
dans leur loi ou leurs guides de bonne pratique total de 76 % des enfants nés de 1991 à 1994 un
le transfert sélectif d'embryon unique chez les taux de 3,3 % de malformations majeures et un
couples dont la femme est jeune et le pronostic taux de 20 % de malformations mineures [12].
optimiste [10]. Dans les pays où le nombre d'em- Après reclassification par des généticiens austra-
bryons transférés n'est pas réglementairement liens, ces taux passaient respectivement à 7,4 % et
encadré, la prise de risque de grossesse gémellaire 0,7 % [13].
par le transfert de deux embryons subsiste, dans La problématique particulière de l'ICSI est
le souci de maintenir les résultats, et sous la fré- doublement liée à l'indication (infertilité de
quente pression des couples dont les arguments l'homme) et à la technique de micro-injection
dominants sont la crainte de perte de chances en de l'ovule. Les risques malformatifs sont poten-
cas de transfert mono-embryonnaire, le désir de tiellement liés à l'infertilité masculine en raison
rattrapage du temps perdu, la considération de la du lien entre l'importance des perturbations
grossesse gémellaire comme banale (1/80 dans la spermatiques et la fréquence d'anomalies chro-
population générale), dans la méconnaissance de mosomiques chez l'homme oligospermique,
l'augmentation des complications pour la mère et multipliée jusqu'à un facteur 10. Cependant,
l'enfant. la population d'hommes ayant recours à l'ICSI
L'augmentation des complications est constante est hétérogène, selon que la pathologie sperma-
dans toutes les études et identique pour les tique est d'origine endocrine, génétique, toxique,
enfants nés de FIV et d'ICSI. De multiples études infectieuse ou autre.
concordent depuis plus de 10 ans pour estimer Les premières études ont néanmoins rapporté
que prématurité, hypotrophie, mortalité périna- un taux identique de malformations chez les
tale concernent 2 à 5 fois plus fréquemment les enfants conçus par FIV ou ICSI par rapport aux
jumeaux que les enfants uniques [1]. Les com- enfants nés après conception naturelle [1, 14].
217
Par la suite, des données contradictoires ont été indiquent la difficulté à relier les épimutations
publiées, la plupart des études postérieures allant recherchées et l'AMP. L'ensemble des travaux rap-
dans le sens d'une augmentation des taux de mal- portent pour le syndrome de Beckwith-Wiedman
formations congénitales par rapport à la popula- un risque de 4 à 9 fois plus élevé chez les enfants
tion générale, sans différence entre la FIV et l'ICSI conçus par AMP par rapport à la population
ou la congélation embryonnaire [15, 16]. Deux générale. Cette association entre AMP et épige-
études sont citées à titre d'exemple : nèse n'est pas surprenante quand on connaît les
• l'étude référente de Hansen de 2002 est une intrications entre le cycle de l'empreinte parentale
étude de trois registres australiens : celui des et les différentes phases du développement. La
naissances dans la population générale, celui rareté de ces pathologies les rend néanmoins heu-
des naissances après AMP et celui des malfor- reusement très minoritaires.
mations majeures (MM) chez les enfants nés
de 1993 à 1997 [16, 17] ; 8,6 % des enfants ICSI Développement staturo-pondéral
et 9 % des enfants FIV présentent à 1 an une
MM contre 4,2 % chez ceux de la population et psychomoteur
générale, les résultats étant identiques chez les L'excellente méta-analyse de Ludwig [3] consti-
enfants uniques. Après appariement sur l'âge tue, notamment, une revue de l'ensemble des
maternel et la parité, la mise en cause des tech- études avec cas-contrôle sur le développement des
niques n'était pas exclue ; enfants issus de l'ICSI.
• l'étude-questionnaire de Belva (2007) est inté-
ressante car elle décrit le suivi à 8 ans d'enfants
uniques nés après 32 SA, 150 conçus en ICSI et Développement staturo-pondéral
147 conçus naturellement et recrutés en milieu Toutes les études vont dans le sens d'un dévelop-
scolaire [18]. Le taux de MM est de 10,6 % chez pement staturo-pondéral normal chez les enfants
les enfants ICSI, 3,3 % chez les témoins, avec nés après AMP, avec des données brutes anthro-
une majoration de 5,3 % à 1 an à 10,6 % à 8 ans pométriques ou cardiovasculaires identiques à la
dans le groupe ICSI, ce qui démontre l'impor- population d'enfants conçus naturellement, et ce
tance du facteur temps dans l'évaluation réelle jusqu'à la puberté [14, 15]. Bien que les données
des pathologies malformatives. soient encore en nombre limité, la puberté semble
Tous les types de malformations sont concer- se dérouler sans particularité, à la fois chez les
nés, mais sont plus particulièrement observées filles et les garçons. Il a cependant été rapporté
des anomalies touchant le système cardiovascu- un âge osseux significativement différent de l'âge
laire, urogénital ou musculo-squelettique [19]. chronologique chez les filles pubères conçues par
Plusieurs études portent sur le risque qui serait AMP par rapport aux jeunes filles nées naturelle-
spécifiquement lié à l'origine spermatique, quand ment, associé à un taux plasmatique de LH (lutei-
l'ICSI est pratiquée avec des spermatozoïdes pré- nizing hormone) plus élevé, sans différence de
levés dans l'épididyme ou le testicule du père, et l'âge de la puberté et de l'âge de la ménarche entre
ne retrouvent pas d'augmentation du taux de mal- les deux groupes.
formations majeures [1], sauf en ce qui concerne
l'hypospadias [20]. Développement psychomoteur
Des données publiées à partir de 9255 enfants
Risques épigénétiques vont dans le sens d'un risque accru d'infirmité
Des données rétrospectives ont suggéré que l'AMP motrice cérébrale chez les enfants conçus par
était associée à une fréquence plus accrue de AMP, mais ce risque disparaît lorsque l'on ajuste
maladies touchant les gènes soumis à empreinte les résultats aux grossesses multiples et à la pré-
parentale, comme les syndromes de Beckwith- maturité [22]. Les observations alarmantes n'ont
Wiedman, Willi-Prader ou de Silver-Russel, ou le pas été confirmées par la suite et il semble que les
diabète néonatal [21]. Ces études fondées sur des développements tant comportemental (étudié
registres de patients affectés, à partir de question- jusqu'à l'âge de 8 ans) que mental ( étudié jusqu'à
naires envoyés à des familles d'enfants atteints, l'âge de 5 ans) ne diffèrent pas chez ces enfants
218
de ceux des enfants naturels [3]. De même, les des effectifs comparables d'enfants de 4 ans, avec
tests de QI à l'âge de 5 ans ne sont pas diffé- l'intérêt d'en rapporter une élévation significa-
rents entre les enfants conçus par FIV, ICSI ou tive après analyse multivariée chez les enfants nés
conception naturelle [23]. On a même extrapolé de FIV après hyperstimulation ovarienne (63),
de façon erronée et abusive à partir de données mise en cause dans le mécanisme de survenue
issues du suivi d'une cohorte de centre, qui indi- de l'HTA, puisque non retrouvée chez les enfants
quaient qu'un tiers des enfants en âge scolaire de mères infertiles minimalement stimulées (52)
avaient une année d'avance, simple indicateur ou enceintes sans traitement d'hyperstimulation
de la motivation parentale [24]. Les données (79) [26]. Ces données concordantes demandent
les plus récentes de performances scolaires ont à être étayées par de plus larges cohortes.
été présentées au congrès européen de fertilité Sur le plan chirurgical, seule est notée une fré-
humaine (ESHRE) en juin 2015 par Pedersen. quence accrue d'interventions chez les garçons
Par croisement des registres danois d'A MP et jusqu'à 5 ans, à prédominance génito-urinaires.
du registre médical national, ont été étudiés les Au total, l'ensemble des conclusions sur la
niveaux scolaires de 10 429 jeunes gens de 15 à santé des enfants nés après AMP a été synthétisé
16 ans passant une évaluation nationale, dont dans le travail du Sixth Evian Annual Reproduc-
2838 enfants uniques et 1930 jumeaux issus tion (EVAR) Workshop Group Meeting regroupant
d'A MP, et 5661 de conception naturelle. Les épidémiologistes, médecins de la reproduction,
résultats du test étaient identiques entre adoles- biologistes et généticiens (2011) au niveau euro-
cents uniques issus ou non d'A MP, et singletons péen [27]. Il est confirmé que les enfants nés
et jumeaux issus d'A MP. d'A MP ont un plus petit poids de naissance que
les témoins, mais que leur croissance et leur
développement cognitif sont sans particulari-
Pathologies médicales tés. Le risque absolu de désordres épigénétiques
et chirurgicales est de moins de 1 %. Aucun lien direct avec les
techniques d'A MP ne peut être établi. Le groupe
Aucune des études ne trouve de problème de de travail a retenu comme cause des différences
santé spécifique à 5 ans ni d'augmentation de de paramètres de santé des enfants le fait que les
problèmes de vision ou d'audition [3]. Quelques femmes ayant recours à l'A MP sont plus âgées et
études détaillent cependant un surcroît d'hos- susceptibles de produire des ovocytes anormaux
pitalisations de la petite enfance. Aucune à l'origine de l'augmentation des pathologies
pathologie chronique n'émerge en dehors d'une retenues.
augmentation de problèmes cardiométaboliques
rapportés dans une étude de 2014 portant sur de
petits effectifs d'enfants nés à Amsterdam après
Cancer
traitement d'infertilité parentale : 34 induc-
tions de l'ovulation (IO), 54 inséminations À ce jour, il n'y a pas de risque global formellement
intra-utérines (IIU), 28 FIV ou ICSI comparés identifié, mais des études contradictoires [28].
à 2364 enfants de conception non médicali- Une méta-analyse effectuée en 2007 avait exclu
sée, lors d'un bilan de santé à 5–6 ans [25]. Les l'association entre fréquence élevée de cancer
auteurs constatent un profil cardiométabolique chez l'enfant et la FIV ou l'ICSI [3]. Une étude
moins bon dans les trois groupes d'enfants de française a rapporté en 2012 une incidence accrue
parents infertiles, avec élévation modérée du de rétinoblastome (× 5) chez les enfants conçus
taux de glycémie (IO : + 0,4 mmol/L, inter- par FIV et/ou ICSI par rapport aux enfants nés
valle de confiance ou IC95 % : 0,2–0,6 ; FIV- naturellement, posant la question de son ori-
ICSI : 0,2 mmol/L, IC95 % : 0,0–0,5), de la ten- gine épigénétique [29]. Une étude anglaise de
sion artérielle systolique (IO, IIU, FIV, ICSI : 2013 (106 013 enfants) suggère, elle, un risque
+ 0,8 mmHg, IC95 % : − 0,2–1,8), et diastolique élevé d'hépatoblastome et rhabdomyosarcome.
(+ 1,4 mmHg, IC95 % : 0,6–2,3). L'augmentation Une étude suédoise rassemblant 26 692 enfants
de la tension artérielle (HTA) est retrouvée par nés entre 1982 et 2005 a également observé un
un autre groupe néerlandais de Groningen sur risque modérément augmenté de cancer chez les
219
enfants conçus par FIV par rapport à la popula- comparant trois cohortes d'enfants nés entre le
tion générale (odds ratio ou OR : 1,42). Il s'agissait début des années 1980 et 2001, soit de mères ayant
principalement de cancers hématologiques, des conçu en AMP (N = 29 248), soit de mères ayant
tumeurs de l'œil ou du système nerveux central des problèmes d'infertilité mais ayant conçu sans
ou encore d'histiocytose de Langerhans [30]. Une traitement (N = 10 950), soit de mères sans pro-
étude danoise de 2013 (120 000 enfants) constate blème de fertilité (N = 10 758). Après un suivi
un risque augmenté de tumeurs du système ner- moyen de 16 ans, fort conséquent, la conclusion
veux central (SNC) et leucémies attribué à la prise a été à l'absence de différence de survenue d'un
maternelle de progestérone. La cohorte des pays cancer de l'enfant entre les trois populations.
nordiques publiée en 2014 (91 796 enfants) rap- Ces conclusions divergentes appellent à la vigi-
porte l'absence d'augmentation du taux global de lance et la poursuite de suivis de cohortes ainsi
cancer de l'enfant, mais une élévation spécifique que recherche de modèles explicatifs.
des tumeurs d'origine épithéliale et du SNC, leu-
cémies et lymphomes hodgkiniens.
La plus large étude récente publiée est la méta-
analyse de Hargreave (2013) qui synthétise les
Les enfants de l'AMP :
données de 25 suivis de cohortes et études cas- vécu du mode de conception
témoins impliquant des enfants nés de mère infer- et place dans la filiation
tiles. Ceux-ci avaient un risque accru pour tous
les cancers (risque relatif ou RR = 1,33 ; IC95 % Les enfants nés d'AMP le sont souvent à la suite
= 1,08–1,63) et pour les cancers hématologiques d'un parcours semé d'obstacles faisant s'alterner
(RR = 1,59 ; IC95 % = 1,32–1,91), ceux du SNC (RR espoirs et déceptions et porteront à titres divers
= 1,88 ; IC95 % = 1,02–3,46), les tumeurs solides le poids de l'infertilité parentale. Il existe beau-
(RR = 2,19 ; IC95 % = 1,26–3,80), les leucémies coup d'interrogations, mais peu de littérature
(RR 1,65 ; IC95 % = 1,35–2,01), les neuroblastomes scientifique sur la condition d'enfants nés après
(RR = 4,04 ; IC95 % = 1,24–13,18) et les rétinoblas- perte d'un aîné in utero, fausses couches à répéti-
tomes (RR = 1,62 ; IC95 % = 1,12–2,35) en asso- tion, interruptions de grossesses antérieures ayant
ciation avec le traitement de fertilité maternelle. émaillé la vie de leurs parents. Les considérations
Néanmoins, les auteurs concluent à l'impossibilité sur le bien-être de vie menacé chez des enfants
de relier cette augmentation aux techniques plus conçus par AMP de parents malades, âgés, en
qu'à l'infertilité parentale [31]. situation précaire, après une longue attente, inves-
Les données les plus récentes portant sur de tis d'une mission particulière de pansement d'épi-
grosses études de cohortes, non publiées au sodes de vie parentale douloureux, de dette de vie,
moment de cette rédaction, ont été présentées relèvent plus de projections privées et de conjec-
au congrès européen de fertilité (ESHRE) en tures que d'évaluations sérieuses. La place de
juin 2015. À partir du croisement des registres l'enfant intégrera le roman familial comme dans
de naissance et du cancer norvégiens, Reigstad a diverses circonstances de naissance marquées par
analysé les données comparées de 25 782 enfants des événements autres que la stérilité parentale et
issus d'A MP et 1 602 876 enfants de conception la conception médicalisée, ici, ne l'oublions pas,
naturelle entre 1984 et 2011, avec enregistre- par le désir. Hors don de gamètes, la révélation à
ments respectifs de 49 et 4414 cancers. Les résul- l'enfant de son mode de conception est l'attitude
tats témoignent d'une augmentation modérée déclarée de façon majoritaire par les parents [32].
du risque global (OR = 1,21 ; IC95 % = 0,9–1,63), Aucune publication portant sur de larges effectifs
portant essentiellement, là encore, sur les leucé- n'explore le vécu à long terme des enfants nés de la
mies (OR = 1,67 ; IC95 % = 1,02–2,73), les lym- FIV hors don, ni le retentissement de la révélation
phomes (OR = 1,79 ; IC95 % = 0,66–4,90) et la du mode de conception.
maladie de Hodgkin (OR = 3,63 ; IC95 % = 1,12– Dans ce contexte, nous évoquerons plus quelques
11,72). questions soulevées au fil des trois dernières décen-
À l'opposé, Spaan, pour le centre médical néer- nies que nous ne fournirons de réponse rigoureuse.
landais Erasmus et l'Institut néerlandais du can- L'incidence accrue de grossesses multiples
cer, présentait une étude nationale rassurante générées par la procréation assistée a mis en
220
exergue la dyade attraction–répulsion de l'en- La singularité d'être né après

vironnement familial vis-à-vis de naissances don de gamètes ou embryons
doubles ou triples générant des schémas familiaux
marqués par la concomitance de la naissance de Les conceptions avec tiers donneur, répon-
plusieurs enfants, et parfois la prématurité et dant en France aux exigences réglementaires
le handicap. Hors ces complications, il y a peu de la gratuité et de l'anonymat, actualisent
de spécificité de l'AMP dans la vie des jumeaux la réflexion sur la définition de la parenté, la
majoritairement dizygotes (faux jumeaux). Les prédominance ou non du biologique sur le
grossesses triples, elles, ont posé deux problèmes social [33]. Les techniques d'AMP avec don de
essentiels : gamètes introduisent de nouvelles subtilités
• celui d'un schéma familial rarissime (1 nais- (ou complications) dans le questionnement sur
sance sur 10 000 hors FIV), donc de la signature les origines. L'amalgame est souvent fait entre
et de l'exposition au monde extrafamilial de liens génétique et généalogique, c'est-à-dire
l'infertilité parentale et du mode de conception déterminisme biologique pour l'un et partage
des enfants ; de l'histoire et du lignage pour le second. Le
• celui de la réduction embryonnaire précoce, concept génétique, parents et enfants par-
souvent proposée ou demandée, toujours tageant une même ascendance, est souvent
vécue douloureusement par les futurs parents, confondu avec le souhait de ressemblance de
sans qu'il existe de connaissances disponibles l'enfant au parent. La ressemblance physique
quant à l'impact de l'élimination médicale peut évoquer l'identification de l'enfant à un
précoce d'un embryon sur la vie des enfants aïeul comme à un parent. L'appariement dans
survivants. le don de gamètes ou d'embryons vise essen-
tiellement à ce que la dissemblance ne soit pas
repérable [34].
L'enfant de la congélation
Dans le don de sperme, la position des pro-
embryonnaire fessionnels est de conseiller aux parents de
Pour l'ensemble des enfants nés après congéla- révéler à l'enfant son mode de conception. Il y a
tion au stade embryonnaire, une minorité de peu de connaissances sur le nombre de couples
parents s'interrogent sur le rapport ultérieur au concernés qui ont informé l'enfant, quelles que
froid de leur enfant, choisissent des prénoms du soient leurs déclarations d'intention. La quête
Nord, risquent des plaisanteries sur le thème de de la connaissance du parent donneur et biolo-
leur résistance aux rhumes ou leur don pour les gique portée par quelques adolescents ou jeunes
sports d'hiver. Parmi les parents qui ont obtenu adultes nés de don de sperme et réclamant la
une grossesse différée par transfert d'embryons levée de l'anonymat reste marginale, elle n'est
issus de la même cohorte que ceux transférés pas exprimée comme la quête d'un autre père,
au moment de la tentative d'A MP ayant donné mais comme un droit à la connaissance de ses
naissance à un premier enfant, certains se origines.
posent des questions sur la césure créée entre Dans les naissances après don d'ovules, plus
conception et mise au monde, sur des com- récentes, la question de la levée de l'anonymat
positions familiales inédites de simultanéité n'est pas actuellement abordée, et peu d'études
de conception suivies de naissances différées, interrogent les mères sur la révélation du mode
relayées à présent par leurs enfants devenus de conception à l'enfant. L'expérience des sui-
grands. Ainsi, dans notre expérience clinique vis de grossesses après don suggère de façon
récente, à deux décennies de distance de la surprenante l'occultation de la part de l'ovule
conception, des adolescents ou jeunes adultes se « étranger » par la mère, son appropriation
sont-ils interrogés sur le choix dont ils ont fait quasi banale de l'enfant. La naissance signe
l'objet, au stade embryonnaire, de ne pas avoir sans équivoque la filiation, tant sur le plans
été transférés de première intention. Là encore, physique de l'acte d'accouchement que sur le
les questionnements, peu fréquents, sont sou- plan juridique qui définit la maternité par la
vent concomitants avec d'autres problèmes de mise au monde dans l'immense majorité des
l'adolescence qui les mettent en exergue. systèmes.
221
Les naissances après don tionnelles, et pourrait servir de base de réflexion

et accueil d'embryons anticipée à la question de la levée du secret dans
le contexte du don et accueil d'embryons. À titre
L'accueil d'embryons concerne des couples pré- d'exemple, nous pouvons citer d'autres modèles.
sentant une double infertilité et bénéficiant du Ainsi, la législation canadienne comporte les
don d'embryons surnuméraires cédés par d'autres éléments suivants : pas de protocole obligeant à
couples ayant eu recours à l'AMP, et le plus sou- détruire les embryons, droit aux origines après
vent parents, estimant leur famille accomplie. adoption, programmes nationaux d'adoption des
La technique dissociant la conception par autrui embryons. Le concept est celui du having a pair :
de la grossesse, l'accouchement et l'éducation de les enfants du couple donneur et ceux adoptés
l'enfant, interfère-t-elle dans l'acquisition de la in utero, frères et sœurs de gènes, sont considé-
parentalité ? Comment l'enfant issu de l'accueil rés socialement comme « cousins » et relanceront
d'embryons va-t-il trouver sa place au sein de la la généalogie. Le modèle des snowflakes, décrit
chaîne des générations ? De quelle généalogie par Collard, est celui de la mise en relation des
pourra-t-il se réclamer ? Issu d'un double projet, familles qui se rencontrent, sont susceptibles de
celui des donneurs puis celui des receveurs, sera- partir en vacances ensemble avec les ex-embryons
t-il doublement pourvu dès sa naissance, ou si jumeaux d'étuve, l'interdit d'inceste étant garanti
particulier qu'il ne pourra se figurer [35] ? par l'information des enfants [36]. Ce modèle est
Les questions de filiation concernent tout autant aussi celui d'une possibilité de parenté de familles
les enfants nés du don que ceux du couple don- recomposées par la germanité et non la recompo-
neur, qui partagent une histoire généalogique. sition parentale.
L'intérêt des enfants issus du choix embryonnaire Avec les techniques ont successivement émergé
réalisé le jour de leur propre transfert intra-utérin de nouveaux modes de conception des individus
est-il de savoir l'existence, voire de connaître leurs qui, à leur tour, ont généré une mutation radi-
(même pas demi) frères ou sœurs biologiques ? cale du concept de parenté [33]. L'anthropologie,
Sera-t-il enrichissant ou perturbant pour eux de la sociologie et la psychanalyse nous ont appris à
penser qu'ils auraient pu être l'autre, le congelé considérer que la filiation d'un individu était un
puis le donné, élevé dans un autre milieu familial ? subtil mélange de l'inné (capital génétique) et de
À la naissance de l'enfant, les parents sont l'acquis (capital éducationnel) [37]. La filiation
libres de révéler ou non à l'enfant le secret de sa in vitro concerne néanmoins des enfants ardem-
propre conception et de leur non-conception. ment souhaités dans ces contextes variés, qui
La révélation de leur mode de conception aux innoveront leur place dans la généalogie fami-
enfants du don d'embryons peut faire émerger un liale [38].
imaginaire concernant la famille originelle, les
frères ou sœurs biologiques. Quelles que soient
leur qualité de vie et leur compréhension de l'his-
toire de leurs parents sociaux, comment ne pas Conclusion
envisager la possibilité d'interprétations dévalo-
risantes, car mis en attente, congelés, désinves- Les enfants nés de l'AMP forment désormais une
tis, puis donnés ? Force est de constater le vide de population mondiale conséquente.
nos connaissances quant à l'impact de « l'envi- Une des difficultés de l'évaluation de la santé
ronnement de la conception », puis de la césure des enfants issus de l'AMP réside dans le fait qu'il
entre conception et grossesse sur la qualité de vie est délicat d'étudier un facteur isolément et que de
humaine ultérieure. nombreux facteurs confondants peuvent fausser
Il n'y a pas en la matière de prêt-à-penser, mais la les conclusions. Plus de trente ans après la première
donnée récente de l'extension des familles recom- naissance, on sait que la FIV et l'ICSI génèrent une
posées banalise la notion de parentés multiples augmentation des pathologies n éonatales – préma-
s'invitant dans les structures familiales tradi- turité, hypotrophie y c ompris – quoique de façon
222
modérée chez les enfants uniques, et il faut retenir Références

la responsabilité majeure des naissances multiples
[1] Bonduelle M, Liebaers I, et al. Neonatal data on a
dans les pathologies et leurs séquelles sur la santé cohort of 2889 infants born after ICSI (1991-1999)
ultérieure des enfants. and of 2995 infants born after IVF (1983-1999).
La congélation embryonnaire n'est pas à l'ori- Hum Reprod 2002 ; 17 : 671–94.
gine de perturbation de la santé néonatale hormis [2] Romundstad LB, Romundstad PR, et al. Effects of
une interrogation non résolue sur la fréquence technology or maternal factors on perinatal outcome
after assisted fertilisation : a population-based
accrue d'enfants de poids plus élevé retrouvée
cohort study. Lancet 2008 ; 372 : 737–43.
dans toutes les séries. [3] Ludwig AK, Sutcliffe AG, et al. Post-neonatal health
Concernant la santé, le développement et and development of children born after assisted repro-
les performances scolaires, en dehors d'une duction : a systematic review of controlled studies. Eur
inquiétude sur une légère différence sur le plan J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006 ; 127 : 3–25.
cardiométabolique, les enfants nés de FIV ou [4] Pinborg A, et al. Consequences of vanishing twins in
IVF/ICSI pregnancies. Hum Reprod 2005 ; 20 :
d'ICSI ne présentent pas de particularités. L'ori- 2821–9.
gine des spermatozoïdes n'est facteur d'aucune [5] Belva F, Henriet S, et al. Neonatal outcome of
spécificité. 937 children born after transfer of cryopreserved
L'analyse du taux de malformations dans la embryos obtained by ICSI and IVF and comparison
littérature est extrêmement délicate en raison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles.
de variations méthodologiques importantes. Il Hum Reprod 2008 ; 23 : 2227–38.
[6] Pelkonen S, Koivunen R, et al. Perinatal outcome of
semble cependant que les études concordent pour children born after frozen and fresh embryo trans-
décrire un taux de malformations majeures aug- fer : the Finnish cohort study 1995-2006. Hum
menté, principalement lié à des malformations Reprod 2010 ; 25 : 914–23.
urogénitales et aux cardiopathies. Il existe éga- [7] Pinborg A, et al. Infant outcome of 957 singletons
lement un excès de syndromes génétiques rares, born after frozen embryo replacement : the Danish
National Cohort Study 1995-2006. Fertil Steril 2010 ;
secondaires à des phénomènes épigénétiques,
94 : 1320–7.
comme le syndrome de Beckwith-Wiedman et le [8] Wennerholm UB, Henningsen AK, Romundstad LB,
rétinoblastome, de risque absolu inférieur à 1 %. et al. Perinatal outcomes of children born after fro-
L'âge maternel ou le contexte d'infertilité sont zen-thawed embryo transfer : a Nordic cohort study
les facteurs étiologiques retenus, les techniques from the CoNARTaS group. Hum Reprod 2013 ; 28 :
elles-mêmes ne pouvant être incriminées en pre- 2545–53.
[9] Reynolds MA, Schieve LA, et al. Does insurance
mier chef. coverage decrease the risk for multiple births asso-
Les données concernant la puberté sont encore ciated with assisted reproductive technology ? Fertil
rares mais rassurantes, rien n'est par contre connu Steril 2003 ; 80 : 16–23.
sur la fertilité de cette génération née de parents [10] Karlström PO, Bergh C. Reducing the number of
infertiles. embryos transferred in Sweden-impact on delivery
Les données concernant le cancer sont contra- and multiple birth rates. Hum Reprod 2007 ; 22 :
2202–7.
dictoires et motivent la vigilance des suivis. [11] Pinborg A, Loft A, et al. Hospital care utilization
La poursuite des suivis de cohortes d'enfants of IVF/ICSI twins followed until 2–7 years of age :
semble nécessaire, mais justifie d'une attention a controlled Danish national cohort study. Hum
particulière vis-à-vis du retentissement possible Reprod 2004 ; 19 : 2529–36.
dans la vie des familles concernées. [12] Bonduelle M, Legein J, et al. Prospective follow-up
study of 423 children born after intracytoplasmic
Hors don, la connaissance du mode de concep-
sperm injection. Hum Reprod 1996 ; 11 : 1558–64.
tion assistée n'a fait l'objet d'aucune étude alar- [13] Kurinczuk JJ, Bower C. Birth defects in infants
mante sur le vécu des enfants. Les questions de conceived by intracytoplasmic sperm injection : an
filiation issues des dons de gamètes et d'embryons alternative interpretation. BMJ 1997 ; 315 : 1260–5.
sont intimement liées au mode de révélation du [14] Sutcliffe A, Taylor B, et al. Outcome in the second
mode de conception et à analyser dans le contexte year of life after in-vitro fertilization by intracyto-
plasmic sperm injection : a UK case-control study.
des liens familiaux. Lancet 2001 ; 357 : 2080–4.
223
[15] Bonduelle M, Wennerholm U, et al. A multi-centre in 4-year-old IVF offspring ? Part I : multiva-
cohort study of the physical health of 5-year-old riable regression analysis. Hum Reprod 2014 ; 29 :
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mulation associated with higher blood pressure p. 15–32. XIII.
224
Les grossesses après Chapitre 32
assistance médicale
à la procréation
B. Hédon, A. Torre, R. Rayssiguier, S. Deutsch-Bringer
Les grossesses issues de l'assistance médicale à la

procréation (AMP) représentent aujourd'hui en
Grossesses de l'assistance
France 3 à 4 % des grossesses. Leur fréquence les médicale à la procréation
fait maintenant entrer dans une certaine routine
et leur suivi est similaire à celui des autres gros- Grossesses « biochimiques »
sesses. Le fait qu'elles aient été fortement d ésirées, Il s'agit d'implantations embryonnaires transi-
souvent pendant longtemps, et parfois obtenues toires, qui s'accompagnent d'une certaine sécré-
chez des couples dont l'âge ou les causes de l'infé- tion d'hCG (human chorionic gonadotropin), mais
condité ne leur laissent guère d'espoir de pouvoir qui n'atteignent pas le stade du développement
avoir d'autres grossesses, leur confère cependant clinique : pas d'aménorrhée significative, pas de
un caractère de préciosité dont on est obligé visualisation d'un sac gestationnel à l'échographie
de tenir compte, notamment lorsqu'il s'agit de et, bien entendu, pas d'augmentation du volume
décider des examens du diagnostic prénatal et utérin ni d'apparition des autres signes cliniques
du mode d'accouchement. Les polémiques qui de grossesse. Le diagnostic d'une grossesse bio-
ont pu avoir lieu autour des grossesses mul- chimique est toujours a posteriori. La première
tiples, du risque périnatal inacceptable qu'elles positivation, précoce, du dosage de la β-hCG ne
comportent et de la nécessité éthiquement dis- se confirme pas aux examens suivants, le dosage
cutable et psychologiquement traumatisante quantitatif reste à un taux faible, habituellement
du recours à la réduction embryonnaire sont inférieur à 1000 mUI/mL, le doublement habituel
aujourd'hui moins prégnantes. En effet, les nou- du taux toutes les 48 à 72 h ne se produit pas et la
velles stratégies du transfert embryonnaire, avec patiente finit par avoir une métrorragie semblable
le recours plus fréquent au transfert électif d'un à des règles.
seul embryon, ainsi que la maîtrise de la congé- Une grossesse biochimique est donc un avor-
lation embryonnaire grâce à la vitrification qui
tement spontané ultraprécoce. Certains utilisent

permet d'avoir recours à des transferts différés, le terme de « préclinique ». Tous les stades du déve-
ont grandement contribué à rendre les grossesses loppement embryonnaire ou fœtal sont soumis à
multiples (au-delà de gémellaire) exceptionnelles un risque d'interruption du développement, et ce
dans notre pays et notre partie du monde. Il faut risque est plus important lors des stades initiaux
cependant continuer à être vigilants pour que que lors des stades plus avancés. C'est pourquoi une
les choix sociaux de prise en charge n'amènent grossesse biochimique n'est pas comparable à un
pas à prendre des risques inconsidérés qui pour- avortement spontané dit « du premier trimestre »
raient nous ramener vers un passé heureusement et ne justifie pas d 'exploration complémentaire
révolu. autre que celles déjà réalisées dans le cadre du
Infertilité
225
bilan d'infécondité ou du bilan pré-AMP. De térieur. Une autre explication possible pourrait
même, en cas de répétition des grossesses biochi- être le flux du liquide qui accompagne l'embryon
miques, le bilan réalisé en cas d'avortements spon- lors de son injection dans la cavité utérine. La
tanés à répétition ne conduit en général à aucun réduction du volume injecté, qui doit être réduit à
diagnostic particulier. son plus strict minimum, a permis de diminuer la
Rien ne permet de dire que les grossesses bio- fréquence des grossesses extra-utérines.
chimiques sont plus fréquentes après une AMP, Mais à côté de ce facteur « mécanique », il y a
bien que le diagnostic se pose principalement probablement d'autres facteurs favorisants parmi
dans ces circonstances. En effet, le désir de faire lesquels :
le diagnostic précoce de la grossesse tant dési- • le mauvais état tubaire ;
rée conduit à faire un dosage de β-hCG le plus • la stimulation de l'ovulation : il semble qu'il y
tôt possible, ce qui augmente d'autant le risque ait légèrement moins de grossesses extra-uté-
de détecter une simple élévation transitoire. Le rines après un transfert « congelé » réalisé en
consensus est de réaliser une première évaluation cycle spontané qu'après un transfert frais au
13 jours après la ponction folliculaire, renouvelée cours du cycle qui a été stimulé [2] ;
48 h plus tard. Ce délai met à l'abri d'avoir une • par contre, il n'y a pas de différence entre
fausse positivation liée à la demi-vie de l'hCG un embryon de 3 jours et un blastocyste de
injectée pour le déclenchement de l'ovulation. 5 jours [3].
Le consensus est maintenant bien acquis : L'AMP fait donc partie des facteurs de risque
les grossesses biochimiques ne doivent pas être d'avoir une grossesse extra-utérine. C'est pourquoi
comptabilisées parmi les grossesses, et encore en cas de début de grossesse, il est indiqué de faire
moins comme succès de l'AMP. Seules les gros- une échographie précoce, dès la sixième semaine
sesses qui atteignent un stade de développement d'aménorrhée, afin de vérifier que le sac gestation-
qui permet de voir clairement le sac gestationnel nel est bien en situation intra-utérine. Du point
à l'échographie peuvent être enregistrées. Idéale- de vue prévention, il est indiqué de faire les trans-
ment, elles conduiront à la naissance d'un enfant ferts embryonnaires au milieu de la cavité utérine,
vivant et en bonne santé, seul critère absolu du et non près du fond utérin, avec un minimum de
succès de l'AMP. Il y a cependant de bonnes rai- liquide, une simple « bulle » qui puisse entraîner
sons de considérer qu'une grossesse est évolutive l'embryon en dehors du cathéter. La coagulation
lorsqu'elle dépasse le stade du premier trimestre. systématique de l'isthme ou de la portion intersti-
tielle des trompes a pu être discutée. Mais outre le
Grossesses extra-utérines fait qu'il n'est pas démontré que cela diminuerait le
risque de grossesse extra-utérine, la relative rareté
Elles sont un peu un comble de la fécondation de cette dernière (3 % des grossesses environ) ne
in vitro (FIV) ! En effet, tout le processus consiste le justifie pas, sauf indication autre liée à l'inflam-
à réaliser en dehors de l'organisme ce qui se pro- mation tubaire ou à la présence d'hydrosalpinx.
duit normalement à l'intérieur de la trompe, en
court-circuitant celle-ci, l'embryon étant transféré
Avortements spontanés
directement dans la cavité utérine. Le phénomène
est cependant connu depuis longtemps. La toute Les avortements spontanés après AMP ne sont
première grossesse obtenue par Edwards et Step- guère différents de ceux qui surviennent lors des
toe, avant la naissance de Louise Brown, était une grossesses « normales ». Leur fréquence est princi-
grossesse extra-utérine… [1]. palement en rapport avec les facteurs de risque de
Les grossesses extra-utérines sont probable- la patiente, et notamment son âge [4]. Ses modali-
ment dues au transfert inopiné dans la trompe tés ne sont aussi guère différentes, mis à part le fait
plutôt que dans la cavité utérine. Cela peut se pro- que le diagnostic échographique de non-évoluti-
duire en s'approchant du fond utérin, le cathéter vité gravidique malgré l'absence de métrorragies
de transfert prenant spontanément une orienta- est sans doute plus fréquent eu égard à la précocité
tion vers l'ostium utérinum jusqu'à se ficher à l'in- des premières échographies après une AMP.
226
Chapitre 32. Les grossesses après assistance médicale à la procréation
Un point particulier est celui des jumeaux aux particularités techniques des prises en charge
dits « évanescents » [5]. C'est la pratique des de type AMP, bien que d'un point de vue théo-
échographies précoces qui a montré que le phéno- rique on ne s'explique pas bien les conséquences
mène est assez fréquent, notamment après AMP gravidiques qu'elles pourraient avoir. D'ailleurs,
et transfert embryonnaire multiple. Il s'agit de les études qui analysent les données gravidiques
l'avortement spontané électif de l'un des embryons et périnatales selon la technique d'AMP employée
implantés dans la cavité utérine. Le phénomène ne mettent pas en évidence de différence. L'inter-
peut être purement échographique avec la mise vention d'un gamète de donneur, ovocyte ou sper-
en évidence de débris intra-utérins pouvant cor- matozoïde, ne modifie pas non plus ces données.
respondre à des restes embryonnaires, sans appa- Toutes comportent le même léger sur-risque par
rition de signes cliniques de menace gravidique. rapport à une grossesse spontanée [10, 11].
Dans ce cas, le plus souvent, ils se résorbent spon-
tanément et ne deviennent plus visibles au bout Grossesses multiples
de quelques jours ou semaines. Ils peuvent aussi
persister jusqu'au terme. La fréquence particulière des grossesses multiples
Mais il peut aussi y avoir des signes cliniques après AMP a été la cause d'une vague de résul-
d'accompagnement de menace d'avortement tats néonataux défavorables qui a amené à une
spontané tels que métrorragies et même contrac- remise en cause profonde des techniques utili-
tions utérines. L'évolution vers un avortement sées et notamment de la stratégie des transferts
spontané global n'est pas obligatoire et tout peut embryonnaires multiples. En 2015, l'épidémie
rentrer dans l'ordre et la grossesse évoluer favora- de grossesses multiples est fort heureusement
blement pour l'embryon restant. Il y a cependant contrôlée, au moins dans notre pays et dans les
des publications qui font état de complications pays européens voisins, mais il demeure encore
obstétricales plus fréquentes et notamment de un excès de grossesses gémellaires, jusqu'à 20 %
ruptures prématurées des membranes, de nais- des grossesses selon les centres. Sans devoir être
sances prématurées plus fréquentes et de petits considérée comme une grossesse pathologique, la
poids [6, 7]. grossesse gémellaire n'en est pas moins une gros-
sesse à risque particulier et nécessite une prise en
charge attentive et adaptée dans un centre obs-
Grossesses évolutives tétrical qui en a l'expérience et qui a la capacité
Les grossesses dites évolutives sont celles qui d'accueil pédiatrique néonatal. Leur principale
passent le cap du premier trimestre et qui, sauf complication est l'accouchement prématuré et,
complication obstétricale particulière, évolueront comme pour les grossesses évolutives monofœ-
jusqu'à la naissance. tales, et probablement pour les mêmes raisons,
Apparemment, une fois la grossesse induite, il tous les risques gravidiques sont augmentés par
n'y a théoriquement aucune raison particulière comparaison aux grossesses spontanées de même
pour qu'elles soient différentes des grossesses nature [12].
naturelles. Or, les études ont très vite montré Provoquées par l'implantation d'embryons dif-
qu'elles avaient statistiquement plus de compli- férents (transferts embryonnaires multiples), les
cations, tant fœtales que maternelles. C'est ainsi grossesses gémellaires issues de l'AMP sont en
qu'il y a plus de risques d'accouchement préma- général bi-choriales bi-amniotiques, comportant
turé, de retard de croissance intra-utérin, de mort moins de risque de complications que les gros-
in utero, d'hypertension gravidique, etc. Ce sur- sesses gémellaires monochoriales. Mais le type
risque n'est pas en rapport avec la fréquence des monochorial est aussi possible et non exception-
grossesses gémellaires ou multiples, car il appa- nel après AMP et, dans ce cas, la grossesse doit
raît aussi dans les études qui se limitent aux gros- être prise en charge de façon adaptée aux risques
sesses monofœtales [8, 9]. Il est plus probablement fœtaux particuliers à ce type de grossesse.
associé à l'âge des patientes qui, du fait de leur Quant aux grossesses multiples, au-delà de
infécondité antérieure, sont à un âge plus avancé gémellaires, tout doit être fait pour les éviter. Les
que les autres. Il peut aussi être associé à la patho- techniques d'aujourd'hui permettent d'éviter de
logie qui est la cause de l'infécondité, mais aussi prendre le moindre risque et de ne plus jamais faire
227
de transfert embryonnaire de trois embryons ou l'évolution théorique des sécrétions de cette hor-
plus comme cela a été pratiqué dans les p remières mone par le trophoblaste est le doublement toutes
années de l'AMP. Les seules grossesses multiples les 48 à 72 heures. Outre que cette pratique est
qui surviennent encore sont provoquées par anxiogène pour la patiente, elle ne modifie pas
les stimulations de l'ovulation sans AMP ou par la primauté qui revient au diagnostic échogra-
les techniques d'AMP qui ne comportent pas de phique. Il faut cependant admettre que la période
possibilité de contrôle strict du nombre d'em- de 2 semaines environ qui sépare le diagnostic
bryons. C'est le cas de l'insémination. de la grossesse grâce à un premier test sanguin
En cas de grossesse triple, et à plus forte raison si de celle de l'échographie rassurante est longue
la grossesse est même au-delà de trois, il est recom- pour la patiente, d'autant qu'elle succède aux
mandé de procéder à une réduction embryon- 2 semaines d'incertitude vis-à-vis de l'implanta-
naire. Les études concordent pour démontrer que tion embryonnaire, avant que le premier dosage
la réduction embryonnaire permet de diminuer de β-hCG puisse être réalisé.
significativement la fréquence et surtout la gravité Il faut cependant faire au moins deux dosages
de la prématurité, ainsi que les conséquences néo- successifs quand le premier ne donne pas un
natales parfois extrêmement dramatiques qu'elle chiffre clair de positivité (ou de négativité) ou
peut entraîner. qu'il y a des signes d'ordre pathologique (métror-
La réduction embryonnaire, le plus souvent ragies).
jusqu'à obtenir une grossesse gémellaire (mais la
réduction à un diminue encore plus le risque néo- Diagnostic prénatal
natal), se pratique le plus tôt possible, avant la fin de
premier trimestre, dès qu'il est possible de distin- Le risque d'anomalie génétique et le risque mal-
guer l'évolutivité embryonnaire. Il y a bien entendu formatif des grossesses après AMP sont peut-être
un risque immédiat d'avortement spontané global, augmentés par rapport aux grossesses non AMP.
lié au geste invasif pratiqué. Ces grossesses ont Les études donnent des résultats encore incer-
aussi un risque plus élevé que les autres de compli- tains, mais le grand nombre d'études et surtout la
cations gravidiques et d'accouchement prématuré. rigueur méthodologique des études les plus récentes
semblent bien confirmer un léger surcroît de risque.
Il peut être en rapport avec la pathologie qui a pro-
voqué l'infécondité, notamment dans les cas d'infé-
Suivi des grossesses condité de cause masculine. Il n'est cependant pas
après assistance médicale exclu qu'il soit en rapport aussi avec la technique
de l'AMP, notamment pour les anomalies de l'em-
à la procréation preinte génomique [13–15].
Malgré cela, le diagnostic prénatal des gros-
Début de la grossesse sesses après AMP n'est pas différent de celui des
La principale particularité de la prise en charge grossesses spontanées. Il comporte les mêmes pro-
initiale d'une grossesse issue de l'AMP est celle positions de réaliser trois échographies (12e, 22e,
de l'indication d'une échographie précoce, dès la 32e semaine d'aménorrhée gravidique), ainsi que
6e ou au plus tard la 7e semaine d'aménorrhée (soit la détermination des marqueurs du premier tri-
4 semaines environ après le déclenchement de mestre qui permettent de calculer le risque « inté-
l'ovulation, le prélèvement folliculaire ou le trans- gré » de grossesse trisomique. Ce calcul permet de
fert embryonnaire). Cette échographie précoce a limiter la fréquence du recours à l'amniocentèse
pour objectif de localiser le sac gestationnel, de chez les patientes dont l'âge est le plus avancé.
vérifier l'évolutivité gravidique et de déterminer La place particulière du diagnostic prénatal
le caractère multiple ou non de la grossesse. Elle génétique non invasif par analyse des fragments
n'a pas pour vertu de déterminer l'âge gestation- d'ADN fœtal dans le sang maternel n'est pas encore
nel qui est mieux connu grâce aux dates que par le à ce jour bien déterminée. Mais, dans le contexte
calcul de la machine ! d'une grossesse après AMP, il faut réfléchir avec
Certaines équipes font faire des dosages quan- la patiente et son conjoint à la balance bénéfices/
titatifs répétés de β-hCG plasmatique. En effet, risques du recours éventuel au diagnostic prénatal
228
Chapitre 32. Les grossesses après assistance médicale à la procréation
invasif, en raison de ses risques incompressibles FIV, pour les raisons déjà évoquées ci-dessus, sont
de déclenchement d'un avortement spontané. En soumises à un surcroît de risque d'accouchement
cas de grossesse particulièrement difficile à obte- prématuré. Il convient donc d'être particulière-
nir, qui risque d'être la seule et unique grossesse ment vigilant durant la période la plus à risque,
que la patiente aura la chance d'avoir, et en fonc- entre 25 et 32 SA. L'échographie de la 22e semaine
tion de l'âge de la patiente, il est sans doute sensé doit inclure systématiquement la mesure de la lon-
d'accepter un risque fœtal supérieur à celui qu'on gueur cervicale et les recommandations d'usage
accepterait lors d'une grossesse « normale », en doivent être faites à la patiente. Dans certains cas,
essayant de compenser par le recours à des écho- en fonction de la nature du travail et de la per-
graphies particulièrement attentives réalisées par sonnalité de la patiente, un arrêt de travail devra
des praticiens de référence. être prescrit. L'indication de la corticothérapie
La recommandation de prévention des ano- de maturation fœtale n'est pas systématique. Elle
malies de fermeture du tube neural par la prise répond aux mêmes critères de menace d'accou-
systématique d'acide folique pendant les 3 mois chement prématuré que les autres grossesses.
qui précèdent la grossesse et tout le premier tri-
mestre est particulièrement bien suivie en cas de
recours à l'AMP, la prescription de l'acide folique Naissance
accompagnant systématiquement les autres pres-
Le taux de césariennes est particulièrement élevé
criptions de l'AMP.
en cas de grossesse après AMP et varie de 30 à
Lors d'une grossesse obtenue après diagnostic
plus de 70 % selon les centres.
pré-implantatoire (DPI), en fonction du diagnos-
Les causes sont multifactorielles : l'âge de la
tic génétique réalisé sur l'embryon, il est parfois
patiente, les complications gravidiques, la fréquence
nécessaire de le vérifier par amniocentèse. Mais
des grossesses gémellaires. On évoque souvent, mais
cela relève d'indications spécifiques.
il faut reconnaître que ce n'est pas une vraie indi-
cation, le caractère particulièrement « précieux »
Prise en charge psychologique de la grossesse. Lorsqu'il s'agit de la naissance d'un
enfant, quel que soit son mode de conception, cet
Les grossesses après AMP sont un événement
argument est particulièrement peu recevable. Il
heureux pour la patiente et son conjoint et ne
n'en demeure pas moins que les patientes qui ont
nécessitent pas d'accompagnement psycholo-
une grossesse issue de l'AMP ne seront probable-
gique particulier. Elles se déroulent habituelle-
ment pas enclines à devenir de grandes multipares.
ment dans une atmosphère sereine et confiante,
Les conséquences de l'utérus cicatriciel sont donc
d'autant plus que c'est la même équipe médicale,
moins importantes chez ces patientes, d'où une plus
voire le même médecin qui suit la grossesse de
grande libéralité pour le recours à la césarienne.
la patiente qu'il a aidée à être enceinte. Il arrive
Il n'en demeure pas moins que l'AMP, quelle
cependant que l'excès du désir aboutisse à un
qu'elle soit, ne peut constituer à elle seule l'indi-
état d'anxiété pathologique avec sur-interpréta-
cation du recours à la césarienne. Les indications
tion du moindre symptôme et besoin permanent
obstétricales demeurent les seules qui doivent
d'être rassuré. Ceci est un point d'appel pour
emporter la décision.
mettre en place un suivi psychologique adapté,
car ces symptômes au cours de la grossesse sont
des facteurs de risque vis-à-vis de la dépression
du post-partum ou des troubles de l'attachement
maternel après la naissance.
Conclusion
L'obtention d'une grossesse après tentative d'AMP
Prévention de l'accouchement est un événement heureux. La prise en charge
prématuré médicale, adaptée et confiante, et sans excès, doit
assurer la sécurité de la grossesse et de l'accouche-
C'est la principale complication à éviter, notamment tout en en sauvegardant l'aspect humain et
ment en cas de grossesse multiple. Les grossesses émotionnel.
229
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230
Préservation de la Chapitre 33
fertilité féminine
S. Duros, C. Vinolas, C. Sifer, M. Grynberg
L'amélioration de la prise en charge des maladies Ce sont principalement l'âge, le statut folli-
oncologiques a permis, au cours des dernières culaire ovarien, et la gonadotoxicité prévue des
décennies, d'augmenter la survie et l'espérance de traitements qui vont conditionner la stratégie de
vie des enfants et jeunes adultes atteints de cancer. préservation de la fertilité. La majorité des équipes
L'altération de la fonction gonadique et/ou utérine s'accordent pour fixer une limite d'âge à 40 ans [4].
en rapport avec les différents traitements (chimio-
thérapie, radiothérapie, chirurgie) est susceptible
d'impacter négativement la fertilité spontanée
des patientes survivantes. Ainsi, la question de la Indications
préservation de la fertilité devient prépondérante
dans le parcours personnalisé de soins, non seu- Oncologiques
lement des patientes suivies en oncologie, mais Les derniers plans cancer font état de l'impor-
d'une manière plus générale pour toute femme tance de référer toute patiente de moins de 40 ans,
de moins de 40 ans, susceptible de recevoir un devant recevoir un traitement anticancéreux
traitement (endométriose) qui pourrait altérer sa du type chimiothérapie et/ou radiothérapie, en
fertilité [1]. consultation d'oncofertilité. Cela concerne prin-
Un des enjeux majeur sera de tenter de prédire cipalement les cancers du sein, les hémopathies
la fonction ovarienne et la fertilité à l'issue des (leucémies aiguë, lymphomes), les cancers gyné-
traitements. Si l'âge, le statut folliculaire ovarien, cologiques (ovaires, col de l'utérus, endomètre),
le type et les doses de chimiothérapie permettent les cancers colo-rectaux et les tumeurs solides de
d'estimer ce risque, de nombreux facteurs encore l'enfant (neuroblastomes, néphroblastomes, sar-
indéterminés vont être mis en jeu. Ainsi, il est comes).
actuellement impossible de prédire avec certitude Les différentes drogues couramment utilisées
une fertilité pour une jeune femme devant rece- au cours de chimiothérapies anticancéreuses ont
voir un traitement gonadotoxique. Par ailleurs, la été classées en fonction de leur gonadotoxicité
mise en différé des projets de grossesse pendant (tableau 33.1) [5].
2 à 5 ans va également contribuer à altérer la ferti- La radiothérapie pelvienne peut entraîner des
lité en raison de la perte folliculaire physiologique. dommages plus ou moins irréversibles par toxi-
Les spécificités de la folliculogenèse rendent cité ovarienne (atteinte des follicules primordiaux)
l'autoconservation des gamètes féminins plus pouvant conduire à une insuffisance ovarienne
complexe que chez l'homme. En effet, l'ovaire est prématurée [6]. La toxicité utérine de la radiothé-
le siège de follicules à différents stades de matura- rapie se manifeste par une fibrose radio-induite [7]
tion [2]. La formation d'un follicule pré-ovulatoire, (hypoperfusion utérine, atrophie endométriale et
depuis la réserve de follicules primordiaux déter- myométriale) à l'origine d'un sur-risque d'échecs
minée à la naissance, dure environ 6 mois. L'ovo- d'implantation, de fausses couches précoces, de
cyte mature ainsi produit est caractérisé par sa fausses couches tardives, de retards de croissance in
Infertilité
grande taille et sa forte concentration hydrique, le utero, de morts fœtales in utero et d'accouchements
rendant fragile et difficile à congeler [3]. prématurés.
233
Partie III. Situations particulières
Tableau 33.1 Agents cytotoxiques classés en fonction de leur gonadotoxicité [5].

Risque élevé Risque moyen Risque faible
Busulfan Doxorubicine Vincristine
Chlorambucil Carboplatine Méthotrexate
Cyclophosphamide Cisplatine Bléomycine
Ifosfamide
Thiotepa
Melphalan
Dacarbazine
Procarbazine
Tableau 33.2 Principales indications de préservation de la fertilité dans les pathologies

non oncologiques.
Indication Pathologies non oncologiques
Chirurgicale – Tumeurs ovariennes bénignes :
• kystes dermoïdes récidivants
• tératomes
• endométriomes multiples, sévères, récidivants
– Ovariectomie bilatérale : pelvipéritonite, abcès
– Ovariectomie bilatérale préventive : mutation BRCA1, BRAC2
Médicale – Insuffisance ovarienne génétique :
• syndrome de Turner en mosaïque
• mutation FMR-1, FOXL2 (syndrome de blépharophimose), GDF9, BMP15
• galactosémie congénitale
– Insuffisance ovarienne auto-immune
– Insuffisance ovarienne iatrogène :
• immunosuppresseurs (agents alkylants++) : lupus érythémateux disséminé, maladie
de Gougerot-Sjögren, granulomatose de Wegener, sclérodermie, périartérite noueuse,
maladie de Behçet, vascularites auto-immunes
• chimiothérapie forte dose/radiothérapie corps entier/greffe de moelle osseuse :
maladies hématologiques bénignes (thalassémie, drépanocytose), maladies auto-
immunes n'ayant pas répondu aux immunosuppresseurs
– Insuffisance ovarienne idiopathique ?
Non oncologiques Consultation de préservation

La préservation de la fertilité peut également être de la fertilité
proposée dans des pathologies non oncologiques,
dont le traitement ou l'histoire naturelle peut Cette consultation se fait dans le cadre d'une
conduire à une insuffisance ovarienne. Ainsi, les consultation pluridisciplinaire impliquant méde-
maladies de système, des pathologies gynécolo- cins et biologistes de la reproduction, psycho-
giques bénignes ou génétiques peuvent désor- logues. Elle intervient souvent immédiatement
mais faire indiquer une préservation de la fertilité après l'annonce du cancer et la décision de la
(tableau 33.2). réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Par ailleurs, bien qu'encore interdite en France, Idéalement, elle se déroule avant tout traitement
la préservation de la fertilité pour raison sociétale gonadotoxique.
émerge dans de nombreux pays industrialisés [8]. Les objectifs sont multiples :
234
Chapitre 33. Préservation de la fertilité féminine
• information sur la gonadotoxicité des traite-

ments et les éventuelles conséquences sur la fer-
Différentes techniques
tilité ; de préservation de la fertilité
• information de la patiente sur les possibilités de
préservation de la fertilité après évaluation du Stimulation ovarienne
statut folliculaire ovarien : compte folliculaire pour vitrification ovocytaire
antral, dosage de l'AMH (anti-mullerian hor- ou embryonnaire
mone) sérique (figure 33.1) ;
• information sur les techniques alternatives La stimulation ovarienne en vue d'un recueil
d'accès à la maternité : don d'ovocytes, adop- d'ovocytes maturés in vivo constitue actuelle-
tion ; ment la technique de référence. Cette technique
• discussion sur les méthodes contraceptives s'adresse à toute femme pubère ne présentant
adaptées à la pathologie. pas de contre-indication à la stimulation et dont
Possibilité de préserver la fertilité avant le traitement gonadotoxique
OUI
NON
Le traitement anticancéreux ne peut être Le traitement anticancéreux ne peut être

différé et/ou la stimulation hormonale différé et/ou la stimulation hormonale
est contre-indiquée n’est pas contre-indiquée DON
d’embryons/ovocytes
Traitement par Stimulation/ponction ovarienne Gestation pour autrui

agonistes GnRH et récupération d’ovocytes matures (GPA) (interdite en France)
Protection ovarienne
(transposition ou Adoption
boudier)
Cryopréservation de Grossesse naturelle

tissu ovarien
Transplantation Congélation
orthotopique d’embryons
Partenaire masculin
présent : insémination
Transplantation des ovocytes
hétérotopique
Fécondation
in vitro
Ponction ovarienne
Partenaire
et récupération
masculin absent
d’ovocytes immatures
Maturation in vitro Congélation

(MIV) des ovocytes d’ovocytes
Figure 33.1 Algorithme de prise en charge.
235
le début du traitement gonadotoxique peut être Enfin, le potentiel des ovocytes et embryons
différé d'environ 2 à 3 semaines, correspondant vitrifiés après MIV est moins bon que lorsque
à la durée nécessaire à la stimulation [9]. Cette les ovocytes sont obtenus après stimulation ova-
technique n'est pas utilisable lorsque l'urgence rienne [17].
à débuter le traitement prime ou lorsque de la
chimiothérapie a déjà été débutée [10]. Le prin- Principe de la cryoconservation
cipe est de stimuler des follicules antraux par
de la FSH (follicle-stimulating hormone) exogène ovocytaire ou embryonnaire
pendant une dizaine de jours afin de recueillir La stimulation ovarienne comme la MIV per-
par ponction transvaginale des ovocytes matures. mettent une cryopréservation d'ovocytes matures
Cette stimulation peut être débutée à n'importe ou d'embryons. Le choix sera fonction du statut
quel moment du cycle avec un taux de recueil ovo- conjugal de la patiente.
cytaire identique en phase folliculaire et lutéale Cryopréservation embryonnaire : les ovocytes
(figure 33.2) [11]. Le rendement de la stimulation matures sont fécondés par ICSI (intracytoplasmic
est inférieur à la population témoin infertile, sperm injection). Le taux de fécondation est en
même chez les patientes n'ayant pas encore débuté moyenne de 60 %. Les embryons pourront être
leur chimiothérapie (augmentation de la durée vitrifiés au stade zygote ou après 48 h. Les taux
moyenne de stimulation avant la ponction, dimi- de survie après dévitrification sont excellents,
nution du nombre d'ovocytes matures recueillis et de l'ordre de 90 %. La législation française
augmentation du taux de mauvaises réponses et implique que la décongélation des embryons
d'abandons) [12]. ne puisse se faire qu'à la condition où la demande
Les taux supraphysiologiques d'œstradiol émane des deux membres du couple. Le transfert
sériques atteints au cours de la stimulation ova- intra-utérin des embryons nécessitera une prépa-
rienne contre-indiquent l'utilisation de protocoles ration endométriale par traitements hormonaux.
de stimulation classiques. Un anti-aromatase tel Cryopréservation ovocytaire : bien que plus
que le létrozole peut être associé à l'administra- récente, la congélation ovocytaire a subi au cours de
tion de FSH exogène pendant toute la durée de la la dernière décennie des avancées majeures, notam-
stimulation et devra être prolongé quelques jours ment avec le développement de la vitrification. Les
après le déclenchement [13, 14]. L'utilisation des taux de survie ovocytaire après décongélation sont
anti-aromatases ne bénéficie pas encore de l'auto- désormais de l'ordre de 80 % [18], conduisant pour
risation de mise sur le marché (AMM) en France certains centres à des taux de grossesses similaires
dans cette indication. à ceux obtenus avec des ovocytes frais [18]. La cryo-
préservation ovocytaire représente actuellement la
seule option pour les patientes célibataires.
Vitrification ovocytaire ou La réutilisation des gamètes ou des embryons
embryonnaire sans stimulation : ne pourra se faire qu'après accord de grossesse
maturation ovocytaire in vitro par le médecin oncologue. En France, l'assis-
tance médicale à la procréation (AMP) est prise
La maturation ovocytaire in vitro (MIV) consiste
en charge par la sécurité sociale jusqu'à 43 ans
à recueillir des ovocytes immatures au stade
chez les femmes. Dans le cadre du cancer, il n'y
de vésicule germinative à partir des follicules
a pas de dérogation. Il faudra par conséquent en
antraux. Les complexes cumulo- ovocytaires
aviser les patientes au moment de la consultation
obtenus par ponction transvaginale écho-guidée,
d'oncofertilité.
sous sédation, sont mis en culture pendant 24 à
48 h, en vue d'obtenir des ovocytes matures. Seuls
les ovocytes ayant maturé in vitro seront aptes à Analogues de la GnRH
être vitrifiés ou congelés après fécondation. Une
des limites de cette technique reste le recueil ovo- L'objectif de l'administration d'agonistes de la
cytaire relativement aléatoire [15]. Par ailleurs, à GnRH (gonadotropin-releasing hormone) en
l'issue du processus de MIV, seule la moitié des cours de chimiothérapie est de mettre au repos
ovocytes atteindront le stade de métaphase II [16]. l'axe hypothalamo-hypophysaire, afin de protéger
236
a Ponction
Règles
J1 J6
FSH exogène
Antagoniste de la
GnRH
Déclenchement
agoniste de la GnRH
b Pg> 1,5 ng/mL

Ovulation
confirmée
Ponction
Règles
J1 J7-J12
FSH exogène
Antagoniste de la GnRH
Déclenchement
Déclenchement agoniste de la GnRH
agoniste de la GnRH
Jour de la consultation
c Pg> 1,5 ng/mL ou corps

jaune Ponction
le jour de la consultation
Règles
J1 >J14 FSH exogène
Antagoniste de la GnRH
Déclenchement
agoniste de la GnRH
Figure 33.2 Schémas de protocoles utilisés en préservation de la fertilité.

a. Protocole antagoniste en phase folliculaire précoce.
b. Protocole antagoniste en phase folliculaire tardive.
c. Protocole antagoniste en phase lutéale : random start protocol.
237
le stock de follicules primordiaux, via une dépri- La transposition ovarienne reste cependant
vation en FSH. Le rationnel de l'utilisation de ces difficile à évaluer. En effet, si une production
traitements en cours de chimiothérapie reste très hormonale est le plus souvent récupérée, la quan-
controversé, de même que leur efficacité [19]. tité ainsi que la qualité ovocytaires post-trans-
Actuellement, il n'y a aucun argument pour les position restent altérées. Les grossesses peuvent
proposer en systématique en vue d'une préser- être obtenues naturellement ou après fécondation
vation de la fertilité. Leur intérêt pourrait tenir in vitro (FIV) sans repositionnement des ovaires
principalement au fait de constituer une bonne (recueil ovocytaire par voie transabdominale).
méthode contraceptive parentérale, sans saigne- Par ailleurs, l'utérus ayant été exposé à la radio-
ments vaginaux. thérapie surajoute une difficulté à l'obtention
d'une grossesse. Enfin, certaines complications
Techniques chirurgicales sont spécifiquement associées à la transposition
ovarienne, notamment la défixation de l'ovaire,
de préservation de la fertilité les douleurs pelviennes chroniques, l'infarctus
Cryoconservation de tissu ovarien de la trompe laissée en place, les kystes ovariens
(30–40 %) [22].
(cortex) Le tableau 33.3 résume les avantages et incon-
Il s'agit d'une technique expérimentale dont l'ob- vénients des différentes méthodes de préservation
jectif est de cryoconserver du tissu ovarien et ses de la fertilité féminine.
follicules de réserve. Elle consiste en un prélève-
ment chirurgical d'un fragment de cortex ovarien,
par cœlioscopie sous anesthésie générale [20]. Les
fragments de corticale ovarienne sont congelés
selon un processus de congélation lente. Les folli- Cadre légal
cules primordiaux et primaires, très résistants au En France, la préservation de la fertilité s'inscrit
processus de décongélation pourront être trans- dans les différentes lois de bioéthique depuis
plantés ultérieurement par autogreffe avasculaire, 1994. L'article L. 2141-11, modifié par la loi
en orthotopique (cavité pelvienne) ou en sites hété- 2011–814 du 7 juillet 2011, prévoit que : « Toute
rotopiques (avant-bras, paroi abdominale) [21]. Il personne dont la prise en charge médicale est
existe actuellement un nombre très limité de gros- susceptible d'altérer la fertilité, ou dont la fer-
sesses obtenues (une quarantaine dans le monde tilité risque d'être prématurément altérée, peut
entier) [21]. bénéficier du recueil et de la conservation de ses
gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de
la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d'une
Transposition ovarienne assistance médicale à la procréation ou en vue
Cette technique chirurgicale a initialement un de la préservation et de la restauration de sa fer-
objectif de préservation de la fonction ovarienne tilité. »
endocrine avant irradiation pelvienne pour c ancer La révision de la loi de bioéthique du 6 août 2004
non gynécologique, avec utérus fonctionnel en (article L. 2141-11 du Code de la santé publique)
place, chez des femmes de moins de 40 ans, sans sur la conservation de gamètes à usage autologue
chimiothérapie gonadotoxique associée (cancer autorise l'autoconservation des gamètes et du
du rectum, sarcome du bassin, épendymome). Le tissu germinal.
principe est de fixer, par cœlioscopie, un (classi- L'ordonnance du 22 mai 2008 et la nouvelle
quement le droit) ou les deux ovaires en dehors version de l'article L. 2141-11 autorisent la réim-
de son hémi-pelvis, à au moins 3 cm au-dessus de plantation ultérieure par autogreffe des fragments
la limite du champ d'irradiation. Un clip métal- ovariens.
lique est posé à la partie inférieure de l'ovaire, Le décret du 7 juillet 2011 légalise la conserva-
pour marquer sa position et aider au repérage de tion des embryons dans le cadre de la préserva-
la radiothérapie. tion de la fertilité.
238
Tableau 33.3 Avantages et inconvénients des différentes techniques de préservation de la

fertilité féminine.
Avantages Inconvénients
Stimulation ovarienne Technique de référence (meilleurs Patientes pubères
résultats) Réserve ovarienne suffisante
Réalisable quelle que soit la phase Risque de mauvaise réponse
du cycle
Durée de la stimulation (2 à
Prélèvement ovocytaire peu invasif 5 semaines)
Pas de risque de réintroduction de Hyperestradiolémie induite
cellules malignes
Nombre limité d'ovocytes congelés
Maturation in vitro Réalisable quelle que soit la phase Expérimentale
du cycle Patientes pubères
Réalisable en urgence Recueil ovocytaire aléatoire
Absence d'hyperestradiolémie induite Nombre limité d'ovocytes congelés
Prélèvement ovocytaire peu invasif Potentiel ovocytaire moindre que
Possibilité d'association à une celui des ovocytes recueillis après
cryopréservation de tissu ovarien stimulation
Pas de risque de réintroduction de
cellules malignes
Cryoconservation de tissu ovarien Seule technique utilisable avant la Expérimentale
puberté Prélèvement chirurgical
Réalisable en urgence
Possibilité d'association à une
maturation in vitro
Restitution d'une fonction ovarienne
endocrine
Possibilité de grossesse naturelle
après greffe
Grand nombre de follicules
cryopréservés
Analogues de la GnRH Peu invasif Efficacité non prouvée
Contraceptif Effets indésirables liés à déprivation
en œstrogènes
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240
Analyse du premier Chapitre 34
globule polaire
ou diagnostic
préconceptionnel : une
technique innovante ?
F. Vialard, L. Alter, D. Molina-Gomes, F. Boitrelle,
M. Bergere, J. Selva
Le diagnostic préconceptionnel (DPC), décrit • à l'effet délétère de la biopsie ;

pour la première fois en 1990 [1], est considéré, • au fait que ces études n'analysaient qu'un
par beaucoup, comme une alternative au dia- nombre limité de chromosomes, entre cinq et
gnostic pré-implantatoire (DPI) et au screening neuf initialement ;
pré-implantatoire (SPI) des aneuploïdies [2]. • au chaos chromosomique lors des premières
Il s'agit, non pas du diagnostic d'une anomalie divisions.
embryonnaire, mais du diagnostic indirect, sur Le chaos chromosomique entraîne de très
globule polaire (GP), de la constitution génétique fréquentes mosaïques embryonnaires et consti-
de l'ovocyte. À l'opposé du DPI, fait sur blasto- tue une des caractéristiques de la période pré-
mère [3], le DPC s'effectue sur le premier GP implantatoire de notre espèce. Ceci constitue un
avant la fécondation, voire sur les deux GP après des écueils majeurs du DPI à ce stade [4]. Il a été
la fécondation. estimé à 60 % la probabilité de mosaïque pour un
Actuellement, le DPI est considéré par de embryon [5]. Il existe donc une faible représenta-
nombreuses équipes comme la méthode de choix tivité d'une ou deux cellules pour un embryon de
pour le diagnostic des anomalies génétiques sept à huit cellules. De plus, il existe des possibilités
avant transfert embryonnaire, que ces anoma- de régulation ultérieure des embryons anormaux.
lies soient monogéniques ou chromosomiques. Ceci a été souligné par une étude qui faisait état
En effet, le DPI et le SPI permettent le diagnos- de la constitution de cellules souches embryon-
tic des anomalies d'origine paternelle et mater- naires normales à partir d'embryons anormaux
nelle. Pour le DPC, seules les anomalies d'origine issus du SPI [6]. Il y aurait ainsi une autocorrec-
maternelle sont possibles si on analyse les deux tion ou sélection des lignées normales en culture,
GP, et uniquement celles survenant durant la sans que l'on sache exactement à quelle étape cette
première division méiotique si seul le premier éventuelle régulation se produit en culture in vitro
GP est analysé. et si oui ou non elle serait possible in vivo. De plus,
Si un avantage certain existe donc pour le SPI, il a été montré que dès le stade embryonnaire à
des études randomisées ont toutes montré que, « quatre cellules », les blastomères n'étaient pas
si celui-ci était réalisé sur des embryons à J3, il identiques et qu'il y avait mise en place d'une pola-
avait plutôt un rôle délétère. Cet effet négatif rité embryonnaire [7, 8]. Au total, il semblerait que
Infertilité
serait lié : si le DPI sur deux blastomères augmente la fiabilité
241
du résultat, il pourrait induire un effet plus délé- à ADN ou par PCR (polymerase chain reaction)
tère qui toutefois n'a pas été démontré. Ainsi, il a quantitative ou par l'utilisation des techniques
été proposé deux améliorations pour la réalisation de séquençage massif – permet une augmenta-
de ces analyses : une biopsie au stade de blasto- tion des chances de grossesse [9]. Ceci devrait
cyste à J5 et l'analyse de l'ensemble des chromo- permettre le démarrage d'une nouvelle étude de
somes par les nouvelles techniques de génétique recherche d'ici quelques mois.
moléculaire. Ceci est d'autant plus réalisable que la
vitrification permet aujourd'hui une conservation
aisée des embryons.
Or, en 2015, dans certains pays comme la Suisse, La part des gamètes dans
l'Autriche, l'Allemagne et l'Italie, le diagnostic sur la survenue des aneuploïdies
embryons est interdit, et dans d'autres pays comme
la France, il est impossible si une anomalie géné- Notre espèce a une importante mortalité pré-
tique n'a pas été identifiée chez un parent, même natale principalement due aux aneuploïdies.
si le couple appartient à un groupe à risque accru C'est H. Leridon, épidémiologiste, qui a pour
d'aneuploïdie. Dans ces situations, comme l'âge la première fois montré de façon explicite qu'il
de la patiente supérieur à 35 ans, l'échec récurrent existait dans notre espèce une forte mortalité
d'implantation embryonnaire, les fausses couches prénatale [10]. En effet, il a recensé toutes les
à répétition, les aneuploïdies à répétition, le SPI est grossesses et leurs issues dans une large cohorte
de facto interdit. de femmes et a ainsi montré que moins de 40 %
Que ce soit le DPI, ou SPI ou DPC, l'objectif des grossesses débutées arrivaient à terme et que
de ces méthodes est d'éviter la survenue d'une les accidents survenaient très majoritairement
grossesse ou la naissance d'un enfant portant durant le premier trimestre de la grossesse. Les
une anomalie monogénique ou chromosomique chances de concevoir, sans aide médicale, un
et/ou d'augmenter les succès des techniques enfant vivant à terme, sont estimées à 21–28 %
d'assistance médicale à la procréation en élimi- par cycle naturel pour les femmes âgées de 20 à
nant du transfert les embryons porteurs d'une 30 ans [11], et la plupart des échecs reproductifs
anomalie de nombre des chromosomes. Au total, seraient dus à des anomalies chromosomiques
ces techniques nécessitent le recours à la fécon- embryonnaires.
dation in vitro (FIV) et sont donc proposées à Depuis fort longtemps, A. Boué et J. Boué [12]
deux groupes de couples : les couples infertiles ont démontré, en réalisant le caryotype de fausses
et les couples fertiles mais ayant des antécédents couches spontanées, que la majorité des échecs de
d'anomalies génétiques associant interruptions reproduction étaient dus à des anomalies chro-
médicales de grossesse, fausses couches spon- mosomiques. Ils ont montré que cette fréquence
tanées, naissance d'enfants atteints de maladies d'anomalies chromosomiques était beaucoup
génétiques graves. Pour ces couples, ces tech- plus importante parmi les « produits » de fausses
niques sont considérées par beaucoup comme un couches (60 %) que parmi les « produits » d'in-
diagnostic prénatal ultraprécoce. terruption volontaire de grossesse (10 %) [12].
L'objectif de ce chapitre est de faire le point Cette étude montrait également la présence de
sur le DPC, en sachant que cette approche a été trisomies (présence d'un chromosome en trois
reconnue en 2014 par l'Agence de la biomédecine exemplaires au lieu de deux) impliquant tous les
comme une technique innovante. Ceci se fera chromosomes à l'exception du chromosome 1.
après un rappel sur l'origine chromosomique des Par contre, aucune monosomie (un exemplaire
anomalies gamétiques et principalement ovocy- au lieu de deux) n'a été retrouvée, à l'exception de
taires qui ont amené à proposer ces techniques celle du chromosome X (syndrome de Turner).
et sur les dernières données à notre disposition. L'interprétation de ce résultat était que les mono-
Cette mise au point a d'autant plus d'intérêt que somies étaient très peu viables et conduisaient à la
de nombreuses études semblent confirmer que survenue de fausses couches trop précoces (avant
l'analyse de l'ensemble des chromosomes – par des 2 semaines) pour être reconnues. Les résultats
techniques d'analyse chromosomique sur puce récents ont confirmé cette donnée, puisque les
242
Chapitre 34. Analyse du premier globule polaire ou diagnostic préconceptionnel
monosomies ont toutes été retrouvées au niveau mis de démontrer que ce type de non-disjonction
embryonnaire en utilisant les techniques d'ana- était en fait le mode majeur de non-disjonction
lyse des 24 chromosomes [13]. intervenant dans la méiose féminine [18–21].
En étudiant les enfants porteurs de trisomie 13, De plus, il semble que la SPCS soit liée de façon
18 et 21, ainsi que les fœtus porteurs d'autres tri- plus significative à l'âge de la patiente que la non-dis-
somies, l'origine majoritairement maternelle des jonction conventionnelle [22], avec une prépondé-
aneuploïdies a été démontrée. Selon Hassold [14], rance des anomalies pour les chromosomes de petite
93 % des trisomies 18, 95 % des trisomies 21 et taille comme cela a été confirmé par la suite [21].
100 % des trisomies 16 sont d'origine maternelle. Grâce au développement des techniques de
De plus ces anomalies surviennent plus parti- micromanipulation et de fécondation in vitro
culièrement durant la première division méio- d'une part, et de l'analyse génétique sur cellule
tique [14, 15] et l'âge maternel est à ce jour le seul unique d'autre part, il est devenu possible d'analy-
facteur étiologique reconnu. ser l'ovocyte et l'embryon, et les premiers diagnos-
Puisque les anomalies chromosomiques de tics sur GP ou blastomère ont été réalisés [1]. Mais,
l'embryon relèvent pour l'essentiel de causes méio- du fait de la plus grande complexité du diagnostic
tiques, elles préexistent dans les gamètes matures, sur le premier GP, cette approche a été délaissée
spermatozoïdes et ovocytes. L'étude cytogéné- au profit du diagnostic effectué sur embryon ou
tique de ces cellules revêt donc un caractère fon- DPI. Dès lors de nombreuses équipes ont réalisé le
damental pour une meilleure compréhension des dépistage des aneuploïdies embryonnaires ou SPI
mécanismes de formation et de transmission de chez les femmes âgées de plus de 35 ou 38 ans, et
ces anomalies. Chaque gamète mature est le pro- toutes montrent une très forte proportion d'ano-
duit fini et unique du processus méiotique, et leur malies chromosomiques, avec des taux avoisinant
analyse n'est pas influencée par les paramètres de parfois les 70 % d'anomalies chromosomiques
viabilité ou de perte embryonnaire précoce. embryonnaires quand neuf chromosomes ont été
Les premières données ont fait état de taux étudiés [23]. D'autres catégories de patientes ont
d'anomalies chromosomiques ovocytaires de bénéficié du SPI [24], parmi lesquelles on trouve
l'ordre de 15 à 20 % [16–19]. Ces études ont per- les patientes en échec d'implantation, dont la
mis de mettre en évidence l'existence d'un mode définition stricte est toujours discutée [25], les
de non-disjonction jusqu'ici passé inaperçu dans patientes ayant des fausses couches à répétition
le processus méiotique humain, à savoir la sépara- ou des aneuploïdies à répétition (interruptions
tion prématurée des chromatides sœurs ou SPCS médicales de grossesses, enfants porteurs d'aneu-
(figure 34.1). Ce type d'anomalie méiotique aboutit ploïdies). Au total, et d'après le bilan de l'ESHRE
à la ségrégation aléatoire des chromatides libres au réalisé en 2012 [26], dans 76,1 % des cas, une
cours des deux divisions méiotiques successives, aneuploïdie était identifiée.
et peut ainsi conduire à la formation de trisomies. Afin de connaître l'origine des anomalies chro-
Ainsi, parallèlement aux non-disjonctions chromosomiques des études analysant les différents
mosomiques conventionnelles, ce nouveau type stades de développement ont été réalisées en ana-
d'erreur de ségrégation a dû être pris en compte, lysant l'ensemble des chromosomes. Au total, si
et des études réalisées sur de larges échantillons les anomalies ovocytaires restent les plus nom-
d'ovocytes humains issus d'échecs de FIV ont per- breuses, il semble que les anomalies de la p remière
Normal Séparation prématurée

Non-disjonction des chromatides sœurs
Figure 34.1 Les différents types d'anomalie de la première division méiotique.
243
division ne soit pas majoritaires, ce qui est en

contradiction avec l'analyse des produites de
fausses couches. Ainsi, les données récentes [27]
semblent montrées que :
• les anomalies de la deuxième division sont les
plus fréquentes, et qu'elles sont pour la plupart
liées à un mécanisme de SPCS ;
• les taux d'anomalies au stade ovocytaire et
blastocyste sont identiques et les anomalies
touchent l'ensemble des chromosomes ;
• au stade d'embryons clivés, il y a une augmenta-
tion du taux d'anomalie, due à la participation
du spermatozoïde mais aussi au fait que les pre-
mières divisions sont source d'erreur impor-
tante de ségrégation ;
• il y a une élimination des anomalies chromoso- Figure 34.2 Biopsie du globule polaire sur un
miques importantes entre le stade d'embryons ovocyte en métaphase II, avant la mise en
clivés et celui de blastocyste, puis entre celui de fécondation en ICSI.
blastocyste et les fausses couches avec élimina-
tion des monosomie et d'une partie des triso- Ces ovocytes, non diagnostiqués, ne seront pas
mies. micro-injectés si la patiente est fertile et a recours
Il y a donc, au cours du développement à l'ICSI pour des antécédents de fausses couches
embryonnaire, une élimination naturelle de cer- ou aneuploïdies à répétition.
tains déséquilibres chromosomiques permettant La biopsie a été réalisée sur les ovocytes
de diminuer de façon drastique la proportion de matures, après décoronisation par la hyaluroni-
naissance aneuploïde. dase. L'ouverture de la zone pellucide peut être
À la vue de ces résultats, quelle est aujourd'hui effectuée de façon mécanique, enzymatique ou à
la place du DPC ? l'aide d'un laser type ZILOS-tk® laser (Hamilton)
qui permet d'aménager un trou dans la zone pel-
lucide après trois ou quatre impacts (180 mW pen-
Le diagnostic préconceptionnel dant 0,5 ms). Le globule polaire est alors extrait
à l'aide d'une micropipette de biopsie montée sur
sur premier globule polaire un microscope équipé d'un système de microma-
en France nipulation. Suivant le type d'analyse, le globule
polaire sera soit placé dans une goutte d'eau de
Méthode 0,5 μL sur une lame silicanée, soit déposé dans
un tube afin d'être analysé avec une puce à ADN
Biopsie (figure 34.2) (analyse chromosomique sur puce à ADN ou
Le DPC s'effectue dès le recueil des ovocytes, et il ACPA). Cette étape de biopsie est très manipula-
est réalisé sur les ovocytes matures, ayant expulsé teur-dépendant et doit être réalisée par des mains
leur premier GP. L'injection intracytoplasmique expertes (figure 34.3).
du spermatozoïde (intracytoplasmic sperm injec-
tion ou ICSI) est réalisée, quant à elle, l'après-
midi pour les ovocytes diagnostiqués normaux.
Analyse par FISH (fluorescence
Les ovocytes non diagnostiqués, c'est-à-dire les in situ hybridization)
ovocytes ayant expulsé leur premier GP entre le Après fixation et passage dans plusieurs bains
moment de la biopsie et l'injection, ou n'ayant successifs, une goutte de solution de sondes spé-
pu être analysés en raison d'un échec technique cifiques (ex. : kit Polar BodyTM PGT multicolour
peuvent également être micro-injectés si le couple Abbott pour le screening des aneuploïdies) est
est pris en charge, en ICSI, pour une infertilité. déposée sur chaque GP pour l'hybridation. Après
244
Figure 34.3 Fixation du premier globule polaire par évaporation d'une goutte d'eau.
lavage des lames, celles-ci sont interprétées en

sachant que chaque premier GP contient un chro-
mosome de chaque paire, constitué de deux chro-
matides sœurs (figure 34.4). Chaque signal (spot)
correspond donc à une chromatide, et seule la pré-
sence de deux « spots » est considérée comme nor-
male. Les deux mécanismes pouvant être à l'origine
d'anomalies chromosomiques ovocytaires –
non-disjonction chromosomique due à la non-
séparation des chromosomes homologues et SPCS
ou prédivision – peuvent être identifiés : zéro ou
quatre spots correspondent donc à une non-dis- Figure 34.4 Premier globule polaire normal :
jonction, un ou trois spots à une SPCS. Enfin, la marquage spécifique in situ par la technique
présence de deux spots séparés dans le premier GP de FISH multicouleurs (kit MultiVysion PB®,
est considérée comme normale malgré la sépara- Abbott).
tion des deux chromatides sœurs (tableau 34.1). Chromosome 13 en rouge, 16 en bleu clair (acqua), 18
en bleu foncé, 21 en vert et 22 en jaune. Chaque spot
correspond à une chromatide.
Analyse du premier globule
polaire chez les patientes
nous a renseignés sur les mécanismes à l'origine
de plus de 35 ou 38 ans
des aneuploïdies ovocytaires et sur leur fréquence.
Initialement, l'analyse du premier GP a été déve- Les premières études, concernant uniquement des
loppée pour les patientes âgées de plus de 38 ans en patientes âgées de plus de 38 ans, ont ainsi montré
analysant les chromosomes les plus fréquemment un taux d'anomalies chromosomiques d'environ
impliqués dans les fausses couches et les anomalies 30 % [20, 28, 29] et signalé, sur des ovocytes, en
viables, à savoir les chromosomes 13, 16, 18, 21 dehors de tout vieillissement in vitro, que la sépara-
et 22. Cette analyse visait uniquement à amélio- tion prématurée des chromatides sœurs était à l'ori-
rer les taux de grossesses chez ces patientes. Elle a gine de la plupart des anomalies chromosomiques
également montré une valeur diagnostique et pro- rencontrées. Parallèlement, de bons taux de gros-
nostique pour les futures tentatives. De plus, elle sesses par transfert ont été obtenus.
245
Tableau 34.1 Table d'interprétation.

Nombres de spots dans 0 1 2 3 4
le globule polaire
Interprétation Chromosome Chromatide Normal Chromatide en Disomie du
absent manquante excès chromosome
Résultat attendu dans Disomie du Chromatide en Normal Chromatide Chromosome
l'ovocyte II chromosome excès manquante absent
Mécanisme Non-disjonction Prédivision Normal Prédivision Non-disjonction
Analyse du premier globule Une étude du premier GP a été démarrée au

polaire chez les patientes centre hospitalier intercommunal de Poissy-
Saint-Germain et les premiers résultats
en échec d'implantation semblent confirmer de très fort taux d'aneu-
De la même façon, il a été entrepris la réalisa- ploïdies ovocytaires proches de ceux retrouvés
tion de cette technique chez des patientes en en cas d'échec d'implantation embryonnaire,
échec d'implantation. Comme pour les patientes avec également une très grande variabilité
âgées de plus de 38 ans, il a été retrouvé chez interindividuelle.
ces patientes un taux d'anomalies de l'ordre
de 40 % [30–32], mais des taux de grossesses
bas chez des femmes âgées de moins de 38 ans. Analyse du premier globule
Par contre, il a été identifié un sous-groupe de polaire : valeur prédictive
patientes ayant un taux d'anomalies ovocytaires en assistance médicale
très élevé, supérieur aux deux tiers (pour « seu- à la procréation
lement » cinq chromosomes analysés), sous-
groupe absent chez les femmes âgées de plus Afin d'étudier la valeur pronostique de l'étude
de 38 ans [32]. Dans ce sous-groupe, aucune du premier GP sur les tentatives ultérieures, il
grossesse n'a pu être obtenue. Très vraisembla- a été comparé chez 24 patientes la concordance
blement, s'il avait été possible d'étudier tous les des résultats de deux cycles d'analyse du pre-
chromosomes, ces patientes n'auraient eu aucun mier GP [34] (suite à l'absence de grossesse au
ovocyte normal. De plus, il a été confirmé la premier cycle ou suite à la demande d'une nou-
très grande hétérogénéité de la population des velle grossesse dans notre centre). Il a ainsi été
patientes en échec d'implantation avec entre montré une corrélation entre les taux d'aneu-
0 et 100 % d'ovocytes anormaux. Enfin, il s'est ploïdies des deux tentatives. Il existe donc un
avéré que les non-disjonctions et les séparations critère prédictif de l'analyse du premier GP.
prématurées des chromatides sœurs avaient des Ainsi, dans les cas où le taux d'anomalies est
fréquences identiques. supérieur à 70 % pour seulement cinq chromo-
somes testés, il est important de discuter avec les
couples de l'opportunité d'avoir recours à une
Analyse du premier globule autre stratégie. La réalisation d'une stimulation
polaire chez les patientes ayant folliculaire plus légère peut être proposée, voir le
des fausses couches à répétition don d'ovocyte et l'adoption. À l'inverse pour des
taux inférieurs à 30 % (voisin de la population
et/ou des aneuploïdies à répétition générale), l'échec reproductif n'a probablement
Il s'agit également de populations décrites pas une étiologie cytogénétique. Une altération
comme à risque d'aneuploïdies ovocytaires. de la qualité cytoplasmique ovocytaire ou des
Ces patientes bénéficient dans le monde du mécanismes d'implantation doit être suspectée.
screening des aneuploïdies ovocytaires. Les Entre les deux, le bénéfice de l'analyse du pre-
résultats montrent encore une fois un taux mier GP est probable, si la cohorte ovocytaire
d'aneuploïdies embryonnaires très élevé [33]. obtenue est suffisante.
246
Innocuité de la biopsie et REC8 [38], mais d'autres protéines peuvent

de premier globule polaire intervenir de manière très ciblée. Ainsi, au
cours de la première division méiotique (MI)
En ce qui concerne la biopsie du premier GP, il a une protéine nucléaire nommée Sughoshin
été analysé l'effet du laser et de la biopsie du pre- (Sog1) intervient pour maintenir la cohésion
mier GP sur des ovocytes maturés in vitro à J1, centromérique entre les chromatides sœurs et
en étudiant les taux de lyse ovocytaire, d'activa- ainsi empêcher leur séparation en MI. Puis,
tion ovocytaire avec du calcium ionophore, et de cette protéine est dégradée pour permettre la
clivage. Aucune différence n'a été montrée selon ségrégation des chromatides sœurs en ana-
que la biopsie de premier GP ou le laser sans biop- phase de la deuxième division méiotique
sie ou aucune procédure n'ont été entrepris pour (MII) [39].
ces trois critères [35]. Cette étude tend à confir- Une dégradation prématurée ou un défaut par-
mer l'absence d'effet délétère de la biopsie du pre- tiel de ces protéines pourrait entraîner une SPCS
mier GP sur l'évolution immédiate de l'ovocyte. à l'origine d'une anomalie pouvant survenir à la
Ceci est de plus corroboré par le fait que les taux première ou la deuxième division méiotique. Il a
de fécondation et de clivage après biopsie du pre- également été montré (données personnelles) une
mier GP sont identiques à ceux de la population augmentation de la distance entre les chromatides
générale. sœurs chez les patientes de plus de 38 ans dans
Néanmoins, aucune étude randomisée n'a des ovocytes « normaux ». Ce résultat vient corro-
été effectuée à ce jour pour démontrer son ino- borer les données récentes qui montrent un lien
cuité. entre l'augmentation des anomalies de deuxième
division méiotique chez les patientes âgées et la
SPCS [40].
Analyse du premier Ainsi, l'hypothèse d'une dégradation progres-
sive de ces protéines semble être possible pour
globule polaire : intérêt expliquer le lien entre la SPCS, l'âge maternel et
dans la connaissance une susceptibilité génétique. L'existence éven-
des mécanismes impliqués tuelle de polymorphismes, ou de mutations géné-
tiques de facteurs impliqués dans la gamétogenèse
dans les aneuploïdies ovocytaires chez ces patientes, pourrait expliquer cette varia-
bilité individuelle observée.
Au total, l'analyse du premier GP a permis
d'identifier une variabilité individuelle et une
population de femmes à très haut risque d'ano- Influence du micro-
malies chromosomiques gamétiques, anoma- environnement dans la survenue
lies qui touchent en particulier la cohésion des
chromatides durant la méiose. Cette cohésion
des aneuploïdies ovocytaires
implique une classe particulière de protéines, De plus, des changements subtils dans les condi-
les cohésines [36] qui maintiennent la cohé- tions de régulation de la folliculogenèse et de la
sion entre les chromatides sœurs. Pendant la maturation ovocytaire paraissent capables d'in-
transition métaphase/anaphase, ces protéines duire des aneuploïdies, comme ceci a été mon-
sont clivées, entraînant le mécanisme de ségré- tré chez la souris. Roberts [41] a montré qu'une
gation chromosomique [37]. L'action des cohé- exposition à forte dose de FSH (follicle-stimula-
sines s'exerce au niveau des centromères, mais ting hormone) durant une maturation in vitro
aussi sur de nombreux sites le long des bras pourrait accélérer la croissance nucléaire et
chromosomiques. En fonction de leur impli- augmenter le pourcentage d'aneuploïdies en
cation dans la première ou deuxième division méiose II. Hodges [42] a montré une augmenta-
méiotique, elles subissent des séquences de tion du taux des aneuploïdies ovocytaires chez
dégradation différentes, extrêmement précises des souris mutées pour le gène de la LH. Enfin,
et orchestrées. Les principales protéines de Van Blerkom [43] a montré que les stimulations
cohésions se nomment SMC1, SMC3, RAD21 répétées par FSH pourraient altérer la qualité du
247
fuseau méiotique et aussi augmenter le taux de Au total, cette analyse est une alternative cré-
chromosomes détachés de leurs fuseaux. dible au DPI et réalisable chez un grand nombre
Chez l'homme, de nombreux arguments de patientes. De la même façon, ce test est
plaident en faveur d'une interaction entre reproductible et montre tout son intérêt pour
environnement hormonal (FSH en particulier), les patientes fertiles ayant des antécédents de
qualité de la maturation ovocytaire, qualité de la grossesses anormales où le taux d'anomalies est
méiose et risque d'aneuploïdie. reproductible d'une tentative à une autre (données
Il paraît donc envisageable de trouver des mar- personnelles). Un fort taux d'anomalies doit faire
queurs dosables dans le sang et le liquide follicu- réfléchir aux réelles chances d'obtenir une gros-
laire (LF) prédictifs du risque d'aneuploïdie. sesse par en intraconjugal.
Il a ainsi été montré que le taux de FSH follicu- Malgré l'utilité de cette analyse, celle-ci ne
laire était plus élevé dans le groupe des ovocytes peut se réaliser que via un projet de recherche en
anormaux et que cette augmentation semblait France, l'Agence de la biomédecine ayant limité
plutôt liée à la séparation des chromatides sœurs. l'analyse du premier GP au screening des aneu-
De plus, ce taux semble lié au nombre d'anomalies ploïdies ovocytaires avec cinq chromosomes.
retrouvées dans l'ovocyte. Ces résultats prélimi-
naires suggèrent donc que la FSH pourrait avoir Diagnostic préconceptionnel
un rôle important dans la survenue des aneu-
ploïdies ovocytaires et plus particulièrement les chez les patientes porteuses
SPCS [44]. d'une anomalie monogénique
Comme pour les translocations réciproques, il
Diagnostic préconceptionnel est possible d'analyser les ovocytes chez toutes
chez les patientes porteuses les patientes porteuses d'une anomalie mono-
génique, et ceci est fait dans les pays où le DPI
d'une translocation réciproque est interdit [2]. Il peut s'appliquer en premier
équilibrée ou robertsonnienne lieu aux maladies récessives liées à l'X comme
Avec la même technologie, il est possible d'ana- la myopathie de Duchenne, l'hémophilie ou l'X
lyser le premier GP des patientes porteuses fragile, et aux maladies autosomiques domi-
d'une translocation équilibrée. Différents cas de nantes. Dans le cas des anomalies récessives
figure peuvent se rencontrer tels qu'une anoma- autosomiques, la sélection est également pos-
lie classique de la ségrégation des chromosomes, sible même si 50 % des ovocytes seront élimi-
entraînant obligatoirement la formation d'un nés, alors que 25 % seulement le seraient par le
gamète anormal malgré l'absence d'analyse de DPI. De même que pour la précédente applica-
la deuxième division, ou des situations pouvant tion, la législation française ne permet pas cette
conduire à une anomalie dans 50 % ou plus des analyse.
cas après achèvement de la méiose.
Si peu d'études ont été réalisées, il semble Analyse du premier globule
qu'en fonction des indications, la proportion de
gamètes aneuploïdes retrouvée est différente.
polaire : les inconvénients
Ainsi, pour les patientes porteuses d'une trans- Si, à l'inverse du SPI et/ou DPI où seuls les
location robertsonnienne, dont la réalisation du embryon ayant une morphologie dite normale
caryotype a été faite de façon fortuite, précédant sont analysés, le DPC permet l'analyse de l'en-
la prise en charge en ICSI pour altération majeure semble de la cohorte ovocytaire, cette approche
de la spermatogenèse chez son conjoint, le risque souffre de quelques écueils techniques. On
d'aneuploïdie est faible à modéré. À l'inverse pour constate une prépondérance de signaux man-
les autres patientes, ayant des antécédents obsté- quants (un ou zéro) par rapport au gain de
tricaux (fausse couche spontanée, interruption spots (trois ou quatre) [28]. Il peut s'agir d'un
médicale de grossesse…) ce risque est majeur, phénomène physiologique, mais la question des
avec une proportion très importante d'ovocytes artéfacts techniques doit bien sûr être posée et
anormaux [45]. ceci d'autant que les dernières études utilisant
248
l'analyse chromosomique sur puce à ADN ont

montré une proportion identique entre les gains
Quelles sont les avancées
et les pertes. Le seul moyen de répondre à cette à espérer aujourd'hui ?
interrogation est la réalisation systématique de
FISH de contrôle sur ovocytes diagnostiqués Analyse des deux globules
anormaux. Une seule étude [46] a tenté de véri- polaires
fier la fiabilité de l'analyse du GP en analysant
l'ovocyte. Le taux de concordance (75 %) n'était Cette analyse peut être considérée comme une
pas très bon ; mais en cas de divergence, il est méthode de choix lorsque l'analyse de l'em-
bien difficile de dire où se situe l'erreur, c'est- bryon est interdite. Cependant survenant après
à-dire sur l'analyse du GP ou sur l'ovocyte. La la fécondation, il ne peut être considéré comme
FISH sur ovocyte est techniquement plus diffi- un diagnostic sur gamète. Ceci est la raison
cile que la FISH sur GP et les écueils techniques pour laquelle cette analyse n'est pas autorisée
sont encore plus nombreux. En particulier, le en France. Néanmoins, les anomalies d'origine
cytoplasme, s'il n'est pas bien éliminé, gêne spermatique ne sont toujours pas identifiables,
l'hybridation. On s'attend donc à plus d'échecs or isolées (sans anomalie ovocytaire additive)
d'hybridation sur l'ovocyte que sur le globule elles représentent environ 20 % des anomalies
polaire. embryonnaires [49]. Il s'agit donc d'une tech-
Le deuxième écueil est lié à la possible cor- nique alternative.
rection des SPCS lors de la deuxième division
méiotique. Dans le cas des SPCS, les ovocytes II Utilisation de l'analyse
anormaux conduisent à 50 % d'ovules anormaux chromosomique sur puce à ADN
théoriquement. Mais, peut-on prendre le risque
(ACPA)
d'injecter un ovocyte qui a une chance sur deux
d'évoluer vers un embryon porteur d'une aneu- L'analyse restreinte à cinq chromosomes est un
ploïdie viable ? Ce constat est en fait un pro- obstacle certain. L'utilisation de l'ACPA, après
blème général dans la « sélection » des gamètes amplification du génome du GP puis compa-
ou des embryons pour le transfert. Cette période raison à un ADN de référence, en réalisant une
pré-implantatoire est très riche en événements hybridation comparative permettra une analyse
génétiques avec des anomalies surimposées et de tous les chromosomes (figure 34.5). De nom-
une régulation génétique « normalisant » peut- breuses études ont été réalisées comme cela à
être certaines anomalies. Ainsi en pratique cou- travers le monde, et il s'agit aujourd'hui du gold
rante de FIV classique, les embryons à 3PN sont standard pour l'analyse des embryons ou des
détruits alors que 25 à 35 % d'entre eux pourraient ovocytes. À quand une telle analyse en France
évoluer en un embryon diploïde [47, 48]. De plus, afin de ne pas avoir une perte de chance pour
une grande proportion (53 %) des embryons 3PN nos patientes ?
seront mosaïques après clivage comme une par-
tie des embryons morphologiquement anormaux
(43 %) [47].
Le dernier écueil est lié à l'analyse de la
Conclusion
seule première division méiotique, qui semble Le diagnostic sur globule polaire à sa place comme
ne correspondre qu'à moins de la moitié des une alternatice au DPI dans les situations à risque
déséquilibres chromosomiques ovocytaires si chromosomique connu (femmes âgées de plus de
l'on considère qu'un ovocyte ayant toutes les 35 ou 38 ans, femmes en échec d'implantation,
chromatides séparées est normal. Ceci est pro- femmes ayant des fausses à répétition) lorsque
bablement l'écueil majeur de cette technique, ce dernier est interdit comme en France. Il doit
qui depuis l'avènement de la vitrification est dorénavant être réalisé avec des méthodes pan-
en perte de vitesse notable dans le monde, sauf génomiques ne se limitant pas à l'analyse de cinq
dans certains pays ayant une législation assez chromosomes comme le demande la législation
stricte vis-à-vis de l'embryon comme en France. française.
249
ADN génomique ADN génomique de

test marqué en référence marqué
fluorescence en fluorescence
verte rouge
Co-précipitation des 2 ADN

avec de l’ ADN Cot1 pour
Hybridation sur la bloquer les séquences
puce ADN répétées
Fragments d’ADN génomique humain

Analyse
Figure 34.5 Technique d'ACPA.
De plus, il est une alternative dans les pays [7] Edwards RG. Genetics of polarity in mammalian
ayant une législation restrictive ou dans lesquels embryos. Reprod Biomed Online 2005 ; 11 :
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le délai de prise en charge est assez long pour les
[8] Plusa B, Hadjantonakis AK, Gray D, et al. The first
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252
Diagnostic génétique Chapitre 35
pré-implantatoire
A. Le Bras-Mayeur, L. Hesters, N. Ahdad-Yata,
M.-L. Maurin, J. Steffann, N. Achour-Frydman
Le diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI) humain, à l'assistance médicale à la procréation

est un diagnostic génétique réalisé sur des cellules et au diagnostic prénatal ;
embryonnaires prélevées sur un embryon issu de • la loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique.
fécondation in vitro (FIV). Ce diagnostic permet Ainsi depuis 2004, le diagnostic biologique
de déterminer si l'embryon est atteint par une effectué à partir de cellules prélevées sur l'em-
maladie génétique familiale avant son transfert bryon in vitro n'est autorisé qu'à titre exceptionnel
dans l'utérus. Le DPI est indiqué lorsque l'un des dans les conditions suivantes :
deux membres du couple ou les deux membres • un médecin exerçant son activité dans un
du couple sont porteurs soit d'un remaniement centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
chromosomique de structure ou d'une anomalie (CPDPN) doit attester que le couple, du fait de
du nombre des chromosomes soit d'une maladie sa situation familiale, a une forte probabilité
monogénique. Dans les deux cas, la pathologie de donner naissance à un enfant atteint d'une
doit être reconnue comme d'une particulière gra- maladie génétique d'une particulière gravité
vité pour l'enfant à naître et incurable au moment reconnue comme incurable au moment du
du diagnostic. Le DPI consiste à´ prélever des diagnostic ;
cellules embryonnaires au 3e, 4e ou 5e jour du • le diagnostic ne peut être effectué que lorsqu'a
développement embryonnaire. Ces cellules sont été préalablement et précisément identifiée,
ensuite soumises à une analyse génétique. Selon chez l'un des parents ou l'un de ses ascendants
les indications, différentes techniques pourront immédiats dans le cas d'une maladie grave-
être utilisées : l'hybridation in situ fluorescente ment invalidante, à révélation tardive et met-
(fluorescence in situ hybridization ou FISH) pour tant prématurément en jeu le pronostic vital,
les indications chromosomiques et l'amplifica- l'anomalie ou les anomalies d'une telle mala-
tion génomique par polymerase chain reaction die ;
(PCR) pour les maladies monogéniques. Seuls • enfin, le diagnostic ne peut avoir d'autre objet
les embryons indemnes (sains ou porteurs sains) que de rechercher cette affection ainsi que les
pour l'anomalie recherchée seront transférés dans moyens de la prévenir et de la traiter. Aucune
l'utérus. recherche génétique supplémentaire ne peut
donc être réalisée, ce qui implique de fait l'in-
terdiction de la pratique de dépistage (triso-
mie 21 ou autres aneuploïdies).
Cadre légal du diagnostic Concernant le typage tissulaire (HLA), les
pré-implantatoire conditions de sa mise en œuvre sont également
précisées :
En France, son régime juridique est défini par • le couple a donné naissance à un enfant atteint
deux lois : d'une maladie génétique entraînant la mort
Infertilité
• la loi du 29 juillet 1994 relative au don et à dès les premières années de la vie et reconnue
l'utilisation des éléments et produits du corps comme incurable au moment du diagnostic ;
253
• le pronostic vital de cet enfant peut être amé- Maladies autosomiques

lioré, de façon décisive, par l'application sur récessives
celui-ci d'une thérapeutique ne portant pas
atteinte à l'intégrité du corps de l'enfant né du Le gène en cause est porté par l'un des 22 auto-
transfert de l'embryon in vitro. Il s'agit donc de somes et la présence des allèles mutés paternel
prélever le sang de cordon du nouveau-né issu et maternel est nécessaire pour que la maladie
de ce DPI afin d'y recueillir les cellules souches s'exprime. Les individus atteints ont deux copies
hématopoïétiques qui seront utilisées comme mutées pour le gène en cause (mucoviscidose,
thérapie cellulaire pour l'enfant déjà malade ; amyotrophie spinale, drépanocytose…) [1]. Ainsi,
• le diagnostic a pour seul objet de rechercher la un couple formé de deux conjoints sains hétéro-
maladie génétique ainsi que les moyens de la zygotes aura un risque sur quatre d'avoir un enfant
prévenir et de la traiter et de permettre l'appli- atteint.
cation de la thérapeutique.
Depuis 2005, le DPI est encadré par l'Agence de la Maladies liées au chromosome X
biomédecine (ABM) qui délivre d'une part des agré-
Chaque individu possède 22 paires d'autosomes
ments nominatifs pour les praticiens biologistes,
et une paire de gonosomes XX ou XY. L'individu
responsables du prélèvement embryonnaire et de
masculin est donc hémizygote pour le chromo-
l'analyse génétique des cellules embryon naires, et
some X et ne possède qu'un seul exemplaire des
d'autre part une autorisation de fonctionnement pour
gènes de ce chromosome. Lorsqu'une femme est
les centres de DPI. L'ABM a également pour mission
porteuse d'une mutation sur un gène situé sur le
le recueil et l'analyse des bilans annuels d'activités des
chromosome X, la question du trait dominant
centres de DPI. En 2015, en France, quatre centres sont
ou récessif de la mutation ne se pose pas chez
autorisés (Paris, Montpellier, Strasbourg et Nantes).
les individus de sexe masculin, ils seront atteints
s'ils héritent du chromosome X maternel porteur
du gène muté. En revanche, la question du risque
Indication de prise en charge de transmission aux individus de sexe féminin se
en diagnostic pré-implantatoire posera si la maladie est dominante.
La pathologie la plus fréquente de demande
Maladies monogéniques de DPI pour une maladie dominante liée à
l'X est le syndrome de l'X fragile [2, 3] pour
Le diagnostic pré-implantatoire moléculaire ne lequel le DPI peut être proposé aux patientes
pourra être effectué que lorsque la maladie géné- porteuses d'une mutation complète ou d'une
tique résulte du dysfonctionnement d'un seul gène prémutation.
et lorsque le caractère familial a été clairement
identifié. Ainsi, selon les lois de l'hérédité mendé-
lienne, la transmission de ces maladies se fait selon Cas particuliers : diagnostic
deux modes : récessif ou dominant. pré-implantatoire avec
typage cellulaire, maladies
Maladies autosomiques à révélation tardive,
dominantes maladies mitochondriales
Le gène en cause est porté par un autosome et Depuis la première expérience de DPI couplant le
l'existence d'un seul allèle muté suffit pour que diagnostic d'une maladie génétique (maladie de
l'individu soit atteint (myotonie de Steinert, sclé- Fanconi) à un typage HLA des embryons, d'autres
rose tubéreuse de Bourneville…). Les individus équipes ont utilisé le DPI pour le typage HLA des
malades sont généralement hétérozygotes pour le embryons avec transfert des embryons compa-
gène impliqué et ont un risque sur deux de trans- tibles avec la fratrie atteinte dans des cas d'anémie
mettre l'allèle muté, et une chance sur deux de de Fanconi, de thalassémie [4] et d'adrénoleuco-
transmettre l'allèle sain à leur descendance. dystrophie.
254
Chapitre 35. Diagnostic génétique pré-implantatoire
Le DPI a été initialement autorisé pour des cytoplasme nécessaire pour obtenir une analyse
risques génétiques préexistants. Cependant, cer- fiable ne serait pas compatible avec la survie de
taines maladies à révélation tardive telles que les l'ovocyte. Le globule polaire, petit élément satel-
prédispositions génétiques à des cancers (rétino- lite comprenant un peu de cytoplasme et qui
blastome, syndrome de Li et Fraumeni, syndrome n'est pas nécessaire pour la fécondation, pour-
de von Hippel-Lindau, polypose colique fami- rait être prélevé. Malheureusement la quantité de
liale…) ou encore les maladies neurodégénéra- mitochondries mutées dans le globule polaire ne
tives (sclérose latérale amyotrophique, maladie reflète pas celle de l'ovocyte [5, 6].
de Huntington) peuvent ouvrir la réflexion et
le débat éthique concernant la réalisation d'un Remaniements chromosomiques
DPI. Le diagnostic prénatal de ces affections est
largement discuté et le DPI est souvent consi- Anomalies de structure
déré comme la moins mauvaise solution pour ces des chromosomes
couples qui refusent de prendre le risque d'avoir
La majorité des indications des DPI cytogéné-
un enfant atteint.
tiques correspondent aux translocations. On dis-
Enfin, les mitochondries, organites cytoplas-
tingue deux types de translocation en fonction
miques indispensables à la production d'éner-
des chromosomes impliqués : robertsoniennes et
gie, possèdent leur propre ADN (ADNmt). Lors
réciproques [7].
de la fécondation, bien que le spermatozoïde soit
Ces deux types de translocations peuvent
pourvu de mitochondries (une centaine), elles
aboutir à des déséquilibres chromosomiques,
dégénèrent ou ne seront pas actives dans le cyto-
le plus souvent délétères pour le développe-
plasme de l'ovocyte. Ainsi, le zygote et le futur
ment embryonnaire et être à l'origine de fausses
embryon possèdent uniquement les mitochon-
couches spontanées [8, 9]. Cependant, l'évolution
dries de la mère qui est alors la seule vectrice de la
d'un enfant avec anomalies malformatives et han-
maladie. Les manifestations de la maladie peuvent
dicap ne peut être exclue. Quel que soit le risque
être très variables d'un individu à un autre et
identifié, la pratique d'un DPI est indiquée.
dépendent du taux de mitochondries porteuses de
D'autres anomalies de structure peuvent être
la mutation et du tissu concerné. En effet, durant
l'objet d'un déséquilibre et d'un DPI cytogéné-
l'ovogenèse, chaque ovocyte hérite d'un taux de
tique comme par exemple les inversions péricen-
mitochondries porteuses de la mutation diffé-
triques. Il s'agit de remaniements équilibrés faisant
rent. Après la fécondation, les clivages cellulaires
suite à deux cassures sur les deux bras d'un même
successifs peuvent aboutir à une répartition diffé-
chromosome entraînant au moment de la méiose
rente des mitochondries mutées d'un blastomère à
des difficultés d'appariement. La survenue d'une
l'autre. Cette « mosaïque » peut conduire à ce que
recombinaison dans le segment inversé entraîne la
certains tissus soient porteurs d'une grande quan-
formation de gamètes anormaux par duplication/
tité de mitochondries mutées et d'autres pas.
déficience. Il s'agit d'une indication également
L'objectif de ces DPI est de sélectionner les
reconnue en DPI [10].
embryons a priori asymptomatiques pour la
maladie donnée. Ainsi, seul les embryons présen-
tant une homoplasmie sans mitochondries avec Anomalies de nombre
la mutation ou ceux présentant un taux d'hété- des chromosomes (aneuploïdies)
roplasmie de plus de 80 % en faveur de mito- Le DPI a aussi été appliqué pour rechercher des
chondries saines seront transférés. Le syndrome aneuploïdies embryonnaires pour des couples sans
MELAS (myopathie–encéphalopathie–acidose anomalie du caryotype mais pris en charge en FIV
lactique–stroke like) ou le syndrome de Leigh sont notamment lorsque les femmes présentent un âge
deux exemples de maladies mitochondriales déjà maternel avancé (> 37 ans), dans des cas d'échec
prises en charge dans le centre de DPI d'Antoine d'implantation et de fausses couches à répétition.
Béclère/Necker enfants malades. Le prélèvement Ainsi, le DPI est alors utilisé comme dépistage des
ovocytaire semblerait la meilleure solution mais aneuploïdies et a pour objectif d'augmenter les
n'est techniquement pas réalisable, la quantité de taux de grossesses dans les groupes de patientes
255
avec un âge maternel élevé ou avec échecs de FIV. 300 demandes annuelles sont examinées dont 200
Ce type de DPI est largement utilisé dans le monde sont éligibles pour un DPI. La principale cause
mais n'est pas autorisé en France [11]. de refus de prise en charge est l'impossibilité de
Les demandes de DPI pour dysgonosomies mettre en œuvre l'assistance médicale à la pro-
peuvent également prêter à discussion. En effet, création (AMP) en raison de l'âge des patientes ou
une aneuploïdie des gonosomes pose le problème de la découverte d'une réserve ovarienne altérée.
de sa transmission à la descendance. Pour les
hommes, le syndrome de Klinefelter (47,XXY) [12]
pour lequel les hommes sont infertiles ou la diso-
mie du chromosome Y (47,XYY) sont deux dysgo-
Réalisation du diagnostic
nosomies assez fréquentes. Du côté féminin, il en pré-implantatoire
est de même pour la triploïdie du chromosome X
(47,XXX) ou la monosomie X lorsque la grossesse Avant toute réalisation d'un DPI, les couples
est autorisée (45,X).Cependant, une demande de doivent donner leur consentement libre et éclairé.
DPI dans ce contexte ne paraît pas éligible et hors Le recueil de ce consentement doit se faire lors
contexte du cadre législatif. Du côté féminin, il en d'une consultation dédiée au cours de laquelle
est de même pour la triploïdie du chromosome X l'ensemble de la procédure est expliqué avec ses
(47,XXX) ou la monosomie X lorsque la grossesse limites et ses contraintes.
est autorisée (45,X).
Stimulation de l'ovulation
Diagnostic de sexe Comme dans le cadre d'une AMP mise en œuvre
Dans certains cas de maladies monogéniques en cas d'infertilité, le DPI requiert une stimulation
récessives liées à l'X pour lesquelles le diagnos- de la croissance folliculaire afin qu'elle soit mul-
tic spécifique par PCR n'est techniquement pas tiple. L'objectif est d'obtenir plusieurs ovocytes qui
applicable (mutation non identifiée), une déter- seront mis en contact avec les spermatozoïdes du
mination du sexe génotypique de l'embryon peut conjoint de la patiente bénéficiant de cette stimula-
être proposée. L'analyse génétique est effectuée tion. Plusieurs embryons seront obtenus et certains
par FISH à l'aide de sondes centrométriques d'entre eux seront prélevés en vue d'une analyse
spécifiques du chromosome X et Y. Ainsi, seuls génétique. Les embryons indemnes évolutifs pour-
les embryons féminins seront transférés dans la ront être transférés dans l'utérus de la patiente ou
mesure où seuls les embryons masculins sont bien congelés en vue d'un transfert ultérieur.
à risque de développer la pathologie. L'avan-
tage du recours à cette technique est sa faisa-
bilité pour près de 200 pathologies, même en Fécondation in vitro
l'absence de mutation identifiée. L'inconvénient L'utilisation de l'ICSI (intracytoplasmic sperm
de cette situation est la non-réimplantation de injection) y compris pour des couples dont les
50 % d'embryons masculins sains. Myopathie de paramètres spermatiques sont normaux est jus-
Duchenne, adrénoleucodystrophie, hydrocépha- tifiée, car elle permet d'éliminer la présence de
lie et retard mental sont quelques exemples de cellules de la granulosa ou de spermatozoïdes sur
maladies liées à l'X prises en charge dans notre la zone pellucide des embryons ainsi conçus. En
unité avec diagnostic de sexe [13]. effet, lors de la biopsie embryonnaire si un sper-
matozoïde ou une cellule de la granulosa étaient
Demandes de prises en charge emportés avec la cellule embryonnaire, le dia-
gnostic génétique pourrait être faussé par ces
dans le centre parisien cellules contaminantes. L'ICSI est donc utilisée
Depuis l'autorisation de pratique de DPI du centre dans le cadre de la maîtrise du risque en lien avec
parisien (2000), les demandes de prise en charge l'erreur de diagnostic.
ont augmenté annuellement pour atteindre un Elle est généralement utilisée dans toutes les
plateau en 2010. Ainsi depuis 2010, autour de indications du DPI, mais paraît réellement justi-
256
fiée dans le cadre de l'utilisation de l'amplification Analyse génétique des cellules

génomique par PCR. embryonnaires
Prélèvement embryonnaire Diagnostic moléculaire
Les premiers signes de fécondation sont évalués Le diagnostic moléculaire, réalisé par PCR, per-
18 à 20 h après l'ICSI par l'expulsion du deuxième met d'amplifier une quantité minime d'ADN de
globule polaire et la présence de deux pronuclei. manière exponentielle à partir de deux amorces
La morphologie embryonnaire est observée et situées de part et d'autre de la région d'intérêt.
décrite pour chaque embryon quotidiennement à Les premières PCR sur cellule unique ont été réa-
l'aide d'un microscope inversé. Plusieurs catégories lisées en 1988 [16], suivies en 1990 des premiers
d'embryons peuvent être observées selon le nombre DPI par analyse moléculaire [17]. Il existe deux
de blastomères, la typicité du clivage cellulaire, la méthodes diagnostiques le plus souvent utilisées
proportion de fragments cytoplasmiques anucléés de façon combinées permettant d'analyser l'ADN
et la présence de blastomères multinucléés. amplifié : une méthode directe et une méthode
Il existe plusieurs écoles concernant le jour et indirecte :
la technique de biopsie. La méthode usuelle est • la méthode directe consiste à amplifier la
de prélever un à deux blastomères au 3e jour du mutation pour la mettre secondairement en
développement. évidence [18–20] ;
Les techniques de biopsie ne sont pas non plus • la méthode indirecte est souvent combinée au
consensuelles. L'ouverture dans la zone pellucide diagnostic direct. Mais elle permet également la
peut se faire par action physique avec un laser réalisation du DPI lorsque la détection directe
dont la source est en infrarouge ou chimique de la mutation est impossible. Elle repose sur
par la mise en contact avec une solution acide. l'analyse simultanée de plusieurs marqueurs
Les blastomères sont traditionnellement aspirés polymorphes associés à la région étudiée. Ce
à travers cette ouverture à l'aide d'une pipette sont le plus souvent des microsatellites ou STR
de 30 à 35 μm de diamètre. Mais certains [14] (simple tandem repeat) qui sont étudiés. Cette
ont proposé d'utiliser une pipette plus fine pour technique est particulièrement utilisée dans des
appuyer sur la zone pellucide afin d'extraire le maladies comme la mucoviscidose, où il existe
blastomère par poussée. une très grande variété de mutations [21] et où
Cette méthode aurait pour avantage de dimi- un diagnostic spécifique par mutation n'est pas
nuer le contact du blastomère avec la pipette et de réalisable.
minimiser les effets de la biopsie sur l'embryon,
qui aboutirait à une augmentation des taux d'im-
plantation. Diagnostic cytogénétique
Certaines équipes [15] ont proposé une b iopsie Le diagnostic cytogénétique repose sur la
d'embryon au stade de blastocyste. La biopsie est FISH (hybridation in situ avec sondes d'ADN
réalisée au niveau du trophoblaste, trois à cinq cel- f luorescentes) dont le principe est l'hybri-
lules peuvent être prélevées sans porter atteinte à la dation d'une sonde (fragment d'ADN) mar-
masse cellulaire interne de l 'embryon. Cette tech- quée par un f luorochrome, avec l'ADN des
nique nécessite de réaliser une ouverture dans la chromosomes interphasiques dénaturés. Ces
zone pellucide à J3 pour laisser s'expandre à l'ex- sondes sont spécifiques de certaines régions
térieur de l'embryon le t rophectoderme afin qu'il chromosomiques. La visualisation d'un signal
soit facilement accessible à J5. Les auteurs ont rap- f luorescent au microscope à épif luorescence
porté une augmentation du taux d'implantation signe la présence du fragment chromosomique
tout en réduisant le nombre de grossesses mul- étudié. Il est possible grâce à l'utilisation de
tiples. L'hypothèse serait que le blastocyste serait plusieurs sondes marquées par des f luoro-
plus apte à reprendre son développement que chromes d ifférents d'étudier simultanément
l'embryon clivé à J3, ce qui favoriserait le transfert plusieurs régions chromosomiques. Pour les
mono-embryonnaire. translocations robertsoniennes deux sondes
257
télomériques spécifiques des bras longs des Dépistage d'anomalies

chromosomes acrocentriques [13–15, 21, 22] chromosomiques : pré-
sont utilisées. Pour les translocations réci-
proques, trois sondes télomériques spécifiques
implantation, génétique et screening
des chromosomes impliqués dans le remanie- Le dernier rapport d'activité du DPI publié en 2014
ment sont employées, dont deux sondes situées par le Consortium européen [22] est éloquent :
sur les régions transloquées. Pour le diagnos- 20 207 cycles d'AMP ont été réalisés pour un dépis-
tic de sexe, des sondes centromériques spéci- tage d'aneuploïdies (preimplantation genetic scree-
fiques des chromosomes X et Y sont utilisées. ning ou PGS), 676 pour une recherche de « sexe
Ce système de marquage permet d'étudier embryonnaire » et enfin 12 388 dans le cadre d'un
l'ensemble des ségrégations possibles au cours risque de transmission d'une maladie génétique.
de la méiose. L'activité de dépistage est donc bien supérieure à
celle du diagnostic. Le point commun entre ces
Transfert embryonnaire différentes offres de soins, c'est qu'elles utilisent
Le transfert embryonnaire a lieu en général au toutes la biopsie embryonnaire avec cependant
5e jour de développement. Les embryons ont un objectif différent. Dans le cas du DPI, l'objec-
normalement atteint le stade de blastocyste. Le tif est d'éviter la naissance d'un enfant gravement
choix de l'(des) embryon(s) à transférer se fera malade, alors que pour le PGS, c'est l'amélioration
en fonction du résultat de l'analyse génétique de la p erformance technique de l'AMP qui est
qui a été pratiquée. Seuls l'(les) embryon(s) recherchée. Le sexage embryonnaire quant à lui
indemne(s) de la maladie génétique sera(ont) s'apparente à une médecine de confort qui sou-
considéré(s) apte(s) pour un transfert embryon- lève des réticences éthiques indiscutables. En pra-
naire. tique il s'agit de biopsier des embryons au 3e jour
Dans le cas de maladie récessive, les embryons de développement et de soumettre le blastomère à
hétérozygotes sont considérés comme indemnes une FISH sur cinq chromosomes [13, 16, 18, 21, 22]
et peuvent être transférés. afin de sélectionner les embryons euploïdes.
Lorsque le diagnostic n'a pas pu être obtenu Le PGS est interdit en France car le législateur
sur les deux cellules prélevées, l'embryon peut n'est pas convaincu de la bienfaisance de cet acte.
être transféré sous réserve. Le couple sera alors En effet, plusieurs études prospectives randomi-
informé de l'existence d'un risque d'erreur de sées contre groupe contrôle (randomized control-
diagnostic d'environ 5 %. Si le couple accepte led trial ou RCT) n'ont pas réussi à obtenir une
le transfert et qu'une grossesse survient, un augmentation du taux de naissance lorsque le
diagnostic prénatal (DPN) de confirmation PGS était appliqué [23–28] et pour deux études,
sera discuté. En revanche, lorsqu'une grossesse il a même été observé une diminution du taux
survient après le transfert d'embryons pour les- de naissance [29, 30]. Le PGS a alors été associé
quels le diagnostic génétique a été obtenu sur à une forme de malfaisance du soin. Ces résultats
les deux cellules, sauf signes d'appel échogra- ont poussé plusieurs sociétés savantes (American
phique ou anomalie des marqueurs sériques, Society of Reproductive Medicine, British Fertility
le DPN de confirmation n'est absolument pas Society, European Society of Human Reproduction
systématique. La sélection des embryons pour and Embryology) à émettre une réserve quant
le transfert tient compte également de leur mor- à l'utilité du PGS au vu de l'absence de béné-
phologie, mais ce critère de choix n'apparaît fices obtenus et au nom de la minimisation du
qu'au second plan. soin [31–33]. Plusieurs hypothèses ont été formu-
Comme pour une AMP conventionnelle, s'il lées pour expliquer l'absence d'efficacité du PGS :
existe des embryons surnuméraires indemnes • le nombre insuffisant de chromosomes testés
présentant une morphologie compatible avec la (seulement cinq) ;
congélation, ces embryons seront vitrifiés en vue • l'existence de mosaïcisme embryonnaire au
d'un transfert ultérieur. 3e jour de développement ;
258
• la possibilité de correction embryonnaire entre Références

le moment de la biopsie et l'apparition du blas-
tocyste ; [1] Girardet A, Ishmukhametova A, Willems M, et al.
Preimplantation genetic diagnosis for cystic fibrosis :
• un possible effet délétère de la biopsie lorsqu'elle
the Montpellier center's 10-year experience. Clin
est pratiquée au 3e jour. Genet 2015 ; 87 : 124–32.
Depuis peu, nous assistons au développement [2] Sermon K, Seneca S, Vanderfaeillie A, et al.
des techniques d'analyse génétique sur cellule Preimplantation diagnosis for fragile X syndrome
unique, ce qui a permis dans un premier temps based on the detection of the non-expanded paternal
d'augmenter le nombre de chromosomes testés and maternal CGG. Prenat Diagn 1999 ; 19 : 1223–30.
en FISH de cinq à neuf [34] et dans un second [3] Burlet P, Frydman N, Gigarel N, et al. Multiple dis-
temps d'analyser l'ensemble des chromosomes placement amplification improves PGD for fragile X
avec l'utilisation de la CGH-array. L'augmen- syndrome. Mol Hum Reprod 2006 ; 12 : 647–52.
tation de sensibilité qui en résulte permet de [4] Steffann J, Frydman N, Burlet P, et al. Extending
démontrer que l'utilisation du PGS apporte preimplantation genetic diagnosis to HLA typing :
the Paris experience. Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 :
un bénéfice sur le taux de grossesses [35]. En 824–7 Review.
2013, une publication a mis en évidence un pro-
[5] Steffann J, Frydman N, Gigarel N, et al. Analysis of
bable effet délétère de la biopsie sur l'embryon mtDNA variant segregation during early human embryo-
lorsqu'elle était pratiquée au 3e jour en comparai- nic development : a tool for successful NARP preimplan-
son avec le 5e [36]. Ceci a encouragé les équipes à tation diagnosis. J Med Genet 2006 ; 43 : 244–7.
développer le PGS avec une biopsie effectuée sur [6] Gigarel N, Hesters L, Samuels DC, et al. Poor corre-
le trophectoderme au stade de blastocyste. Ainsi lations in the levels of pathogenic mitochondrial
deux RCT ont été publiées [37, 38] et rapportent DNA mutations in polar bodies versus oocytes and
des résultats extrêmement attractifs en termes de blastomeres in humans. Am J Hum Genet 2011 ; 88 :
494–8.
taux de succès. Le PGS a connu de nombreuses
évolutions dans sa pratique en bénéficiant des [7] Munné S. Preimplantation genetic diagnosis of
numerical and structural chromosome abnormali-
progrès technologiques. La question de son utili- ties. Reprod Biomed Online 2002 ; 4 : 183–96.
sation en France n'est pas encore posée pour des [8] Frydman N, Romana S, Le Lorc'h M, et al. Assisting
raisons réglementaires mais une réflexion devra reproduction of infertile men carrying a Robertsonian
être menée. translocation. Hum Reprod 2001 ; 16 : 2274–7.
[9] Keymolen K, Staessen C, Verpoest W, et al. A propo-
sal for reproductive counselling in carriers of
Robertsonian translocations : 10 years of experience
Conclusion with preimplantation genetic diagnosis. Hum
Reprod 2009 ; 24 : 2365–71.
Le DPI représente une véritable alternative au [10] Escudero T, Lee M, Stevens J, et al. Preimplantation
DPN et à l'interruption médicale de grossesse genetic diagnosis of pericentric inversions. Prenat
Diagn 2001 ; 21 : 760–6.
pour des couples dont les antécédents médi-
[11] Munné S, Sandalinas M, Escudero T, et al. Improved
caux sont souvent très lourds : fausses couches à
implantation after preimplantation genetic diagno-
répétition, interruptions médicales de grossesse, sis of aneuploidy. Reprod Biomed Online 2003 ; 7 :
mort néonatale, naissance d'un enfant gravement 91–7.
malade ou handicapé. Il nécessite une importante [12] Tachdjian G, Frydman N, Morichon-Delvallez N,
mobilisation des équipes pluridisciplinaires enga- et al. Reproductive genetic counselling in non-
gées dans sa réalisation ainsi qu'une coordination mosaic 47, XXY patients : implications for preim-
médicale parfaite entre les différents intervenants. plantation or prenatal diagnosis : case report and
Il demande également une très grande disponibi- review. Hum Reprod 2003 ; 18 : 271–5 Review.
lité de la part des patients. Les taux de réussite du [13] Gigarel N, Frydman N, Burlet P, et al. Single cell
co-amplification of polymorphic markers for the
DPI avoisinent les 30 % de grossesses par transfert indirect preimplantation genetic diagnosis of hemo-
d'embryons, il s'agit donc d'une démarche com- philia A, X-linked adrenoleukodystrophy, X-linked
plexe mais dont les enjeux et les résultats sont vec- hydrocephalus and incontinentia pigmenti loci on
teurs d'espoirs. Xq28. Hum Genet 2004 ; 114 : 298–305.
259
[14] Wang WH, Kaskar K, Ren Y, et al. Comparison of genetic screening in the ‘good prognosis' patient.
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biopsied with two different methods : aspiration and [27] Schoolcraft WB, Katz-Jaffe MG, Stevens J, et al.
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trophectoderm biopsy and preimplantation genetic prospective trial. Fertil Steril 2009 ; 92 : 157–62.
diagnosis for familial monogenic disorders and [28] Debrock S, Melotte C, Spiessens C, et al.
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[16] Jeffreys AJ, Wilson V, Neumann R, Keyte J. least 35 years : a prospective randomized trial. Fertil
Amplification of human minisatellites by the poly- Steril 2010 ; 93 : 364–73.
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tive randomized controlled trial of preimplantation 100–7.
260
Maturation in vitro Chapitre 36
B. Salle, J. Lornage
La maturation in vitro (MIV) est une procédure 6 mm de diamètre permet le recueil des vésicules
ancienne. Pincus a obtenu une première matura- germinatives. Les figures 36.1 et 36.2 détaillent les
tion avec fertilisation d'un ovocyte chez le lapin acquisitions nécessaires de l'ovocyte au cours de
après culture de follicules primordiaux. Cha, en sa maturation et le protocole de MIV [3].
1991, a été le premier à rapporter une maturation
complète de vésicules germinatives jusqu'au stade
d'ovocytes en métaphase II (M II) chez l'humain.
Trouson [1], en 1994, a rapporté la première nais- Indications
sance, après avoir récupéré des ovocytes chez
Les indications sont diverses et variées. La pre-
une patiente atteinte d'un syndrome des ovaires
mière indication, pour laquelle la bibliographie
micropolykystiques.
est la plus riche, concerne les patientes ayant un
Si le concept de MIV est très séduisant à plus
syndrome des ovaires micropolykystiques. Les
d'un titre, il est difficile de se faire une idée quant
autres indications portent sur la MIV chez les
à la pertinence de cette procédure.
patientes normo-ovulantes, dans le cadre de la
Conceptuellement, les avantages sont nom-
préservation de la fertilité des mauvaises répon-
breux : pas de stimulation de l'ovulation, donc pas
deuses. Enfin, il reste trois indications concernant
de traitement lourd ; coût diminué ; pas de risque
les patientes borderline : absence d'ovocyte mûr
de syndrome d'hyperstimulation ovarien avec sa
malgré une stimulation normale, échecs répétés
cohorte de morbidité et de coût surajouté à une
de FIV, infertilités inexpliquées.
tentative de fécondation in vitro (FIV) classique.
Les patientes ayant un syndrome des ovaires
Cependant la diffusion de la MIV, dans toutes
micropolykystiques sont à haut risque de déve-
les équipes d'aide médicale à la reproduction, n'a
lopper un syndrome d'hyperstimulation ova-
jamais eu vraiment lieu.
rienne après stimulation conventionnelle pour
une FIV. L'alternative chez ces patientes est le
recueil prématuré d'ovocytes immatures à par-
Méthodologie clinique tir de petits follicules antraux, avec ou sans sti-
mulation, suivi par une MIV de ces ovocytes.
La réalisation d'une MIV sur le plan clinique est L'avantage de la MIV consiste à éviter totalement
assez simple. Le cycle peut être réalisé en cycle le risque d'hyperstimulation et à diminuer le
spontané ou en utilisant un FSH (follicle-stimu- coût financier ainsi que la morbidité de la sti-
lating hormone) priming. Ce dernier consiste mulation dans le cadre du syndrome des ovaires
en injections de FSH recombinante pendant 3 à micropolykystiques (SOPK). Depuis les années
4 jours à de faibles doses. Selon les auteurs, les 2000, les résultats sont encourageants en termes
doses de FSH peuvent etre administrées de façon de taux de grossesses et de naissances. Les taux
croissante ou décroissante. Il est impossible de sont compris entre 20 et 29 %. Les publications
dégager une prescription significative plus effi- récentes rapportent un taux de grossesses entre
cace que l'autre [2]. Certains auteurs préconisent 32 et 44 % pour un taux de naissances entre 22 et
un priming par hCG avant de réaliser la ponction 28 %, comparables avec les résultats de la FIV
Infertilité
folliculaire. La ponction réalisée sous anesthésie conventionnelle de 38 et 45 %. Dans une autre

générale des petits follicules antraux entre 4 et étude, Junk [4] proposait le transfert d'un seul
261
Avant maturation Après maturation
Cellules du cumulus
Compactées Expansées
Perte des communications intercellulaires
Maturation
Noyau nucléaire
Présence de la VG Stade de métaphase II
Expulsion du 1er GP
Maturation
Microorganities cytoplasmique
Changement structurel
ESSENTIELS POUR UN BON et fonctionnel
DEVELOPPEMENT
Tirés de Cha, 2004
Figure 36.1 Étapes de la maturation ovocytaire.
Day - 1 Day 2 or 3
Day 0 Day 1
Estradiol
Progesterone
Cycle day 3 Cycle day 8-11
Ultrasound Ultrasound scan
scan Blood sample
Cycle day 7-10
Blood sample Oocyte pick-up
Ultrasound scan
Blood sample
Figure 36.2 Étapes du protocole de MIV.
blastocyste après MIV chez les patientes SOPK. dardisée sur la base des études publiées. L'en-
Il rapportait un taux de naissances de 42 % par thousiasme des publications doit cependant être
ponction et un taux de grossesses de 45 % par tempéré par deux critiques :
transfert embryonnaire. Les modalités de moni- • les protocoles conventionnels de stimulation de
torage varient selon les auteurs. Certains utilisent l'ovulation, avec antagoniste du GnRH (gona-
un FSH priming [5], d'autres déclenchent l'ovula- dotropin-releasing hormone) et déclenchement
tion avant le recueil des vésicules germinatives. de l'ovulation par agoniste du GnRH, n'ont
Il est impossible de dégager une procédure stan- jamais été comparés à la MIV. Le déclenchement
262
Chapitre 36. Maturation in vitro
par agoniste du GnRH, dont la durée de vie est Il y a des interrogations sur les enfants issus de
courte, permet de réduire les risques d'hyper MIV. En effet, les études ont montré une évolu-
stimulation ovarienne. Associé à une politique tion comparable et un taux de malformation iden-
de freeze all qui évite tout transfert frais, le tique entre les enfants nés d'une MIV ou d'une
declenchement par agoniste du GnRH élimine FIV conventionnelle.
tout syndrome d'hyperstimulation ; Bequet et al., notamment, ont confirmé ces
• la dernière Cochrane database de 2013 a iden- résultats. Cependant, les complications à très long
tifié 120 études comparant la FIV conven- terme ne sont pas élucidées. Les modifications
tionnelle avec la MIV dans le cadre des PCO ; épigénétiques peuvent éventuellement altérer
118 études ont été exclues, car non randomisées. le développement embryonnaire. La MIV peut
La Cochrane database se refuse de conclure et modifier la maturation normale de l'ovocyte.
de comparer la FIV conventionnelle à la MIV. La question n'est pas tranchée, mais la FIV elle-
Récemment, certains auteurs proposent la même peut altérer le développement ovocytaire.
MIV comme une option pour la préservation La MIV est une procédure à la fois simple et
de la fertilité [6]. Les avantages avancés sont la compliquée. Elle pourrait être une alternative aux
rapidité de mise en place et l'absence de stimula- procédures conventionnelles de l'aide médicale
tion de l'ovulation [7]. La MIV peut être réalisée à la procréation [11]. Les indications principales
en urgence et cela sans retarder la mise en place sont le syndrome des ovaires micropolykystiques
des traitements anticancéreux. Les avantages et la préservation de la fertilité. Les autres indica-
de la MIV sont réellement plus importants en tions sont encore en cours d'évaluation. Peut-être
cas de cancers hormono-dépendants. Ceux-ci que le programme de don d'ovocytes sera une troi-
contre-indiquent des concentrations en œstra- sième indication majeure.
diol supraphysiologiques. Les cancers gynéco Cependant, interrogeons-nous sur le faible
logiques, spécialement le cancer du sein, en sont recours à la MIV. D'après Grimberg, 5000 enfants
un bon exemple [8, 9]. seraient nés grâce à la MIV depuis ses débuts,
Afin de réduire les délais des traitements, des pourcentage bien infime par rapport au nombre
équipes proposaient la MIV avec un recueil en d'enfants nés par FIV conventionnelle [6].
phase lutéale. La comparaison du nombre d'ovo-
cytes obtenus en phase lutéale ou folliculaire était
identique (12,8 versus 17,3). Le nombre d'em- Références
bryons cryoconservés était aussi identique dans [1] Trounson A, Wood C, Kausche A. In vitro matura-
les deux groupes (6,4 versus 7,8). tion and the fertilization and developmental compe-
Afin d'optimiser les chances de grossesse, la tence of oocytes recovered from untreated polycystic
MIV peut être aussi proposée en association ovarian patients. Fertil Steril 1994 ; 62 : 353–62.
avec la congélation ovarienne. Elle permet en [2] Child TJ, Abdul-Jalil AK, Gulekli B, Tan SL. In vitro
plus de la congélation de tissu ovarien, de vitri- maturation and fertilization of oocytes from unstimulated
normal ovaries, polycystic ovaries, and women with poly-
fier des ovocytes en métaphase II ou la congéla- cystic ovary syndrome. Fertil Steril 2001 ; 76 : 936–42.
tion embryonnaire. Il est possible d'effectuer la
[3] Griesinger G, Kolibianakis EM, Papanikolaou EG,
ponction ovocytaire soit avant l'ovariectomie et al. Triggering of final oocyte maturation with
soit p endant la dissection du tissu ovarien avant gonadotropin-releasing hormone agonist or human
congélation. À ce jour, une seule grossesse a été chorionic gonadotropin. Live birth after frozen-
rapportée après une MIV dans le cadre de la pré- thawed embryo replacement cycles. Fertil Steril
servation de la fertilité [8]. 2007 ; 88 : 616–21.
Les autres indications éventuelles de la MIV [4] Junk SM, Yeap D. Improved implantation and
sont anecdotiques. Quelques publications ongoing pregnancy rates after single-embryo transfer
with an optimized protocol for in vitro oocyte matu-
recensent, au cas par cas, des succès de grossesse, ration in women with polycystic ovaries and polycys-
sans pouvoir en tirer de conclusion. Gardons en tic ovary syndrome. Fertil Steril 2012 ; 98 : 888–92.
mémoire le caractère expérimental de la MIV [5] Chian RC, Buckett WM, Too LL, Tan SL. Pregnancies
dans ces dossiers. Il est important d'en prévenir resulting from in vitro matured oocytes retrieved
les couples [10]. from patients with polycystic ovary syndrome after
263
priming with human chorionic gonadotropin. Fertil [8] Chian RC, Uzelac PS, Nargund G. In vitro matura-
Steril 1999 ; 72 : 639–42. tion of human immature oocytes for fertility preser-
[6] El Hachem H, Poulain M, Le Parco S, et al. GnRH vation. Fertil Steril 2013 ; 99 : 1173–81.
agonist (GnRHa) priming increases the number of [9] Shalom-Paz E, Almog B, Shehata F, et al. Fertility
in vitro matured (IVM) oocytes available for cryopreservation for breast-cancer patients using IVM
preservation in cancer patients seeking urgent fer- followed by oocyte or embryo vitrification. Reprod
tility preservation (FP). Fertil Steril 2013 ; 100 : Biomed Online 2010 ; 21 : 566–71.
S118. [10] Fadini R, Mignini Renzini M, Dal Canto M, et al.
[7] Grynberg M, Even M, Hesters L, et al. Similar Oocyte in vitro maturation in normo-ovulatory
in vitro maturation (IVM) and fertilization rates of women. Fertil Steril 2013 ; 99 : 1162–9.
oocytes retrieved either at the follicular or the luteal [11] Chian RC, Cao YX. In vitro maturation of immature
phase of the cycle offers flexible options for urgent human oocytes for clinical application. Methods
fertility preservation (FP). Fertil Steril 2012 ; 98 : S7. Mol Biol 2014 ; 1154 : 271–88.
264
Don d'ovocytes Chapitre 37
en France
H. Letur
Le don d'ovocytes (DO) est une technique de la dignité humaine et de non-patrimonialité

d'assistance médicale à la procréation (AMP) du corps humain, et l'anonymat avec absence de
qui consiste pour une femme à faire don de ses filiation entre la donneuse et l'enfant qui pourrait
gamètes au profit d'une autre femme en vue être issu de ce don [5]. Un accès par un praticien à
de fécondation par le moyen de la fécondation des informations non identifiantes est cependant
in vitro (FIV). Depuis la première grossesse DO prévu en cas de nécessité thérapeutique.
rapportée par Lutjen et al. en 1984 [1], de nom- Elle en rappelle les conditions de mise en
breuses équipes de par le monde ont effectué cette œuvre : réponse à la demande d'un couple en cas
technique avec succès, avec obtention en France de « risque de transmission d'une maladie d'une
de la première grossesse DO en 1985. particulière gravité à l'enfant ou à un membre du
Parallèlement, l'éthique s'est intéressée à l'inter- couple, lorsque les techniques d'assistance médi-
vention de la science dans le processus naturel de cale à la procréation au sein du couple ne peuvent
procréation, notamment en raison de la disso- aboutir, ou lorsque le couple, dûment informé
ciation rendue possible de ce qui jusqu'alors était des dispositions prévues à l'article L. 2141-10,
indissociable et de la problématique de la défini- y renonce » (art. L. 2141-7).
tion du « statut » de l'embryon. Dans notre pays, Le couple receveur doit être composé d'un
le Comité consultatif national d'éthique fondé en homme et d'une femme, tous deux vivants et « en
1989 s'est penché sur ce domaine [2, 3]. âge de procréer ». L'équipe médicale doit s'assurer
Si dans ses applications contemporaines, de la stabilité de ce couple qui n'a plus à fournir
l'éthique s'avère indissociable de la science, l'évo- depuis la dernière loi bioéthique, de preuve de
lution de la réflexion a considéré la nécessité de mariage ni de vie commune de plus de 2 ans. Après
l'intervention du législateur devant les progrès scien- information incluant les exigences réglementaires
tifiques. Ainsi le DO en France est encadré par les concernant les tests de sécurité sanitaire, l'inter-
lois relatives à la bioéthique no 94-653 et 94-654 du diction légale du double don de gamètes ainsi que
29 juillet 1994 [4], révisées le 7 juillet 2004 (loi 2004- de faire naître plus de dix enfants pour un même
800) puis le 6 août 2011 (loi 2011-814). donneur, le couple doit signer un consentement
ainsi qu'une confirmation de ce consentement

initial après au moins 1 mois de réflexion. Il est
Situation législative révocable à tout moment par l'un ou l'autre des
membres du couple jusqu'au moment du don. Le
et réglementaire du don couple doit également signer un consentement
d'ovocytes en France spécifique devant le président d'un tribunal de
grande instance de son choix ou devant notaire
La loi réaffirme les principes éthiques du don : rendant la filiation incontestable. Enfin, au titre
le volontariat, excluant de ce fait tout lien de de l'infertilité, le couple bénéficie d'une exoné-
subordination ; celui-ci est formalisé par un ration du ticket modérateur auprès des caisses
Infertilité
consentement suivant une information claire, la d 'assurance maladie sous certaines conditions

gratuité dans le cadre des principes du respect telles que l'âge de la femme inférieur à 43 ans.
265
La donneuse d'ovocytes doit être particulière-

ment informée des risques et contraintes liés à
Indications et réalisation
cette technique. Après information, son consen- pratique du don d'ovocytes
tement et, si elle fait partie d'un couple, « celui de en France
l'autre membre du couple sont recueillis par écrit
et peuvent être révoqués jusqu'à l'utilisation des Les indications au DO sont de deux ordres selon
gamètes » (art. 1244-2). le caractère fonctionnel ou non des ovaires de
La condition de primomaternité n'est plus obli- la receveuse potentielle et sont discutées pour
gatoire ; une femme sans enfants peut selon la loi validation en réunion pluridisciplinaire [6]. Il
bioéthique de 2011 faire don de ses ovocytes, mais importe de toujours apprécier le pronostic obsté-
doit se voir proposer dans le même temps le recueil trical, notamment dans le cadre de certaines dys-
et la conservation d'une partie de ses gamètes ou génésies gonadiques où l'existence de pathologies
de ses tissus germinaux (art. 1244-2). Cette dispo- associées, telles des malformations cardiovascu-
sition est cependant soumise à décret d'application laires méconnues, peut entraîner de sévères com-
non encore publié à ce jour. Enfin, pour réaliser sa plications voire engager le pronostic vital [7].
démarche, elle doit pouvoir bénéficier d'une auto- Les situations d'aménorrhée primaire, ou primo
risation d'absence de son employeur (art. 1244-5). secondaire d'origine ovarienne, ou d'insuffi-
Des dispositions réglementaires précisent les sance ovarienne prématurée représentent environ
examens complémentaires notamment les tests la moitié des indications actuelles en France. La
de sécurité sanitaire dont les résultats doivent prise en charge est plus discutée lorsque la femme
être négatifs pour une prise en charge. Selon le n'est pas ovarioprive, il peut s'agir de :
décret du 24 juin 2004, un deuxième contrôle • pathologies génétiques où l'avis d'un généticien
est effectué pour les virus VIH 1 et 2, les virus ou d'une commission spécialisée peut s'avérer
des hépatites B et C et cytomégalovirus (CMV), indispensable ;
lorsque pour ce dernier le premier dépistage s'est • contre-indications à la stimulation de l'ovula-
révélé négatif, au début de la stimulation ova- tion telles certaines pathologies de la coagula-
rienne préalable au don. En cas de positivité de tion où un avis spécialisé est également souvent
l'un ou l'autre de ces marqueurs « les ovocytes ne nécessaire ;
peuvent être cédés ou le cas échéant l'embryon ne • exceptionnellement, contre-indications au pré-
peut être transféré ». Cette disposition permet un lèvement ovocytaire.
transfert « frais » en cycle « synchronisé » entre L'indication émergente est constituée par les
donneuse et receveuse. Pour les frais occasion- échecs de fécondation in vitro (FIV) en intra-
nés par le don, en vertu du décret du 24 février conjugal, situation où notamment la frontière
2009, les donneuses bénéficient d'une exonéra- entre physiologie et pathologie peut poser de
tion du ticket modérateur par l'assurance mala- réelles difficultés d'orientation de prise en charge.
die. D'autres frais tels les frais de déplacement Ici, le Groupe d'études pour le don d'ovocytes
et d'hébergement sont à la charge de l'établis- (GEDO) retient à ce jour de façon consensuelle les
sement de santé autorisé pour le DO sur pièces altérations marquées du fonctionnement ovarien
justificatives. La perte de rémunération peut être et les anomalies ovocytaires démontrées.
indemnisée sur la base du quadruple de l'indem- La mise en œuvre du DO s'effectue en prenant
nité journalière prévue par l'assurance maladie. en compte les dispositions légales, réglementaires
Le don d'ovocytes s'effectue dans des orga- et les recommandations consensuelles des socié-
nismes à but non lucratif autorisés pour une tés savantes de praticiens.
durée de 5 ans par l'agence régionale de santé La limite d'âge de prise en charge des couples
ou ARS (art. 2142-1), sous la responsabilité de receveurs n'est pas précisée dans la loi, l'appré-
médecins cliniciens et biologistes en mesure ciation en étant laissée à l'équipe médicale. Les
de prouver leur compétence (art. 2142-1). Un praticiens exerçant dans le cadre de la FIV-DO
rapport annuel d'activité doit être établi pour avancent la limite du 43e anniversaire pour la
l'A RS et L'Agence de la biomédecine ou ABM femme, suivant ainsi la position de l'assurance
(art. 2142-2). maladie, et ce pour un transfert « frais » ; le trans-
266
Chapitre 37. Don d'ovocytes en France
fert d'embryon congelé décongelé n'est pas pré- Les embryons obtenus seront transférés « frais »
conisé après 45 ans en raison en particulier des dans l'utérus de la receveuse et/ou cryoconservés
risques obstétricaux des grossesses tardives. pour transfert ultérieur après décongélation.
Le couple receveur sera reçu en consultation Ce transfert nécessite des conditions locales
singulière au cours de laquelle : l'orientation utérines endométriales et vasculaires adéquates
vers le DO sera appréciée, l'information sur la obtenues par une thérapeutique hormonale de
technique et les modalités d'exercice du DO en substitution (THS) œstrogéno-progestéronique
France sera délivrée et un premier consentement administrée sur un mode séquentiel associée à un
sera recueilli. Un bilan médical, biologique et traitement de désensibilisation ovarienne chez les
génétique est prescrit et un entretien psycholo- femmes non ovarioprives. L'adjonction de proges-
gique systématiquement proposé. Seront enre- térone est habituellement effectuée :
gistrés les caractères phénotypiques des deux • pour les cycles synchronisés entre donneuse et
membres du couple (origine ethnique, couleur receveuse(s), le lendemain soir du déclenche-
de peau, taille, poids, couleur des yeux, cou- ment de la donneuse si les conditions utérines
leur et texture des cheveux), le groupe sanguin le permettent ;
R hésus, le statut CMV et les éventuels facteurs de • dans les cycles différés dans le cadre de
risque génétique masculins, tous éléments pris réchauffement ovocytaire ou de décongélation
en compte pour le futur appariement avec une embryonnaire, 48 à 60 h avant transfert pour
donneuse. Cet appariement a pour but d'éviter des embryons à J2.
notamment une discordance évidente entre les Un affinement de la période de transfert peut
caractères physiques du potentiel enfant à venir être prévu en cas d'échecs d'implantation anté-
et ses parents. Le dossier complété sera réévalué rieurs par des études endométriales complémen-
en réunion pluridisciplinaire pour appréciation taires [10]. De même, des traitements adjuvants
de tous les paramètres. peuvent être associés en cas d'insuffisance de
Les donneuses sont des femmes en bonne santé, réponse utérine au THS distribué.
de moins de 37 ans et, pour l'heure, ayant déjà un Le déroulement des grossesses n'est pas diffé-
enfant. En France, elles sont majoritairement rela- rent de celui d'une grossesse conçue naturellement
tionnelles, motivées par un couple receveur parent en termes de durée et de pourcentage de fausses
ou ami. Moins de 10 % d'entre elles sont « spon- couches spontanées. Cependant il nous faut souli-
tanées », après information médiatique générale- gner deux points : la nécessité de poursuivre le THS
ment, ou après un don de spermatozoïdes. Plus jusqu'au relais placentaire, et la surveillance atten-
rarement, certaines femmes déjà mères donnent tive de ces grossesses à risque accru de troubles
une partie de la cohorte ovocytaire prélevée au hypertensifs graves [11, 12]. L'hypothèse avancée de
cours d'une FIV pour elle-même. Après réalisa- ce sur-risque serait un trouble de la placentation lié à
tion de son bilan clinico-complémentaire, et en une modification de l'immunotolérance maternelle à
l'absence de contre-indications, la donneuse va un embryon qui lui est totalement allogénique.
suivre un traitement de stimulation de l'ovulation
selon les protocoles habituels de FIV, puis subir
après déclenchement de l'ovulation, un prélève-
ment ovocytaire par voie vaginale sous contrôle
Résultats
échographique avec une analgésie simple ou par- La demande de DO concerne environ 2500 à
fois une anesthésie locale ou générale de courte 3000 nouveaux couples par an. Seul le quart de
durée [8, 9]. ceux-ci sera inscrit dans les programmes français.
Les ovocytes recueillis peuvent être immédia- Dans le même temps, le nombre de prélèvements
tement attribués selon les critères d'appariement ovocytaires par an ne permet pas d'effectuer
précités et mis en fécondation avec les spermato- une attribution ovocytaire pour la totalité de ces
zoïdes préparés du conjoint de la(des) receveuse(s) nouveaux couples inscrits. Cette inadéquation
préalablement choisie(s) pour bénéficier de ce don entre la demande et l'offre a pour conséquence
ou, selon l'article 2141-1 de la loi 2011-814, vitrifiés une augmentation du délai de prise en charge,
pour attribution et utilisation ultérieures. augmentation à laquelle participe le temps

267
d'obtention du premier rendez-vous, lui-même donneuses actuelles. Le décret d'application

corrélé aux moyens humains dédiés au DO sou- n° 2015-1281 de cette disposition législative est
vent insuffisants. En 2012, on dénombre plus de paru le 23 octobre 2015 assorti de son arrêté le
2000 couples en attente dans les programmes de 24 décembre 2015 (parution au Journal Officiel
DO français. Aussi, nombre de couples deman- le 8 janvier 2016)1 ;
deurs se tournent vers l'étranger pour une prise en • améliorer le financement du don : l'acte de
charge plus rapide (3 à 6 mois versus 12 à 48 mois). ponction pour don d'ovocytes a été revalo-
Les résultats des tentatives effectuées sont risé et il est attribué aux centres de DO des
cependant très satisfaisants avec en moyenne de aides financières au titre des missions d'inté-
2009 à 2012, 28,4 % et 14,7 % de grossesses par rêt général (MIG) selon le niveau d'activité
transfert respectivement en cycles synchronisés pour les actes non facturables. Cette dotation
(2949 tentatives) et en cycles différés (1303 cycles par contractualisation au niveau des ARS fait
de décongélation) [13]. La vitrification ovocytaire encore aujourd'hui l'objet de difficulté d'attri-
dans le DO est en cours de mise en place et néces- bution réelle au service qui l'a généré ;
site pour devenir performante une formation et • promouvoir le DO : la loi bioéthique de 2011
une courbe d'apprentissage des équipes [14]. met l'accent sur la nécessité d'information dans
Sur le plan psychologique, les receveuses en le cadre du DO : « Les médecins gynécologues
dehors de la crainte d'un délai d'attente déme- informent régulièrement leurs patientes sur le
suré apparaissent peu anxieuses, tandis que les don d'ovocytes » (art. 1244-1-1), « les médecins
donneuses avancent une certaine pénibilité de la traitants informent régulièrement leurs patients
tentative attribuée aux contraintes logistiques. Le sur le don de gamètes » (art. 1244-1-2) avec mis-
conjoint de la donneuse intervient au mieux dans sion d'information et de promotion du don de
une démarche d'accompagnement. À l'encontre, gamètes confiée à l'ABM par des campagnes
on constate une survalorisation des gamètes plus incitatives. À ce jour, si les campagnes
paternels pour le conjoint de la receveuse. L'élabo- nationales ont eu un impact modeste, le site
ration du lien mère–enfant s'établit sans difficulté Internet dédié aux donneuses mis en place par
avec normalité du développement des enfants étu- l'ABM a initié une augmentation du nombre des
diés jusqu'à l'âge de 3 ans [15]. donneuses « spontanées » auprès des centres.
Une volonté de rectification Perspectives et conclusion

de l'inadéquation demande/offre
Le paradoxe entre l'aspect à l'évidence évolutif du
Le rapport IGAS sur la situation du DO en progrès scientifique et de la réflexion éthique et
France [16] apporte des recommandations que le caractère fixé de la norme législative a été har-
nous pouvons classer en quatre volets : monisé par la notion de « législatif temporaire »
• améliorer l'organisation du don : l'apport de la en ouvrant la possibilité de révision des lois bio
vitrification ovocytaire est sans conteste une éthiques. Dans cette optique, certains principes
avancée allégeant considérablement la logis- pourraient être revisités : le volontariat de la
tique et permettant d'envisager la création donneuse reste incontournable et est incontesta-
de banques d'ovocytes. À ce jour, le taux de blement consensuel. Des réflexions sont en cours
grossesses par transfert en DO après réchauf-
fement ovocytaire est de 14 % en France 1
Décret n° 2015-1281 du 13 octobre 2015 relatif au
(journée nationale GEDO, 2014) et devrait don de gamètes (JO du 15/10/2015) et arrêté qui lui
s'améliorer avec la courbe d'apprentissage des est corrélé : « Arrêté du 24 décembre 2015 pris en
application de l'article L. 2141-1 du code de la santé
centres biologiques ;
publique et modifiant l'arrêté du 3 août 2010 modi-
• augmenter le recrutement de donneuses en fiant l'arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de
élargissant le bassin de population aux femmes bonnes pratiques cliniques et biologiques d'assis-
sans enfants, plus jeunes que la moyenne des tance médicale à la procréation » (JO du 08/01/2016).
268
Chapitre 37. Don d'ovocytes en France
pour la proposition de documents de consente- actuel des études conduites par le Comité concernant
ment communs aux centres de DO délivrant une les dons de gamètes et d'embryons. 15 décembre 1989.
information claire et appropriée. [3] Rapport du Comité consultatif national d'éthique
Si la gratuité du don est également plébiscitée, pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE). Avis
sur l'organisation actuelle du don de gamètes et ses
des travaux éthiques évaluent la notion d'indem- conséquences. 18 juillet 1990.
nisation potentielle de la donneuse en raison de la
[4] Lois bioéthiques no 94653 du 29 juillet 1994 relative au
pénibilité de la tentative. respect du corps humain et no 94654 relative au don et à
La préservation de l'anonymat du DO est un l'utilisation des éléments et produits du corps humain, à
principe éthique majoritairement souhaité en l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic
France, mais on ne peut occulter l'existence d'un prénatal. Journal Officiel 30 juillet 1994 ; .
militantisme pour sa levée au motif essentielle- [5] Letur H, Merlet F. Situation législative et réglemen-
ment du droit de l'enfant à connaître ses origines. taire du don d'ovocytes en France. Gynécologie
En dehors de ce triptyque, de nombreux tra- Obstétrique et Fertilité 2012 ; 40 : 28–31.
vaux éthiques sont en cours portant notamment [6] Merlet F, Letur H. Où en sommes-nous du don
sur la sécurité des réseaux informatiques et la d'ovocytes en France ? Genesis 2011 ; 155 : 11–5.
confidentialité du don, la notion d'accès à ce type [7] Chevalier N, Letur H, Lelannou D, et al. and the
French Study Group for oocye donation. Maternofetal
de prise en charge face à la question de la non-
cardiovascular complications in Turner syndrome
discrimination… after oocyte donation : insufficient prepregnancy
L'amélioration de l'exercice du DO en France screening and pregnancy follow up are associated
passe par la nécessité d'augmenter le nombre de with poor outcome. JCEM 2011 ; 96 : E260–7.
donneuses « jeunes » et de renforcer les équipes [8] Frydman R, Letur-Konirsch H, De Ziegler D, et al. A
médicales dédiées au DO. L'information singu- protocol for satisfying the ethical issues raised by
lière et les campagnes régulièrement renouve- oocyte donation : the free, anonymous and fertile
lées sont d'une aide précieuse, la participation donors. Fertil Steril 1990 ; 53 : 666–72.
de jeunes femmes sans enfants serait potentiali- [9] Letur H. Current practices of oocyte donation in
France and Europe. J Gynecol Obstet Biol Reprod
satrice. Outre l'amélioration du financement du (Paris) 2007 ; 36 : 727–37.
don accordé, un « fléchage » des sommes délivrées
[10] Haouzi D, Dechaud H, Assou S, et al. Insights into
s'avère nécessaire pour étoffer les équipes DO en human endometrial receptivity from transcriptomic
moyens humains et matériels. La mutualisation and proteomic data. Reprod Biomed Online 2012 ;
de ces moyens, la création de réseaux, l'aide des 24 : 23–34.
centres privés sont autant de pistes de réflexion [11] Van Der Hoorn ML, Lashley EE, Bianchi DW, et al.
pour obtenir une meilleure fluidité dans l'offre Clinical and immunologic aspects of egg donation
de soins. pregnancies : a systematic review. Hum Reprod
Le DO a fait la preuve de son efficacité dans la Update 2010 ; 16 : 704–12.
prise en charge de certaines indications de l'in- [12] Letur H. Pathologies hypertensives et grossesses
fertilité de couple. Pour obtenir en France une issues de don d'ovocytes. Reproduction Humaine et
Hormones 2013 ; 16 : 7–13.
autosuffisance d'État, il importe de réévaluer les
[13] Rapport médical et scientifique de l'Agence de la bio-
mesures proposées, de choisir de les appliquer,
médecine. 2013.
d'innover dans l'intérêt de nos patientes et dans le
[14] Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitri-
respect de la déontologie et de l'éthique. fication : a systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Fertil Steril 2011 ; 96 :
277–85.
Références
[15] Raoul-Duval A, Letur-Konirsch H, Frydman R.
[1] Lutjen P, Trounson A, Leeton J, et al. The establish- Anonymous oocyte donation : a psychological study
ment and maintenance of pregnancy using in vitro of recipients, donors and children. Hum Reprod
fertilization and embryo donation in a patient with 1992 ; 7 : 51–4.
primary ovarian failure. Nature 1984 ; 307 : 174–5. [16] Aballea P, Burstin A, Guedj J. Inspection générale
[2] Rapport du Comité consultatif national d'éthique des affaires sociales. État des lieux et perspectives du
pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE). État don d'ovocytes en France ; 2011.
269
Vers une levée Chapitre 38
de l'anonymat des
donneurs de gamètes ?
L. Karpel
En 1985, la Suède levait l'anonymat des donneurs abandonné au profit d'un don uniquement indi-
de gamètes. Plusieurs pays européens ont suivi : rect. Les conséquences sur la famille formée par
l'Allemagne, l'Autriche, l'Islande, la Suisse, la un don direct, dans laquelle la tante de l'enfant
Norvège, les Pays-Bas, la Grande-Bretagne, la Bel- pouvait aussi la « mère génétique », ont retenu
gique et la Finlande, en vue d'offrir aux enfants l'attention des législateurs. Dans ce cas, l'intérêt
conçus grâce à un don de gamètes la possibilité de l'enfant et de sa famille a été privilégié.
d'accéder, le plus souvent à leur majorité, à des À la création des CECOS, le modèle d'une pro-
informations non identifiantes et/ou identifiantes création dans le secret a été le seul modèle envi-
du donneur. sagé. Il s'agissait avant tout de rendre une pratique
Ce sont les associations composées d'enfants illégale et privée, légale et publique. De ce fait, le
conçus par don de gamètes qui ont été à l'origine modèle du donneur anonyme, n'ayant quasiment
de ces changements. Leur détresse psychologique pas d'existence a prévalu : le modèle du « ni vu, ni
et le droit à la connaissance de leur histoire ont été connu ». Il s'agissait de préserver le mariage, la viri-
pris en considération. lité des hommes, la bienséance et les apparences.
Historiquement, le don de sperme était réalisé En effet, en toute apparence, un couple hétéro-
dans le secret des cabinets médicaux et faisait sexuel, lié maritalement, pouvait ainsi enfanter
l'objet de transactions financières. Le donneur, sans révéler le drame de l'infertilité masculine.
connu du seul gynécologue, était rémunéré illé- Le don direct a été réalisé surtout dans le don
galement, afin de permettre à un couple infertile d'ovocytes, comme si l'infertilité féminine était
de bénéficier de ses gamètes. Dans ce contexte, la plus pensable et acceptable que l'infertilité mas-
création des centres d'étude et de conservation culine. Aujourd'hui encore, l'infertilité masculine
des œufs et du sperme humains (CECOS) a boule- fait partie des tabous absolus de notre société. Ce
versé ces pratiques illégales et a permis de mettre tabou est le plus puissant des freins à la levée de
en œuvre des dons de sperme dans un cadre ins- l'anonymat dans le don de gamètes, qui n'est d'ail-
titutionnel. La création des CECOS date de 1973, leurs pensé qu'à partir du don de sperme et non du
bien avant les lois de bioéthiques de 1994. Avant don d'ovocytes. Toutes les études le montrent : ce
1994, l'organisation du don à double guichet était sont les pères dont les enfants ont été conçus grâce
répandue en France et dans le monde. Cela per- à un don de sperme qui ont le plus grand mal à en
mettait aux couples de choisir entre une donneuse parler à leur enfant. Plus leur enfant est âgé, plus
connue d'eux qui leur donnait directement ses la difficulté est grande. La honte associée à l'infer-
ovocytes ou une donneuse inconnue du couple tilité masculine, confondue avec l'impuissance
qui donnait ses ovocytes. Cette dernière méthode dans l'esprit de certains, y compris de ces pères,
prévaut aujourd'hui. La France n'a donc pas tou- freine même la révélation du recours au don de
jours été fermée à la connaissance de la donneuse. sperme. Certaines études montrent d'ailleurs que
Infertilité
Cependant, ce système du double guichet a été les enfants reprennent ce tabou à leur compte car,
270
Chapitre 38. Vers une levée de l'anonymat des donneurs de gamètes ?
s'ils sont informés tardivement, ils en veulent plus l'identité du donneur. Le terme d'identité est au
souvent à leur mère qu'à leur père de leur avoir sens large, toute composante partielle ou entière
caché la vérité. du donneur.
À titre de psychologue, nous défendons le droit La plupart des enfants nés du don ont men-
de l'enfant à connaître toute son histoire. Nous tionné le risque d'inceste avec un demi-frère ou
savons qu'au fil des années, la proportion des demi-sœur, enfants du donneur ou issus de son
parents ayant dit la vérité à leurs enfants sur le don. En France, un donneur doit être père et son
don de gamètes a augmenté. D'ailleurs, plus les don peut servir à la naissance de dix enfants dans
États maintiennent l'anonymat à tout prix, plus les la même région. Même en ignorant la qualité de
parents suivent cette tendance au secret dans leur frère ou de sœur, il s'agirait d'inceste. Il a pu être
propre famille. Plus l'État est en faveur d'une levée dit que l'interdit de l'inceste était d'abord symbo-
de l'anonymat, plus les familles ont tendance à en lique, ce qui est une distorsion du message psy-
parler à leur enfant. L'exemple suédois est édifiant chanalytique. L'interdit de l'inceste porte d'abord
sur ce point. Les mentalités ont évolué en même sur nos proches biologiques et dans un deuxième
temps que la législation. En 2000, seuls 11 % des temps de manière symbolique avec ceux avec les-
parents avaient informé leurs enfants. En 2007, quels nous faisons famille.
ils étaient 67 %. En 2011, 90 % étaient convain- Un autre argument est de penser que la levée
cus du bien-fondé de la révélation à leurs enfants. de l'anonymat concernerait les parents infertiles
Ces résultats s'opposent à l'idée répandue que la au moment du choix du donneur. Le risque serait
possibilité d'accès au nom du donneur fermera les que le parent choisisse le(la) donneur(donneuse)
parents quant à la révélation du recours au don. selon des critères physiques ou intellectuels, ce qui
Plusieurs arguments psychologiques sont en pourrait s'apparenter à de l'eugénisme. Or, dans
faveur de la révélation à l'enfant et de la levée de un système organisé, il apparaît important que
l'anonymat du don de gamètes. l'anonymat du donneur persiste pour le couple
Les mentalités ont changé et évolué. Alors que infertile et ne soit levé qu'à la demande de l'enfant
l'on prescrivait le secret à faire à l'enfant en cas concerné.
de don de gamètes, les médecins de procréation La vérité concernant le donneur revient sur-
médicalement assistée (PMA) et des CECOS en tout à l'enfant et non au parent. Car autant
particulier favorisent le parler vrai à l'enfant et ce pour le parent, le don de gamètes aura été un
depuis le plus jeune âge. Cette connaissance de moyen, alors que pour l'enfant il s'agit d'une fin.
l'existence d'un donneur dans leur histoire ouvre En effet, un couple accepte les gamètes d'un(e)
des questions chez l'enfant concernant l'identité donneur(donneuse) pour procréer mais c'est l'en-
du donneur. fant qui gardera à vie une moitié de son capital
Le couple se taisant prend le risque que le secret génétique inconnu qu'il transmettra en enfantant.
soit éventé par d'autres membres de la famille, lors Advient alors la question de la ressemblance.
d'une dispute ou d'un divorce du couple parental, Malgré l'appareillage des donneurs ou donneuses
ce qui peut blesser l'enfant. selon les critères phénotypiques de l'homme ou
L'enfant comprend toujours qu'un secret se de la femme infertile, l'enfant peut à la naissance
trame derrière son dos le concernant. L'ouvrage soit complètement ressembler au parent fertile,
de Jean-Loup Clément à cet égard est édifiant. Les soit être un mélange du parent fertile et du don-
enfants, ignorant de la vérité, ont tous construit neur, soit ressembler uniquement au donneur.
une vérité substitutive fantasmée, en général, une Les questions d'identité s'arriment également à la
relation adultérine de la mère. Il apparaît que ressemblance. Le jeu des ressemblances est un jeu
lorsque la vérité est révélée tardivement, l'enfant a nécessaire au petit âge, à l'adolescence et à l'âge
tendance à s'arrimer à sa propre construction sans adulte pour s'apparenter à une famille, à une ori-
pouvoir croire à la vérité du don de gamètes. gine géographique, ethnique, religieuse. Elle n'est
L'enfant ignorant l'identité du donneur s'invente pas une question neutre. Parmi les enfants nés
toujours un personnage plus ou moins menaçant du don, nombreux sont ceux qui ne souhaitent
ou sympathique. Il n'existe pas d'enfant informé qu'une photographie du donneur afin d'associer
du don de gamètes qui ne se pose la question de tel trait de leur visage à celui du donneur.
271
Nous sommes en passe de changer notre regard : les plus demandeurs de connaître le donneur,
de la protection du parent infertile (en particulier peut-être en quête d'une figure paternelle.
de l'homme stérile) à la protection de l'enfant. Les enfants nés d'un don de gamètes en France
Nous admettons tous les effets délétères des secrets ne sont pas en quête de figure paternelle. Leur père
de famille sur le bon développement de l'enfant. est étrangement certain car au-delà de la biologie,
Il s'agit aussi d'un problème d'organisation du il a posé un acte de reconnaissance à l'égard de cet
pouvoir public et de la démocratie. Quand un État, enfant, juridiquement, même avant sa naissance.
une organisation détient sur vous ou vos enfants Le meilleur acte de reconnaissance serait que
des informations auxquelles vous n'avez pas accès, ces pères affirment haut et fort à leur enfant leur
il s'agit d'une organisation non démocratique infertilité, la cause de cette dernière et le recours
pour ces citoyens. Les enfants conçus par don de au don de gamètes. Le père certain ne devrait pas
gamètes ne sont pas des citoyens de seconde zone. s'inquiéter de la saine curiosité de son enfant à
Ils méritent les mêmes droits que les autres citoyens. l'égard du donneur. Cela ne devrait pas troubler
Il serait étrange que l'identité d'une femme qui a sa paternité sauf si finalement son infertilité n'a
fait un acte violent d'abandon puisse être commu- jamais été tolérée et le choix du don jamais assumé.
niquée à un enfant adopté, tandis que l'identité Ce n'est pas aux enfants d'assumer les choix pro-
d'un individu qui a fait un acte généreux de don de créatifs de leurs parents mais aux parents d'assu-
gamètes soit cachée à l'enfant devenu adulte. mer à vie ce choix procréatif à l'égard de leurs
Qui voudra connaître le donneur ? Comme enfants conçus grâce à un don.
dans le cas de l'accouchement sous X, après un
engouement, il est possible que leur nombre ne
soit pas élevé. On estime à 25 demandes par an, Bibliographie
adressées aux CECOS en France, d'enfants conçus Beeson DR, Jennings PK, K ramer W. Offspring searching
par don souhaitant obtenir des informations sur for their sperm donors : how family shapes the pro-
le donneur, quand bien même ceux-ci savent bien cess. Human reproduction 2011 ; 26 : 2415–24.
que la loi ne les y autorise pas. Ce nombre pourrait Blake L, Javda V, Golombok S. Parents psychological
adjustment, donor conception and disclosure : a fol-
être démultiplié si la loi les y autorisait. En Suède, low up over 10 years. Human Reproduction 2014 ;
seul un enfant a fait une telle demande en 2011 29 : 2487–96.
soit 16 ans après la loi sur la levée de l'anonymat. Clément JL. Mon père, c'est mon père, l'histoire singulière
Aux États-Unis, leur nombre est plus important. des enfants conçus par insémination avec donneurs
Le don de gamètes y a été organisé sur le mode de sperme. Paris : L'Harmattan ; 2012.
Javda V, Freeman T, Kramer W, Golombok S. The expe-
payant et un seul donneur peut permettre la nais-
riences of adolescents and adults conceived by
sance de 55 enfants ! De surcroît, les études amé- sperm donation : comparisons by age of disclosure
ricaines montrent que ce sont les enfants de mères and family type. Human reproduction 2009 ; 24 :
célibataires et de femmes homosexuelles qui sont 1909–19.
272
Don et accueil Chapitre 39
d'embryons
J. Montagut
Le don puis l'accueil d'embryons représentent risques encourus pour l'enfant à naître, y consent.
la seule réponse médicalement assistée aux En limitant à cinq années la durée de conserva-
rares couples présentant une double stérilité. Ils tion d'embryons donnés à un tiers anonyme,
engagent le médecin, le juge et les couples concer- le législateur souhaite légitimement éviter une
nés dans des dispositions spécifiques issues de conservation inutile d'embryons mais écarte par
notre droit en matière de bioéthique. ce biais de nombreux embryons préalablement
dédiés à cette finalité.
Ces avancées incontestables s'accompagnent
d'un recul incompréhensible : celui de réserver les
Vingt ans d'histoire activités non lucratives d'accueil d'embryons aux
seuls établissements de santé publics (ou privés à
Cette assistance médicale à la procréation (AMP)
but non lucratif), écartant depuis 2006 les labo-
est reconnue pour la première fois dans la loi
ratoires d'analyses médicales préalablement auto-
de bioéthique de 1994. Par analogie au don de
risés à l'accueil d'embryons. Les avis divergent
gamètes et plus globalement au don de tout élé-
sur l'hypothèse d'un oubli dans le texte ou d'une
ment du corps humain, le don d'embryons est gra-
discrimination délibérée : aucune trace de débat
tuit et anonyme.
parlementaire, ni en 2004 ni en 2011, n'est retrou-
La loi instaure cependant l'obligation d'une
vée sur le sujet. Cette disposition n'est pas sans
décision judiciaire par le tribunal de grande ins-
conséquences sur l'activité. Selon l'Agence de la
tance compétent faisant suite à l'indication posée
biomédecine (ABM), « dans 13 régions de France,
par l'équipe médicale, une première dans l'his-
aucun centre n'a encore mis en œuvre l'accueil
toire de la médecine, rapprochant la procédure
d'embryons et cependant, les centres disposent
d'accueil d'embryons de celle de l'adoption d'un
d'embryons conservés pour lesquels les couples
enfant. Les dispositions de cette première loi
ont consenti à ce qu'ils soient accueillis. La col-
ont été hélas insuffisantes pour que les équipes
laboration n'est pas encore totalement effective
engagent leur responsabilité du fait de règles d'ap-
entre les centres » [1].
pariement insuffisamment définies entre couples
donneur et receveur.
L'année 2004 compte à double titre dans l'his-
toire de l'accueil d'embryons en France. Notre Procédure du don d'embryons
équipe a été à l'origine de la première naissance
française, Clara, et un nouveau texte de loi est Il s'agit d'embryons en rupture de projet paren-
venu clarifier la position du législateur, après tal et pour lequel le couple géniteur souhaite son
10 ans d'attente. accueil par un couple tiers stérile plutôt que l'arrêt
Il en ressort notamment que tout embryon en de sa conservation, associé ou non à une recherche.
rupture de projet parental est susceptible d'accueil Dans la grande majorité des cas de don d'em-
lorsque le couple géniteur en fait la demande et bryons, le couple a déjà satisfait son projet parental.
Infertilité
que le couple receveur, dûment informé des Ainsi, la majorité des enfants nés suite à un accueil
273
d'embryon ont une fratrie qui vit, contrairement d'embryons refusées en France ni sur les causes de
à eux, avec ses parents biologiques. Les autres cas ces refus par les équipes autorisées.
de don d'embryons relèvent du cadre social défini Lorsqu'un couple choisit de donner anonyme-
par la loi de bioéthique. Lorsque la vie ou la mort ment un embryon à un couple stérile plutôt qu'à
sépare les deux membres d'un couple, l'embryon la recherche, c'est souvent par compassion et soli-
ne peut être accueilli par le membre survivant : ni darité, pour avoir, lui aussi, connu la souffrance
par elle et a fortiori ni par lui (la gestation pour de l'infertilité et parce qu'il sait qu'il n'y a pas
autrui est interdite). Ceci renvoie aux débats d'autre alternative que l'accueil d'embryon pour
récurrents du transfert d'embryons post mortem le couple qui en relève et qui veut vivre une gros-
et aux divergences de positions entre notamment sesse et une naissance. Plus rare est le choix de
le Comité consultatif national d'éthique qui y est conviction justifiant que le don est la solution la
favorable sous certaines conditions et l'opposition moins pire pour un embryon en rupture de projet
du législateur à travers les trois lois de bioéthique parental.
(1994, 2004, 2011). Le membre survivant peut ainsi La relation de confiance avec l'équipe qui a pris
décider de donner son embryon à un couple d'ac- en charge la fécondation in vitro du couple don-
cueil plutôt que ne soit arrêtée, au titre de la loi, sa neur et la cryoconservation des embryons dits
conservation. « surnuméraires » est d'une importance consi-
Au cours des entretiens préalables à la décision, dérable dans la décision de don à un couple sté-
le couple donneur doit être suffisamment éclairé rile, particulièrement si cette équipe pratique
sur les effets de l'annonce à ses enfants d'une poten- l'accueil d'embryons. Dans le cas contraire,
tielle fratrie « anonyme », puisque, par sa volonté, le tiers donneur d'embryons peut devoir confier
son projet parental concernant des embryons issus ses embryons à une autre équipe que celle qui
de la même fécondation in vitro a été transféré à les a assistés et conduits à l'accomplissement
un autre couple. C'est une singularité au regard du de leur projet d'enfant. L'équipe non autorisée
don de gamètes : la seule situation où couple don- par la loi et celle refusant de pratiquer l'accueil
neur et couple receveur ont des enfants de la même d'embryons doivent se lier par convention à une
origine biologique. Cet élément rapproche l'accueil équipe autorisée à l'accueil d'embryons. L'obli-
d'embryons de l'adoption lorsqu'une même fratrie gation pour le couple donneur de se tourner
se trouve séparée. Certains s'interrogent à ce titre vers une équipe autorisée, un nouveau parcours
sur une levée possible, à titre dérogatoire, du prin- imposé dans plus de la moitié des cas, est suscep-
cipe de l'anonymat absolu et réciproque du don, tel tible de le dissuader de la démarche. Ce facteur
qu'il est inscrit dans notre droit. Bien que très dif- ne peut qu'aggraver la pénurie de tiers donneur
férentes, les situations de l'adoption, de l'accouche- d'embryons par rapport aux besoins, comme en
ment sous X et de l'accueil d'embryons procèdent témoignent les bilans annuels d'activités publiés
toutes de l'abandon délibéré du projet parental par l'A BM [1].
initial. L'absence de recul sur cette pratique incite, Les étapes pour le tiers donneur (couple ou
dans la mesure du possible, au suivi d'un éventuel membre survivant) sont les suivantes :
retentissement psychologique sur les enfants et sur • un premier entretien avec au moins un membre
l'environnement familial du couple donneur. de l'équipe pluridisciplinaire en charge de la
Le tiers donneur d'embryon peut se voir refuser conservation du ou des embryons au cours
cette possibilité pour des raisons médicales et/ou duquel est délivrée l'information sur les condi-
réglementaires. Il s'agit d'un risque viral, génétique tions et les contraintes liées à la procédure
ou autre, accepté par le couple pour sa propre pro- d'accueil d'embryons. Un entretien avec un
géniture mais que l'équipe considère déraisonnable psychologue ou un psychiatre de l'équipe est
pour le couple d'accueil. Le critère de l'âge de moins recommandé. Le document réglementaire
de 38 ans pour la femme et de moins de 45 ans pour de consentement est remis et sera signé pour
l'homme exclut, sauf exception, de la possibilité confirmation dans un délai de 3 mois. Les séro-
d'accueil tout embryon dont les géniteurs ne répon- logies réglementaires au-delà de 6 mois après la
draient pas à ces critères. Il n'existe aucun chiffre conservation embryonnaire sont prescrites en
officiel publié sur le nombre de demandes de dons cas de non-réalisation préalable ;
274
Chapitre 39. Don et accueil d'embryons
• l'équipe s'assure qu'il n'y a pas de contre-indi- la pénurie de donneuses d'ovocytes, inégalée
cation réglementaire ou médicale au don d'em- dans les autres pays autorisant le don d'ovo-
bryons. S'il est considéré comme recevable, il cytes, ne pourrait que s'accentuer détournant
est adressé le cas échéant à l'équipe autorisée à le don d'ovocytes au profit du don d'embryons.
l'accueil d'embryons. Dans ce cas, l'équipe s'as- Les étapes pour le couple d'accueil sont les sui-
surera, à son tour, de l'acceptabilité du dossier vantes :
et si besoin d'investigations complémentaires. • préalablement à la décision de l'équipe clinico-
Le document réglementaire de consentement biologique, plusieurs entretiens sont prévus
renouvelé après 3 mois de réflexion lui est remis dont un est recommandé avec un psychiatre ou
par le couple ou le membre survivant. Il est un psychologue ;
adressé en double exemplaire par un praticien • une fois l'indication médicale d'accueil d'em-
agréé du centre au président du tribunal de bryons posée, le couple est invité à se présenter
grande instance dont il relève selon sa localisa- au tribunal de grande instance dont l'équipe
tion ; en charge de l'accueil relève selon sa domi-
• l'exemplaire du document retourné visé par le ciliation. Le clinicien en charge de sa mise
président du tribunal de grande instance ou son en œuvre atteste dans un document que le
délégué est conservé dans le centre ; couple remplit bien l'ensemble des conditions
• le centre autorisé pour la mise en œuvre de requises. Une copie de ce document est trans-
l'accueil d'embryons conserve dans un dossier mise au président du tribunal de grande ins-
confidentiel les informations relatives au couple tance concerné ;
sous forme rendue anonyme. • le magistrat, à moins qu'il ne décide de statuer
par courrier, reçoit le couple d'accueil pour
l'informer sur l'anonymat quant à l'origine et
Procédure d'accueil d'embryons l'utilisation de l'embryon et sur les incidences
de cette procédure quant aux règles sur la filia-
L'accueil d'embryons relève de la décision médi- tion ;
cale de l'équipe pluridisciplinaire mais aussi de • avant d'autoriser l'accueil en le notifiant par
la décision du juge compétent validant les condi- lettre recommandée avec accusé de réception,
tions psychologiques et sociales de l'accueil. Si le juge doit procéder à toutes investigations
l'indépendance des deux décisions va de soi, permettant d'apprécier les conditions d'accueil
le fondement éthique de ces deux démarches par le couple sur les plans familial, éducatif et
complémentaires incite les bonnes volontés à psychologique. Si nécessaire, il peut ordonner
collaborer, ce qui fut le cas de notre équipe avec une mesure d'instruction (enquête sociale). Il
le tribunal de grande instance de Toulouse dès est cohérent de penser que le recours à cette
2003 [2]. mesure ne soit que supplétif, le magistrat éva-
L'indication d'accueil d'embryons est la situa- luant lui-même les conditions d'accueil grâce à
tion où l'homme et la femme sont tous les deux une procédure réfléchie et en concertation avec
stériles ou dépourvus de gamètes susceptibles l'équipe médicale ;
de conduire à la naissance d'un enfant en bonne • dès lors que la décision judiciaire répond favo-
santé. rablement au couple et que l'équipe en est infor-
Si ce couple, dont le désir d'enfant a été mée, la procédure d'attribution embryonnaire
souvent mis à l'épreuve d'un parcours long et peut se mettre immédiatement en place. Elle
douloureux, désire vivre une grossesse et un tient compte des risques pour l'enfant à naître,
accouchement, comme les autres et sous le
particulièrement s'il est connu chez le couple
regard des autres, aucune autre possibilité n'est donneur : un risque élevé de transmission
envisageable. En effet, le double don de gamètes d'une maladie génétique accessible ou non au
n'est pas autorisé en France, contrairement à diagnostic prénatal, un antécédent de malfor-
tous les pays autorisant le don de gamètes, à mation majeure dans la fratrie ou d'une inter-
l'exception de l'Islande et de la Slovénie. Si le ruption médicale de grossesse pour la même
double don de gamètes était autorisé en France, raison ;
275
• le couple d'accueil est informé, préalablement

à son consentement, de tout risque connu et
Résultats
encouru ainsi que de l'âge de la femme s'il est Le rapport annuel 2013 de l'ABM mentionne que
supérieur à 37 ans ou de l'homme s'il est supé- la part des enfants nés en 2012 après AMP avec
rieur à 45 ans au moment de la conception de accueil d'embryon est de 1/1000, soit 29 enfants
l'embryon. Bien que cette situation soit réputée sur 23 887.
comme exceptionnelle, il peut refuser l'attribu- Elle mentionne que « cette activité à procédure
tion à la lumière des informations (non iden- complexe et très encadrée » reste faible en 2012.
tifiantes) cliniques et biologiques qui lui sont Le tableau 39.1 du rapport d'activités 2013 de
présentées sur le couple géniteur. l'ABM montre que le nombre de couples en attente
Le transfert d'embryon peut être réalisé dès le « officielle » d'accueil augmente d'année en année
cycle qui suit ce consentement, dans le respect et que l'écart se creuse avec le nombre de couples
des conditions réglementaires en vigueur. L'arrêté bénéficiant d'un accueil d'embryon [3].
ministériel du 11 avril 2008 relatif aux règles de La synthèse des rapports d'inspection trans-
bonnes pratiques cliniques et biologiques d'AMP mise à l'ABM, dans son édition 2014, considère
précise que « le biologiste agréé pour la conserva- que « cette activité ne se développe que très lente-
tion des embryons en vue de leur accueil remet ment pour des raisons psychologiques, juridiques
l'embryon conservé au biologiste qui assure l'ac- et techniques et nécessite un engagement fort des
cueil de l'embryon, si le centre est différent. Dans équipes et un réseau s'agissant des embryons don-
ce cas, les embryons conservés sont remis avec nés en vue de leur accueil ».
un document anonyme précisant les résultats
des tests sanitaires relatifs aux donneurs, la pro-
venance des embryons et toutes les informations
utiles à l'accueil par le couple ». Perspectives du don et
Sur un plan psychologique, la question du de l'accueil d'embryons en France
secret et de l'anonymat vis-à-vis de l'enfant à
naître doit être ici aussi préalablement abordée. Peu d'équipes pratiquent de façon effective l'ac-
La probabilité est plus forte pour lui (que pour cueil d'embryons en France du fait de la com-
l'enfant du couple donneur) d'avoir une fratrie plexité des procédures. Au 31 décembre 2013,
biologique prise en charge, connue et reconnue les agences régionales de santé décomptaient
par ses parents biologiques. En France, la pri- 105 établissements autorisés aux activités d'AMP
mauté et la stabilité de la filiation sociale lui sont avec une répartition sensiblement égale « public/
assurées au même titre qu'à l'enfant issu d'un privé ». Seules, 16 équipes de secteur public ont
don de gamètes. Elle est même qualitativement déclaré une activité d'accueil d'embryons en 2011.
renforcée par la décision du juge vis-à-vis de ses Il est raisonnable de penser que la réouverture au
parents d'accueil. Mais il est privé de la liberté secteur privé de l'accueil d'embryons permettrait
d'accéder à ses origines biologiques personnelles de doubler l'offre de soins.
et à leurs données nominatives, ce qui le place L'amélioration de cette offre de soins passe
dans une situation inégalitaire par rapport à sa par le distinguo qui s'impose entre la gestion des
propre fratrie biologique, ce qui pourrait aussi procédures et les aspects clinico-biologiques qui
renforcer plus tard sa détermination à la quête relèvent des pratiques les plus élémentaires de
de ses origines. Il appartient au seul législa- toute équipe d'AMP : la conservation d'embryons
teur d'apprécier, comme dans la loi du 22 jan- et le transfert d'embryons après décongélation.
vier 2002 pour l'accouchement sous X, si les Cependant, la généralisation de la vitrification
enfants issus d'un accueil d'embryon et par voie embryonnaire en lieu et place de la congélation
de conséquence leur probable fratrie relèvent lente peut conduire à des difficultés liées à la
d'une levée possible de l'anonymat dans le cadre diversité des méthodes utilisées d'un laboratoire
d'un régime dérogatoire confié par exemple au à l'autre. La dévitrification fait appel au même
Conseil national pour l'accès aux origines per- milieu que celui de la vitrification préalable. Rien
sonnelles (CNAOP). n'est moins sûr qu'un laboratoire puisse être en
276
Chapitre 39. Don et accueil d'embryons
Tableau 39.1 Accueil d'embryons de 2009 à 2012.

2009 2010 2011 2012
Couples donneurs
Couples ayant confié leurs embryons 151 116 220 143
à l'accueil
Couples dont les embryons ont été 82 82 70 131
accueillis
Couples receveurs
Couples ayant bénéficié d'un accueil 88 95 74 117
d'embryons
Couples en attente officielle d'accueil 90 94 118 173
au 31/12 de l'année
Source : rapport d'activités 2013 [3].
mesure de dévitrifier avec la même méthode un Pour conclure, l'accueil d'embryons est non
embryon vitrifié par un autre laboratoire. Aucune seulement la seule AMP qui répond aux doubles
donnée n'est encore disponible sur le taux de sur- stérilités mais aussi la procédure la moins coû-
vie embryonnaire selon que la décongélation est teuse. Il relève d'une coopération entre l'équipe
réalisée par le même laboratoire ou par un autre médicale et l'équipe judiciaire, qui sont sou-
laboratoire. D'inextricables problèmes de res- cieuses de répondre ensemble, dans le res-
ponsabilité médico-légale pourraient être un jour pect de la loi, à la souffrance de ceux qui n'ont
soulevés du fait d'une multiplication inutile des pas d'autre solution palliative pour mettre au
intervenants : en cas d'anomalie de l'enfant né, qui monde un enfant que le recours au don et à
de ceux qui ont conçu et congelé l'embryon, qui l'accueil d'embryons. Il relève aussi de la parti-
l'ont transporté, qui l'ont conservé et décongelé cipation solidaire de toutes les équipes d'A MP à
avant son accueil pourraient être mis en cause ? une gestion mutualisée des données au nom des
La gestion des procédures pourrait relever valeurs éthiques qui fondent en France le don
plus rationnellement des compétences de l'ABM puis l'accueil d'embryons.
dont l'une des missions est de promouvoir le don
de gamètes et d'embryons, ce qu'elle fait par la
publication de brochures d'information pour les Références
couples donneurs ainsi que pour les couples d'ac-
cueil d'embryons. En concertation avec le minis- [1] Rapport annuel 2013 de l'Agence de la biomédecine.
ABM ; 2014. En ligne http://www.agence-
tère de la Justice pour la partie judiciaire, elle biomedecine.fr/rapport-annuel-2013.
pourrait, comme elle le fait déjà pour les activités [2] Montagut J. Le don et l'accueil de l'embryon. In :
de greffe d'organes et de tissus, mettre en place Frydman R, Szejer M, editors. Dir. Encyclopédie de
des procédures efficaces jusqu'à l'attribution des la naissance à la lumière des sciences humaines.
embryons relevant d'accueil. Leur transfert décidé Paris : Albin Michel ; 2010. p. 673–8.
[3] Synthèse des rapports d'inspection des activités
à l'échelle régionale ou nationale des registres se
d'AMP transmis à l'Agence de la biomédecine en
ferait par l'équipe dont le laboratoire a la respon- 2013. ABM ; 2014. En ligne : http://www.agence-
sabilité de conserver l'(s) embryon(s) attribué(s) et biomedecine.fr/IMG/pdf/synthese_rapports_
aurait celle de le(s) dévitrifier. inspection_amp2014.pdf.
277
Prise en charge Chapitre 40
en assistance médicale
à la procréation pour les
couples sérodiscordants
A. Benammar, L. Boistot, X. Ferraretto, M.-A. Llabador
De Royer, M. Lemoine, C. Patrat
En France, la prise en charge d'un couple

sollicitant une assistance médicale à la pro-
Couples sérodiscordants
création (AMP) dont au moins l'un des deux pour le VIH
partenaires présente une infection virale à
VIH (virus de l'immunodéficience humaine), Rappel épidémiologique
VHC (virus de l'hépatite C) et/ou VHB (virus sur la transmission du VIH
de l'hépatite B) obéit aux recommandations
décrites dans l'arrêté des bonnes pratiques Près de 35 millions de personnes sont infectées
en AMP du 3 août 2010 [1]. Elle doit se faire par le VIH dans le monde. Environ 85 % d'entre
dans un circuit spécifique à risque viral. elles sont en âge de procréer. Actuellement, la
Elle implique une équipe multidisciplinaire transmission par voie sexuelle est à l'origine de
associant, outre l'équipe clinico-biologique plus de 80 % des nouvelles infections par le VIH
d'AMP, un virologue, un infectiologue et/ dans le monde. Le risque de transmission hété-
ou un hépatologue. Cette activité est exer- rosexuelle augmente avec la charge virale de la
cée dans un établissement l'ayant déclarée à personne infectée et dépend du stade évolutif de
l'Agence de la biomédecine (ABM). La pré- l'infection VIH. La transmission mère–enfant
paration, la mise en fécondation et la culture survient principalement pendant le dernier tri-
des gamètes et des embryons sont effectuées mestre de la grossesse, lors de l'accouchement et
dans le circuit à risque viral, qu'il soit orga- de l'allaitement. En l'absence de traitement pré-
nisé dans des locaux spécifiques ou de façon ventif, elle varie de 25 à 50 % ; avec le traitement
préventif, elle diminue à moins de 3 %.
décalée dans le temps. Le couple doit répondre

à des critères de recevabilité de sa demande L'utilisation à grande échelle des thérapies anti-
qui sont communs à tous les couples pris en rétrovirales combinées a considérablement amé-
charge en AMP [1]. Certaines dispositions lioré la qualité de vie des patients infectés par le
particulières sont spécifiques au statut viral VIH. Elle leur a permis de reconsidérer leur désir
d'au moins l'un des deux partenaires et sont d'enfant jusque-là amputé par une espérance de
décrites ci-dessous. vie très faible et la crainte de contamination du
partenaire et/ou de l'enfant à naître [2].
Infertilité
278
Chapitre 40. Prise en charge en AMP pour les couples sérodiscordants
Place de la procréation naturelle • en cas de traitement par antirétroviraux, ARN

pour les couples sérodiscordants VIH plasmatique contrôlé et stable dans les
6 mois précédant l'AMP ;
infectés par le VIH • le partenaire doit être séronégatif pour le VIH
Des données récentes montrent que le risque de dans les 15 jours précédant l'AMP.
transmission du VIH du partenaire non infecté
est diminué lorsque le patient infecté a reçu un Particularités de la prise
traitement antirétroviral précoce [3] et que la en charge des couples
charge virale plasmatique du VIH est inférieure
à 400 copies/mL [4]. Dans ce contexte, la pro-
sérodiscordants dont l'homme
création naturelle par des rapports non protégés est infecté par le VIH
ciblés sur la fenêtre ovulatoire peut être propo- La prise en charge des couples sérodiscordants
sée à certains couples. Cette pratique doit être dont l'homme est infecté par le VIH a débuté dans
encadrée par une équipe spécialisée qui s'assure les années 1990 avec la publication de 101 cycles
de l'absence d'inflammation ou d'infection géni- d'insémination intra-utérine (IIU) [6]. En France,
tale des deux membres du couple, des bonnes c'est en 1999 (arrêté du 12 janvier 1999) que la
réponses et observances au traitement antirétro- prise en charge en AMP d'hommes infectés par le
viral et informe le couple du risque théorique de VIH a été autorisée, dans le cadre d'un protocole
transmission du VIH au partenaire séronégatif. de type loi Huriet. Actuellement dans la majorité
Dans ce cadre spécifique, la procréation naturelle des pays, le choix de la technique (IIU, féconda-
est désormais considérée comme une alternative tion in vitro classique ou FIVc, intracytoplasmics-
à l'AMP [5]. perm injection ou ICSI) se fait selon l'étiologie de
l'infertilité et les paramètres spermatiques.
Assistance médicale Dans le sperme, le VIH peut être retrouvé dans
le plasma séminal (ps) sous forme de particules
à la procréation en contexte VIH
virales libres (ARN viral) et dans les leucocytes
À ce jour, il existe deux indications de prise en sous forme de virus intégré à l'ADN cellulaire
charge en AMP des couples sérodiscordants ou (ADN proviral). Avant d'être utilisé en AMP, le
séroconcordants pour le VIH : sperme est donc préparé sur un gradient discon-
• absence ou proscription de rapports sexuels tinu de densité afin de séparer le ps de la fraction
non protégés au sein du couple, sans cause d'in- finale de spermatozoïdes [7]. Les spermatozoïdes
fertilité documentée ou diagnostiquée. Dans sélectionnés sont lavés puis congelés. Une éva-
cette situation, l'objectif principal de la médica- luation de la charge virale VIH dans le ps est
lisation de la conception est la prévention de la réalisée selon des méthodes de détection standar-
transmission sexuelle de l'infection au sein du disées [8] :
couple ; • ARN VIH > 100 000 copies/mL de ps : le
• infertilité avérée, nécessitant d'emblée un accom- couple ne pourra pas être pris en charge tant
pagnement médical de la procréation, que le couple que cette situation persiste et les paillettes sont
ait ou non des rapports sexuels non protégés. détruites ;
Les dispositions particulières spécifiques rela- • ARN VIH < 100 000 copies/mL de ps : une
tives à l'AMP dans un contexte de séropositivité recherche de l'ARN VIH est réalisée dans la
au VIH sont les suivantes : fraction finale de spermatozoïdes isolés. Celle-
• engagement du couple à une sexualité protégée ; ci doit être indétectable pour que les spermato-
• suivi régulier de l'infection à VIH, traité ou zoïdes soient utilisables en AMP ;
non, sans pathologie grave évolutive ; • ARN VIH indétectable dans le ps : les paillettes
• nombre de lymphocytes CD4 > 200/mm3, sauf peuvent être utilisées en AMP.
exception médicalement justifiée, sur deux pré- Cas particulier du VIH-2 : lors d'une infection
lèvements espacés de 3 mois et dans les 6 mois par le VIH-2 cette analyse virologique ne peut être
précédant l'AMP ; réalisée que dans un laboratoire de référence.
279
Prise en charge des couples Situation où la femme est infectée

sérodiscordants dont la femme par le VIH
est infectée par le VIH Les données de la littérature montrent des résul-
tats nettement moins favorables en AMP pour
En l'absence d'étiologie d'infertilité, c'est l'auto-insé-
les couples sérodifférents dont la femme est
mination qui est indiquée en première intention.
infectée par le VIH : seulement 11 % de gros-
En cas d'échecs ou de diagnostic d'une infertilité,
sesse par tentative, toutes techniques confondues
l'AMP est proposée, dont le type variera en fonction
(tableau 40.1) [10].
de la nature de l'infertilité identifiée.
Contrairement aux cas précédents, les femmes
Un suivi obstétrical et une prise en charge de
infectées par le VIH et prises en charge en AMP,
l'enfant à la naissance, adaptés à l'infection à VIH,
présentent souvent une authentique inferti-
doivent être organisés avant la mise en œuvre des
lité. Elles ont plus fréquemment, par rapport aux
processus de procréation.
femmes VIH négatif, des pathologies infectieuses
pelviennes avec altération tubaire, voire altéra-
Résultats en assistance médicale tion de la réserve ovarienne et de la réponse à la
à la procréation des couples stimulation ovarienne. En cas de FIV/ICSI, des
politiques de transfert mono-embryonnaire,
sérodiscordants pour le VIH pour minimiser les risques obstétricaux liés aux
Situation où l'homme est infecté grossesses multiples, peuvent majorer ce manque
de résultats.
par le VIH
Les taux de grossesses par AMP pour les couples
sérodifférents dont l'homme est infecté par le
VIH sont satisfaisants. D'après les résultats euro- Couples sérodiscordants
péens du réseau CREAThe, 3315 cycles ont été pour le VHC
réalisés dans ce contexte depuis 2000 (conte-
nant IIU, FIV et transferts d'embryons congelés), Le VHC est un virus à ARN hautement patho-
410 naissances ont été obtenues (41,5 %). Aucune gène puisque 80 % des patients infectés par le
contamination de la partenaire n'a été signa- VHC développeront une hépatite chronique qui
lée [9]. évoluera dans 35 % des cas vers une cirrhose et
Ces bons résultats s'expliquent en grande dans 5 % des cas vers un carcinome hépatocellu-
partie par le fait que l'A MP était préconisée laire [11]. Sa prévalence est de 1,5 % en Europe et
pour éviter toute transmission sexuelle du virus 1,8 % aux États-Unis. Contrairement au VIH, la
et s'adressait en majorité à des couples fertiles. transmission hétérosexuelle du VHC est faible
Il se pourrait qu'ils soient moins bons désor- mais non nulle, 10 % des patients avec une infec-
mais, l'indication d'A MP étant motivée dans tion par le VHC active rapportant un contact avec
un certain nombre de cas par une infertilité du un partenaire sexuel infecté par le VHC comme
couple. seul risque de transmission (CDC guidelines
Tableau 40.1 Prise en charge des patients VIH positif (avec ou sans co-infection avec d'autres
virus) en 2012 [10].
Homme VIH positif Femme VIH positif
Tentatives* 385 302
Grossesses évolutives 80 34
Accouchements 64 31
Enfants nés vivants 79 30
* Tentatives : inséminations, ponctions en vue de FIV ou ICSI, ou décongélations.
280
2010). L'ARN VHC peut être présent dans le ps Contrairement à certains qui recommandent
et les autres fractions cellulaires, avec une pré- de pratiquer l'ICSI pour réduire le risque de trans-
valence variant de 0 à 30 %, mais il n'a pas été mission chez les hommes VHC, Savasi et al. [15]
détecté sur les spermatozoïdes [12, 13]. Enfin, le et la législation française indiquent que l'on
risque de transmission verticale aux nouveau-nés peut réaliser des IIU ou des FIV sans qu'il y ait
est faible (1 % conception naturelle si ARN VHC un risque de contamination à la partenaire. En
négatif chez la mère). Il concerne en particulier dehors des dispositions spécifiques de lavages,
les enfants nés de femmes ayant une forte virémie le choix des techniques en AMP est le même que
(11 % si ARN VHC positif chez la mère) ou en cas pour les couples indemnes d'infection virale.
d'infection au cours de la grossesse. Quant à l'impact des traitements contre le VHC
sur la fertilité ou leur potentiel embryotoxicité,
la ribavirine présente un risque élevé de toxicité
Impact du VHC sur la fertilité sur les gamètes et embryons. Les rapports sexuels
de l'homme et de la femme doivent être protégés jusqu'à 6 mois après la fin du
Certaines publications indiquent une altération traitement antiviral. Ce traitement doit donc être
des paramètres spermatiques en cas d'infection systématiquement suspendu 6 mois au minimum
par le VHC [14], d'autres non [12, 15]. Chez la avant congélation du sperme en vue d'une AMP
femme, il ne semble pas que l'infection chronique ou recueil des ovocytes.
active par le VHC impacte le développement fol-
liculaire ovarien malgré la détection d'ARN VHC
dans le liquide folliculaire de 89 % des femmes
Résultats en AMP des couples
VHC positif. Certaines études rapportent cepen- sérodiscordants pour le VHC
dant des anomalies de la concentration en œstro- Les résultats concernant l'AMP chez des couples
gènes et du métabolisme de la progestérone chez dont au moins l'un des partenaires est infecté par
les femmes contaminées par le VHC, ce qui affec- le VHC sont présentés dans le tableau 40.2. Il n'a
terait la fertilité et la conception. pas été observé d'influence de la présence d'ARN
VHC dans le ps sur les paramètres des tentatives
Recommandations en AMP d'AMP et les issues de grossesse [12]. La présence
chez les couples sérodiscordants du VHC influe négativement les résultats [16] ou
non [15]. À ce jour, aucune séroconversion du par-
pour le VHC tenaire séronégatif ou de l'enfant à naître n'a été
Contrairement au VIH, la prise en charge en AMP recensée [18].
de patients virémiques pour le VHC est toujours
motivée par une infertilité du couple. Elle est
indiquée après une évaluation objective de l'état
hépatique datant de moins d'un an. La prépara- Couples sérodiscordants
tion des gamètes s'effectue selon des procédures pour le VHB
de lavage renforcé ayant pour objectif d'éliminer
les particules virales pouvant être présentes dans Le VHB est un virus à ADN ayant un tropisme pour
le sperme, ou en cas de fécondation in vitro dans les hépatocytes. Après une infection aiguë le plus
le liquide folliculaire [1]. Les législations française souvent asymptomatique, environ 5 % des adultes
(2010) et américaine (ASRM 2013) préconisent, développeront une hépatite chronique conduisant
dans le cas des couples où seul l'homme est VHC dans moins de 10 % des cas à une cirrhose. La pré-
positif, de pratiquer un lavage du sperme pour éli- valence du VHB varie de moins de 2 % en Europe
miner les risques de transmission, soit par un grade l'Ouest à près de 20 % dans des régions de forte
dient de densité, soit par gradient de densité addi- endémicité (Afrique subsaharienne, Asie du Sud-
tionné d'un swim-up [12, 13]. Il n'est pas nécessaire Est, Chine). Quatre modes de transmission sont
de rechercher la présence de particules virales sur décrits : sexuelle, verticale, parentérale et horizon-
sperme lavé ni de cryopréserver le sperme avant tale (par contact interindividuel). Le VHB est en
une AMP [12, 15–18]. effet présent sous forme de particules virales libres
281
Tableau 40.2 Résultats des tentatives d'AMP pour les couples dont l'un des partenaires est VHC
positif.
Étude Homme (H) ou femme (F) AMP (n) Grossesses (n) Enfants (n)
VHC positif (n)
Bourlet et al., 2009 H 58 H (VHC ou 10 FIV, 78 ICSI, 24 27
VHC-VIH) 35 IIU, 12 TEC
Prisant et al., 2010 28 H 49 FIV/ICSI 7 8
Savasi et al., 2013 35 H 47 IIU, 38 ICSI 14 nd
Prisant et al., 2010 F 22 45 FIV/ICSI 4 2
Hanafi et al., 2011 10 40 FIV/ICSI 2 2
Nesrine et al., 2012 30 30 ICSI 33
FIV : fécondationin vitro ; ICSI : intracytoplasmic sperm injection ; IIU : insémination intra-utérine ; TEC : transfert d'embryons congelés ;
nd : non déterminé.
dans le ps (106 à 107 virions/mL). Le risque de conta- Ni la validation virologique du sperme après
mination intraconjugale par le VHB, lorsqu'un des sélection avec congélation de la fraction finale, ni
deux membres du couple est positif pour l'AgHBs un lavage renforcé du sperme des patients VHB
ou que l'ADN du VHB est détectable, est probable pour diminuer la charge virale ne sont nécessaires
en l'absence de vaccination du partenaire. En (ASRM, 2013).
revanche, une vaccination efficace du partenaire Quand un traitement est indiqué, les antiviraux
non infecté (titre d'anticorps anti-HBs > 100 UI/mL) utilisés sont les interférons, les analogues nucléo-
assure une protection de ce dernier et l'absence de sidiques (lamivudine, telbivudine) et les analogues
transmission sexuelle de l'infection. De même, si la nucléotidiques de la transcriptase inverse (adéfo-
charge virale du VHB est positive chez des femmes vir et ténofovir). Seul l'entécavir est déconseillé, en
porteuses de l'AgHBs, le risque de transmission est raison du manque de recul de son utilisation. Des
de 80 à 90 % en l'absence de sérovaccination de l'en- études à très fortes doses ont retrouvé chez l'ani-
fant à la naissance. mal une augmentation des troubles de l'ossification
fœtale. Il sera alors nécessaire soit de suspendre ce
Recommandations en AMP traitement 6 mois au minimum avant d'effectuer les
chez les couples sérodiscordants actes d'AMP, soit de congeler le sperme ou d'effec-
tuer les actes d'AMP avant de débuter le traitement.
pour le VHB
Cas particulier de laco-infection par le virus
Le recours à l'AMP est toujours motivé par une delta : environ 25 % des porteurs chroniques du
infertilité sous-jacente. L'AMP est considérée à VHB sont co-infectés par le VHD, avec un pas-
risque viral lorsque l'AgHBs est positif, quelle que sage à la cirrhose dans 15 à 80 % des cas (ASRM,
soit la charge virale. Dans le cas où l'anticorps 2013). En cas de positivité de la sérologie delta,
anti-HBc est positif de manière isolée, un dosage un dosage sérique de l'ARN du VHD indiquera
sérique de l'ADN du VHB doit être réalisé et le si le virus réplique ou non. En cas de réplication,
circuit à risque viral emprunté en cas de positivité le risque de contamination des autres patients
de ce dernier. VHB n'étant pas nul, un circuit particulier devra
Avant toute prise en charge en AMP d'un couple être emprunté (manipulation des gamètes et des
dont au moins l'un des deux partenaires est infecté embryons au laboratoire d'AMP dit « à risque
par le VHB, des éléments relatifs au suivi hépa- viral » espacée dans le temps des autres patients
tique VHB seront nécessaires pour la validation VHB, congélation des gamètes et des embryons
du dossier sur le plan hépatique. Il faut s'assurer dans une bonbonne dédiée au delta). En effet, des
que le partenaire est immunisé contre le VHB. En marqueurs du VHD (anticorps anti-VHD et ARN
cas de poursuite de la prise en charge du couple en VHD) ont été retrouvés dans le liquide folliculaire
AMP, un suivi hépatique sera demandé. et le sperme de patients infectés [19].
282
Résultats en AMP des couples [10] Agence de la biomédecine. Assistance médicale à la

procréation 2012. ABM ; 2013.
sérodiscordants pour le VHB [11] Strader DB, Wright T, Thomas DL. Seeff LB &
Chez l'homme, le VHB aurait tendance à dimi- American Association for the Study of Liver Diseases.
nuer les taux de fécondation en FIV [20], à bais- Diagnosis, management, and treatment of hepatitis
C. Hepatology 2004 ; 39 : 1147–71.
ser les taux d'implantations et de grossesses en
ICSI [21]. D'autres études n'ont pas montré d'in- [12] Bourlet T, Lornage J, Maertens A, et al. Prospective
evaluation of the threat related to the use of seminal
fluence du VHB sur ces paramètres. Une étude a fractions from hepatitis C virus-infected men in
même montré une influence positive sur les taux assisted reproductive techniques. Hum Reprod
de grossesses et taux d'implantations en FIV. Chez 2009 ; 24 : 530–5.
la femme, le VHB n'aurait pas d'impact sur le taux [13] Savasi V, Parilla B, Ratti M, et al. Hepatitis C virus
de grossesses et le taux d'implantations [22]. RNA detection in different semen fractions of
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283
Assistance médicale Chapitre 41
à la procréation
chez la femme célibataire
C. Decanter
La loi de bioéthique régissant l'assistance médi- verses. Néanmoins, les sociétés savantes amé-
cale à la procréation (AMP) en France précise la ricaines et européennes ont chacune rédigé des
nécessité d'être en couple, composé d'un homme rapports officiels incitant à la bienveillance dans
et d'une femme, et de faire valoir un problème l'examen des demandes [1, 2].
d'infertilité attesté médicalement pour pouvoir
bénéficier de la mise en œuvre des procédures. Contexte légal en Europe
Cependant, ce contexte légal n'exclut pas le désir
de maternité actuel ou futur des patientes céliba- L'esprit de la loi française est de se « caler » sur
taires. Deux situations peuvent être distinguées les structures naturelles de la parentalité : le
dans ce contexte : couple doit donc être composé d'un homme
• la patiente célibataire souhaitant une grossesse et d'une femme, vivants, en âge de procréer,
hors projet conjugal nécessitant le recours aux avec une infertilité avérée médicalement. La loi
inséminations avec sperme de donneur ; française reste ainsi attachée au cadre familial
• la patiente célibataire souhaitant préserver sa traditionnel, revendique une AMP aidante à la
fertilité dans l'attente d'une situation conjugale procréation naturelle et non pas source d'alter-
future permettant la structuration d'un projet natives « contre-nature » à la procréation. La prise
parental. en charge totale des frais par l'assurance maladie
Si cette dernière situation peut se concevoir n'est sans doute pas étrangère à cette immobilité
dans le cadre législatif français, la première néces- juridique et culturelle.
sitera de solliciter les équipes européennes voi- D'autres pays européens, à l'instar des États-
sines autorisant ces pratiques. Unis, ont choisi d'assumer l'artificialité des tech-
niques et d'accepter que l'AMP soit utilisée y
compris à des fins de parentalités naturellement
impossibles [1, 2]. C'est le cas de la Belgique, l'Es-
Le désir d'enfant
pagne, la Grèce, le Royaume-Uni, les Pays-Bas, le

hors projet conjugal Luxembourg, la Lettonie et l'Estonie. Dans la plu-
part de ces pays, les demandeurs participent pour
Peu d'études concernent ce projet spécifique tout ou partie aux frais engagés. Pour autant, l'accès
car, en réalité, même dans les pays autorisés, les à ces modes de procréation « atypiques » ne consti-
demandes sont peu nombreuses, parfois même tue pas un droit : en 2011, la Cour européenne des
difficilement chiffrables. Bien souvent en effet, droits de l'homme (CEDH) a rejeté la requête de
ces études confondent les patientes célibataires deux couples autrichiens demandeurs de don de
sans conjoint avec les patientes homosexuelles, sperme, l'Autriche étant avec l'Allemagne l'un des
ce qui introduit un biais évident dans l'interpré- pays d'Europe les plus restrictifs pour l'AMP, esti-
Infertilité
tation des résultats. L'accès à l'AMP des femmes mant qu'un État ne viole pas l'article 8 de la CEDH
célibataires est source de nombreuses contro- relative aux droits et au respect de la vie privée,
284
Chapitre 41. Assistance médicale à la procréation chez la femme célibataire
en ne légalisant pas la procréation artificielle avec dernières années avec, notamment, l'amélioration
don de gamètes [3]. À l'inverse, en 2008, la cour de la congélation ovocytaire par vitrification. En
suprême de Californie condamne le refus par cer- France, l'indication principale du recours à ces
tains médecins d'accéder à une demande de don techniques est représentée par l'oncologie. Pour-
de sperme chez des patientes homosexuelles pour tant, la loi française permet d'aller bien plus loin
des raisons religieuses accusant ceux-ci de discri- dans les champs de réflexion, ouvrant ainsi la
mination contraire à la loi de l'État [1, 4]. porte à une nouvelle AMP.
Le débat Le contexte légal

Deux types d'objections sont avancés de manière Avant de juger le caractère trop restrictif d'une
récurrente : la première est d'ordre déontologique loi, il convient d'étudier l'ensemble des possi-
reposant sur l'absence d'indication médicale et le bilités offertes par celle-ci. La loi de bioéthique
contexte « contre-nature » de ce type de parenta- française (2004 et 2011) prévoit qu'« en vue de la
lité ; la seconde est plutôt d'ordre conséquentiel réalisation ultérieure d'une AMP, toute personne
avec un souci du bien-être psychologique et affectif peut bénéficier du recueil et de la conservation de
de ces enfants conçus et éduqués en l'absence de ses gamètes lorsqu'une prise en charge médicale
figure paternelle et de toute forme de conjugalité. est susceptible d'altérer sa fertilité ou lorsque sa
Il existe une littérature abondante concernant les fertilité risque d'être prématurément altérée ».
troubles psychologiques plus fréquents des enfants Par essence, toute femme voit sa fertilité « préma-
élevés par une mère célibataire. Néanmoins, l'en- turément altérée », à tout le moins par rapport à
semble de ces études concerne des cas de divorces celle de l'homme. Ainsi, le contexte légal français,
et de veuvages, les mères sont bien souvent iso- souvent décrié concernant l'autoconservation des
lées, parfois dépressives et souvent avec des pro- ovocytes, s'avère bien plus permissif qu'annoncé.
blèmes socio-économiques. Golombok et Badger Par conséquent, la proposition de congélation des
ont assuré le suivi prospectif d'enfants âgés de 6 à ovocytes peut se concevoir, au même titre d'ail-
18 ans de 42 femmes ayant conçu sans conjoint et leurs que l'autoconservation de sperme, au-delà
les ont comparés à ceux de couples homosexuels ou des seuls traitements gonadotoxiques, dans les
traditionnels [5]. Aucune différence significative situations de mise en différé du projet de gros-
n'est mise en évidence, suggérant que la sérénité du sesse pour raison médicale et de risque de voir
foyer au moment de la conception et durant l'édu- réduite la fenêtre physiologique de conception :
cation reste l'élément fondamental de l'équilibre pathologies ovariennes bénignes, altérations de la
de l'enfant. Par ailleurs, les résultats rassurants des réserve folliculaire… Aux États-Unis, les femmes
nombreuses études de suivi d'enfants de familles sont libres de congeler leurs ovocytes pour des
homosexuelles sont souvent avancés pour défendre raisons non médicales et cette indication repré-
l'accès aux inséminations des femmes célibataires. sente 65 % des demandes de congélation [6]. Dans
Il faut également noter que dans de nombreux la majorité des pays européens, les droits sont
pays, l'accès aux inséminations dans ce contexte identiques. Dans la plupart des cas, la procédure
impose des tests psychologiques préalables et… des est à la charge du patient.
moyens économiques conséquents !
Le débat
En France, le débat est troublé principalement
Préservation de la fertilité du fait d'un problème sémantique : l'idée d'une
préservation de type sociétale, dite « de conve-
chez la femme célibataire : nance » prévaut sur l'ensemble des arguments
du cancer à l'assistance médicale médicaux pouvant faire s'exercer la préservation
à la procréation du futur de la fertilité féminine dans l'esprit de notre loi
de bioéthique [7, 8]. La frontière entre le sociétal
Les techniques de préservation de la fertilité fémi- et le médical est en effet extrêmement ténue et
nine se sont considérablement développées ces relève de l'appréciation de chacun : une femme
285
célibataire peut choisir de faire réaliser son bilan les risques inhérents aux grossesses tardives. La
de réserve ovarienne et, si celui-ci montre une fédération nationale des centres d'étude et de
réserve jugée inférieure à celle d'une population conservation des œufs et du sperme humains
témoin du même âge, se voir autorisée à préser- (CECOS) juge le débat prématuré et la demande
ver sa fertilité pour raison médicale. Par ailleurs, non pertinente à ce jour. Le Comité consultatif
nombreux sont les arguments médicaux allégués national d'éthique (CCNE) n'a pas encore rendu
par les sociétés savantes américaines et euro- son avis officiel mais poursuit la réflexion. Sans
péennes pour en quelque sorte faire entrer l'au- aucun doute et encore une fois, le problème de la
toconservation d'ovocytes dans le champ de la prise en charge par l'assurance maladie posera
médecine préventive [9–11]. D'autres vont même problème dans l'avancée des débats. Et pourtant,
jusqu'à comparer le coût médico-économique les choses pourraient être simples : les patientes
d'une FIV après 38 ans chez une femme avec ayant une preuve médicale de risque d'infertilité
diminution de la réserve ovarienne versus une future pourraient se voir remboursées des pro-
FIV utilisant les ovocytes de la même patiente cédures. Quant aux patientes avec réserve ova-
mais recueillis 8 ans plus tôt [12] ! La Société amé- rienne normale qui souhaiteraient quand même
ricaine de médecine de la reproduction incite à la accéder à l'autoconservation d'ovocytes, elles se
prudence concernant l'autoconservation d'ovo- verraient payer l'intégralité du processus. Reste
cytes en vue de fertilité future de peur d'être à définir qui prendra en charge la ré-utilisation
pourvoyeurs de faux espoirs ; en effet, dans les des gamètes décongelés en FIV…
pays ou cette pratique est autorisée, l'immense
majorité des femmes y ayant recours ont plus de
38 ans, faisant augurer de chances de conception Conclusion
très faibles [10]. Les recommandations les plus
récentes prônent une congélation idéalement La demande d'A MP chez la femme célibataire
avant 35 ans voire 32 ans [10, 11]. En effet, de dans les deux configurations précitées se doit
récentes études, réalisées en Espagne et en Italie, d'être accueillie et traitée par le corps médical
estiment que les chances de grossesse ne seront bien sûr mais aussi par la société avec bienveil-
« satisfaisantes » (40 à 50 % si l'on a obtenu des lance. L'évolution des recommandations euro-
embryons après la décongélation des ovocytes) péennes et américaines atteste de la légitimité
qu'à la condition de disposer d'au moins huit du débat et de la mouvance sociétale qui nourrit
ovocytes matures et d'avoir moins de 38 ans [13]. celui-ci. L'accès aux techniques de préservation
Les recommandations européennes attirent l'at- de la fertilité chez la femme célibataire se doit
tention sur le caractère préventif d'une future d'être élargi pour, à terme, diminuer la demande
infertilité. L'autoconservation d'ovocytes chez de dons d'ovocytes et, par conséquent, le tou-
les patientes jeunes à risque d'infertilité future risme procréatif mais aussi la demande d'enfant
éviterait le recours au don d'ovocytes dont les sans conjoint.
problèmes éthiques sont au moins aussi impor-
tants que ceux davantage décriés de la congéla- Références
tion ovocytaire chez la femme célibataire [11],
mais aussi les pathologies chromosomiques [1] Ethics Committee of American Society for repro-
ductive medicine. Access to fertility treatment by
liées à l'âge [14]. Il est intéressant de constater
gays, lesbians, and unmarried persons : a committee
que le dernier avis de l'ESHRE, très positif et opinion. Fertil Steril 2013 ; 100 : 1524–7.
convaincant, était pourtant négatif et dissuasif [2] De Wert G, Dondorp W, Shenfield F, et al. ESHRE
en 2004. Le Collège national des gynécologues- task force on Ethics and Laws 23 : medically assisted
obstétriciens français (CNGOF) s'est prononcé reproduction in singles, lesbian and gay couples, and
en faveur de la congélation ovocytaire pour rai- transsexual people. Human reprod 2014 ; 29 :
1859–65.
sons non médicales en prenant soin de préciser [3] CEDH, grande chambre, 03/11/2011. SH. Autriche,
qu'il est impératif de réaliser cette autoconserva- requête no 57813/00.
tion avant 35 ans et d'envisager la ré-utilisation [4] North Coast Women's care Medical Group. Benitez v,
des gamètes conservés avant 43 ans pour éviter 44 cal th 1145 (2008).
286
Chapitre 41. Assistance médicale à la procréation chez la femme célibataire
[5] Golombok S, Badger S. Children raised in mother- Medicine. Female age-related fertility decline. Obstet
headed families from infancy : a follow-up of child- Gynecol 2014 ; 123 : 719–21. Committee opinion
ren of lesbian and single heterosexual mothers, at no 589.
early adulthood. Hum Reprod 2010 ; 25 : 150–7. [11] ESHRE Task Force on Ethics and Law, Dondorp W,
[6] Rudick B, Opper N, Paulson R, et al. The status of de Wert G, et al. Oocyte cryopreservation for age-
oocyte cryopreservation in the United States. Fertil related fertility loss. Human Reproduction 2012 ; 27 :
Steril 2010 ; 94 : 2642–6. 1231–7.
[7] Belaisch-Allart J, Brzakowski M, Chouraqui A, et al. [12] Hirshfeld-Cytron J, Grobman WA, Milad MP.
Social egg freezing : which problems ? Gynecol Fertility preservation for social indications : a cost-
Obstet Fertil 2013 ; 41 : 518–20. based decision analysis. Fertil Steril 2012 ; 97 :
[8] Belaisch-Allart J. "Societal" assisted reproductive 665–70.
technology : why so scared ? Gynecol Obstet Fertil [13] Rienzi L, Cobo A, Paffoni A, et al. Consistent and
2014 ; 42 : 557–8. predictable delivery rates after oocyte vitrification :
[9] Practice Committees of American Society of an observational longitudinal cohort multicentric
Reproductive Medicine, Society for Assisted study. Hum Reprod 2012 ; 27 : 1606–12.
Reproductive Technology. Mature oocyte cryopre- [14] Shkedi-Rafid S, Hashiloni-Dolev Y. Egg freezing
servation : a guideline. Fertil Steril 2013 ; 99 : 37–43. for age-related fertility decline : preventive medi-
[10] American College of Obstetricians and Gynacologists cine or a further medicalization of reproduction ?
Committee on Gynaecologic Practice, Practice Analyzing the new Israeli policy. Fertil Steril
Committee of the American Society for Reproductive 2011 ; 96 : 291–4.
287
Autoconservation Chapitre 42
ovocytaire
A. Amar Hoffet, V. Lubin, B. Rossin
L'autoconservation ovocytaire s'adresse à des La vitrification ovocytaire est une vraie révo-
femmes en bonne santé souhaitant conserver lution médicale depuis la première naissance
leurs ovocytes à un âge compatible avec une meil- en 1986 [12]. Vers les années 2000, différentes
leure fertilité. équipes ont permis de vraiment exploiter cette
L'article L. 2141-11 de la loi de bioéthique technique et ont montré des résultats très promet-
mentionne que « toute personne dont la prise en teurs [11, 13–15].
charge médicale est susceptible d'altérer la ferti- Les travaux de Rienzi [16] ont montré la possi-
lité ou dont la fertilité risque d'être prématuré- bilité de congeler des ovocytes avec un excellent
ment altérée, peut bénéficier du recueil et de la taux de survie au réchauffement, et ont permis de
conservation de gamètes ou de tissus germinaux, faire accélérer l'utilisation de cette technique. Les
en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, ovocytes décongelés avaient les mêmes taux de
d'une AMP, ou en vue de la préservation et de la fécondation [4] et de grossesses que les ovocytes
restauration de la fertilité ». frais [16].
Il n'y a donc pas de prise en charge de la pré- Dans de nombreux centres, l'autoconservation
servation de gamètes pour causes sociétales en ovocytaire est proposée dans le panel de leur acti-
France. Ceci n'est pas le cas dans tous les pays vité, pour les femmes souhaitant faire une préser-
mais dépend de la législation interne de chaque vation de la fertilité pour raisons non médicales.
état. Cette technique s'est rapidement dévelop-
pée devant les études rassurantes qui montrent
qu'elle ne comporte pas de risques supérieurs à
une fécondation in vitro (FIV) conventionnelle.
Technique utilisée : Une étude sur près de 1000 naissances après
la vitrification ovocytaire congélation ovocytaire n'a pas mis en évidence
une augmentation d'anomalies congénitales chez
C'est la technique de première intention en pré- les enfants nés [14].
servation de la fertilité reconnue par les sociétés En 2010, 50 % des centres américains propo-
savantes [1–4]. saient la cryoconservation ovocytaire [17]. Dans

La conservation de tissu ovarien avec autotrans- leurs indications de préservation de fertilité, 64 %
plantation de tissu congelé-réchauffé a donné très des conservations étaient pour l'autoconservation
peu de naissances dans le monde [5–8]. ovocytaire de convenance.
Pour éviter les risques de l'hyperstimulation En 2011, le Comité d'éthique israélien recom-
ovarienne, la maturation in vitro (MIV) avec le mandait la préservation de la fertilité pour pré-
recueil de follicules secondaires est encore une venir de la baisse de la fertilité liée à l'âge par
technique considérée comme de recherche en pré- vitrification ovocytaire [18].
servation de la fertilité mais qui a montré son effi- En 2011, au Canada, 45 % des cliniques qui pré-
cacité dans la prise en charge des patientes ayant sentaient un programme de vitrification ovocytaire
Infertilité
des ovaires polykystiques [9–11]. proposaient l'autoconservation ovocytaire [19].
288
Chapitre 42. Autoconservation ovocytaire
En 2012, l'ESHRE (European Society of Human

Reproduction and Embryology) reconnaît l'auto-
Questions que soulève
conservation ovocytaire comme une technique l'autoconservation ovocytaire
efficace et fiable [20].
La médecine ne doit-elle régler que des problèmes
médicaux ? Qu'en est-il de la chirurgie esthétique,
Quelles sont les raisons de la stérilisation, de l'avortement ? Quand est-ce
que l'AMP est nécessaire ? Une cause d'inferti-
évoquées pour l'autoconservation lité peut être identifiée comme l'endometriose et
ovocytaire ? répondre à un problème médical mais qu'en est-il
alors de l'infertilite inexpliquéee, est-ce une cause
L'autonomie reproductive : la liberté de décider médicale clairement définie [24] ?
quand et comment avoir un enfant semble être La définition de l'autoconservation pour rai-
une valeur importante de notre société moderne. sons sociales pose aussi plusieurs probléma-
Ce droit d'établir une famille est explicitement tiques.
protégé par la Convention européenne des droits Doit-on répondre à un problème sociétal par
de l'homme. La fenêtre d'opportunité d'exercer une solution médicale ? [25] Quand une patiente
ce droit est plus courte chez la femme que chez demande une interruption de grossesse pour rai-
l'homme. La cryoconservation ovocytaire pour- sons sociales lui refuse-t-on ? Une femme ayant
rait réduire cette inégalité comme en témoignent recours au don d'ovocytes à 40 ans, n'est-ce pas
les arguments féministes en faveur de cette tech- sociétal ? Pourquoi refuser une autoconservation
nique [21]. Cette inégalité biologique est encore à une femme ayant le désir d'être mère mais qui
plus renforcée lorsque la femme désire mener une sent que ce projet peut mettre en péril ses pro-
carrière professionnelle comme le soulignent la jets professionnels et son équilibre psychologique
commission d'éthique et les lois de l'ESHRE [20]. devant la pression biologique de faire des enfants
La carrière professionnelle pour la femme est rapidement ?
une problématique moderne, d'autant plus qu'elle L'autoconservation ovocytaire impose une prise
est diplômée. En effet, l'ascension sociale profes- en charge médicale, avec un traitement hormonal,
sionnelle est concomitante à l'âge le plus fertile ainsi qu'une prise en charge chirurgicale au bloc
de la femme entre 25 et 35 ans. L'exposition à la opératoire. Elle n'est donc pas dénuée de risques,
grossesse avec le congé maternité qui en découle certes faibles mais présents (< 1 %) [26].
durant cette période peut engendrer des pertes de De plus, pour obtenir une conservation avec un
promotions professionnelles ou un licenciement nombre conséquent d'ovocytes, il peut être néces-
ou reclassement professionnel [22]. saire de pratiquer plusieurs cycles de stimulation
En effet, il existe une inégalité biologique entre ovocytaire avec une augmentation du risque de
la femme et l'homme concernant la perte de la fer- complications.
tilité avec l'âge. De plus, il existe la possibilité pour Les chances d'obtenir une grossesse sont dépen-
l'homme de pouvoir congeler son sperme depuis dantes de la qualité ovocytaire qui dépend de l'âge
longtemps suivant différents paramètres (métiers des patientes. Plus l'autoconservation aura lieu à
effectués, sport, avant vasectomie…) [23]. un âge jeune, plus elle sera efficace [27].
Dans le plébiscite des femmes concernant cette L'autoconservation ovocytaire ne peut être pra-
technique, elles soulignent la liberté d'avoir un tiquée sans consentement éclairé des patientes
enfant quand elles le désirent et non parce que avant leur prise en charge.
des règles de prise en charge médicale le leur Si elle est acceptée par un pays, une charte
imposent. éthique est nécessaire pour éviter une exploita-
L'A MP ne peut compenser la chute de la ferti- tion commerciale d'un problème sociétal. Elle
lité avec l'âge. Par contre, conserver ses ovocytes doit être proposée dans les centres pratiquant déjà
et les réutiliser plus tard donnent des taux de cette technique pour des raisons médicales et être
succès de grossesses proches de ceux de l'âge de soumise aux mêmes réunions de concertation
conservation. pour l'acceptation des dossiers.
289
L'autoconservation ovocytaire ne doit pas résultat en termes de chances de conception

encourager les femmes ou couples à différer leur après autoconservation.
projet de grossesse avec les risques materno- Dans une étude interrogeant les étudiantes
fœtaux et les conséquences psycho-sociales pour de Californie du nord [35], 53 % des étudiantes
l'enfant à naître qui en découlent. En effet, les étaient prêtes à faire de l'autoconservation si on
femmes de plus de 40 ans ont un taux légèrement les informait d'une baisse de leur réserve ova-
plus élevé d'hypertension artérielle, de diabète rienne. Seulement 29 % arrêteraient leur activité
et de mortalité maternelle et les enfants à naître professionnelle ou étudiante pour concevoir si
auront un peu plus de risques de prématurité et de elles présentaient un problème d'infertilité.
complications. Il s'agit donc d'informer les jeunes femmes du
L'âge de la réutilisation des gamètes est une déclin de la fertilité, de communiquer sur les taux
question importante. L'âge ovarien est différent de grossesses en fonction de l'âge. Il ne s'agit pas
de l'âge utérin. Plusieurs pays pratiquant l'auto- d'encourager le report de la grossesse ad vitam
conservation ovocytaire ont calqué l'âge de réuti- eternam.
lisation des gamètes aux patientes ayant droit à un Néanmoins, l'autoconservation ovocytaire peut
don d'ovocyte : être un argument commercial dans les entre-
• la Commission royal canadienne [28] accepte prises. Il faut donc être vigilants à cette pratique.
le don ou la réutilisation des gamètes jusqu'à la La Silicon Valley, avec des entreprises comme
ménopause ; Apple ou Facebook, proposerait à leurs employées
• aux Pays-Bas [29] ou aux États-Unis [30], l'uti- de prendre en charge une partie de leurs frais de
lisation des gamètes ou le recours au don doit conservation ovocytaire pour « augmenter les
se faire avant 50 ans. En effet, dans ces pays les performances de l'entreprise », car les employés
femmes peuvent avoir recours au don d'ovo- les plus efficaces dans une entreprise auraient un
cytes jusqu'à 50 ans tout en étant éclairées des âge compris entre 25 et 35 ans [36].
risques des grossesses entre 40 et 50 ans, alors
pourquoi refuser l'utilisation de leurs propres
gamètes congelés ?
Plusieurs rapports [31, 32] montrent que les Coût de l'autoconservation
femmes sont souvent ignorantes du déclin de leur ovocytaire
fertilité avec l'âge.
Brooke Hodes-Wertz en 2013 [33] a montré en Suivant l'analyse de la littérature, les coûts sont
interrogeant les femmes venant dans son centre variables. Aux États-Unis [37], une étude a mon-
pour de l'autoconservation ovocytaire que 75 % tré que bien qu'il soit plus efficace de conserver
des femmes pensaient connaître les effets délétères ses ovocytes à 25 ans et de les utiliser à 40 ans,
de l'âge sur la fertilité et dans 38 % grâce à leur l'autoconservation ne serait pas rentable.
médecin ; 88 % des femmes interrogées voulaient En Europe, une étude hollandaise [38] montre
l'autoconservation car elles étaient célibataires ; par contre que l'autoconservation à 35 ans est ren-
83 % des femmes disaient que les médias donnent table. Il faut pondérer la rentabilité en fonction du
l'impression qu'être mère à un âge avancé est une prix de l'assistance médicale à la procréation dans
option « facile ». ces différents pays.
L'American Society for Reproductive Mede- En France, cette technique n'est pas encore
cine (ASRM) a établi des guidelines pour l'in- autorisée pour des raisons non médicales et ne
formation Internet des cliniques affiliées qui s'inscrit donc pas dans une prise en charge par
pratiquent l'autoconservation ovocytaire [9]. l'assurance maladie. La prise en charge par la
D'après le travail de Sarit Avraham en 2014 [34], Sécurité sociale de l'infertilité pose le problème
seulement 4,8 % des cliniques donnaient des de la considération financière de cette nouvelle
informations exhaustives sur l'autoconserva- démarche de reproduction. Or pourquoi ne pour-
tion, les taux de grossesses, la technique, son rait-on pas autoriser cette démarche mais qui
coût et son efficacité ; 12,5 % des cliniques pri- serait payante pour les femmes, ce qui éviterait le
vées et 15,8 % des universités montraient leur départ de ces femmes vers les pays frontaliers ?
290
Chapitre 42. Autoconservation ovocytaire
Par ailleurs, la réutilisation des ovocytes avec [5] Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, et al. Livebirth
l'utilisation de l'ICSI (intracytoplasmic sperm after orthotopic transplantation of cryopreserved
ovarian tissue. Lancet 2004 ; 364 : 1405–10.
injection) pourrait être remboursée par le système
collectif. Qu'en est-il de ces femmes qui attendent [6] Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, et al. Pregnancy
after transplantation of cryopreserved ovarian tissue
pour concevoir depuis plus d'un an et qui ont des in a patient with ovarian failure after chemotherapy.
gamètes congelés ? Doit-on les aider financière- N Engl J Med 2005 ; 353 : 318–21.
ment ? Ne relève-t-elle pas d'une indication médi- [7] Demeestere I, Simon P, Emiliani S, et al. Fertility
cale ? preservation : successful transplantation of cryopre-
served ovarian tissue in a young patient previously
treated for Hodgkin's disease. Oncologist 2007 ; 12 :
1437–42.
Conclusion [8] Andersen AN, Pinborg A, Loft A. Neonatal outcome
in singletons conceived after ART. Lancet 2008 ; 372 :
Quel que soit notre positionnement par rapport à 694–5.
l'autoconservation ovocytaire, il me semble qu'il est [9] Robertson JA. Cancer and fertility : ethical and legal
de notre devoir et de notre responsabilité de prati- challenges. J Nat Cancer Inst Monogr 2005 ; 34 :
cien d'informer les patientes sur leur fertilité, sur 104–6.
les techniques existantes et du déclin de la fertilité [10] Varghese AC, du Plessis SS, Falcone T, Agarwal A.
liée à l'âge. En effet, peu de femmes en souffrance Cryopreservation/transplantation of ovarian tissue
dans leurs décisions de carrière, de famille sont and in vitro maturation of follicles and oocytes :
challenges for fertility preservation. Reprod Biol
au courant de l'autoconservation ovocytaire. La Endocrinol 2008 ; 6 : 47.
consultation annuelle chez le gynécologue doit être
[11] Chian RC, Gilbert L, Huang JY, et al. Live birth after
une opportunité pour discuter des futurs projets de vitrification of in vitro matured human oocytes.
grossesse, de la fertilité. Fertil Steril 2009 ; 91 : 372–6.
Mais il est évident qu'il faut les informer des [12] Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreser-
risques liés à cette technique, de ses résultats des vation. Lancet 1986 ; 1 : 884–6.
taux de grossesses et de ne pas retarder le projet de [13] Cobo A, Kuwayama M, Perez S, et al. Comparison of
maternité à un âge où d'autres facteurs de morbi- concomitant outcome achieved with fresh and cryo-
mortalité se surajoutent. preserved donor oocytes vitrified by the Cryotop
En France, la réflexion se poursuit à travers method. Fertil Steril 2008 ; 89 : 1657–64.
le Comité national d'éthique et nos différentes [14] Noyes N, Porcu E, Borini A. Over 900 oocyte cryo-
sociétés savantes. Il paraît difficile de ne pas aller preservation babies born with no apparent increase
in congenital anomalies. Reprod Biomed Online
vers une acceptation de cette technique avec un 2009 ; 18 : 769–76.
encadrement éthique et réglementaire adapté.
[15] Kuleshova LL, Tan FC, Magalhaes R, et al. Effective
cryopreservation of neural stem or progenitor cells
Références without serum or proteins by vitrification. Cell
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292
Les mères porteuses : Chapitre 43
une position d'avocat
de l'enfant ?
C. Dolto
À première vue l'idée de substituer l'utérus d'une porteuse.) Les relations entre le fœtus et son envi-
femme à celui d'une autre pour qu'un enfant puisse ronnement représenté en tout premier lieu par sa
venir au monde paraît, sur le papier, une idée mère, médiatrice du monde extérieur, sont donc
astucieuse. Et simple. Les vétérinaires y ont pensé d'une très grande importance.
depuis longtemps ; pour ne pas mettre en danger Mais l'essentiel est d'ordre psycho-affectif. Le
les femelles de grande race, ils font porter leurs pro- temps n'est plus où l'on considérait le nouveau-né
duits par des femelles plus rustiques de moindre comme un tube digestif vaguement sophistiqué et
valeur. Mais quand il s'agit d'enfants humains la le fœtus comme un être insensible à ce qui vit sa
situation est beaucoup plus complexe, car nous ne mère, doté d'un génome qui, comme un fait de des-
sommes pas des mammifères comme les autres. tin, aurait défini pour toujours les limites dans les-
Nous savons de nos jours que la vie préna- quelles sa personnalité allait pouvoir se développer.
tale, la naissance et l'accouchement (événements Chercheurs et cliniciens du monde entier ont
conjoints mais différents) comme les premiers prouvé combien cette vision erronée était patho-
mois de vie post-natale laissent des traces d'une gène. Ils ont validé les certitudes que certains psy-
très grande importance dans la vie d'un sujet chanalystes avaient avancées dès 1939 [1, 2] disant,
humain. Ces traces vont exercer une influence après Erasme, que l'éducation commence bien avant
plus ou moins souterraine tout au long de sa vie. la naissance. En effet, l'intelligence est là, dès la nais-
L'importance de ces traces a plusieurs origines. sance, avant même d'être étayée par l'expérience, elle
L'épigénétique nous apprend que le dialogue est même en éveil dès la vie prénatale. La vie affec-
entre le génome de l'enfant et le monde qui l'en- tive et l'éveil aux sensations du petit humain sont
toure est constant et intense1. Certaines modifi- intenses dès son plus jeune âge, elles commencent
cations sont provisoires d'autres définitives, leurs dans le giron maternel. Les perceptions et les contacts
causes sont multiples mais les effets certains au affectifs sollicitent le cerveau et infléchissent le
point qu'il est clair maintenant que le génome frayage des circuits neuronaux. Dans le néocortex,
reçu lors de la conception est différent de celui de structure propre à l'espèce humaine, il y a des terri-
l'enfant à sa naissance qui est le résultat d'un cer- toires corticaux libres destinés à recevoir ce matériel
tain nombre de changements dus à son vécu, au neuronal créé à l'occasion des expériences vécues
sens le plus large du terme, prénatal. (Certains éle- par le fœtus et le nouveau-né. L'enfant s'inscrit dans
veurs de chevaux ont découvert que le pelage du un lignage qui influence, au-delà de la génétique, sa
poulain pouvait être identique à celui de sa mère personne et son développement. On sait maintenant
qu'il n'y a pas une, mais des mémoires, dont les sou-
venirs conscients ne représentent qu'une toute petite
1
L'épigénétique est un concept né au XIXe siècle, redé- partie. Ces mémoires multiples, inscrites dans la
finie par Conrad Waddington en 1942. Dans son sens
chair, influencent notre manière d'orienter nos
Infertilité
actuel, l'épigénétique désigne l'étude des influences

de l'environnement cellulaire et/ou physiologique sur vies. Tout être humain est en partie modelé par son
l'expression des gènes. histoire et celle de ses parents, la découverte des
293
influences transgénérationnelles est essentielle gestation5. L'enfant bien avant de naître peut jouer
[3–5]. Les émotions fœtales, bonnes ou mauvaises, à se balancer de diverses manières, mémoriser ces
et celles de l'entourage pendant sa gestation laissent séquences de jeux et, ensuite, les proposer lui-même
des traces profondes qui se manifesteront en termes en fonction de ce qui se passe autour de lui. Le fœtus
de santé physique et psycho-affective tout au long de a une grande curiosité pour ce qui se passe dans
la vie du Sujet2. le monde qui l'entoure et a envie de jouer dès que
L'accompagnement haptonomique3 [6, 7] de quelque chose fait sens pour lui. Il quête activement
la grossesse et de la petite enfance nous apprend le contact. Les bébés qui ont été accompagnés affec-
beaucoup de choses dans ce domaine. La plasticité tivement in utero sont en général calmes, faciles à
cérébrale est à l'œuvre dès la vie prénatale. L'enfant vivre, naissent avec un tonus de posture particulier.
in utero est curieux du monde qui les entoure, lui Ils semblent disposer d'une grande confiance en
et sa mère. Bien avant d'avoir une audition active, eux et en l'autre. Un système nerveux utilisé pour
il perçoit les vibrations que les sons provoquent, à communiquer se développe autrement que celui qui
travers le liquide amniotique, sur sa peau et dans sa reste en friche.
future colonne vertébrale. Les hormones ont un goût Haptonomie ou pas, parents, psychanalystes et
et une odeur qui imprègnent le liquide amniotique, thérapeutes savent la manière dont le lien précoce
une mère stressée ou une mère sereine n'ont pas le marque la relation parents–enfants. La façon dont la
même goût. Très vite, le fœtus discrimine les voix grossesse est survenue, a été acceptée, dont elle s'est
et s'approche de celles qui l'intéressent. Ces traces déroulée, les circonstances de la venue au monde de
mnésiques vocales perdurent étonnamment long- chaque enfant, les sentiments de peur, d'angoisse,
temps, de multiples histoires cliniques en attestent, de joie, les sentiments de culpabilité qui entourent
elles fondent l'apprentissage de la langue mater- ces périodes, tout cela colore fortement le lien qui se
nelle. L'enfant in utero décode les moindres modi- tisse entre l'enfant et sa famille, et à travers ce lien
fications de tonus dans les parois de l'utérus et se lui donne sécurité ou insécurité, confiance en lui et
montre très sensible à la manière dont sa mère est dans les autres. Il faut toutefois se méfier des bons
affectivement présente pour lui ou non. Dès qu'une sentiments qui nous font confondre enfant décidé
main se pose sur le ventre maternel, il discrimine la consciemment et enfant désiré inconsciemment et
qualité du contact et sa motricité change quand il se nous poussent à croire qu'épreuves et ambivalences
sent accueilli et « écouté ». Dans son univers, l'affec- sont a priori négatives, ce qui est faux.
tif 4 se traduit par des perceptions qui donnent des Après plus de 30 ans de travail comme hapto-
sensations, des réactions, expériences fondatrices thérapeute, avec les familles autour de la nais-
pour sa future personnalité. La clinique montre que sance, avec les bébés, les adolescents, les adultes,
ce qui reste de ce passé, demeure, au fil du temps, les anciens prématurés, je suis convaincue que
fascinant et attractif. Ainsi, à 30 ans, on reste attiré la proto-identité de l'enfant se construit dans ces
par les aliments appréciés par sa mère pendant la échanges sensoriels précoces avant et après la nais-
sance. Les bruits du cœur de la mère, son souffle,
les changements réguliers du goût du liquide
2
Diverses banques de données en ligne très riches peuvent amniotique en fonction de ce qu'elle consomme, le
être consultées : www.primalhealthresearch.com ; www.
sifflement et l'odeur du placenta, la pulsatilité du
birthworks.org/primal-health-research (entrer « nutri-
tion » ou « effets émotionnels de la vie prénatale ») ; www. cordon ombilical, la voix des parents, leurs mains
wombecology.com (en particulier la page « new rea- sur le ventre, forment, dans une discontinuité
sons ») ; www.pubmed.com. On trouvera aussi beaucoup rythmée, un humus affectif, fondement de son
d'information en consultant le site Internet de la identité à venir. Il apprend à connaître les bruits
Cochrane library (www.cochranelibrary.com). familiers. On peut dire que pour l'enfant tout cela
3
Haptonomie : science de l'affectivité, découverte et est consubstantiel de lui, de ce qui fonde son senti-
développée depuis 1945 par le Néerlandais Frans
Veldman.
4
Frans Veldman, fondateur de l'haptonomie, dégage ce 5
Voir le travail de Benoît Schall qui a montré notam-
concept de la vie psychique en général. L'affectif, c'est ment qu'à 30 ans, ceux dont les mères avaient
la vie du sentiment, vie personnelle, intime, émotion- consommé du ketchup à la vanille pendant leur gros-
nelle, caractéristique de la façon qu'a le sujet de consi- sesse gardaient une préférence, devenus adultes, pour
dérer le monde et d'y prendre sa place. ce goût particulier.
294
Chapitre 43. Les mères porteuses : une position d'avocat de l'enfant ?
ment de sécurité ou d'insécurité, de ce qui fondera se font écho. Ainsi, les séparations d'aujourd'hui
sa future identité. C'est pourquoi la mère qui porte réveillent les souffrances de séparations précoces.
l'enfant est si importante pour lui, elle est sa mère, sa La peur de l'abandon, vécue à la naissance se rejoue
planète d'origine. C'est pour cela qu'il est essentiel à l'adolescence, lors de l'entrée à l'âge adulte ou dans
que le nouveau-né puisse le plus tôt possible dans la parentalité, lors des deuils, de la ménopause, du
les heures qui suivent sa naissance, inventorier ce départ des enfants, de la retraite ou de l'entrée dans
qui, en lui et autour de lui, fait continuité entre la la vieillesse. Disposer de son intelligence pour trou-
vie aquatique fœtale et le monde aérien. Parmi le ver et assumer sa place dans un groupe humain, en
puissant concert de stimulations s ensorielles dans ayant dépassé son agressivité naturelle et surmonté
lequel il baigne, il a besoin de reconnaître ce qui ses contradictions pour agir avec les autres, est
demeure et ce qui subsiste mais transformé, et il l'aboutissement d'un long processus.
doit renoncer à ce qui a disparu pour toujours. Il Le sentiment de sécurité ressenti dès la vie pré-
a besoin de retrouver des repères de son monde natale et autour du premier passage de seuil que
d'avant pour entrer dans cette nouvelle phase constitue la naissance, la tendresse sécurisante
de sa vie, pour aboutir le plus tôt possible à cette vécue lors des premiers mois et années résonnent
conclusion, non consciente, mais essentielle pour tout au long de la vie, donnant à ceux qui les ont
son avenir : « Si c'est bien eux, je suis toujours bien reçus une élasticité confiante face aux événements
moi. » C'est comme ça qu'un jour on peut dire difficiles ; ce capital affectif est inestimable.
« Je ». C'est là une phase essentielle de sa construc- Il faut ajouter à cela l'arrière-plan de la GPA qui
tion identitaire. Si elle ne peut se dérouler sereine- sert de toile de fond à ces naissances particulières.
ment l'enfant ne le montrera pas sur le moment, Les tractations financières, la location des ventres,
tant l'engagement dans la croissance l'emporte les relations contractuelles qui font de l'enfant
dans le flux intense du devenir. Mais les failles l'objet d'une transaction, porté par des femmes
sont là, souterraines mais réelles. Elle s'ouvriront en détresse matérielle ou financière. On imagine
un jour où l'autre. L'effort d'adaptation que doit facilement comment tout cela vient influencer
faire un nouveau-né pour survivre est énorme, la grossesse elle-même et les liens que l'enfant
même quand tout se passe au mieux. Quand cette nouera avec ses parents officiels. Le contexte très
adaptation est contemporaine d'un arrachement particulier dans lequel se déroulent ces grossesses
à tout ce qui reliait l'enfant à son passé préna- et ces accouchements ne peut que nous alarmer et
tal, c'est pour l'enfant une douloureuse épreuve. nous inviter à la plus grande prudence.
Potentiellement périlleuse. Comme toutes les
épreuves elle peut, dans certaines circonstances, Note du coordonnateur
être surmontée, mais pas toujours. Adopter un
Un article en faveur de la gestation pour
enfant, c'est accueillir quelqu'un à qui il est arrivé
autrui a été demandé à l'Académie de méde-
un malheur pour l'aider à se réparer, avoir recours cine qui n'a pas donné suite.
la gestation pour autrui (GPA), c'est organiser un
malheur dans la vie d'un enfant dans le but de se
l'approprier. Outre la difficulté inhérente à la
séparation programmée, le malentendu entre Références
un enfant en deuil de sa « planète mère » et des [1] Dolto F. Psychanalyse et pédiatrie. Thèse de méde-
accueillants ravis n'ayant pas conscience de ce cine 1939. Paris : Le Seuil ; 1971.
qu'ils lui imposent peut être terrible mais ne se [2] Winnicott DW. De la pédiatrie à la psychanalyse.
Paris : Payot et Rivages ; 1969.
révéler que bien plus tard, à l'adolescence ou [3] Abraham N, Torok M. L'écorce et le noyau. Coll.
quand cet enfant deviendra lui-même parent. C'est Champs essais. Paris : Flammarion ; 1978.
prendre le risque d'un effondrement ultérieur, [4] Ancelin Shustenberger A. Aïe mes aïeux. Paris :
imprévisible mais potentiellement dramatique. Et Desclée de Brouwer ; 1988.
cela nous ne pouvons l'anticiper, c'est donc prendre [5] de Mijolla A. Les visiteurs du moi. Paris : Les Belles
lettres ; 2003.
un risque énorme pour l'avenir de ces enfants et de
[6] Veldman F. Haptonomie science de l'affectivité. 9e éd
leur descendance. Paris : PUF ; 2007.
Les événements précoces ont des effets au très [7] Decant-Paoli D. L'haptonomie. 5e éd. Paris : PUF ;
long cours. Tout au long de la vie, les événements 2014. Coll. Que sais-je ? no 3626.
295
Le couple de femmes Chapitre 44
homosexuelles
C. Giguère, I.-J. Kadoch
Historiquement, la procréation médicalement de femmes homosexuelles à la procréation assis-

assistée (PMA) a été réservée essentiellement aux tée. Notons, notamment, la question de la légi-
couples hétérosexuels en prise avec une inferti- timité d'offrir ou de rembourser des services
lité d'origine médicale. Les femmes célibataires, médicaux pour répondre à une infertilité qui est a
les couples homosexuels ainsi que les personnes priori d'origine sociale plutôt que médicale. Aussi,
transgenres se prévalent d'une infertilité sociale, les principes de droit à la reproduction et à la non-
et sont de plus en plus nombreux à demander l'ac- discrimination sont inhérents aux réflexions por-
cès à ces services pour fonder une famille. Nous tant sur l'accessibilité aux services de procréation
nous intéresserons ici plus particulièrement aux assistée pour les couples homosexuels [2]. Au
couples de femmes homosexuelles qui souhaitent Québec, la Charte des droits et libertés de la per-
concevoir grâce à un don de sperme. sonne empêcherait de refuser l'accès aux traite-
ments aux personnes homosexuelles.
Plusieurs auteurs notent également la prépon-
dérance dans ce débat des préoccupations pour
Homoparentalité et procréation le bien-être des enfants conçus et élevés dans une
médicalement assistée famille homoparentale, c'est-à-dire de parents
de même sexe. Fond et al. [3] notent avec jus-
Les lois et pratiques en vigueur concernant l'éligibi- tesse dans leur revue de la littérature scientifique
lité aux services de procréation assistée des couples récente sur l'homoparentalité que « si la question
de femmes homosexuelles varient de façon signifi- de l'homoparentalité divise, c'est qu'elle fait appel
cative d'un pays à l'autre. On constate un accès élargi à nos représentations sur ce dont l'enfant aurait
aux femmes célibataires ou en couple homosexuel besoin pour se construire ». Ces représentations
dans les pays suivants : Belgique, Canada, Dane- étant issues en grande partie de la culture et de
mark, Espagne, États-Unis, Finlande, Grèce, Israël, l'éducation, elles sont dans une certaine mesure
Norvège, Pays-Bas, Royaume-Uni, Russie et Suède. relatives et en évolution constante.
Ainsi, en Europe, il existe une grande diversité des Il existe un corpus de recherches scientifiques
cadres légaux entourant la procréation assistée et sur le développement des enfants qui grandissent
encourageant, par conséquent, le tourisme repro- au sein de familles de femmes homosexuelles. Les
ductif. Par exemple, on estime que des centaines études s'intéressent de plus en plus à des échan-
de couples de femmes homosexuelles de nationa- tillons variés en termes de caractéristiques démo-
lité française se rendent en Belgique et en Espagne graphiques et d'appartenance géographique et
chaque année pour recevoir des traitements couvrent le développement de ces enfants jusqu'à
de procréation assistée afin de contourner la loi l'âge adulte. De façon générale, ces études nous
française qui ne donne accès à ces traitements apprennent que le développement cognitif, social,
qu'aux couples hétérosexuels présentant une infer- émotionnel et sexuel ainsi que l'identité de genre
tilité de nature médicale [1]. et l'orientation sexuelle des enfants ayant des
Infertilité
Diverses considérations d'ordre éthique sont au mères homosexuelles sont généralement compa-
cœur du débat entourant l'éligibilité des couples rables à ceux des enfants issus de couples hété-
296
Chapitre 44. Le couple de femmes homosexuelles
rosexuels et que ceux-ci deviennent des adultes sperme pour concevoir. Ce type de projet paren-
bien adaptés [2, 4, 5]. Il est à noter que la plu- tal mène à un parcours singulier lié, notamment,
part de ces études portent sur des enfants issus à la nature du couple et à la structure familiale en
d'une relation hétérosexuelle, la mère s'étant par devenir. Les particularités de ce parcours seront
la suite investie dans une relation homosexuelle. discutées dans cette section.
Les études scientifiques sur les familles planifiées Tout d'abord, le couple de femmes homo-
de mères homosexuelles (c'est-à-dire un couple sexuelles qui souhaite concevoir grâce à un don
de femmes qui ont choisi de fonder une famille de sperme doit résoudre la question du choix de
grâce à la procréation assistée ou à l'adoption) la partenaire qui recevra les traitements et, de
sont moins nombreuses, mais arrivent essentiel- fait, deviendra la mère biologique de l'enfant à
lement à la même conclusion [6]. Par ailleurs, la venir. L'autre partenaire prendra alors le rôle de
recherche tend à démontrer l'hypothèse selon la mère non biologique, parfois appelée mère
laquelle les enfants et adolescents issus de familles sociale. Cette décision peut être compliquée par
de femmes homosexuelles sont susceptibles de des enjeux légaux dans les pays qui ne recon-
vivre certaines formes de stigmatisation par leurs naissent pas de droit parental à la mère non
pairs. Par contre, différents facteurs de protection biologique. Par ailleurs, nous constatons clini-
sont actuellement mis à jour comme les compor- quement qu'un déterminant central du choix
tements de recherche de support social et la qua- de la conjointe qui recevra les traitements au
lité de la relation parent–enfant pour expliquer la sein du couple est le désir de vivre la maternité
résilience de cette population [7]. biologique (c'est-à-dire, la grossesse, l'accou-
À la lumière des données scientifiques citées chement et l'allaitement) de chaque partenaire.
ci-dessus, les comités d'éthiques spécialisés de Lorsqu'une des partenaires y est très intéres-
l'American Society for Reproductive Medecine sée alors que l'autre l'est peu ou pas, le choix
(ASRM) et de l'European Society of Human Repro- de la conjointe qui recevra les traitements est
duction and Embryology (ESHRE) proposent des d'emblée simple à faire. Par contre, lorsque les
recommandations positives concordantes pour deux conjointes d'un couple souhaitent devenir
l'accès en procréation médicalement assistée des enceinte le choix de celle qui recevra les trai-
couples de femmes homosexuelles : « considé- tements dépendra de divers déterminants. Les
rant les éléments scientifiques disponibles, nous études sur le sujet et notre expérience clinique
ne croyons pas qu'il soit possible d'affirmer rai- identifient l'âge, la santé physique, la fertilité
sonnablement qu'une personne seule ou des gais et les facteurs liés à l'emploi (par exemple, les
et lesbiennes soient susceptibles de nuire à leurs conditions de travail et la sécurité d'emploi)
enfants en concevant en dehors des relations comme importants dans cette décision [9, 10].
maritales hétérosexuelles » [2] et « il ne semble Par ailleurs, la procréation assistée chez les
pas fondé de demeurer inquiets du bien-être des couples de femmes homosexuelles nécessite
enfants de ce type de famille – ces inquiétudes l'apport d'un donneur. Le choix du donneur est,
pourraient même refléter un préjugé sous-jacent avant tout, une décision de couple qui interpelle
persistant ou une aversion morale » [8]. les conjointes dans leurs valeurs, leurs percep-
tions des besoins de l'enfant et leurs conceptions
de la famille et de la parentalité. Au Canada, le
Parcours des couples de femmes donneur peut être connu du couple, il s'agira alors
d'un don dirigé provenant généralement d'un ami
homosexuelles en procréation ou d'une connaissance [11]. Les couples qui optent
assistée pour un donneur connu le font généralement
dans l'objectif d'offrir à leur enfant un repère clair
Les couples de femmes homosexuelles qui sou- dès que la question de l'identité du géniteur se
haitent fonder une famille bénéficient de diverses posera [12]. Certaines souhaitent aussi que le don-
options pour le faire. Celles qui choisissent de se neur puisse construire une relation avec l'enfant
tourner vers la procréation médicalement assistée dont les balises seront à discuter. En effet, le choix
souhaitent recevoir un traitement avec don de d'un donneur connu amène certaines complexités
297
au plan de la structure et des frontières familiales. pour les mères, la construction de l'identité des
Ainsi, les couples et leur donneur devront idéale- enfants) qui pourraient guider une prise de posi-
ment discuter des attentes et rôles de chacun face tion avisée sur ces demandes.
à l'enfant à venir et s'entendre [11]. La maternité biologique partagée est une
La plupart des couples de femmes homo- autre avenue de procréation assistée unique aux
sexuelles (par exemple, 94 % des couples belges) couples de femmes homosexuelles dont les deux
optent pour un donneur inconnu [9, 13]. Le choix partenaires souhaitent participer biologiquement
d'un donneur inconnu est généralement fait dans au projet parental. Ainsi, les ovocytes d'une des
le but de préserver l'intégrité des frontières fami- partenaires sont recueillis suite à une stimula-
liales et de protéger le rôle et les droits de la mère tion ovarienne contrôlée, puis un embryon issu
non biologique [12]. Il existe deux types de don- de la fécondation de ces ovocytes par du sperme
neurs inconnus : les donneurs anonymes et les de donneur est implanté dans l'utérus de l'autre
donneurs inconnus dont l'identité pourra être partenaire. Marina et al. décrivent la technique
transmise à l'enfant à sa majorité s'il le demande telle qu'elle est utilisée en Espagne depuis 2007,
(donneurs à identité ouverte ou open-ID). Notons ainsi que le rationnel éthique pour l'offrir [14].
que l'accès aux deux types de donneurs inconnus De cette façon, les deux conjointes d'un même
est différent d'un pays à l'autre (par exemple, le couple peuvent partager avec leur enfant un lien
Royaume-Uni interdit l'accès au donneur ano- biologique : l'une devient la mère génétique de
nyme). Par ailleurs, la littérature démontre que la l'enfant, alors que l'autre en est la mère gesta-
majorité des enfants ayant un donneur à identité tionnelle. Par contre, cette option de traitement,
ouverte souhaitent éventuellement le contacter lorsqu'on la compare au standard de l'insémina-
et expriment de la curiosité face à ses caractéris- tion intra-utérine par don de sperme, présente un
tiques physiques, à sa personnalité et à sa famille potentiel inhérent de risques et de coûts plus éle-
[12, 13]. Finalement, Bos et Gartrell ont publié vés étant donné la complexité accrue du proces-
la seule étude, à notre connaissance, portant sus. À notre connaissance, il n'existe pas à ce jour
sur l'impact du statut du donneur (connu ou de littérature sur le devenir des familles et des
inconnu) sur le bien-être et le développement (de enfants issus de ce type de traitement. Zieler et
10 à 17 ans) des enfants de couples de femmes Malmquist ont une réflexion éthique approfon-
homosexuelles. L'étude ne démontre pas de die des avantages et inconvénients de l'utilisation
différence notable entre les adolescents ayant de cette technique avec ou sans indication médi-
un donneur connu et ceux qui ont un donneur cale [15]. Dans notre institution, le don d'ovo-
inconnu [12]. cytes entre conjoints n'est autorisé que lorsqu'il
existe une indication médicale de don d'ovocytes
chez la future mère biologique.
Traitements de procréation
assistée spécifiques aux couples
de femmes homosexuelles Conclusion
La nature même des couples de femmes Les femmes homosexuelles en couple sont nom-
homosexuelles implique que celles-ci ont des
breuses à souhaiter fonder une famille et la
potentialités uniques en termes de procréation procréation assistée leur offre des options très
assistée. Pensons aux couples dont les conjointes avantageuses pour le faire. En effet, elle peut per-
souhaitent recevoir des traitements pour conce- mettre à ces femmes de concevoir dans un cadre
voir en même temps. Il n'existe, à notre connais- médical plus sécuritaire que l'insémination dite
sance, aucun corpus de littérature scientifique sur artisanale (c'est-à-dire avec du sperme obtenu
le devenir de ces familles (par exemple, les confi- d'une connaissance ou acheté) en évitant les
gurations d'attachement entre les membres de la risques d'infections transmises sexuellement. De
famille, le développement de la parentalité, les plus, elle offre la possibilité pour les couples de
conséquences sur le support conjugal disponible préserver leur frontière familiale en optant pour
298
Chapitre 44. Le couple de femmes homosexuelles
un donneur provenant d'une banque de sperme. [3] Fond G, Franc N, Purper-Ouaki D. Homoparentalité
Aussi, contrairement à l'adoption, elle permet et développement de l'enfant : données actuelles.
L'Encéphale 2012 ; 38 : 10–5.
aux femmes qui le désirent de vivre l'expérience
[4] American Psychological Association. Lesbian and
de la maternité biologique. De plus, rappelons gay parenting ; 2005. En ligne http://www.apa.org/
que le corpus de littérature scientifique sur les pi/lgbt/resources/parenting-full.pdf.
enfants issus de familles planifiées de femmes [5] Perrin EC, Siegel BS. Promoting the well-being of
homosexuelles dresse un portrait positif de leur children whose parents are gay or lesbian. Pediatrics
développement et de leur bien-être. On peut donc 2013 ; 131 : e1374–83.
[6] Bos H, van Balen F. Children of the new reproductive
penser que la popularité de la procréation assis- technologies : social and genetic parenthood. Patient
tée va continuer à augmenter chez les couples de Education and Counseling 2010 ; 81 : 429–35.
femmes homosexuelles. [7] Bos H, Gartrell N. Adolescents of the USA National
Par contre, la procréation assistée pour les Longitudinal Lesbian Family Study : can family cha-
couples de femmes homosexuelles nécessitant racteristics counteract the negative effects of stigma-
l'apport d'un donneur et la nature des familles tization ? Family Process 2010 ; 49 : 559–72.
[8] De Wert G, Dondorp W, Shenfield F, et al. ESHRE
ainsi créées sont plus complexes et justifient la Task Force on Ethics and Law 23 : medically assisted
nécessité d'un counseling approprié afin d'infor- reproduction in singles, lesbian and gay couples, and
mer, préparer et soutenir les couples qui sou- transsexual people. Human Reproduction 2014 ; 29 :
haitent entreprendre ce type de démarche. Des 1859–65.
lignes directrices ont d'ailleurs été développées [9] Fossoul C, D'Amore S, Miscioscia M, Scali T. La
transition à la parentalité chez les couples homo-
dans plusieurs pays afin d'aider les médecins et
sexuels : une étude exploratoire. Thérapie Familiale
les professionnels de la santé à faire cet impor- 2013 ; 34 : 265–83.
tant travail auprès des couples de femmes homo- [10] Renaud MT. We are mothers too : childbearing expe-
sexuelles (par exemple, par l'ESHRE et l'ASRM). riences of lesbian families. J Obstet Gynecol Neonatal
Aussi, la recherche scientifique a encore beau- Nurs 2007 ; 36 : 190–9.
coup à nous apprendre sur ces nouvelles struc- [11] Goldberg AE, Allen KR. Donor, dad, or… ? Young
adults with lesbian parents' experiences with known
tures familiales afin de nous permettre de mieux donors. Fam Process 2013 ; 52 : 338–50.
répondre aux besoins des familles homoparen- [12] Bos H, Gartrell N. Adolescents of the USA National
tales et plus particulièrement à ceux des enfants Longitudinal Lesbian Family Study : the impact of
en étant issus. having a known or an unknown donor on the stability
of psychological adjustment. Human Reproduction
Références 2011 ; 26 : 630–7.
[13] Kramer W, Beeson DR, Jennings PK. Anonymity,
[1] Van Hoof W, Pennings G, De Sutter P. Cross-border Disclosure, and contact with donors : how expe-
reproductive care for law evasion : a qualitative study riences of donor-conceived offspring vary by family
into the experiences and moral perspectives of type. Fertil Steril 2010 ; 94 : S170.
French women who go to Belgium for treatment with [14] Marina S, Marina D, Marina F, et al. Sharing mother
donor sperm. Social Science and Medecine 2015 ; hood : biological lesbian co-mothers, a new IVF indi-
124 : 391–7. cation. Human Reproduction 2010 ; 25 : 938–41.
[2] Ethics Committee ASRM. Access to fertility treat- [15] Zeiler K, Malmquist A. Lesbian shared biological
ment by gays, lesbians and unmarried people : a motherhood : the ethics of IVF with reception of
committee opinion. Fertil Steril 2013 ; 100 : oocytes from partner. Medicine, Health Care and
1524–7. Philosophy 2014 ; 17 : 347–55.
299
Âge féminin, âge Chapitre 45
masculin : quelques
réflexions en matière
d'assistance médicale
à la procréation ?
F. Olivennes
L'âge de la femme et la réponse ovarienne sont les taux faible d'implantation embryonnaire, un taux
deux facteurs principaux de pronostic des taux de fausses couches spontanées qui suit la courbe
de succès en assistance médicale à la procréation inverse des taux de grossesses et qui atteint envi-
(AMP). Ce sont les résultats en insémination avec ron 40 % vers 40 ans.
donneur de sperme qui ont mis en évidence la Ces mauvais taux de succès posent un pro-
décroissance des taux de grossesses en fonction de blème éthique indéniable qui « hante » les congrès
l'âge de la femme. Plus tard, ces résultats ont été et les services de FIV depuis que cette technique
confirmés dans le cadre de la fécondation in vitro existe. Pour certains, toute chance vaut la peine
(FIV), des inséminations intra-utérines avec d'être tentée : « Essayer donne plus de chances
sperme du conjoint (IAC) et des stimulations ova- que de ne rien faire. » Pour d'autres, des taux de
riennes [1]. La baisse du taux de grossesses avec grossesse trop faibles doivent impliquer une absten-
l'âge féminin est liée à la qualité ovocytaire. Ceci tion thérapeutique au nom de la balance bénéfice/
a été clairement démontré par le résultat du don risque. Cet épineux dilemme est aggravé par les
d'ovocytes, qui ne varie pratiquement pas avec nombreuses publications qui montrent que la
l'âge de la receveuse, si la donneuse est jeune [2]. plupart de nos tests pronostics (follicle-stimula-
Les résultats des techniques d'AMP suivent ting hormone ou FSH, anti-mullerian hormone
une décroissance modérée des taux de grossesses ou AMH, compte de follicules antraux ou CFA)
à partir de 35 ans. Cette baisse s'accroît à partir semblent très bien corrélés à la réponse ovarienne
de 38 ans et les résultats deviennent vraiment très mais très peu aux taux de grossesses [3]. Il semble
faibles au-delà de 42–43 ans (< 10 %). donc impossible aujourd'hui de prédire avec cer-
Il existe cependant une variation importante titude qu'une patiente sera ou ne sera pas enceinte
de la réserve ovarienne entre les femmes d'âge en fonction de l'évaluation de sa fonction ova-
égal. À l'extrême de la vie reproductive, l'âge de rienne. Bien sûr il existe une corrélation entre la
la ménopause varie physiologiquement entre 40 et réponse ovarienne et le taux de grossesses, en par-
60 ans et l'infertilité semble suivre une courbe ticulier chez les femmes dites âgées, mais récuser
parallèle avec des femmes ménopausées à 30 ans, une femme sur ces examens complémentaires est
et d'autres ayant un capital folliculaire étonnam- difficile.
ment conservé à 45 ans. Cependant, même avec Il me semble que l'attitude à la fois éthique et
une bonne réserve ovarienne, le taux de gros- scientifique consiste à appliquer une politique
Infertilité
sesses obtenu chez une femme de 43 ans reste très raisonnable. Évaluer la réserve ovarienne est
inférieur à celui d'une femme jeune. Se rajoute au indispensable avant de prendre en charge une
300
Chapitre 45. Âge féminin, âge masculin : quelques réflexions
femme en AMP et tout particulièrement si elle est de stérilité associés) ; proposer un essai de prise
âgée de plus de 38 ans. Dans les cas où l'insuffi- en charge, mais éviter absolument l'acharnement
sance ovarienne est majeure (CFA total < 5 ; FSH thérapeutique pour les femmes avec une faible
> 15 ; AMH < 0,5), la prise en charge en AMP, sur- réponse ovarienne et un âge supérieur à 38 ans.
tout s'il n'y a aucun autre facteur d'infertilité, est Il n'existe pas à ce jour de méthodes permettant
discutable. Il peut être parfois utile de proposer de s'affranchir du facteur limitant que constitue
un essai de traitement pour montrer à la femme l'âge de la femme. Récemment, l'analyse de la tota-
que l'ovaire ne répond pas au traitement. Il faut lité des chromosomes embryonnaires a permis un
alors savoir fixer des limites de prise en charge en net progrès en éliminant tous les embryons aneu-
termes de réponse ovarienne. Plusieurs publica- ploïdes pour ne transférer que des embryons chro-
tions montrent que les taux d'accouchement avec mosomiquement normaux [4]. Cependant, les
moins de cinq ovocytes récupérés sont proches de résultats préliminaires montrent que le nombre
zéro. La limite se situe probablement autour de d'embryons anormaux est très élevé, en particu-
trois à cinq ovocytes. Cependant, pour les défen- lier chez les femmes à faible réserve ovarienne, et
seurs de l'absence de limite à la prise en charge, que le nombre de femmes n'ayant aucun embryon
des taux de grossesses de 2 ou 3 % méritent de normal est en moyenne de 50 %. De plus, le taux
mener à terme les traitements. Pour ma part, je de grossesses obtenu avec ces embryons normaux
pense que l'abstention thérapeutique doit être la chez ces femmes « âgées » plafonne à 40 %, mon-
règle en dehors des véritables indications de FIV trant que les facteurs chromosomiques ne sont
ou d'ICSI (intracytoplasmic sperm injection) – pas les seuls déterminants des limites liées au
trompes bouchées, oligo-asthéno-tératospermies vieillissement ovocytaire. Rappelons ici que cette
sévères – où quelques essais peuvent être justifiés. technique est interdite en France et le demeurera
Ce qui me paraît le plus choquant, et que je probablement longtemps, compte tenu du carac-
rencontre très fréquemment dans des dossiers tère très rétrograde de la loi française en matière
vus pour deuxième avis, c'est la multiplication d'AMP et tout particulièrement pour les tech-
des essais (jusqu'à six ou sept !) avec des résul- niques s'appliquant à l'embryon.
tats catastrophiques (entre deux et cinq ovocytes La seule méthode permettant de s'affranchir du
mûrs). Les taux de grossesses sont alors dérisoires rôle de l'âge maternel est le don d'ovocytes. L'uti-
et la prise en charge itérative de ces patientes pose lisation des ovocytes d'une femme jeune permet
à mon sens deux problèmes majeurs. D'une part, probablement d'obtenir une grossesse à tout âge
l'innocuité des stimulations très fortes (le plus si l'utérus est normal. Le don d'ovocytes permet
souvent prescrites) chez des femmes « âgées » donc de contrecarrer la fameuse horloge biolo-
n'est pas démontrée. Certes il n'y a pas de publi- gique, et toute femme désireuse d'enfant peut, en
cations inquiétantes sur ce groupe de patientes, théorie, obtenir un enfant. Les études présentées
mais ces patientes sont peu nombreuses et peu par certains grands groupes de centres de don
étudiées. D'autre part, les effets psychologiques de d'ovocytes montrent qu'au bout de quatre essais
ces échecs à répétition sont très importants. Il me de don, 95 % des couples dont la femme a un uté-
semble avec le recul que les arguments des méde- rus normal ont eu une grossesse [5]. Il s'agit donc
cins adeptes de ces prises en charge consistant à d'une quasi-garantie de bébé ! Si le don d'ovo-
redouter les répercussions de l'arrêt (ou du refus) cytes a longtemps concerné les femmes atteintes
de prise en charge ne tiennent pas au regard de de ménopause précoce idiopathique ou iatrogène
l'effet des échecs répétés. Cela retarde par ailleurs et les femmes atteintes d'anomalies génétiques
la mise en place d'alternatives possibles pouvant graves transmissibles, force est de constater qu'il
être proposée aux patientes. répond aujourd'hui à la demande croissante des
La bonne attitude semble donc à mes yeux de : femmes de plus de 40 ans qui souhaitent avoir un
récuser les patientes « âgées » avec des résultats enfant et ne peuvent le concevoir naturellement
véritablement catastrophiques ; expliquer aux ou ont échoué à de multiples tentatives d'AMP.
patientes aux résultats « raisonnablement mau- Le décalage de l'âge de la première grossesse et
vais » que l'A MP a peu de chance d'augmenter le fort taux de deuxièmes unions lié à l'incidence
leur probabilité naturelle (en dehors de facteurs des divorces sont les principales causes de ces
301
demandes de grossesses tardives. Le recours au sur les risques psychiatriques pour la descendance
don d'ovocytes permet virtuellement aujourd'hui pourraient constituer un motif de refus.
à toute femme d'avoir un enfant (le record est Cependant en dehors du problème médical, se
détenu par une indienne de 72 ans !). Il n'est pose un problème plus éthique ou plus psychopé-
aujourd'hui pas rare de voir des femmes de plus dagogique qui lui fait l'objet de débats nourris :
de 45 ans venir consulter pour un désir de gros- existe-t-il un âge paternel préjudiciable au bon
sesse. Ces grossesses posent les problèmes des développement de l'enfant ?
risques obstétricaux liés aux grossesses tardives et Cette question est rendue d'actualité par les
les questions liées au bien-être de l'enfant à naître. refus récents et répétés de l'Agence de la biomé-
Pour les risques obstétricaux, l'incidence des decine (ABM) opposés à des hommes de plus de
complications cardiovasculaires et du diabète 60 ans désireux d'exporter à l'étranger leurs pail-
augmente avec l'âge de la femme. Bien sûr, le suivi lettes de sperme autoconservées dans le cadre
attentif de la grossesse permet de diminuer la d'un projet d'AMP débuté en France et considéré
survenue de complications graves mais leur inci- par cette instance comme trop âgés pour avoir un
dence est cependant clairement augmentée, en enfant.
particulier au-delà de 45 ans. La question de l'âge du père en AMP a tou-
Concernant le développement des enfants, jours fait débat dans les centres d'AMP. Certains
les pédopsychiatres insistent sur les difficultés centres ont établi des limites d'âge du conjoint
potentielles pour l'enfant d'avoir une mère âgée. (60, 65, 70 ans) au-delà duquel les couples ne sont
Mais les études scientifiques sont quasi inexis- plus pris en charge. Pour d'autres, le préalable
tantes et les réticences se basent surtout sur des d'un entretien psychologique est une condition
positions théoriques ou sur des observations per- sine qua non. Pour d'autres enfin aucune limite
sonnelles de quelques cas. Les études font cruelle n'est opposée aux couples.
ment défaut pour étayer des décisions souvent En faveur d'une limite d'âge interviennent un
difficiles à prendre. Les pouvoirs publics n'ont certain nombre de pédopsychiatres, arguant de la
pas aidé les médecins en mentionnant dans la loi célèbre maxime : « Il y a un âge pour être père et
de bioéthique que la femme doit être « en âge de un âge pour être grand-père. » Avoir un père âgé
procréer » et aucune limite chiffrée n'a été fixée. pourrait retentir sur le bien-être de l'enfant, tout
Certains pays européens ont fixé à 50 ans l'âge particulièrement au moment de l'adolescence et
maximum auquel une femme peut avoir recours de la fameuse opposition au père.
à l'AMP, don d'ovocytes compris. Le médecin se Dans les cas extrêmes (hommes de plus de
retrouve finalement souvent seul à prendre une 70 ans) se pose aussi le potentiel décès précoce
décision au cas par cas. du père, à un âge où l'enfant est encore petit. Les
Si l'âge de la femme constitue un facteur phy- études sont cependant peu nombreuses dans le
siologique crucial en reproduction, l'âge pater- cadre particulier de la stérilité pour étayer ces
nel n'influe pas de manière aussi importante sur positions de principe.
l'aptitude à la procréation. Certes l'âge paternel Dans le cadre des couples dont le conjoint est âgé,
diminue la qualité du sperme, augmente le risque il n'y a, contrairement à la femme, aucun risque
de malformation et semble augmenter les risques médical de la grossesse pour le conjoint et ces
de maladie mentale (en particulier d'autisme et de hommes se présentent souvent avec des femmes en
schizophrénie) [6]. Les problèmes d'impuissance âge de procréer, donc jeunes. L'enfant ainsi conçu
sont aussi plus fréquents. Mais il n'y a pas de véri- n'aura pas forcement deux parents âgés.
table arrêt des possibilités de reproduction et ces Le problème principal tient au fait que la repro-
complications se font jour à un âge plus avancé duction d'un homme âgé est possible naturelle-
que pour la femme. ment. Yves Montand, Charlie Chaplin et Anthony
Il n'y a pas cependant, comme chez la femme, Quinn en sont les exemples connus. Les unions
de débats fournis sur un âge limite de prise en entre femmes jeunes et hommes plus âgés, voir
charge des hommes pour des raisons médicales. très âgés, sont aussi fréquentes par exemple au
Même si pour certains, les publications récentes Maghreb ou en Amérique du Sud.
302
Chapitre 45. Âge féminin, âge masculin : quelques réflexions
L'AMP doit-elle s'arroger le droit de définir un taux dans les réflexions qu'ils engagent sur les
âge limite de procréation pour les hommes ? Et si problèmes médicaux : respect de l'autonomie,

oui, quel âge ? Selon quel critère et pour quel motif ? non-malfaisance et justice. Il semble clair que le
Ces motifs sont-ils scientifiquement établis ? principal point litigieux soit la non-malfaisance,
Au total, il semble que fixer une limite à l'âge de mais que ce principe s'applique à l'enfant à naître.
l'homme est probablement difficile voire impos- Des études sur le développement de ces enfants
sible. Aider à procréer un homme âgé ne corres- conçus chez des couples dont le père ou la mère
pond pas, le plus souvent, à un contournement (ou les deux !) sont âgés nous aideraient à définir
d'une impossibilité physiologique mais à la prise une attitude scientifique et non morale et sub-
en charge d'une infertilité classique. jective. Le nombre de ces couples est cependant
Les limites arbitraires que se fixent certains faible pour réaliser des études pertinentes. Pour
centres pourraient s'apparenter à un refus de éviter les éternels débats intra-centres et les dispa-
soins et il sera intéressant de voir le jugement qui rités nationales sur les critères de prise en charge,
sera rendu dans le procès que semble avoir décidé des règles de bonne pratique mériteraient d'être
d'entamer l'un des hommes qui a essuyé un refus définies. Mais au regard de la législation française
de l'ABM pour l'exportation de ces paillettes. et de ses limites actuellement très restrictives, il
De plus, on oublie souvent de parler du couple. est clair que la position qui pourrait être choisie
En effet, il est clair que la femme associée à ce ne serait probablement pas très permissive.
désir de grossesse ne peut ignorer les aléas liés à
l'âge de son conjoint. Références
Il n'en demeure pas moins que prendre en [1] Schwartz D, Mayaux MJ. Female fecundity as a func-
charge ces couples sans aucune limite paraît égale- tion of age : results of artificial insemination in 2193
ment exclu. À mon avis, la meilleure solution est la nulliparous women with azoospermic husbands.
décision au cas par cas. Le recours à un entretien Federation CECOS. N Engl J Med 1982 ; 306 : 404–6.
psychologique systématique à partir d'une cer- [2] Remohí J, Gartner B, Gallardo E, et al. Pregnancy
and birth rates after oocyte donation. Fertil Steril
taine limite d'âge (55, 60, 65 ans) a le mérite de sen- 1997 ; 67 : 717–23.
sibiliser le couple aux enjeux pour l'enfant à naître. [3] Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systema-
Enfin il n'est pas non plus impossible de refuser tic review of tests predicting ovarian reserve and IVF
la prise en charge des cas extrêmes ou des cas où outcome. Hum Reprod Update 2006 ; 12 : 685–718.
la santé de l'homme est dégradée. Mais là encore, [4] Wells D, Kaur K, Grifo J, et al. Clinical utilisation of a
rapid low-pass whole genome sequencing technique
éviter les jugements arbitraires est très délicat.
for the diagnosis of aneuploidy in human embryos
Enfin, le don d'ovocytes fait apparaître une prior to implantation. J Med Genet 2014 ; 51 : 553–62.
demande aujourd'hui rare, mais qui tend peu à [5] Garrido N, Bellver J, Remohí J, et al. Cumulative
peu à augmenter. C'est l'association d'une femme newborn rates increase with the total number of
âgée (> 45 ans) à un homme également âgé, se transferred embryos according to an analysis of
cumulent alors pour les enfants potentiels les dif- 15,792 ovum donation cycles. Fertil Steril 2012 ; 98 :
341–6.
férents problèmes évoqués plus haut auxquels se [6] Sharma R, Agarwal A, Rohra VK, et al. Effects of
rajoutent les risques obstétricaux pour la femme. increased paternal age on sperm quality, reproduc-
En conclusion, les comités d'éthique clinique tive outcome and associated epigenetic risks to offs-
mettent en avant trois principes fondamen- pring. Reprod Biol Endocrinol 2015 ; 13 : 35.
303
L'implantation Chapitre 46
améliorable ?
N. Lédée
Les taux de naissances vivantes après transfert 140 h après la fécondation. Sous l'effet de la
d'embryons recensé sur la base de 60 000 ten- progestérone produite après l'ovulation, l'endo-
tatives annuelles de fécondation in vitro mètre subit des modifications structurelles et
(FIV)/intracytoplasmic sperm injection (ICSI) en moléculaires permettant potentiellement à un
France (rapport de l'Agence de la biomédecine embryon compétent de s'implanter au cours
2007–2010) stagnent à 23 % après ICSI, 22 % après de cette fenêtre [1, 2]. La fenêtre d'implanta-
FIV avec un taux d'implantation moyen se situant tion est censée s'ouvrir 4 jours après l'ovulation
encore aux alentours de 15 à 20 % de grossesses et se fermer 9 jours après l'ovulation [3]. En
par embryon transféré. L'espace de progrès est dehors de cette fenêtre très précise, l'endomètre
donc considérable. Pourtant, jusqu'à présent, la est réfractaire à toute implantation et a pour
réceptivité utérine au sens d'une évaluation bio- simple mission de défendre l'utérus de toute
logique de l'aptitude utérine maternelle à rece- infection et/ou agression extérieure. L'implan-
voir un embryon n'est pas intégrée dans la prise tation humaine débute par l'apposition des épi-
en charge basique d'une infertilité. De manière théliums du blastocyste et de l'endomètre suivie
récente néanmoins, plusieurs voies d'innovation de l'adhésion de l'embryon à l'endomètre. Cette
ont vu le jour avec pour objectif commun une phase requiert une réactivité de part et d'autre
meilleure compréhension du phénomène de pré- avec localement la nécessité d'une réaction
paration utérine maternelle à l'implantation afin « pseudo-inflammatoire » transitoire pour per-
de personnaliser et d'optimiser les succès. L'en- mettre cette adhésion. Cette phase d'adhésion
semble de ces démarches est néanmoins basé sur se poursuit par une phase d'invasion extrême-
un concept commun. La réussite d'une implan- ment profonde de la matrice maternelle par
tation embryonnaire repose sur un tripode que les cellules du trophoblaste allant jusqu'au
constituent la qualité embryonnaire, la réceptivité remplacement des cellules endothéliales des
utérine et la synchronisation des stades de déve- artères spiralées endométriales par le tropho-
loppement entre embryon et endomètre. blaste extravilleux. On compare souvent cette
phase à celle d'un envahissement cancéreux
extrêmement bien régulé et contrôlé dans l'es-

pace et le temps. Sur un plan immunologique,
Réceptivité utérine l'implantation est parfois comparée à une semi-
allogreffe (l'embryon étant génétiquement dif-
ou préparation de l'utérus férent de sa mère) nécessitant la mise en place
à l'implantation : d'une tolérance immunitaire localisée. D'autres
ce qu'il faut savoir chercheurs réfutent le terme de tolérance immu-
nitaire (car le phénomène est limité à l'utérus
Chez la femme, l'utérus présente une prépara- et limité dans le temps) pour envisager un
tion autonome de la muqueuse endométriale et système de symbiose régulée. Contrairement
Infertilité
du stroma afin d'accueillir un blastocyste 130 à à la plupart des espèces a nimales, l'endomètre va
307
Partie IV. Les thèmes d'avenir
subir une décidualisation non déclenchée par la

présence de l'embryon, à chaque cycle en prépa-
Implantation améliorable
ration à une éventuelle implantation. C'est sur par l'établissement de profils
cette base que des explorations endométriales immunitaires utérins
avant conception dans l'espèce humaine sont
justifiables. La décidualisation de l'endomètre avant conception
en phase lutéale moyenne (période de récepti-
L'établissement de profil utérin en phase lutéale
vité utérine), au sens large ou nous l'entendons,
est ce phénomène post-ovulatoire de remode- moyenne en période de réceptivité utérine permet
lage endométrial qui inclut la transformation de vérifier qu'un certain nombre d'événements
sécrétoire des glandes, l'arrivée de cellules de censés de dérouler a cette phase ont bien eu lieu et
l'immunité innée et un remodelage de la paroi que l'équilibre cytokinique local permet un fonc-
des artères spiralées. Ces événements immu- tionnement normal des cellules immunitaires.
nologiques fondamentaux vont être essentiels Très schématiquement, les femmes en échec
pour permettre l'implantation. On observe d'implantation présentent parfois des tableaux
ainsi un switch quasi complet de toutes les opposés pouvant expliquer l'échec d'implantation
cellules immunocompétentes endométriales à malgré une qualité embryonnaire correcte [10] :
cette phase du cycle. Alors qu'en phase prolifé- • soit on observe une sur-activation locale se
rative, l'endomètre est envahi de lymphocytes B manifestant par un excès de cellules uNK et/
et de lymphocytes T CD8 visant à défendre ou un excès de cytokines pro-inflammatoires
l'intégrité de la muqueuse, en fenêtre d'im- Th-1 non immunorégulées localement. L'em-
plantation ces acteurs fuient pour être rempla- bryon est alors très vraisemblablement reconnu
cés par des acteurs de l'immunité innée – les comme étranger et détruit. L'endomètre subit
cellules utérine natural killer (uNK) notam- une apoptose endométriale importante condui-
ment, mais aussi les cellules dendritiques – sant à son autodestruction. Ce profil peut être
et les cellules T régulatrices faisant le lien avec impliqué dans les échecs d'implantation mais
les acteurs de l'immunité adaptative. L'influx aussi les fausses couches à répétition inexpli-
en phase lutéale des cellules uNK est un élé- quées par les bilans standard ;
ment constructif, essentiel dans le processus • soit on observe une sous-activation locale se
implantatoire contrairement à ce que l'on pen- manifestant par un déficit de mobilisation des
sait précédemment [4]. C'est cette mobilisation uNK et/ou une immaturité cellulaire (IL-15
cellulaire qui permet le dialogue immunotro- basse) et/ou un défaut de sécrétion de cytokine
phique cellulaire à l'origine des mécanismes de angiogénique (IL-18) : il n'existe alors pas l'ex-
croissance du fœtus grâce notamment à l'éta- pression minimale pour permettre l'adhésion
blissement d'un réseau vasculaire placentaire embryonnaire et le développement d'un réseau
adapté. Ces cellules uNK sont particulières vasculaire adapté. Ce profil s'accompagne sou-
dans leur phénotype et dans leur fonction et vent d'une hypovascularisation locale. L'échec
se distinguent des cellules NK sanguines [5–7]. résulte d'une absence d'adhésion de l'embryon
En effet, leur première fonction est de réguler et d'une angiogenèse locale insuffisante.
localement la sécrétion de cytokines à prédomi- Nous avons fait des profils immunitaires uté-
nance Th-2 pour favoriser l'angiogenèse locale rins chez une cohorte de 311 femmes ayant pré-
placentaire. Ces cellules spontanément ne sont senté des échecs d'implantation (EI) répétés et
pas destinées à tuer le non-soi (ici l'embryon) inexpliqués, puis nous avons comparé ces données
comme les cellules NK circulantes. À l'inter- à celles obtenues dans une cohorte de femmes
face materno-embryonnaire, c'est la nature fertiles [11]. Pour typer le profil immunologique,
de l'environnement et l'équilibre cytokinique nous avons quantifié la mobilisation des cellules
entre cytokine Th-1 et Th-2 qui déterminent uNK par immunohistochimie (anti-CD56 +) et
les fonctions normales (immunotrophique, l'expression des ARN messagers endométriaux de
angiogénique) ou anormales (cytotoxique et l'interleukine (IL) 15, 18 et du système immuno
pro-apoptotique) favorisant ou nuisant à l'im- régulateurs TWEAK/Fn-14. L'IL-15 est la cyto-
plantation et la gestation [8, 9]. kine à l'origine du recrutement et de la maturation
308
Chapitre 46. L'implantation améliorable ?
des cellules uNK en fenêtre implantatoire [12] et porte dans ces résultats préliminaires que 25 %
le système IL-18 est relié au processus angiogé- des femmes en échec d'implantation présentent
nique tout en informant de l'équilibre Th-1/Th-2 un décalage de l'ouverture ou de la fermeture de
local. L'IL-18 est en effet une cytokine bivalente, leur fenêtre d'implantation nécessitant un trans-
c'est-à-dire indispensable à faible dose du fait de fert personnalisé plus précoce ou tardif selon le
son action positive Th-2 stimulant l'angiogenèse cas [17]. Une étude de cohorte randomisée est en
locale et la déstabilisation des artères spiralées, cours (NCT01954758) afin de démontrer l'éven-
mais délétère en excès car devenant Th-1 cyto- tuel bénéfice d'un transfert personnalisé sur le
toxique et pro-apoptotique [13]. Enfin, nous avons taux de naissances vivantes. Dans le même esprit,
montré que l'activation effective des cellules uNK certaines études transcriptomiques suggèrent l'ef-
était dépendante de systèmes locaux immunoré- fet délétère de la stimulation ovarienne sur l'état de
gulateurs des balances cytokiniques (représentés réceptivité endométriale. Ainsi de nouvelles stra-
ici par le système TWEAK/Fn-14) nécessitant leur tégies visent à vitrifier la cohorte embryonnaire
prise en compte dans l'établissement des profils pour transférer les embryons après décongélation
utérins [14]. sur un cycle naturel où la préparation endomé-
Quatre-vingt-cinq pour cent des patientes en triale permettrait une meilleure synchronisation
EI présentaient une dérégulations de leurs p rofils endomètre–embryon et donc une potentialisation
immunologiques utérins, 60 % à type de sur- de l'implantation.
activation, 25 % à type de sous-activation. La per-
sonnalisation du soin, fondée soit sur le contrôle
de la sur-activation, soit sur la stimulation endo-
métriale en cas de sous-activation, a permis
Implantation améliorable :
l'obtention de 40 % de naissances vivantes chez l'endomètre est un bio-senseur
les patientes dérégulées [11]. Un essai prospectif de l'embryon
randomisé, contrôlé chez 400 patientes en début
de FIV (NCT02262117–PRECONCEPTIO) com- De manière récente, il a été démontré chez l'ani-
mence afin de vérifier ou non l'hypothèse d'une mal puis chez l'humain que l'endomètre était
possible augmentation de 75 à 100 % des naissances capable de discriminer entre deux embryons celui
vivantes par une adaptation de nos traitements en avec ou sans potentialité d'implantation et réa-
fonction du profil endométrial des patientes. gir en conséquence pour aider ou pas l'embryon
à s'implanter [18]. Les mêmes auteurs ont ensuite
démontré que les patientes présentant des fausses
couches à répétition n'avaient plus le mécanisme
Implantation améliorable par endométrial permettant cette discrimination et
une meilleure synchronisation présentaient donc des intervalles plus courts de
conception car tous les embryons (même anor-
entre embryon et endomètre maux) arrivant dans la cavité utérine s'implan-
taient [19].
Les études transcriptomiques de l'endomètre
Dès lors, rétablir le système de discrimination
en fenêtre implantatoire suggèrent qu'un cer-
endométrial deviendrait un mécanisme à part
tain nombre de transferts échoue car l'endo-
entière pour potentialiser et aider les embryons
mètre n'est pas prêt ou n'est plus prêt à recevoir
ayant une potentialité d'implantation.
l'embryon [15, 16]. La stratégie proposée est alors
de déterminer avec précision la période exacte
de réceptivité utérine optimale sur la base d'une
analyse transcriptomique (ERA test ou WIN-test) Conclusion
sur cycle test, afin de décaler potentiellement le
transfert en cas de décalage pour potentialiser Améliorer le potentiel de réceptivité utérine en
l'implantation [15, 16]. corrigeant des dérégulations immunitaires pré-
Ainsi l'équipe de C. Simon ayant développé sentes et/ou en optimisant la synchronisation
l'ERA test (endometrial receptive array) rap- de celui-ci avec l'embryon pré-implantatoire est
309
sans doute à l'heure actuelle la démarche la plus tice : interleukin-18, interleukin-15 and TWEAK on
prometteuse pour améliorer le succès des tech- the endometrial side, G-CSF on the follicular side.
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310
Épigénome Chapitre 47
et infertilité masculine
X. Pollet-Villard, R. Lévy
L'infertilité touche environ un couple sur sept en Bien que très rares, les pathologies de l'em-
âge de procréer et dans approximativement 50 % preinte parentale sont remarquables car elles
des cas, il existe un facteur causal masculin, seul mettent en cause des altérations non pas de la
ou associé à un facteur féminin [1]. L'andrologue séquence des gènes impliqués, mais de marques
est dans 30 à 80 % [2] des cas incapable de trouver épigénétiques apposées sur ces gènes lors de la
la cause de cette infertilité masculine à l'issue du gamétogenèse paternelle ou maternelle.
bilan étiologique standard. Elle est alors étiquetée Plus généralement, l'épigénétique correspond
comme idiopathique, quels que soient les résultats à l'étude des modifications d'activité des gènes,
du spermogramme. ou phénotype, n'impliquant pas de changement
Devant une infertilité masculine sévère, il dis- dans leur séquence nucléotidique, ou génotype.
pose cependant d'un outil thérapeutique efficace, Ces modifications impliquent classiquement des
l'intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Cette événements pouvant modifier la transcription
technique consiste à injecter un spermatozoïde d'un gène, comme la méthylation de l'ADN et les
directement dans le cytoplasme d'un ovocyte modifications post-traductionnelles des histones.
mature pour assurer dans plus de 98 % des cas Concernant ce dernier point, il est important de
une fécondation totale ou partielle de la cohorte noter que plus de 85 % des histones sont rempla-
d'ovocytes obtenus après hyperstimulation ova- cées par les protamines au cours de la spermioge-
rienne. Mais comme pour la fécondation in vitro nèse, permettant une extrême compaction de la
(FIV) simple, l'obtention d'un embryon clivé ou molécule d'ADN et ainsi la protection du génome
même d'un blastocyste n'est pas synonyme de haploïde mâle. Ceci constitue en soi une réorga-
grossesse évolutive ou de naissance d'un enfant nisation épigénétique majeure, d'autant plus que
en bonne santé. Se pose alors la question de la de façon physiologique chez l'homme, 5 à 15 %
cause de l'infertilité du patient, de la qualité de ses des histones ne sont pas remplacées par les pro-
gamètes et de leur impact non pas sur le processus tamines, et donc « retenues » dans le spermato-
de fécondation en lui-même, mais sur la viabilité zoïde humain mature. Ces histones présentent des
du conceptus. marques épigénétiques acquises lors de la gamé-
Par ailleurs, même si le rapport bénéfice sur togenèse qui pourraient alors être transmises à
risques des techniques d'assistance médicale à la l'embryon.

procréation (AMP) s'avère en faveur de leur uti- Récemment, un autre mécanisme de régula-
lisation, elles ont été associées, pour l'ICSI, à une tion épigénétique de l'expression des gènes a été
augmentation significative des malformations à découvert. Il agit principalement à un niveau post-
la naissance [3] et pour l'AMP en général à une transcriptionel et implique des molécules d'ARN
augmentation des pathologies de l'empreinte non codants, en particulier les micro-ARNs.
parentale telles que les syndromes d'Angelman, Bien que de rares variants génétiques puissent
de Prader-Willi, de Wiedemann-Beckwith et de expliquer certains cas d'infertilité mascu-
Silver-Russel [4]. line idiopathique [2], de récentes découvertes
Infertilité
311
amènent à penser que des dérégulations de l'épi- Les patients inclus dans les études intégrées à
génome ou épimutations pourraient aussi être cette méta-analyse présentaient principalement
impliquées. une diminution de la numération spermatique,
bien qu'une diminution de la mobilité et du pour-
centage de spermatozoïdes de formes typiques
ait pu aussi être observée en association avec une
Méthylation de l'ADN altération de méthylation du gène MEST.
Il est donc significativement plus probable pour
Les motifs de méthylation de l'ADN sont effacés et les patients souffrant d'infertilité idiopathique
rétablis à chaque génération lors de la gamétogenèse de présenter des altérations de la méthylation de
et du développement embryonnaire précoce. Lors l'ADN des spermatozoïdes au niveau de ces deux
de la gamétogenèse, les cellules germinales pri- gènes soumis à empreinte.
mordiales subissent une vague de déméthylation Des anomalies de méthylation de gènes non
intéressant l'ensemble du génome. Cet effacement soumis à empreinte ont aussi été associées à des
des marques méthyl est suivi par une méthylation altérations des paramètres spermatiques. Cer-
de novo de l'ADN lors des étapes ultérieures de la taines des altérations décrites concernent des
gamétogenèse. Certaines régions du génome, les gènes ayant un rôle dans la spermatogenèse et la
DMR (differentially methylated regions) sont alors spermiogenèse.
différentiellement méthylées selon le sexe de l'in- C'est par exemple le cas du gène CREM (c-AMP
dividu, constituant « l'empreinte parentale ». Les Responsive Element Modulator), un facteur de
profils de méthylation des DMR sont héritables, transcription dont l'hyperméthylation au niveau
car ils échappent à la première vague de démé- de son promoteur a été significativement associée
thylation qui survient après la fécondation lors du à une diminution de la numération, de la mobilité
développement embryonnaire précoce. L'altéra- et de la morphologie des spermatozoïdes, ainsi
tion du profil de méthylation des gènes soumis à qu'à des altérations de la protamination du noyau
empreinte est donc particulièrement intéressante spermatique [7].
pour la qualité du conceptus. Le gène MTHFR (Methyl TetraHydroFolate
Dans le cadre de l'infertilité masculine, une épi- Réductase), impliqué dans le métabolisme des
mutation spermatique au niveau de DMR pour- folates, la synthèse de l'ADN et les processus de
rait alors être transmise à la descendance. Une méthylation de l'ADN et des histones, a lui aussi
telle transmission a déjà été décrite et pourrait été étudié. Une hyperméthylation de son promo-
être plus fréquente lorsque certains variants d'un teur a été associée à des cas d'azoospermie non
gène codant pour une enzyme impliquée dans la obstructive idiopathique, ainsi qu'à des cas d'oli-
méthylation de novo sont présents [5]. gospermie ou de patients normospermes infer-
Plusieurs études ont montré une association tiles dans deux études cas-témoins [8, 9].
significative entre infertilité masculine idiopa- Une augmentation de la méthylation du pro-
thique et des anomalies de la méthylation de moteur du gène DAZL (Deleted in azoospermia-
l'ADN des spermatozoïdes situées au niveau de like), un gène crucial pour le bon déroulement de
régions soumises à l'empreinte parentale. Ces la spermatogenèse, est plus fréquemment retrou-
études ont fait l'objet d'une méta-analyse très vée chez les patients infertiles présentant une
récente s'intéressant particulièrement aux anoma- oligo-asthéno-tératospermie (OATS) que chez des
lies de méthylation retrouvées au niveau de deux témoins normospermiques [10].
gènes, l'un soumis à l'empreinte paternelle H19, et D'autres auteurs ont analysé les altérations de la
l'autre soumis à l'empreinte maternelle MEST [6]. méthylation de l'ADN des spermatozoïdes en uti-
L'odds ratio d'être infertile était 14,62 fois plus lisant des technologies d'analyse à haut débit. Ils
important en cas d'anomalie de méthylation de ont pu montrer que les altérations des paramètres
H19 (intervalle de confiance ou IC95 % : 7,34– spermatiques étaient corrélées à une hyperméthy-
29,12, p < 0,0001) et 3,4 fois plus important en cas lation de plusieurs régions du génome de f onctions
d'anomalie de la méthylation de MEST (IC95 % : différentes [11]. Ils ont alors émis l'hypothèse
1,98–5,84, p < 0,0001). qu'un défaut des mécanismes d 'effacement de la
312
Chapitre 47. Épigénome et infertilité masculine
méthylation dans les cellules germinales primor- Des altérations du ratio P1/P2 et/ou des dimi-
diales pouvait être impliqué dans l'infertilité mas- nutions des niveaux d'expression de P2 ont été
culine. retrouvées chez des hommes infertiles. Les ano-
L'impact des altérations de la méthylation sur la malies mises en évidence comprenaient une dimi-
qualité du conceptus a également été évalué. nution de la numération, de la mobilité et de la
Une équipe française a démontré en utilisant une morphologie des spermatozoïdes, mais aussi une
méthode d'immunomarquage de l'ADN méthylé augmentation des anomalies de méthylation au
par cytométrie en flux que le niveau de méthyla- niveau de gènes soumis à l'empreinte. Il existerait
tion de l'ADN spermatique était positivement cor- donc potentiellement un lien entre altérations de
rélé aux taux de grossesses cliniques en assistance la méthylation et de la protamination.
médicale à la procréation (AMP), mais pas au taux Une protamination anormale du noyau s permatique
de fécondations ni à la qualité embryonnaire [12]. a de plus été associée à : une augmentation de la
Le degré de méthylation au niveau de séquences fragmentation de l'ADN, une d
iminution des capacités
répétées du génome, les séquences ALU, a été fécondantes ainsi qu'une diminution des taux de
aussi significativement positivement corrélé avec grossesses.
les taux de grossesses et de naissances vivantse,
et négativement corrélé avec le taux de fausses
couches [13].
L'hyperméthylation du promoteur du gène
Persistance d'histones dans
MTHFR serait aussi plus fréquente dans les sper- le noyau du spermatozoïde
matozoïdes des hommes partenaires de couples humain mature
présentant des fausses couches spontanées à répé-
tition idiopathiques [14]. Il en va de même pour Approximativement 5 à 15 % des histones conte-
l'hypométhylation de la région de contrôle de nues dans le noyau du spermatozoïde humain ne
l'empreinte du gène H19 [15], mais pas pour les sont pas remplacées par des protamines. Ces his-
autres régions soumises à empreintes analysées, tones dites persistantes conservent des modifica-
en particulier MEST [16]. tions post-traductionnelles telles que l'acétylation
ou la méthylation [18]. Ces modifications consti-
tuent des marques épigénétiques, dans le sens où
Remplacement des histones elles peuvent être reconnues spécifiquement par
des protéines ou complexes de protéine régulant
par les protamines au cours l'état de la chromatine et l'expression des gènes
de la spermiogenèse qui y sont associés.
Les régions d'ADN « retenant » les histones soma-
Durant la spermiogenèse, approximativement 85 % tiques sont enrichies en promoteurs de gènes impli-
des histones sont remplacées par les protamines. qués dans le développement embryonnaire, en cluster
Ce sont de petites protéines basiques reliées entre de gènes soumis à empreinte, en facteurs de transcrip-
elles par des ponts disulfures permettant le plus tion et en gènes codant pour des micro-ARNs [19].
haut niveau de compaction de la molécule d'ADN La persistance de ces histones ne se fait donc pas au
chez les mammifères. Il existe chez l'homme deux hasard dans le génome haploïde, mais permettrait
isoformes de protamines, P1 et P2, présents dans de « préparer » des régions fonctionnellement impor-
un ratio de 1:1 dans le noyau spermatique. Les tantes pour le développement embryonnaire à leur
conséquences des anomalies de protamination du activation transcriptionnelle future dans l'embryon.
noyau spermatique sur la fertilité humaine ont été Cette « préparation » impliquerait des modifications
revues récemment [17]. Bien que les mécanismes à post-traductionnelles des histones dites « bivalentes »
l'origine des anomalies de protamination n'aient car associant des modifications activatrices et inhibi-
pas été encore élucidés, des anomalies de l'expres- trices au niveau des promoteurs des gènes concernés,
sion des protamines et/ou des mécanismes de telles que respectivement la triméthylation des rési-
remplacement des histones par les protamines ont dus lysine en position 4 (H3K4me3) et en position
été décrits. 27 (H3K27me3) de l'histone H3.
313
De plus, les histones retenues sont fortement Les petits ARNs étudiés rentrent dans deux
acétylées, une caractéristique rencontrée au catégories, ceux interagissant avec les protéines
niveau de régions transcriptionellement actives, PIWI ou piwi-ARNs, et les micro-ARNs.
ce qui n'est pas le cas dans le spermatozoïde Les piwi-ARNs (de 26 à 30 nucléotides)
humain. Cette hyperacétylation pourrait parti- semblent impliqués dans la méthylation de novo
ciper à l'expression correcte de gènes paternels de séquences d'ADN appelées transposons et
après la fécondation. auraient un rôle important dans l'élimination des
Des altérations de la quantité et des modifications ARNm lors des derniers stages de la spermioge-
des histones retenues dans le noyau spermatique ont nèse. Chez l'homme, des variants génétiques des
ainsi été associées à des altérations de la qualité protéines associées aux piwi-ARNs ont été reliés
des embryons obtenus en AMP chez l'homme. à des altérations des paramètres spermatiques, en
Une première équipe [20] a montré que chez particulier à l'oligospermie [22].
des patients infertiles, le non-remplacement des Les micro-ARNs (de 19 à 21 nucléotides) sont
histones par les protamines se faisait de façon impliqués principalement dans des phénomènes
aléatoire, contrairement aux contrôles fertiles. d'inhibition post-transcriptionnelle de l'expression
Cependant, la localisation sur le génome des his- des gènes. Par un mécanisme de complémentarité
tones modifiées restait comparable aux patients de séquence, ces petits ARNs permettent la recon-
fertiles. Le changement principal observé était la naissance des régions 3′ non traduites des molécules
diminution significative des histones marquées d'ARN messager (ARNm) cibles par un complexe
de façon bivalente entre les patients infertiles et protéique effecteur entraînant la répression de la tra-
les contrôles au niveau de gènes impliqués dans le duction de l'ARNm, soit par clivage de celui-ci, soit
développement embryonnaire, ainsi que des alté- par inhibition de sa traduction. Les micro-ARNs ont
rations de la méthylation des histones au niveau de été impliqués dans le développement testiculaire et
régions soumises à l'empreinte. De façon intéres- la spermatogenèse dans des modèles animaux.
sante, ces altérations ne semblaient pas influer sur Des polymorphismes des gènes codant pour
le degré de méthylation de l'ADN empaqueté dans des enzymes clés de la voie des micro-ARNs
les histones retenues. Bien que les conséquences ont été associés à des altérations des paramètres
cliniques de ces altérations ne soient pas connues, spermatiques, en particulier l'oligospermie [23].
certains patients dans cette étude présentaient un L'expression d'un micro-ARN épididymaire
arrêt précoce du développement embryonnaire dans les spermatozoïdes, miR-27b, a été associée
pré-implantatoire en AMP. à la mobilité des spermatozoïdes et pourrait être
Récemment, il a été démontré que les profils impliquée dans les asthénospermies et les tératos-
d'acétylation de la lysine en position 12 de l'histone permies idiopathiques [24].
H4 (H4K12ac), impliquée dans la décondensation Une autre équipe a montré récemment que l'ana-
du génome paternel post-fécondation, étaient dif- lyse de l'expression de cinq micro-ARNs dans les
férents au niveau de certains promoteurs impli- spermatozoïdes permettait d'identifier des patients
qués dans le développement embryonnaire entre présentant une infertilité idiopathique [25].
des hommes infertiles et des donneurs fertiles [21]. Les modifications de l'expression des micro-
Comme pour l'étude précédente, ces modifica- ARNs spermatiques pourraient donc être le reflet
tions n'étaient pas associées avec des altérations de d'altérations de la spermatogenèse ou des méca-
la méthylation de l'ADN des régions concernées. nismes de maturation post-testiculaire des sper-
matozoïdes. Ces petits ARNs semblent être de
nouveaux biomarqueurs intéressants de l'inferti-
ARN non codants et infertilité lité masculine, mais n'ont pas encore été reliés à
des altérations du développement embryonnaire.
masculine
Si le rôle des longs ARNs non codants Conclusions et perspectives
(> 200 nucléotides) dans le spermatozoïde humain
n'a pas été élucidé, la présence de petits ARNs non L'épigénome du spermatozoïde humain mature est
codants a été reliée à l'infertilité masculine. le reflet d'événements passés lors de la spermatoge-
314
Chapitre 47. Épigénome et infertilité masculine
nèse et de la spermiogenèse. Des épimutations ont [6] Klaver R, Gromoll J. Bringing epigenetics into the
été reliées à des altérations des paramètres sperma- diagnostics of the andrology laboratory : challenges
and perspectives. Asian J Androl 2014 ; 16 : 669–74.
tiques et à l'infertilité masculine chez l'humain et
pourraient influencer la qualité et le développe- [7] Nanassy L, Carrell DT. Abnormal methylation of the
promoter of CREM is broadly associated with male
ment du conceptus. Ces épimutations concernent factor infertility and poor sperm quality but is
plusieurs mécanismes de régulation épigénétiques improved in sperm selected by density gradient cen-
de l'expression des gènes potentiellement reliés trifugation. Fertil Steril 2011 ; 95 : 2310–4.
entre eux mais volontairement séparés dans ce cha- [8] Khazamipour N, Noruzinia M, Fatehmanesh P, et al.
pitre pour une meilleure compréhension. Se pose la MTHFR promoter hypermethylation in testicular
question des conséquences de ce type d'infertilité biopsies of patients with non-obstructive azoosper-
sur la qualité du conceptus. Les pathologies de l'em- mia : the role of epigenetics in male infertility. Human
Reproduction (Oxford, England) 2009 ; 24 : 2361–4.
preinte ayant été décrites comme plus fréquentes
chez les enfants conçus par AMP, les premiers [9] Wu W, Shen O, Qin Y, et al. Idiopathic male inferti-
lity is strongly associated with aberrant promoter
soupçons se sont portés sur le risque lié à la mani- methylation of methylenetetrahydrofolate reductase
pulation de gamètes ou d'embryons en période de (MTHFR). PLoS One 2010 ; 5 : e13884.
remaniement épigénétique majeure. Il semblerait [10] Navarro-Costa P, Nogueira P, Carvalho M, et al.
aujourd'hui que l'infertilité en elle-même pourrait Incorrect DNA methylation of the DAZL promoter CpG
être impliquée dans ce type de pathologie [26] et island associates with defective human sperm. Human
que l'AMP faciliterait alors leur apparition en per- Reproduction (Oxford, England) 2010 ; 25 : 2647–54.
mettant aux couples infertiles de procréer. [11] Houshdaran S, Cortessis VK, Siegmund K, et al.
L'apparition de méthodes d'analyse de l'épi- Widespread epigenetic abnormalities suggest a
génome spermatique en routine dans de grands broad DNA methylation erasure defect in abnormal
human sperm. PLoS One 2007 ; 2 : e1289.
essais cliniques pourra permettre de mieux expli-
quer les causes d'infertilité masculine jusqu'ici [12] Benchaib M, Braun V, Ressnikof D, et al. Influence of
global sperm DNA methylation on IVF results.
non identifiées et d'évaluer leur impact sur la Human Reproduction (Oxford, England) 2005 ; 20 :
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de détection de spermatozoïdes porteurs d'épi- [13] El Hajj N, Zechner U, Schneider E, et al. Methylation sta-
mutations « à risque » fait actuellement l'objet de tus of imprinted genes and repetitive elements in sperm
recherches et pourrait dans un futur proche per- DNA from infertile males. Sex Dev 2011 ; 5 : 60–9.
mettre d'exclure ces spermatozoïdes anormaux au [14] Rotondo JC, Bosi S, Bazzan E, et al.
cours des techniques d'AMP. Methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter
hypermethylation in semen samples of infertile couples
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316
Les innovations Chapitre 48
dans le domaine
de l'assistance médicale
à la procréation : apport
des techniques Omics
D. Haouzi, E. Scalici, S. Hamamah
Malgré de nombreuses avancées en assistance l'identification de biomarqueurs de la réceptivité

médicale à la procréation (AMP), seuls 10 à 15 % endométriale, mettant en place par conséquent
des embryons replacés donnent naissance à un des tests d'appréciation de la réceptivité endo-
enfant. Une partie des échecs est directement métriale. L'utilisation de ces technologies comme
imputable à l'embryon lui-même, mais le facteur outils moléculaires a aussi permis de mieux com-
limitant majoritaire est l'échec d'implantation, prendre l'impact des protocoles de stimulation
souvent associé à des désynchronisations de ovarienne au cours d'une tentative de fécondation
dialogue entre le tissu embryonnaire et le tissu in vitro (FIV)/intracytoplasmicsperm injection
maternel. Au cours de cette dernière décennie, (ICSI) sur la réceptivité endométriale incitant
les techniques Omics (techniques à haut débit) ainsi les praticiens à revisiter leurs pratiques.
ont largement été exploitées dans le domaine
de la fertilité. Notamment, l'étude des acides
nucléiques circulants (micro-ARNs, ADN libre) a
fait l'objet d'importantes avancées scientifiques et
Approches innovantes
médicales. En effet, ils occupent à l'heure actuelle de sélection des embryons
une place primordiale en tant que biomarqueurs compétents
d'intérêt en pathologie humaine, en particulier
en cancérologie. Facilement accessibles dans les À l'heure actuelle, la sélection des embryons repose
fluides biologiques ou dans le milieu de culture sur l'établissement de scores morphocinétiques
embryonnaire, ils représentent des outils de choix dont l'utilisation exclusive montre aujourd'hui ses
en AMP pour le développement de nouveaux limites [1]. L'évaluation de la qualité embryon-
tests noninvasifs diagnostiques et pronostiques. naire de plus haute valeur prédictive revêt donc
L'utilisation de ces biomarqueurs, à la fois dans une importance capitale en vue d'augmenter les
l'évaluation de la réserve ovarienne, dans l'appré- taux de grossesses et d'étendre la politique du
ciation de la qualité embryonnaire et dans la pré- transfert d'embryon unique, seul rempart contre la
vention des échecs d'implantation, correspond à mortalité et la morbidité associées aux grossesses
une approche innovante et extrêmement promet- gémellaires. Dans cet objectif, de nombreuses
teuse dans le domaine. Par ailleurs, les techniques études s'intéressent à l'identification de nouveaux
Omics ont permis des avancées majeures dans biomarqueurs noninvasifs basés sur l'analyse du
Infertilité
317
microenvironnement ovocytaire et/ou embryon- Micro-ARNs circulants

naire afin d'améliorer l'exactitude de sélection
embryonnaire. Ces études se focalisent préféren- Les micro-ARNs (miARNs) sont des petits
tiellement sur l'analyse de composants du liquide ARNs non codants d'environ 22 nucléotides.
folliculaire et du milieu de culture dans lequel se Ce sont des régulateurs post-transcription-
développe l'embryon in vitro [2–4]. L'objectif de ces nels capables d'extinction de l'expression d'un
études vise à corréler la présence ou l'absence de gène. De nombreuses études se sont intéressées
certaines molécules dans le liquide folliculaire ou à la présence des micro-ARNs dans le follicule
dans le milieu de culture à la réussite ou l'échec de ovarien chez les mammifères. Ceux-ci sont
grossesse. À ce regard, l'analyse de l'expression des impliqués dans la régulation de plusieurs pro-
ARNm du G-CSF (granulocyte colony-stimulating cessus biologiques au sein du follicule, tels que
factor), facteur de croissance hématopoïétique spé- la prolifération, l'apoptose des cellules follicu-
cifique de la lignée granulocytaire, dans le liquide laires, la production d'hormones stéroïdiennes
folliculaire, semble être une piste extrêmement ou encore la maturation ovocytaire. Ainsi, plu-
prometteuse [4]. En outre, un intérêt grandissant sieurs études rapportent que l'expression des
se porte sur les acides nucléiques circulants (micro- micro-ARNs circulants varie dans certaines
ARNs et ADN libre) comme potentiels nouveaux pathologies responsables d'infertilité fémi-
outils permettant la sélection des embryons com- nine, telles que l'endométriose, le syndrome des
pétents. ovaires micropolykystiques (SOMPK) et l'insuf-
fisance ovarienne prématurée [5]. Enfin, des
micro-ARNs ont été identifiés dans le milieu
ADN libre circulant de culture des embryons pré-implantatoires
Dans le domaine de l'A MP, la contribution de avec une expression forte du miR-302C dans le
l'A DN libre circulant dans l'appréciation de la milieu de culture de blastocystes humains [9].
qualité ovocytaire et/ou embryonnaire com- D'une façon générale, les résultats suggèrent
mence à voir le jour [5, 6]. Une étude récente fortement que certains micro-ARNs circulants
démontre des corrélations respectivement entre pourraient constituer de véritables biomar-
le taux d'A DN libre circulant dans le liquide queurs présents dans le milieu de culture de
folliculaire prélevé le jour de la ponction des l'embryon ou sériques spécifiques pour la sélec-
ovocytes et la taille des follicules, la qualité des tion des embryons compétents ainsi que pour le
embryons âgés de 3 jours, ainsi que le taux de diagnostic de pathologies liées à l'infertilité et,
fragmentation [6]. en particuliers, pour la détection d'anomalies de
De façon similaire, une étude récente a large- la réserve ovarienne (figure 48.1).
ment démontré l'intérêt du dosage d'A DN libre
dans le milieu de culture embryonnaire. En
effet, le contenu en ADN libre nucléaire et mito-
chondrial du milieu serait significativement
Approches innovantes
associé au taux de fragmentation des embryons d'appréciation de la réceptivité
âgés de 3 jours [7]. Plus précisément, le ratio endométriale
du contenu en ADN libre nucléaire sur l'A DN
libre mitochondrial dans le milieu de culture Si de nombreux progrès ont été réalisés ces
des embryons âgés de 3 jours est corrélé au dernières années dans certains domaines de la
taux de blastulation, à la qualité embryonnaire médecine de la reproduction, de larges zones
des blastocystes et au taux d'implantation [8]. d'ombre persistent sur la compréhension du
Par ailleurs, sous traitement de stimulation processus implantatoire en lui-même. La com-
ovarienne, il semble que le taux d'A DN libre plexité de ce processus réside dans le fait qu'il
circulant plasmatique soit inversement corrélé soit multifactoriel. En effet, trois conditions
au taux de grossesses de patientes prises en sont nécessaires au succès d'implantation. Il
charge en FIV. faut un embryon compétent, un endomètre
318
Chapitre 48. Apport des techniques Omics
Follicule ovarien
Cellules de la granulosa
Cellules du cumulus
Fluides biologiques
Liquide folliculaire
Ovaire
Barrière Quantification de l’ADN libre

hémato-folliculaire Étude de l’expression des microARNs
Acides nucléiques circulants

• Biomarqueurs diagnostiques
• Outils pronostiques
dans la prise en charge de l’infertilité
Sérum
Circulation sanguine
Figure 48.1 Intérêt des acides nucléiques circulants comme biomarqueurs diagnostiques et/ou
pronostiques en fertilité.
réceptif et un dialogue synchronisé entre le ces études sont rapportées dans le tableau 48.1.
stade de maturité de l'endomètre et celui de Notamment, d'importantes modifications des
l'embryon. L'endomètre est réceptif, c'est-à- systèmes d'adhésion cellulaire et du remodelage
dire prêt à recevoir un embryon pendant une de la matrice extracellulaire ont été identifiées,
petite période estimée d'une durée d'environ facilitant probablement l'apposition, l'adhé-
4 jours, située pendant la phase sécrétoire du sion puis l'invasion trophoblastique, étapes
cycle menstruel du jour 20 au jour 24 (donc de primordiales de l'implantation. Les facteurs
LH+7 à LH+11) et appelée « fenêtre d'implan- de croissance, les cytokines et les chémokines
tation ». L'avènement des technologies Omics, sont aussi des groupes fonctionnels majoritai-
en particulier le transcriptome et le protéome, rement rapportés [10]. Cependant, des analyses
a permis l'obtention d'une image cohésive des plus poussées, en termes de localisation spa-
mécanismes biologiques et des sentiers signa- tio-temporelle et de la(des) fonction(s) du(des)
létiques permettant l'acquisition du phénotype produit(s) de ces gènes restent indispensables à
de la réceptivité endométriale. la compréhension de la cascade de régulation de
la réceptivité endométriale.
Leur valeur prédictive dans la prévision du
Profil transcriptomique résultat de grossesse doit maintenant être évaluée
de la réceptivité de l'endomètre dans une large cohorte de patientes.
La transformation d'un endomètre non
réceptif au cours de la phase sécrétoire pré- Profil protéomique
coce en endomètre réceptif au cours de la
de la réceptivité de l'endomètre
mi-phase sécrétoire implique d'importantes
modifications d'expression des ARNm. Les Peu d'études ont appliqué des approches pro-
annotations fonctionnelles des gènes différen- téiques à grande échelle dans l'étude de la récepti-
tiellement exprimés dans l'endomètre réceptif de vité de l'endomètre [10].
319
Tableau 48.1 Études transcriptomiques de la réceptivité de l'endomètre*.

Études Nombre de gènes Annotations fonctionnelles
Sur-exprimés Sous-exprimés Processus biologiques Voies de
signalisation
Carson, et al. 323 370 Protéines de surface cellulaire, Voie de signalisation du
(2002) composants de la matrice facteur fibroblastique
extracellulaire, facteurs de de croissance FGF,
croissance, cytokines, protéines signalisation Wnt
de liaison à l'ADN, facteurs de dépendante
transcription
Riesewijk, et al. 153 58 Famille des immunomodulateurs, Non exploré
(2003) adhésion cellulaire, stress oxydatif,
protéines du cytosquelette
Mirkin, et al. 49 58 Régulateurs du cycle cellulaire, Non exploré
(2005) protéines liant les ions, famille des
immunomodulateurs, adhésion
cellulaire, composants de la
matrice extracellulaire, facteurs de
croissance, cytokines
Talbi, et al. 1415 1463 Communication cellulaire, adhésion Cascade de
(2006) cellulaire, cascades de signalisation signalisation NFkB/
intracellulaire, régulateurs du cycle IkB, signalisation
cellulaire, homéostasie ionique IL-6, signalisation des
cellulaire, métabolisme et synthèse récepteurs couplés
des acides aminés et acides aux protéines G,
organiques, réponse immune, métabolisme des
réponse à des stimuli externes, prostaglandines
facteurs de croissance et chemokines
Haouzi, et al. 945 67 Non exploré Voie de signalisation
(2009) TGF-β, cascade
du complément et
de la coagulation,
migration leucocytaire
transendothéliale
Diaz-Gimeno, 74 60 Réponse immune, réponse au Non exploré
et al. (2011) stress, réponse à des stimuli
externes, régulateurs du cycle
cellulaire, adhésion cellulaire,
protéines du cytosquelette,
signalisation intercellulaire
* Le nombre de gènes différentiellement exprimés entre les phases sécrétoires préréceptives et réceptives de l'endomètre est indiqué,
ainsi que les annotations fonctionnelles rattachées à ces listes de gènes.
La comparaison des données transcripto- Identification de marqueurs

miques et protéomiques, comparant le profil d'ex- de la réceptivité de l'endomètre
pression endométrial pendant la transition des
stades préréceptifs versus réceptifs, montre que
et tests innovants
seul un gène, l'annexine A4, est identifié dans la Dans le domaine de la fertilité, ces techniques glo-
majorité des études transcriptomiques (dans cinq bales de caractérisation de l'expression génique et
études parmi les six) et pour lequel on retrouve protéique de la fenêtre d'implantation ont donc
une corrélation entre les taux d'ARNm et de pro- permis d'identifier des marqueurs de la récepti-
téines (tableau 48.2) [10]. vité de l'endomètre. Toute la complexité mainte-
320
Tableau 48.2 Corrélation entre les taux d'ARNm et protéiques de l'endomètre au cours de la
transition de l'endomètre sécrétoire pré-réceptif versus réceptif.
Nom Études transcriptomiques Études protéomiques
Carson, Riesewijk, Mirkin, Talbi, Haouzi, Diaz- Li, Dominguez,
et al. et al. et al. et al. et al. Gimeno, et al. et al.
(2002) (2003) (2005) (2006) (2009) et al. (2006) (2009)
(2011)
ANXA4 +� +� + + +� + +�
� � �
ANXA2 +� +� + +�
�
MAOA +� + +� +�
�
TAGLN +� + +�
�
LCP1 +� + +�
�
PGRMC1 + +¯
¯
STMN1 +¯ +¯
APOL2 + +�
�
ALDH1A3 + +�
�
S100A10 + +�
�
+ : présent dans l'étude ; � : sur-exprimé ; ¯ : sous-exprimé.
nant réside dans la sélection du panel de candi-

dats qui permettra la meilleure appréciation de la
Conclusions et perspectives
réceptivité endométriale. Ainsi, Haouzi et al. [11] Les techniques Omics ont permis une avancée
ont exploité leur étude transcriptomique afin majeure dans le domaine de l'A MP en per-
de sélectionner un panel de candidats dont les mettant l'identification de biomarqueurs de la
ARNm sont fortement sur-exprimés dans les réserve ovarienne, de la qualité embryonnaire,
endomètres réceptifs (LH+7) en comparaison à de la compétence embryonnaire ainsi que de
des endomètres pré-réceptifs (LH+2) sécrétoires. la réceptivité endométriale. L'identification
Au total, treize candidats ont été sélectionnés de tels biomarqueurs va permettre de révolu-
afin de mettre en place un test d'appréciation de tionner les pratiques et la prise en charge de
la réceptivité endométriale par RT-PCR quantita- patientes en AMP (stratégie du freeze all, trans-
tive : le WIN-test (window implantation test). Ce fert embryonnaire personnalisé). De nouveaux
test permet de qualifier un échantillon endomé- tests devraient donc bientôt voir le jour avec
trial prélevé pendant la fenêtre théorique d'im- l'objectif d'améliorer les résultats de grossesse
plantation et ce, aussi bien en cycle naturel qu'en en AMP. Des études prospectives randomisées
traitement hormonal de substitution (THS), de devraient permettre prochainement une meil-
« réceptif », « partiellement réceptif » ou « non leure visibilité de la pertinence de ces nouveaux
réceptif » (figure 48.2) [12]. tests innovants.
321
Patiente n°X
6 échecs de FIV, 6 échecs d’implantation

1re évaluation : WIN-test à Pg+6 2e évaluation : WIN-test à Pg+8
Fenêtre d’implantation (endomètre réceptif) Fenêtre d’implantation (endomètre réceptif)
Période d’ovulation (endomètre non-réceptif) Période d’ovulation (endomètre non-réceptif)
Patiente Patiente
100 100
90
80
(unité arbitraire)
80
Moy des ARNm
70
Moy d’expression
(unité arbitraire)
60 60
des ARNm
50
40 40
30
20 20
10
0 0
Endomètre non réceptif Endomètre réceptif
Suggestion transfert embryon J5 à Pg+8
Transfert 1 J5 cryopréservé,
cycle ultérieur à Pg+8
Accouchement
Figure 48.2 Exemples de transfert embryonnaire personnalisé en fonction du résultat du WIN-test.

Pg : progestérone.
Références [4] Lédée N, Gridelet V, Ravet S, et al. Impact of follicular

G-CSF quantification on subsequent embryo trans-
[1] Scalici E, Gala A, Ferrières A, et al. Does embryo fer decisions : a proof of concept study. Hum Reprod
morphology constitute a reliable criterion for embryo 2013 ; 28 : 406–13.
selection ? Gynecol Obstet Fertil 2014 ; 42 : 661–4. [5] Traver S, Assou S, Scalici E, et al. Cell-free nucleic acids
as non-invasive biomarkers of gynecological cancers,
[2] Revelli A, Delle Piane L, Casano S, et al. Follicular
ovarian, endometrial and obstetric disorders and fetal
fluid content and oocyte quality : from single bioche-
aneuploidy. Hum Reprod Update 2014 ; 20 : 905–23.
mical markers to metabolomics. Reprod Biol
[6] Scalici E, Traver S, Molinari N, et al. Cell-free DNA in
Endocrinol 2009 ; 7 : 40.
human follicular fluid as a biomarker of embryo qua-
[3] Seli E, Vergouw CG, Morita H, et al. Noninvasive lity. Hum Reprod 2014 ; 29 : 2661–9.
metabolomic profiling as an adjunct to morphology [7] Stigliani S, Anserini P, Venturini PL, Scaruffi P. Mito-
for noninvasive embryo assessment in women under- chondrial DNA content in embryo culture medium is
going single embryo transfer. Fertil Steril 2010 ; 94 : significantly associated with human embryo fragmen-
535–42. tation. Hum Reprod 2013 ; 28 : 2652–60.
322
Patiente n°Y
3 échecs de FIV, 7 échecs d’ implantation

1re évaluation : WIN-test à Pg+7 2e évaluation : WIN-test à Pg+9
Fenêtre d’implantation (endomètre réceptif)
Fenêtre d’implantation (endomètre réceptif)
Période d’ovulation (endomètre non-réceptif)
Période d’ovulation (endomètre non-réceptif)
Patiente
Patiente
100 100
90 90
80 80
70 70
Moy d’expression
Moy d’expression
(unité arbitraire)
(unité arbitraire)
60
des ARNm
60
des ARNm
50 50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
Endomètre Endomètre réceptif

partiellement réceptif
Suggestion transfert embryon J3 à Pg+7
Transfert 1 J3 cryopréservé,
cycle ultérieur à Pg+7
Accouchement
Figure 48.2 Suite.
[8] Stigliani S, Persico L, Lagazio C, et al. Mitochondrial and proteomic data. Reprod Biomed Online 2012 ;
DNA in Day 3 embryo culture medium is a novel, 24 : 23–34.
non-invasive biomarker of blastocyst potential and [11] Haouzi D, Mahmoud K, Fourar M, et al. Identifi-
implantation outcome. Mol Hum Reprod 2014 ; 20 : cation of new biomarkers of human endometrial
1238–46. receptivity in the natural cycle. Hum Reprod 2009 ;
[9] Kropp J, Salih SM, Khatib H. Expression of microR- 24 : 198–205.
NAs in bovine and human pre-implantation [12] Haouzi D, Bissonnette L, Gala A, et al. Endometrial
embryoculture media. Front Genet 2014 ; 5 : 91. receptivity profile in patients with premature pro-
gesterone elevation on the day of HCG administra-
[10] Haouzi D, Dechaud H, Assou S, et al. Insights into tion. Biomed Res Int 2014 ; 2014 : 951937.
human endometrial receptivity from transcriptomic
323

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établissent des jonctions communicantes avec

Figure 2.1 Aspects morphologiques des follicules.

Phase de recrutement folliculaire hormone). Cette augmentation progressive de la

Stéroïdogenèse - Antrum - classe 4

Figure 2.3 Régulation de la croissance folliculaire basale.

Figure 2.4 Recrutement folliculaire : concept de seuil et de fenêtre de FSH.

Dans la période pré-ovulatoire, le rôle des d'hyperstimulation contrôlée, un must de l'assis-

comme notamment le poids de la patiente et le des follicules primordiaux – se fait à pourcentage

FSH/E2 < 8 mIU/mL 8−12 mIU/mL > 12 mIU/mL

AFC > 8 total 5−7 total < 5 total

AMH > 1 ng/mL 0,5−1 ng/mL < 0,5 ng/mL

Mesure des trois marqueurs de réserve ovarienne

interpréter en fonction des circonstances cliniques

Réponse ovarienne et choix 1,0 A

Une fois le recours à l'AMP choisi, il convient 0,6

basse recevra une dose initiale de FSH/hMG de

Prévoir les réponses 0,0 0,2 0,4 0,6

excessives ou trop faibles Figure 3.3 Prédiction de la réponse ovarienne.

UNE ERREUR PERSISTANTE

Number of collected oocytes

Total FSH/hMG used, IU (mean ± SD)

Control subjects, n .02

Implantation rate (IR), % .02

Total FSH/hMG used, IU (mean ± SD) .02

Conclusion ponses in controlled ovarian stimulation using a

vais contraste tissulaire, caillotage intra cavitaire) ;

Production des gamètes : Aspect et répartition (figure 4.2)

Taille (figure 4.1)

Figure 4.2 Ovaire siège de follicules de forme

Figure 4.3 Image hyperéchogène (formation

Figure 4.4 Ovaire multifolliculaire.

Les sous-estimations du comptage

Figure 4.5 Ovaire polykystique. Trop peu de follicules :

des cycles normaux. Elles sont plus fréquentes lors

Figure 4.9 Formation liquidienne pure,

• siège stromal, central et non pas périphérique :

Pathologie tubaire distale :

Figure 4.14 Dilatation de la trompe prenant la

Figure 4.15 Kyste uniloculaire, à paroi fine,

Ce qu'il faut voir !

Figure 4.17 Cicatrice de césarienne. On peut

Figure 4.18 Visualisation de la cavité utérine

Volume. La mensuration du volume ne rentre après 35 ans ou s'atrophier en cas de contracep-

la séreuse et du col. La classification de Woelfer Utérus DES et hypoplasiques

Polype, myome et hyperplasie

Figure 4.28 Remplissage des cryptes

myomectomie, endométriose et chirurgie diges- proximaux redonnant une perméabilité complète

En cas de malformation tubaire ou d'endomé-

Obturation tubaire Salpingectomie Odds Ratio Odds Ratio

6.1.1 Taux de grossesse évolutive

Kontoravdis 2006 23 50 17 50 100 % 1,65(0,74;3,71)

Chapitre 5. Traitements chirurgicaux indispensables chez la femme

d'HCS peuvent être homozygotes ou hétérozygotes • l'hypersécrétion de progestérone responsable