Allogreffes de Cellules Souches Hématopoïétiques Dans Les Hé PDF

Allogreffes de cellules souches hmatopotiques
dans les hmopathies malignes et les aplasies

mdullaires : ralisation et complications
N Dhdi n
J P Vernant
Rsum. Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques permet de gurir certaines hmopathies
malignes ou des maladies non malignes de la moelle osseuse ou du systme immunitaire. Elle implique la
ralisation, chez le receveur, dun conditionnement (chimiothrapie associe ou non une radiothrapie) qui
a pour but de dtruire le systme immunitaire du receveur (pour prvenir le rejet de greffe) et le clone malin
(en cas de greffe pour hmopathie maligne). Le conditionnement est suivi de la transfusion du greffon de
cellules souches hmatopotiques. Dans les maladies malignes, les lymphocytes du greffon peuvent
reconnatre et dtruire les cellules tumorales rsiduelles du receveur (effet du greffon contre la leucmie).
Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques saccompagne, en revanche, dune morbidit et dune
mortalit secondaire la toxicit du conditionnement, la raction du greffon contre lhte et au dcit
immunitaire postgreffe. Lincidence et la gravit de ces complications dpendent la fois de paramtres
propres au receveur (ge, statut de lhmopathie) et des modalits de la greffe (type de conditionnement,
compatibilit HLA entre le donneur et le receveur, technique de prvention de la maladie du greffon contre
lhte, type de greffon). Le dveloppement de nouvelles techniques et modalits de greffe a permis damliorer
la survie des patients greffs et dtendre les indications de greffe : amlioration des techniques de typage HLA
pour les greffes non apparentes, dveloppement des greffes partir de cellules souches priphriques ou de
sang placentaire, utilisation de conditionnements non myloablatifs, ou de techniques de manipulation ex
vivo des greffons. Enn, dans certaines hmopathies malignes, linjection de lymphocytes du donneur a
transform le pronostic des rechutes postgreffe.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : cellules souches hmatopotiques, maladie du greffon contre lhte, effet du greffon contre la
leucmie, allogreffe de cellules souches hmatopotiques, cellules souches priphriques, sang
placentaire, transfusion de lymphocytes de donneur, typage HLA, conditionnements non
myloablatifs.
Introduction
Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques (CSH) constitue
un traitement curatif dans les hmopathies malignes et dans
certaines maladies non malignes de la moelle osseuse ou du systme
immunitaire (notamment les aplasies mdullaires, les
hmoglobinopathies, les dcits immunitaires congnitaux). Dans
les hmopathies malignes, lallogreffe a pour but dradiquer un
clone malin ; dans les autres cas, il sagit schmatiquement de
remplacer une moelle dciente par une moelle fonctionnelle.
La ralisation dune allogreffe implique ladministration dun
conditionnement qui permet :
limmunosuppression de lhte ncessaire la prise de greffon et
la prvention du rejet de greffe ;
la destruction des cellules hmatopotiques de lhte, visant
supprimer un clone malin potentiel et ventuellement assurer la
vacuit mdullaire.
La greffe de CSH peut saccompagner de ractions immunologiques
dues la disparit des groupes tissulaires entre le donneur et le
Nathalie Dhdin : Chef de clinique-assistante.
Jean-Paul Vernant : Professeur des Universits, praticien hospitalier.
Service dhmatologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75651 Paris
cedex 13, France.
receveur : il sagit principalement de la raction du greffon contre
lhte (GVHD : graft versus host disease) et du rejet de greffe (raction
de lhte contre le greffon [HVG : host versus graft]). Dans des
conditions habituelles de greffe, la frquence de la RGCH est
beaucoup plus leve que celle du rejet. La GVHD est due la
reconnaissance d alloantignes (maj eurs ou mineurs
dhistocompatibilit) du receveur par les lymphocytes T du donneur.
Si lactivation de ces lymphocytes peut provoquer des ractions
dltres au niveau de certains organes cibles du receveur, elle peut
aussi tre responsable de la reconnaissance et de la destruction des
cellules tumorales rsiduelles du receveur (effet greffon contre
leucmie [GVL (graft versus leukemia)]). Cest cet effet qui justie
principalement la ralisation dallogreffes de CSH dans les
hmopathies malignes.
Le dveloppement de nouvelles techniques et modalits de greffe a
permis damliorer la survie des patients et dtendre les indications
dallogreffe. Ainsi, les progrs raliss dans le domaine du typage
HLA ont eu pour consquence une amlioration des rsultats des
greffes ralises en situation non apparente. Par ailleurs,
lutilisation de greffons de cellules souches priphriques (CSP) et
de conditionnements non myloablatifs permet denvisager de
greffer des patients plus gs ou plus fragiles. Le recours des
greffons de sang placentaire et des techniques de manipulation ex
vivo du greffon permet denvisager des greffes chez des patients ne
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Toute rfrence cet article doit porter la mention : Dhdin N et Vernant JP. Allogreffes de cellules souches hmatopotiques dans les hmopathies malignes et les aplasies mdullaires : ralisation et complications. Encycl Md Chir
(Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Hmatologie, 13-061-A-10, 2002, 17 p.
prsentant pas de donneur parfaitement HLA compatible. Enn,
linjection de lymphocytes du donneur a prouv son efficacit dans
le contrle de certaines rechutes postgreffe.
Principes et mthodes
DIFFRENTS TYPES DE GREFFONS
Un greffon permettant une allogreffe de CSH peut provenir de trois
sources : moelle, sang priphrique ou sang placentaire.
Greffon mdullaire
Actuellement, la majorit des allogreffes est encore ralise partir
dun greffon mdullaire. Les conditions de prlvement mdullaire
sont relativement strotypes. Le donneur est prlev sous
anesthsie gnrale au niveau des crtes iliaques postrieures et, si
besoin, des crtes iliaques antrieures et du sternum. chaque
aspiration, une faible quantit de moelle (3 5 mL) est prleve. La
moelle hparine est ensuite ltre. En cours de prlvement, un
compte de cellules nucles sur chantillon permet de calculer un
volume prlever pour assurer un minimum de 2 3.10
8
cellules
nucles/kg de poids de receveur.
La moelle est ensuite transfuse au receveur qui a reu le
conditionnement de greffe, si besoin aprs sparation des hmaties,
du plasma ou manipulation immunologique du greffon. Une
incompatibilit rythrocytaire peut poser des problmes : le risque
encouru est lhmolyse au moment de la greffe des cellules du
greffon exprimant lantigne contre lequel sont dirigs des anticorps
naturels ou immuns du receveur. Ce risque existe donc en cas
dincompatibilit entre le systme ABO et en cas dallo-
immunisation du receveur dans un autre systme de groupe. Il est
efficacement prvenu par la dsrythrocytation du greffon. An
dviter le risque de GVHD post-transfusionnelle, tous les produits
sanguins labiles dun tiers (susceptibles dtre contamins par des
lymphocytes) doivent imprativement tre irradis.
Greffon de sang priphrique (cellules souches
priphriques)
Un greffon de CSP allognique peut tre constitu partir dun
prlvement sanguin aprs mobilisation par facteurs de croissance
hmatopotiques. Par exemple, du granulocyte colony stimulating
factor (G-CSF) ( la dose de 10 g/kg/j) est administr au donneur
et le recueil de CSP par une trois cytaphrse(s) est commenc
partir du 5
e
jour dadministration de G-CSF. Le greffon ainsi
constitu contient en moyenne quatre fois plus de cellules souches
(exprimant lantigne CD34) et dix fois plus de lymphocytes T quun
greffon mdullaire.
Sang placentaire
Les cellules du sang placentaire sont prleves la naissance et
congeles. Deux techniques de collecte de sang placentaire peuvent
tre utilises. La premire consiste prlever le sang de cordon ds
le clampage de celui-ci alors que le placenta nest pas encore
expuls ; lautre consiste transporter le placenta et recueillir le
sang placentaire dans un second temps. La premire technique a
lavantage de donner un prlvement plus abondant, la seconde est
de ralisation plus facile
[106]
.
Bien que le nombre de cellules nucles soit plus faible dans le sang
placentaire que dans un greffon mdullaire, les CSH du sang de
cordon ont des capacits de prolifration et dexpansion plus
grandes, favorisant la prise de greffe. En outre, la navet du
systme immunitaire pourrait diminuer lintensit et la frquence
de la GVHD
[69, 129]
. Ces proprits permettent de pratiquer les greffes
dans des situations o il existe une ou plusieurs diffrence(s) HLA.
Lutilisation dun greffon de sang placentaire est cependant limite
par le poids du receveur : on estime quune quantit de 310
7
cellules
nucles/kg de receveur est ncessaire ce type de greffe. Pour cette
raison, les greffes de sang placentaire sont principalement ralises
chez des enfants. Ces greffes sont ralises soit en situation familiale,
soit en situation non apparente.
CHOIX DU DONNEUR
La plupart des allogreffes sont encore ralises partir de frres ou
de surs HLA identiques, mais on assiste depuis ces 10 dernires
annes une augmentation importante du nombre de greffes
ralises partir dun donneur non apparent. Par ailleurs, les
techniques de manipulations ex vivo du greffon permettent de
raliser des greffes partir de donneur non HLA identique.
Frre ou sur gno-identique
Lorsquil existe dans la famille du patient un germain HLA
identique (frre ou sur ayant hrit de ses parents des mmes
antignes HLA cods par des gnes situs sur le chromosome 6 que
le receveur), ce donneur est choisi en priorit. Lidentit HLA est
contrle pour les antignes de classe I par des tests srologiques,
ventuellement complts par des techniques de biologie
molculaire. Lidentit HLA de classe II est vrie par le typage en
biologie molculaire des antignes HLA DR, DQ et DP. Lutilisation
des techniques de biologie molculaire sest accompagne dune
quasi-disparition des cultures mixtes lymphocytaires. Sil existe dans
une fratrie plusieurs frres et surs HLA identiques avec le patient,
le donneur est choisi en fonction de son statut cytomgalovirus
(CMV) et de facteurs de risque de GVHD (sexe du donneur,
diffrence de sexe entre le donneur et le receveur, nombre de
grossesses chez la femme donneuse).
Donneur non apparent
Trente-cinq pour cent seulement des patients prsentant une
indication dallogreffe ont un donneur HLAidentique dans la fratrie.
Pour les patients restants, une allogreffe peut tre envisage partir
dun donneur non apparent : les chiers de donneurs volontaires
comptaient en 2001 plus de 7 millions de donneurs. Cependant, les
patients originaires de populations peu reprsentes dans les chiers
de donneurs volontaires ont peu de chances de trouver un donneur.
Le pronostic des patients greffs partir dun donneur non
apparent dpend de la compatibilit HLA entre donneur et
receveur. En raison dune compatibilit HLA moins parfaite quen
situation familiale (identit phnotypique et non gnotypique), les
greffes ralises partir dun donneur non apparent prsentent
classiquement un risque suprieur de GVHD et de rejet. Cependant,
depuis quelques annes, la plupart des typages HLA de classe I
(HLA A, B et C) et de classe II (HLA DR, DQ, DP) sont raliss par
des techniques de biologie molculaire de haute rsolution. La
gnralisation de ces techniques permet un meilleur appariement
entre donneur et receveur et une amlioration du taux de survie des
patients
[39, 116]
. En cas de greffe parfaitement bien apparie par des
techniques de biologie molculaire de haute rsolution, (au niveau
des antignes HLA A, B, C, DR, DQ, DP), le risque de GVHD et le
taux de survie semblent proches de ceux observs aprs greffe
gno-identique.
Donneur familial non HLA identique
En labsence de donneur familial gno-identique et de donneur non
apparent, des greffes partir dun donneur familial non gno-
identique (semi-identique dans la plupart des cas) peuvent tre
envisages dans certains cas. Dans cette situation, le risque de
GVHD et de rejet est majeur, ncessitant les mises en uvre de
techniques particulires :
pour prvenir la GVHD : manipulation ex vivo du greffon pour
supprimer les lymphocytes T du donneur ;
pour prvenir le rejet : conditionnement alourdi et apport dun
greffon trs riche en cellules souches CD34
+
.
Ces techniques seront voques plus loin dans le chapitre consacr
la greffe HLA haplo-identique.
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Allogreffes de cellules souches hmatopotiques dans les hmopathies malignes
et les aplasies mdullaires : ralisation et complications
Hmatologie
2
CONDITIONNEMENT LA GREFFE
Conditionnement myloablatif
Le conditionnement de greffe myloablatif obit thoriquement
deux objectifs : limmunosuppression de lhte ncessaire la prise
du greffon, et la destruction de cellules hmatopotiques de lhte
permettant dassurer la vacuit mdullaire hmatologique et de
dtruire un ventuel clone malin. Ce conditionnement est donc la
fois immunosuppresseur et mylotoxique. La soumission ces
impratifs na pas la mme importance selon les indications de la
greffe et selon le degr de compatibilit HLA entre le donneur et le
receveur (tableau I).
Techniques
Irradiation corporelle totale
Le choix des paramtres dirradiation peut avoir des consquences
sur lefficacit de lirradiation corporelle totale (ICT) en ce qui
concerne son pouvoir de rduction tumorale, son pouvoir
immunosuppresseur et son action au niveau des cellules mdullaires
non tumorales. Ces paramtres (dose totale, nombre de fractions et
dbit de dose) ne doivent pas tre considrs indpendamment les
uns des autres : pour une mme dose dlivre, leffet biologique
dune ICT peut varier en fonction du nombre de fractions et du dbit
de dose. En situation standard, et en labsence de manipulation
mdullaire, linuence des paramtres de lICT semble toutefois plus
importante pour les tissus sains que pour les cellules tumorales.
ICT en dose unique.
Cest le schma propos initialement par lquipe du Fred
Hutchinson Cancer Center de Seattle. La dose totale est de 10 Gy
dlivre en une seule fois au cobalt 60. Ce schma dICT continue
tre largement utilis. Le problme pos par lICT en une seule
fraction est celui de sa tolrance immdiate et surtout long terme.
Lirradiation dure plusieurs heures et est souvent pnible pour le
patient. Les effets secondaires immdiats sont essentiellement des
troubles digestifs (nauses, vomissements, diarrhe), une
hyperthermie, des cphales, une parotidite et un syndrome sec. Ils
rgressent en quelques heures quelques jours. Les effets plus
tardifs survenant dans les semaines ou les mois qui suivent la greffe
sont plus proccupants : il sagit des pneumopathies interstitielles,
de la maladie veino-occlusive (MVO) du foie, de la cataracte et des
troubles endocriniens
[6, 25, 127]
.
Plusieurs amnagements des paramtres dirradiation ont t
proposs pour rduire la toxicit de lICT : diminution de la dose,
utilisation dun faible dbit de dose et fractionnement. Le poumon
tant lorgane critique principal, il est apparu quil fallait rduire la
dose ce niveau. Cela est possible par la simple interposition de
caches en plomb entre la source dirradiation et le patient pendant
une partie de lICT. Habituellement, la dose pulmonaire dlivre est
de lordre de 8 Gy. Par ailleurs, en permettant une meilleure
rparation cellulaire, un faible dbit de dose assure une protection
relative des tissus. Or, il est possible, sans problme technique
majeur et sans trop augmenter la dure de la sance dirradiation,
dutiliser un dbit de dose de lordre de 3 cGy/min
[6]
. La sance
dure alors de 6 8 heures. Cette technique est adopte par de
nombreuses quipes et a probablement permis de diminuer
lincidence des pneumopathies interstitielles
[95]
.
ICT fractionne.
Le fractionnement de la dose est un autre moyen dobtenir une
meilleure rparation des lsions subltales au niveau des tissus
sains, notamment du poumon. Dans ces conditions, le dbit de dose
instantan jouerait un rle moins important. Plusieurs schmas sont
utiliss, la dose totale tant gnralement de lordre de 12 Gy,
dlivre en six fractions de 2 Gy sur 3 jours
[21]
. Un cache pulmonaire
interpos pendant une partie de lirradiation permet le plus souvent
de rduire la dose ce niveau. Peu dtudes randomises ont t
publies comparant lICT en une seule fraction lICT fractionne
[33, 43]
. Cependant, de nombreux essais non contrls semblent
conrmer leffet bnque du fractionnement sur le risque de
pneumopathie interstitielle. Le risque de MVO parat galement
diminu par ce schma dirradiation, de mme que les effets
secondaires immdiats ou retards (cataracte). Le fractionnement
permet daugmenter les doses par rapport lirradiation en dose
unique, mais la toxicit augmente avec la dose. Ainsi, dans un essai
randomis comparant une ICT de 12 Gy en six fractions et une ICT
de 15,75 Gy en sept fractions, la survie sans maladie tait identique
dans les deux groupes, mais avec moins de toxicit dans le premier
et moins de rechutes dans le second
[22]
.
Irradiation lymphode totale
Lirradiation lymphode totale (ILT) a une action essentiellement
immunodpressive. Tous les territoires ganglionnaires et la rate sont
irradis par deux faisceaux antrieurs et postrieurs opposs, en
protgeant les poumons et le foie. Lappareil le plus souvent utilis
est un petit acclrateur dlivrant des photons de 6 MeV. Une dose
totale de 6 Gy fractionne en trois sances de 2 Gy, ou quatre sances
de 1,5 Gy chez le petit enfant est gnralement dlivre.
Chimiothrapie
Plusieurs types de chimiothrapies peuvent tre utiliss dans le
conditionnement lallogreffe (tableau II). LICT peut tre remplace
par le busulfan : la grande majorit des conditionnements associent
un ou plusieurs agents de chimiothrapie une ICT ou du
busulfan.
Indications
Hmopathies malignes
Le conditionnement de rfrence a longtemps t lassociation dune
ICT dlivre en dose unique 10 Gy et de cyclophosphamide
(60 mg/kg pendant 2 jours)
[128]
. De nombreuses modulations sont
Tableau I. Conditionnement en fonction de la pathologie.
Impratifs auxquels
doit rpondre le
conditionnement
Hmopathie maligne Aplasie mdullaire
Faire de la place
(destruction de la moelle
normale)
++ -
Immunodprimer* ++ +++
Dtruire les cellules
pathologiques
+++ +/-
*Limmunodpression doit tre particulirement importante en cas dallo-immunisation HLAet/ou de greffe non
gno-identique et/ou de T-dpltion du greffon.
Tableau II. Radiothrapie et chimiothrapie utilises dans le conditionnement lallogreffe.
ICT ILT Busulfan Cyclophosphamide Ara-C VP16 Melphalan SAL
Anticorps
monoclonaux
anti-T
Destruction de la
moelle et des cellules
anormales
++++ - ++++ + +++ +++ +++ - -
Immunodpression ++++ ++++ +/- +++ +/- + + +++ +++
ILT : irradiation lymphode totale ; ICT : irradiation corporelle totale ; Ara-C : cytosine arabinoside ; VP16 : toposide ; SAL : srumantilymphocytaire.
Hmatologie
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ensuite intervenues pour diminuer la toxicit (en particulier
pulmonaire et hpatique) de cette association radiochimiothrapique
et augmenter son activit antileucmique. Ces deux impratifs sont
souvent contradictoires. Par ailleurs, des tentatives intressantes ont
t ralises, qui visent substituer le busulfan forte dose lICT.
Conditionnement avec ICT
Les diverses modalits dICT utilises dpendent des habitudes et
des possibilits locales des centres de transplantation. Outre
lassociation classique de lICT et du cyclophosphamide, dautres
schmas sont utiliss : la cytarabine (Ara-C) forte dose a t
associe lICT
[55]
ou au melphalan et lICT
[15, 53]
. De trs fortes
doses de cytarabine (jusqu 36 g/m
2
) semblent tolres, au moins
chez lenfant, mais il nest pas prouv que des doses deux ou trois
fois moins importantes soient moins efficaces. Ltoposide (VP16)
forte dose (60 mg/kg) associ lICT a pu paratre plus efficace dans
les leucmies aigus lymphodes (LAL) que le cyclophosphamide.
Les quelques cas dchec de reconstitution hmatopotique, en
situation HLA identique intrafamiliale, laissent supposer une faible
activit immunodpressive du VP16 et ont incit lassocier au
cyclophosphamide et lICT avec une toxicit tolrable. Du fait de
sa bonne activit antileucmique, le melphalan a, dans certains cas,
remplac le cyclophosphamide, avec une incidence de rechute qui
serait diminue par rapport celle de sries tmoins
[53]
. Enn, des
rsultats intressants semblent tre obtenus dans les hmopathies
malignes rfractaires avec une association dICT, de
cyclophosphamide et de busulfan
[94]
.
Les avantages thoriques dun conditionnement avec ICT par
rapport un conditionnement purement chimiothrapique restent :
la meilleure immunodpression ;
latteinte de toutes les cellules tumorales, mme en phase G0 ;
lradication tumorale des sanctuaires ;
la possibilit de moduler les doses dlivres sur certains organes
que lon souhaite protger (du fait du risque de toxicit) ou que lon
souhaite surirradier (risque de rechute).
Conditionnements sans ICT
La lourdeur, les contraintes et les complications de lICT ont incit
certaines quipes utiliser des conditionnements sans irradiation.
Le busulfan ( la dose habituelle de 16 mg/kg chez ladulte) est
alors, le plus souvent associ au cyclophosphamide (120 ou
200 mg/kg)
[102, 114, 132]
. Dans les leucmies mylodes chroniques, les
rsultats sont peu diffrents de ceux rapports avec une association
de cyclophosphamide et dune ICT
[34]
. En revanche, plusieurs tudes
comparant un conditionnement par busulfan et cyclophosphamide
un conditionnement par cyclophosphamide et ITC, chez des
patients atteints de leucmies aigus, montrent une mortalit lie
la greffe suprieure chez les patients conditionns par busulfan
[11, 102]
. De plus, une tude rapporte une incidence leve de rejets
dans les greffes non apparentes aprs conditionnement par
busulfan
[83]
.
Les conditionnements de greffe peuvent aussi comporter des
anticorps monoclonaux ou des immunotoxines.
Synthse
En rsum, il ny a pas de conditionnement idal pour lallogreffe
dune hmopathie maligne. Il faut choisir entre deux risques : celui
de la toxicit (immdiate ou retarde) et celui de la rechute. Cest en
fonction de ltat des malades (ge, statut) et de ltat de
lhmopathie (haut risque de rechute ou non) que lon choisit le
conditionnement. Chez le j eune enfant, lassociation
cyclophosphamide-busulfan parat sduisante, car elle est suppose
diminuer les squelles endocriniennes observes aprs ICT
[111]
. En
cas dhmopathie rfractaire la chimiothrapie ou en rmission
prcaire, on choisira par exemple dajouter au rgime de base du
VP16 ou de lAracytine
t
.
Aplasies mdullaires svres
Chez les rares malades non transfuss avant la greffe, un
conditionnement par cyclophosphamide seul (50 mg/kg pendant
4 jours) assure la prise de la greffe. En cas de transfusion antrieure
et, a fortiori, dimmunisation anti-HLA dcelable, le risque de rejet
peut atteindre 40 50 %. Pour prvenir ce risque, on est amen
augmenter limmunosuppression du conditionnement en associant
au cyclophosphamide soit une irradiation (ICT ou ILT), soit du
srum antilymphocytaire (SAL)
[45, 81]
.
Dans le cas particulier de laplasie de la maladie de Fanconi, compte
tenu de la fragilit chromosomique particulire aux alkylants et la
radiothrapie, les doses de cyclophosphamide et de radiothrapie
doivent dans tous les cas tre rduites
[119]
.
Les problmes particuliers concernent les greffes non HLA
identiques et les greffes dpltes en lymphocytes T. Toute greffe
non strictement HLA identique entrane, outre un risque lev de
GVHD, un risque accru de non-prise et de rejet. Le risque de non-
prise et de rejet est galement important aprs les greffes dpltes
en lymphocytes T. Cela justie lutilisation de conditionnements plus
fortement myloablatifs (thiotpa) et surtout plus immuno-
dpresseurs (SAL, udarabine, anticorps monoclonaux).
Conditionnement non myloablatif
La notion de conditionnement non myloablatif repose sur les
principes suivants :
leffet antitumoral observ aprs lallogreffe est plus en rapport
avec leffet GVL quavec le conditionnement chimiothrapique et
radiothrapique ;
la destruction de la moelle du receveur par le conditionnement
nest pas indispensable la prise de greffe. La prise de greffe
pourrait tre assure par les lymphocytes alloractifs du donneur.
Selon cette thorie, le conditionnement a pour fonction principale
de prvenir le rejet de greffe en dtruisant le systme immunitaire
du receveur. Ce conditionnement doit, de ce fait, tre plus
immunosuppresseur que myloablatif. Il comporte habituellement
du cyclophosphamide ou du busulfan, des doses plus faibles que
celles utilises dans les conditionnements classiques, ou une ICT
une dose infrieure 5 Gy, associs des produits
immunosuppresseurs telles que la udarabine ou le SAL.
Lallgement du conditionnement devrait saccompagner dune
diminution de la frquence de la GVHD (cf infra).
Limmunosuppression postgreffe, utilise pour prvenir la GVHD,
peut contribuer prvenir le rejet. Les conditionnements non
myloablatifs ont pour avantage une moindre toxicit
extrahmatologique. Ils peuvent, de ce fait, tre proposs des
patients plus gs et des patients fragiles chez qui un
conditionnement myloablatif est contre-indiqu
[42, 88, 118, 120]
.
Ractions immunologiques
et allogreffes de cellules souches
hmatopotiques
Un greffon hmatopotique comprend des cellules souches capables
de reconstituer de faon durable lhmatopose. Il comprend
galement des cellules immunocomptentes susceptibles de
reconnatre lhte comme tranger. Cette ractivit allognique est
Principaux conditionnements utiliss dans les allogreffes pour
hmopathies malignes :
ICT- cyclophosphamide
ICT- Alkrant- Aracytinet
ICT-VP16
ICT-VP16-cyclophosphamide
busulfan-cyclophosphamide
busulfan-cyclophosphamide- VP16
busulfan-cyclophosphamide-Aracytine
t
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Hmatologie
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responsable dune complication importante dont la morbidit et la
mortalit demeurent leves : la GVHD. De plus, les lymphocytes T
du donneur contenus dans le greffon :
jouent un rle important dans la prvention du rejet de greffe, en
participant la destruction du systme immunitaire de lhte ;
contribuent de faon signicative leffet antitumoral associ la
greffe : leffet du greffon contre la leucmie.
Par ailleurs, le transfert au cours de la greffe de cellules
immunocomptentes du donneur permet la reconstitution postgreffe
dun systme immunitaire chez le receveur.
RACTION DU GREFFON CONTRE L HTE
Physiopathologie
Trois conditions sont ncessaires au dveloppement dune GVHD ;
il faut :
que le greffon contienne des cellules immunocomptentes ;
que lhte prsente, avec le donneur, des diffrences au niveau
des antignes majeurs (antignes HLA) ou antignes mineurs
dhistocompatibilit (antignes mineurs : peptides drivs de
protines polymorphiques codes par des gnes non lis au
complexe majeur dhistocompatibilit) capables dtre reconnus
comme trangers par le systme immunitaire du donneur ;
que lhte soit suffisamment immunodprim pour tre incapable
de rejeter les cellules du donneur
[9]
.
La physiopathologie de la GVHD est complexe et encore
imparfaitement connue. Elle fait intervenir limmunit cellulaire,
humorale et des phnomnes inammatoires, avec de nombreuses
interactions entre ces diffrents types de ractions. Deux faits sont
importants souligner :
la GVHD nest pas une rponse anormale du systme
immunitaire. Les lymphocytes transfuss ont un comportement
appropri lenvironnement anormal dans lequel ils se trouvent ;
Les lymphocytes T contenus dans le greffon sont injects dans un
environnement altr par la maladie sous-jacente, les infections et
par le conditionnement, responsables de phnomnes
inammatoires au niveau des endothliums et des pithliums.
Les phnomnes infectieux jouent un rle important dans le
dclenchement de la GVHD et expliquent que les organes cibles de
cette raction soient en particulier le tube digestif et la peau : il existe
dans ces cas des endotoxines ou des bactries responsables de
phnomnes inammatoires qui favorisent le dveloppement de la
GVHD.
Physiopathologie de la raction aigu du greffon contre lhte
Les cellules du donneur sactivent non seulement vis--vis
dalloantignes du receveur, mais aussi de manire non spcique.
Cela aboutit lactivation et la prolifration de cellules de
linammation, et laugmentation de lexpression de diffrentes
molcules de surface, en particulier de molcules dadhsion et de
cytokines. La physiopathologie de la GVHD aigu peut se
dcomposer en trois phases (g 1).
Premire phase : durant le conditionnement
La premire phase dbute avant la greffe, au moment du
conditionnement. Celui-ci est responsable de lsions tissulaires de
lpithlium et de lendothlium aboutissant la scrtion, par les
cellules de lhte, de cytokines de linammation (tumour necrosis
factor TNF-a et interleukine IL-1), et de granulocyte macrophage-
col ony sti mul ati ng f actor (GM-CSF)
[ 139]
. Les cytokines de
linammation entranent une surexpression des molcules
dadhsion et des molcules du complexe maj eur
dhistocompatibilit (CMH) responsables de la reconnaissance des
antignes mineurs ou majeurs de lhte par les cellules immunitaires
du greffon
[130]
. Cela explique que la frquence de la GVHD
augmente avec la lourdeur du conditionnement et que le risque de
GVHD est moins important aprs un conditionnement non
myloablatif ou lorsque les lymphocytes du donneur sont injects
distance du conditionnement (aprs 30 45 jours)
[60]
.
Deuxime phase : lactivation des lymphocytes T du donneur
Lactivation des lymphocytes T du donneur inclut la prsentation
de lantigne, lactivation propre des lymphocytes, leur prolifration
et leur diffrenciation en cellules effectrices. Les alloantignes, aprs
avoir t apprts, sont prsents par les cellules prsentatrices
dantignes aux lymphocytes T du donneur. Les antignes prsents
par des molcules de classe I activent les lymphocytes CD8, ceux
prsents par des molcules de classe II activent les lymphocytes
CD4. Avec le premier contact antigne/rcepteur du lymphocyte T,
les molcules dadhsion et de costimulation jouent un rle
important dans le phnomne dactivation lymphocytaire : ces
molcules sont principalement les molcules CD40L, CD28, CD4,
CD8, LFA-1, LFA-2, CD44
[137]
. Ces interactions entranent des
modications biochimiques intracellulaires conduisant une
activation de protines kinases C et de tyrosine kinase. Ces
phnomnes aboutissent une transcription des gnes de lIL-2, de
lIL-12, de linterfron c (IFN-c), et de leurs rcepteurs. Les cytokines
produites en rponse une stimulation par des alloantignes sont
principalement de type Th1 (secrtant de lIFN-c et de lIL-2). Ces
cytokines jouent un rle central :
dans lactivation, la prolifration et linduction de la cytotoxicit T
du donneur ;
dans la rponse natural killer (NK) du donneur ;
dans lactivation des cellules phagocytaires de lhte et du
donneur, aboutissant la scrtion dIL-1 et de TNF-a. La phase
dactivation lymphocytaire T est suivie dune phase dexpansion et
de diffrenciation.
Troisime phase : les effecteurs de linammation
Il sagit de la phase la plus complexe et la moins bien connue. Les
lymphocytes T cytotoxiques ne sont probablement pas responsables
de la totalit des atteintes tissulaires observes et, dans plusieurs
modles animaux, il a t montr que les cellules NK taient
galement des effecteurs importants de la GVHD. Les lymphocytes
T cytotoxiques et les cellules NK induisent lapoptose des cellules
cibles
[40, 41]
. Les cellules phagocytaires, stimules par les cytokines
de type Th1 ou par des lipopolysaccharides librs par les
muqueuses intestinales de lhte lses par le conditionnement,
scrtent des cytokines de linammation (IL-1 et TNF-a). Le TNF-a
peut induire directement la ncrose des cellules cibles ou intervenir
Macrophage
Apoptose
de la
cellule cible
(II) Activation des
lymphocytes T
du donneur
IL-12
(III) Effecteur
NK
CTL
IFN-
Th1
II
II
TNF-
TNF-
(I) Conditionnement
atteinte tissulaire
pithlium
et
endothlium
du receveur
APC
receveur
Augmentation des
molcules adhsion
et du CMH
IL-1,
Ly T
IL-2
IL-1
LPS
1 Physiopathologie de la GVHD aigu. APC : cellules prsentatrices dantignes ;
IL-1 : interleukine 1 ; TNF- : tumor necrosis factor ; CMH : complexe majeur dhis-
tocompatibilit ; LPS : lipopolysaccharide ; CTL : lymphocytes T cytotoxiques ; NK :
natural killer ; INF-c : interfron c
Hmatologie
13-061-A-10
5
dans les phnomnes dapoptose. Par ailleurs, le monoxyde dazote
(NO), produit par les macrophages activs, est galement
responsable de lsions des tissus cibles de la GVHD. La mort des
cellules cibles fait intervenir trois mcanismes principaux : la voie
granzyme-perforine, la voie Fas-Fas ligand, et la toxicit directe des
cytokines.
Physiopathologie de la raction du greffon contre lhte chronique
Les mcanismes de la GVHD chronique se rapprochent de ceux de
lauto-immunit. Dans des modles animaux, il a t montr que, si
les lymphocytes T impliqus dans la GVHD aigu taient
spciques dalloantignes, ceux impliqus dans la GVHD
chronique reconnaissaient des antignes publics du CMH de classe
II. Ces lymphocytes T produisent des cytokines de type Th2 : IL-4 et
IL-10. Ces cytokines peuvent stimuler la production de collagne
par les broblastes
[56]
.
Raction aigu du greffon contre lhte : diagnostic
et traitement
Sa frquence est maximale entre les 2
e
et 4
e
semaines postgreffe,
mais elle peut se dclarer pendant les 3 premiers mois suivant la
greffe.
Manifestations cliniques
La peau, le foie et le tube digestif en sont les organes cibles.
Latteinte cutane, en gnral inaugurale, ralise un rythme
morbilliforme parfois prurigineux, prdominant sur le visage, les
faces dextension des membres, le thorax, et surtout les paumes, les
plantes et les rgions rtroauriculaires. Son volution, souvent
stoppe par le traitement, peut se faire vers la diffusion des lsions
qui deviennent conuentes et pourpres. un stade de plus,
peuvent, plus rarement, apparatre des dcollements cutans,
dabord localiss et provoqus (signe de Nikolsky), puis diffus et
spontans, ralisant une authentique pidermolyse.
Latteinte digestive se manifeste par une diarrhe subaigu,
dintensit variable, parfois dysentriforme, associe ou non des
douleurs abdominales. La surinfection, les hmorragies associes, la
dnutrition peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Latteinte hpatique, en rgle plus tardive, est surtout biologique,
associant des degrs variables cytolyse et surtout cholestase, mais
sans insuffisance hpatocellulaire. En fonction du nombre et de la
svrit des localisations de la maladie, on classe la GVHD aigu en
quatre grades (classication de Glucksberg)
[46]
(tableaux III, IV).
Diagnostic
En fonction de la symptomatologie peuvent se discuter : les
toxidermies, les ruptions virales, les hpatites mdicamenteuses ou
virales, la MVO hpatique, et enn, les diarrhes infectieuses. Le
diagnostic est orient par lassociation des symptmes et leur date
de survenue.
Sur le plan histopathologique, les lsions cutanes ne sont typiques
qu partir du 20
e
jour aprs la greffe ; auparavant, elles sont
difficiles distinguer des lsions toxiques dues au conditionnement
ou des lsions infectieuses. partir du 20
e
jour, les principales
lsions sont composes de foyers de ncrose avec vacuolisation des
cellules basales de lpiderme, ddmes et dun inltrat
inammatoire lymphocytaire du derme superciel.
Schmatiquement, on distingue quatre grades corrls latteinte
clinique :
grade I : dgnrescence vacuolaire des kratinocytes de la basale
pidermique et inltrat du derme superciel ;
grade II : mme aspect plus marqu, avec ncrose de cellules
pidermiques de la couche basale dont le noyau devient pycnotique
et le cytoplasme rtract osinophile ;
grade III : conuence des zones de ncrose aboutissant la
formation de bulles ;
grade IV : ncrose pidermique totale et tendue, proche du
syndrome de Lyell.
Latteinte hpatique se traduit par des foyers de ncroses
osinophiles, une dgnrescence des canaux biliaires, une
hypertrophie des cellules de Kupffer et des inltrats lymphocytaires
pribiliaires
[80]
.
Latteinte digestive se caractrise sur le plan macroscopique par une
muqueuse inammatoire, sige de lsions rosives, dexsudats
tendance hmorragique. Anatomiquement, les lsions histologiques
associent une atrophie villositaire, une ncrose cellulaire des cryptes,
une inltration lymphocytaire de la lamina propria voluant vers la
formation de microabcs, voire de ncroses compltes focales ou
diffuses de la couche muqueuse.
Incidence
Avec les techniques classiques de prvention de la GVHD, et selon
les sries, 25 75 % des patients allogreffs partir dun germain
HLA identique prsentent une GVHD aigu. Environ un malade
atteint sur trois meurt des consquences directes ou indirectes
(infection) de la GVHD aigu. Le taux de mortalit des GVHD de
grade III ou IV peut atteindre 90 %.
Tableau III. Stades de svrit des atteintes viscrales au cours de
la maladie aigu du greffon contre lhte.
Stade Peau Foie Intestin
1
ruption maculo-
papuleuse
touchant moins de
25 % de la surface
corporelle
Bilirubine
2-3 mg/dL
(34-50 mol/L)
Diarrhe
> 500 mL/j ou
nause, anorexie
ou vomissement
avec conrmation
dune GVHD dans
le tractus gastro-
intestinal haut par
biopsie
2
ruption maculo-
papuleuse
touchant 25
50 % de la surface
corporelle
Bilirubine
3,1-6 mg/dL
(51-102 mol/L)
Diarrhe
> 1 000 mL/j
et < 1 500 mL/j
3
ruption maculo-
papuleuse
touchant plus de
50 % de la surface
corporelle
Bilirubine
6,1-15 mg/dL
(103-255 mol/L)
Diarrhe
> 1 500 mL/j
4
rythrodermie
gnralise avec
formation
de bulles
et desquamation
Bilirubine
> 15 mg/dL
(> 255 mol/L)
Diarrhe
> 1 500 mL/j
+ douleurs
abdominales
+/- ilus
GVHD : graft versus host disease.
Tableau IV. Grades de svrit de la maladie aigu du greffon contre
lhte.
Grade
Glucksberg
Stade peau
Stade
intestin
Stade foie Karnofsky
I 1 0 0
2 0 0
II 0-2 1 0-1 50-75
0-2 0-1 1
3 1 0-1
3 0-1 1
3 0 0
III 0-2 2 0-2 25-50
0-2 0-2 2
3 0-3 2-3
3 2-3 0-3
0-3 0-3 4
IV 0-3 4 0-4 0-25
4 0-4 0-4
13-061-A-10
Hmatologie
6
Certains facteurs favorisent la survenue dune GVHD
[36, 64]
:
lge lev du receveur ;
les femmes donneuses (surtout en cas de grossesses antrieures et
si le receveur est un homme) ;
les greffes ralises en pousse de lhmopathie ;
lutilisation dun conditionnement alourdi ;
les infections aprs la greffe : cest un facteur favorisant dmontr
chez la souris. Chez lhomme, il est montr que les ractivations
CMV sont corrles une augmentation de lincidence de la GVHD ;
la disparit HLA : cela explique la plus grande incidence de
GVHD dans des greffes non apparentes ;
le type de greffon : les greffes ralises partir de sang placentaire
saccompagnent moins frquemment de GVHD que les greffes
ralises partir de la moelle ou de CSP. Cela peut tre expliqu par
la navet du systme immunitaire des greffons de sang placentaire.
Bien que certains facteurs favorisant la GVHD soient connus, cette
raction reste difficile prvoir. En situation de greffe familiale gno-
identique, la GVHD est secondaire la reconnaissance par les
lymphocytes T du donneur, dantignes mineurs sur les cellules
cibles du receveur et la plupart de ces antignes mineurs
dhistocompatibilit sont encore inconnus.
Traitement prventif
[66]
La frquence et la gravit de la GVHD aigu imposent un traitement
prventif systmatique, sauf en cas de greffe syngnique (ralise
partir dun donneur jumeau monozygote). Habituellement, le
traitement prventif consiste en lutilisation dun traitement
immunosuppresseur en postgreffe.
Immunosuppression postgreffe
Lassociation de ciclosporine A et de mthotrexate est, depuis plus
de 15 ans, considre comme la prophylaxie de rfrence
[120]
. Une
corticothrapie peut y tre associe ou remplacer le mthotrexate
[17, 109]
. Plus rcemment, lintrt du tacrolimus (FK 506) a t valu
la place de la ciclosporine
[90]
. Par ailleurs, le SAL, utilis au
moment du conditionnement de greffe pour prvenir le rejet, joue
galement un rle dans la prvention de la GVHD en raison de sa
dure de vie responsable dune dpltion T in vivo.
Manipulation du greffon avant la greffe
Il a t prouv que llimination des lymphocytes T du greffon tait
un moyen trs efficace de prvention de la GVHD aigu et chronique
[54, 77]
. Ces techniques taient auparavant ralises par anticorps
monoclonaux anti-T et faisaient le plus souvent appel, soit un
systme de lyse par le complment, soit une immunotoxine.
Actuellement, la dpltion en lymphocytes T se fait le plus souvent
par slection positive des cellules souches CD34
+
. Cette technique
est principalement utilise dans les greffes haut risque de GVHD.
Lutilisation de techniques de dpltion T prsente trois
inconvnients principaux :
une incidence de rechutes plus leve, labolition de la GVHD
saccompagnant dune abolition de leffet GVL
[77]
;
une augmentation du risque de non-prise ou de rejet
[47, 77]
;
une aggravation du dcit immunitaire postgreffe.
Traitement curatif
Le traitement curatif est indiqu pour les GVHD de grade suprieur
I. Les corticodes sont initialement employs la dose de
2 mg/kg/j de mthylprednisolone, puis, en cas de non-rponse,
des doses massives et brves pouvant atteindre 20 mg/kg/j
[31, 63]
.
En cas dchec de la corticothrapie, le SAL peut tre efficace, des
doses cependant difficiles dnir
[36]
. Des rsultats encourageants
sont observs avec de nouveaux immunosuppresseurs tels que le
mycophnolate moftil (MMF)
[7]
. Les anticorps monoclonaux in
vivo sont utiliss habituellement aprs lchec de la corticothrapie :
il peut sagir danticorps antircepteurs de lIL-2 ou danticorps anti-
TNF. Ces anticorps monoclonaux sont habituellement efficaces mais
parfois transitoirement
[16]
.
Raction chronique du greffon contre lhte
(c-GVHD : diagnostic et traitement
Elle apparat en rgle partir du 3
e
mois, mais parfois plus tt, et
les formes prcoces, voire subaigus intermdiaires, ne sont pas
exceptionnelles.
Description
En raison de la multiplicit des organes cibles possibles, le tableau
clinique est dun grand polymorphisme
[123, 124]
. La symptomatologie
est celle dune maladie de type auto-immun. Gnralement, la
c-GVHD est prcde dune GVHD aigu, mais elle peut galement
apparatre de novo.
Latteinte cutane est quasi constante : elle est constitue de zones
dhyper- et/ou dhypopigmentation, le plus souvent planes (type
lichen plan) ou associes des papules plus ou moins squameuses.
Il peut sagir dun rythme diffus associ une desquamation
intense. Le lichen plan peut voluer vers une forme
sclroatrophique, puis vers dauthentiques lsions de sclrodermie
avec atteinte tendineuse et articulaire.
Latteinte des muqueuses, frquente au niveau de la langue, des
gencives, de la face interne des joues, comporte des lsions
lichniennes associes un syndrome sec au niveau oral, oculaire et
gnital. Une atteinte sophagienne, sreuse ou articulaire peut y
tre associe.
Des biopsies cutanes montrent, un stade initial, une hypertrophie
pidermique avec hyperkratose et des lsions lichnodes le long
de la couche basale. Ultrieurement, les lsions associent une brose
et une atrophie de lpiderme. Lorsque les lsions cutanes sont
isoles, les ractions lichnodes sont rares et une brose intense,
sans inltrat lymphocytaire, est observe.
Latteinte hpatique, au moins biologique, est trs frquente (95 % des
cas) : elle se traduit par une cytolyse dintensit variable, le plus
souvent modre, associe une importante cholestase responsable
ou non dun ictre. Son diagnostic est souvent histologique : les
ncroses sont limites, mais latteinte des canalicules biliaires y est
prpondrante, pouvant aller jusqu une rarfaction extrme. Des
inltrats inammatoires pribiliaires sont marqus par une
diffrenciation plasmocytaire et les destructions hpatiques et
biliaires sont frquemment observes au contact des lymphocytes.
Les anomalies biologiques et histologiques de la c-GVHD sont trs
comparables celles observes dans la cirrhose biliaire primitive.
Latteinte bronchique nest pas exceptionnelle : il sagit dune
bronchiolite oblitrante. Elle se manifeste initialement par une
atteinte obstructive des bronches distales avec au scanner des images
de bronchectasies. Latteinte bronchique de la c-GVHD est
relativement rsistante au traitement et peut voluer vers une
insuffisance respiratoire terminale.
Latteinte des autres organes est variable dans sa frquence et sa
svrit : latteinte digestive avec malabsorption est plus rare que
dans la GVHD aigu. Les atteintes oculaires, musculaires,
sophagiennes, vaginales ne sont pas rares.
Le tableau clinique de c-GVHD est voisin de pathologies auto-
immunes dcrites en dehors de la greffe de moelle, telles que le
lupus, le syndrome de Goujerot-Sjgren, la cirrhose biliaire
primitive, la sclrodermie.
Au plan biologique, une hyperosinophilie est frquente. Plusieurs
types danticorps antitissus ont t dcrits : anticorps antinoyaux,
antimuscles lisses, antimitochondries, antithyrodien et, plus
rarement, antircepteurs de lactylcholine. Il existe une hypo- ou
une hyperglobulinmie, avec frquemment un profond et durable
dcit en immoglobulines IgA associ un dcit en IgG2 et IgG4.
Limmunopathologie des lsions cutanes ou labiales rvle des
dpts dIgM et de complment le long des membranes basales.
Hmatologie
13-061-A-10
7
La c-GVHD est classe en forme limite et en forme extensive
(tableau V).
Incidence et facteurs favorisants
Vingt-cinq pour cent des patients greffs avec un donneur gno-
identique et 49 % des patients greffs avec un donneur non
apparent et survivant plus de 150 jours aprs la greffe sont atteints
de la c-GVHD
[123]
. La c-GVHD apparat de novo, ou plus souvent
succde une GVH aigu, avec ou sans intervalle libre. Les facteurs
favorisants sont lge et la prexistence dune GVHD aigu.
Prvention et traitement
La meilleure prvention de la c-GVHD est celle de la GVHD aigu.
Le traitement de rfrence de la c-GVHD en premire intention
associe la ciclosporine A et la corticothrapie. Lazathioprine ou le
thalidomide ont parfois t utiliss avec succs
[110]
. De nouveaux
immunosuppresseurs tels que le mycophnolate moftil sont
actuellement en cours dvaluation
[7]
. Par ailleurs, la photothrapie
extracorporelle a montr une certaine efficacit, principalement dans
les formes sclrodermiques
[49]
. Malgr cela, 10 15 % des malades
atteints de c-GVHD meurent de complications infectieuses
secondaires limmunosuppression lie la c-GVHD ou aux
traitements de celle-ci.
NON-PRISE ET REJET DE GREFFE
La non-prise peut tre lie un rejet ou une inhibition de
lhmatopose toxique ou virale.
Le rejet (host versus graft effect : HVG) est d la persistance, aprs
le conditionnement, de lymphocytes T de lhte capables de sactiver
et de rejeter le greffon. Il a t montr par ltude du polymorphisme
de lADN, quil existe alors, temporairement, un chimrisme mixte,
cest--dire la cohabitation de cellules hmatopotiques de lhte et
du donneur
[13, 37]
.
La HVG est une complication rare (moins de 2 %) aprs greffe de
moelle gno-identique utilisant un conditionnement myloablatif et
en labsence de manipulation ex vivo du greffon. Elle est favorise
par :
la disparit HLA entre donneur et receveur
[83]
;
lutilisation dun conditionnement non myloablatif ;
lutilisation dun greffon pauvre en cellules CD34
+
;
la dpltion en cellules T du greffon
[47]
.
Dans les situations haut risque dHVG, diffrentes techniques de
prvention sont utilises
[3]
:
modications du conditionnement le rendant plus
immunosuppresseur an de dtruire les lymphocytes T rsiduels de
lhte (utilisation de SAL, danticorps monoclonaux anti-T) ;
augmentation du nombre de cellules souches priphriques CD34
contenues dans le greffon par lutilisation dun greffon de cellules
souches priphriques (CSP) plus riche en cellules CD34 quun
greffon mdullaire.
En cas de rejet, dans quelques cas, des secondes greffes ont t
ralises avec succs. Il parat alors prfrable de choisir un greffon
de CSP (graft versus leukemia effect [GVL])
[86]
.
RACTION DU GREFFON CONTRE LA LEUCMIE
La notion que lalloractivit puisse gnrer un effet antileucmique
a t suggre dans un modle murin de leucmie, o le taux de
rechute aprs greffe syngnique est suprieur celui observ aprs
greffe allognique. Chez lhomme, la GVL est troitement corrle
la GVHD : le taux de rechutes de la leucmie est moindre chez les
patients prsentant une GVHD aigu et/ou chronique
[135]
. Cet effet
GVL est cependant observ, mme en labsence de GVHD clinique,
comme lindique le taux de rechutes plus lev aprs une greffe
allognique comportant une dpltion des lymphocytes T, quaprs
une greffe allognique sans dpltion des lymphocytes T en
labsence mme de GVHD patente
[59]
.
La physiopathologie de la GVL nest quimparfaitement connue. Des
questions restent poses au sujet des cibles et des effecteurs exacts
de cette raction, et donc de la possibilit de dissocier la GVL et la
GVHD. Il est probable que la rponse dpend principalement de
lantigne cible en cause. Si lantigne impliqu dans leffet GVL est
spcique de la cellule tumorale ou dexpression restreinte au tissu
hmatopotique, effet GVL et GVHD sont potentiellement
sparables. En revanche, si lantigne reconnu est un antigne
mineur ou majeur dhistocompatibilit exprim sur la plupart des
cellules de lorganisme, leffet GVL sera proportionnel lintensit
de la GVHD. Dans la leucmie mylode chronique (LMC) une cible
vidente pourrait tre la protine de fusion bcr-abl
[18]
. Il est
cependant difficile de mettre en vidence in vivo, chez lhomme, des
lymphocytes cytotoxiques reconnaissant spciquement cette
protine la surface des cellules de la LMC. Les lymphocytes T
contenus dans le greffon sont probablement les effecteurs de la GVL,
celle-ci diminuant aprs dpltion T du greffon.
Dans des greffes ralises en situation dhisto-incompatibilit
partielle, les cellules NK pourraient tre responsables dun effet GVL
en lysant les cellules leucmiques nexprimant pas les molcules
HLA de classe I reconnues par leur rcepteurs
[107]
.
Si les cibles et les effecteurs de leffet GVL ne sont quimparfaitement
connus, limportance de ce phnomne est cependant bien tablie
chez lhomme. Elle justie lutilisation de la greffe de CSH
allognique dans le traitement des hmopathies malignes.
Lefficacit clinique de leffet GVL dpend du type dhmopathie
maligne. Il parat trs important dans la LMC : environ 15 % des
patients greffs en phase chronique avec une moelle non manipule
rechutent contre plus de 70 % lorsque la moelle est dplte en
cellules T. Leffet GVL semble moins important dans le cas des
leucmies aigus mylodes et surtout lymphodes. Lexistence dun
effet GVL justie les techniques consistant injecter les lymphocytes
du donneur pour traiter les rechutes postallogreffe (cf infra).
DFICIT IMMUNITAIRE
Complications infectieuses
Pendant les premires semaines postgreffe, cest--dire pendant la
priode daplasie, le risque est celui dinfections bactriennes et
fongiques. Les infections virales ou micro-organismes tels que
Toxoplasma gondii ou Pneumocystis carinii surviennent en gnral
plus tardivement et sont dautant plus frquentes que le dcit de
limmunit spcique est profond.
Complications infectieuses prcoces (durant la priode daplasie)
Durant cette priode, la neutropnie, laltration de la barrire
digestive secondaire au traitement de chimio- et/ou
Tableau V. Classication de la raction du greffon contre lhte
chronique (daprs Shulman et al ; AmJ Med 1980 ; 69 : 204-217 et At-
knisonK. In: Graft inHost Disease, Burakoff et al. NewYork: EdDek-
ker, 1990).
Grade Type datteinte
Limit atteinte cutane localise et/ou atteinte hpatique
Extensif atteinte cutane gnralise ou
atteinte cutane localise, ou atteinte hpatique, plus
lune des atteintes suivantes :
histologie hpatique montrant une hpatite chronique
agressive, une ncrose ou une cirrhose : ou
atteinte oculaire (Schirmer < 5 mm) ou
atteinte salivaire ou buccale dmontre par biopsie ou
atteinte de tout autre organe
13-061-A-10
Hmatologie
8
radiothrapique, lutilisation de cathters centraux sont autant de
facteurs contribuant au risque infectieux. Durant laplasie, la
symptomatologie dune infection est souvent pauvre, du fait de
labsence de signe inammatoire, et la vre est souvent le seul signe
dinfection. Le pourcentage de vre cliniquement ou
microbiologiquement documente varie selon les tudes entre 20 et
65 %. Les points dappel cliniques les plus frquents sont : les foyers
pulmonaires, les infections au niveau des sites de cathter, les
infections point de dpart buccal ou pharyng
[30]
.
Les infections survenant trs prcocement aprs le dbut de laplasie
sont essentiellement des infections bactriennes, alors que les
infections fongiques sont plus tardives.
Infections bactriennes
- Documentation microbiologique
Parmi les infections bactriennes documentes, environ 70 % sont
dues des cocci Gram positif (principalement staphylocoques
coagulase ngative en rapport avec lutilisation de cathters veineux
centraux) et environ 30 % sont dues des bacilles Gram ngatif :
entrobactries ou bacilles pyocyaniques (dont la plupart
proviennent du tube digestif). Plusieurs facteurs peuvent expliquer
lmergence croissante des infections cocci Gram positif :
lutilisation de voies veineuses centrales pour les staphylocoques
coagulase ngative et lutilisation de conditionnements de greffe
lourds responsables dune toxicit muqueuse importante pour les
infections streptocoques.
- Documentation clinique
Les infections pulmonaires sont frquentes. En aplasie, la
radiographie est parfois normale malgr linfection, le foyer
napparaissant qu la sortie daplasie. Le lavage bronchoalvolaire
(LBA) avec brossage endobronchique est souvent non contributif
chez les patients neutropniques sous antibiothrapie large spectre.
Les lsions anorectales peuvent tre le point de dpart de cellulites
extensives et ncrosantes.
La bouche est souvent le sige dune mucite importante et peut tre
le point de dpart dinfection streptocoque, dinfection herptique
ou candidosique.
Toute lsion cutane doit tre rapidement prleve pour culture et
examen histologique. Le point de ponction du cathter doit tre
examin rgulirement.
Les infections du tube digestif sont volontiers svres et lies des
bacilles Gram ngatif. Les coprocultures rgulires peuvent mettre
en vidence une prolifration bactrienne intestinale lorigine de
dissmination hmatologique. Une dcontamination digestive par
des mdicaments non absorbables permet de diminuer lincidence
des septicmies bacille Gram ngatif.
- Conduite tenir
En raison du risque vital que reprsente une infection chez
laplasique, linstauration dune antibiothrapie, en cas de vre, est
une urgence. Les prlvements bactriologiques (trois hmocultures
et un prlvement des foyers cliniques si ceux-ci sont
immdiatement accessibles) ne doivent pas retarder la mise en route
du traitement qui doit dbuter au plus tard dans les 8 heures suivant
lapparition de la vre. Compte tenu de lventail trs large des
germes rencontrs et du risque dvolution dfavorable en cas
dinadquation du traitement au germe qui sera isol,
lantibiothrapie doit :
tre dirige contre les germes les plus immdiatement dangereux
(les bacilles Gram ngatif) ;
tre rapidement bactricide ;
prsenter le moins de risque de slection de rsistance et donc
comporter idalement une association synergique.
Lassociation dune b-lactamine active sur les bacilles Gram ngatif
et dun aminoside reste lassociation de rfrence. Dans la plupart
des cas, en cas de non-obtention de lapyrexie 48 ou 72 heures et
en labsence de documentation, un glycopeptide est ajout visant les
cocci Gram positif et, en particulier, les staphylocoques coagulase
ngative.
Infections fongiques
[96]
Le risque dinfection fongique augmente avec la dure daplasie : le
risque est denviron 20 % si la neutropnie est infrieure 20 jours.
Il est de 40 % pour une dure daplasie suprieure 20 jours. Les
champignons les plus souvent en cause sont les Candida et
lAspergillus. Les infections fongiques peuvent survenir galement
au-del de la priode daplasie, principalement chez les patients
atteints de GVHD et traits par corticothrapie.
- Infection Candida
Le premier signe clinique reste souvent la vre inexplique,
rsistante aux antibiotiques antibactriens. Pour cette raison, la
persistance de la vre 48 72 heures aprs une seconde ligne
dantibiothrapie conduit la plupart des quipes ajouter de faon
empirique un traitement antifongique systmique.
La bouche, lsophage et le tube digestif sont frquemment le sige
dinfections Candida. Un traitement prventif est habituellement
ralis par des applications locales dantifongiques. Le tube digestif
peut tre le point de dpart de candidose systmique responsable
de localisations cutanes, pulmonaires, rnales, cardiaques,
hpatiques ou musculaires. Les lsions cutanes vocatrices sont
rythmateuses et nodulaires. Le diagnostic sera alors port sur une
biopsie pour tude histologique et mycologique. Le diagnostic de
candidose systmique peut tre port devant la positivit
dhmocultures ralises sur milieux spciaux.
- Infection Aspergillus
[58]
Cest, par ordre de frquence, le deuxime agent fongique
responsable dinfections chez les patients allogreffs. La
contamination la plus habituelle se fait par inhalation de spores. La
prvention est ralise par lisolement des patients dans des
chambres haut renouvellement dair ltr. Les localisations les plus
frquentes sont les localisations pulmonaires et sinusiennes. La
dissmination hmatogne peut tre responsable de localisations
crbrales, hpatiques, splniques, digestives... Les signes vocateurs
sont la vre rsistante une antibiothrapie large spectre, la toux,
la dyspne, ventuellement des douleurs thoraciques. La
radiographie de thorax montre des inltrats avec un aspect de
halo et parfois des images en grelot , quasi
pathognomoniques. Les spores aspergillaires sont inconstamment
retrouves dans le produit de LBA ; en revanche, la positivit de
lantignmie aspergillaire chez un patient risque est dun grand
apport diagnostique.
- Infections mucormycose
Les localisations les plus habituelles sont le rhinopharynx, le
poumon et le cerveau. La symptomatologie clinique et radiologique
ressemble celle de laspergillose.
Complications infectieuses secondaires
Reconstitution immunitaire postgreffe
[138]
La reconstitution dune immunit spcique aprs greffe de CSH
est lente, exposant les patients des risques infectieux et tumoraux.
Durant les premiers mois postgreffe, les lymphocytes T proviennent
en majorit de lexpansion des lymphocytes T matures du greffon
[74]
,
et les phnomnes de diffrenciation/maturation partir des
progniteurs rinjects restent minoritaires. Ces lymphocytes ont un
phnotype mmoire
[73]
. La rapparition dune population nave
tmoignant dune diffrenciation partir des cellules souches
survient chez ladulte au-del de 1 an postgreffe. Ce phnomne
serait plus prcoce chez lenfant en raison de la persistance du
thymus
[72]
. En cas de greffe dplte en lymphocytes T ex vivo, la
lymphopnie est plus prolonge. linverse, la reconstitution
immunitaire est plus rapide aprs greffe de CSP quaprs greffe de
moelle, probablement en raison du plus grand nombre de
lymphocytes apports par le greffon
[2]
. La majorit des patients
perdent leur immunit vaccinale et doivent tre revaccins aprs la
greffe.
Ltude des sous-populations lymphocytaires permet de montrer
quil existe, aprs greffe gno-identique non manipule, une
Hmatologie
13-061-A-10
9
lymphopnie CD4 pendant les 6 premiers mois alors que le taux des
lymphocytes CD8, des NK et des lymphocytes B redevient
rapidement normal
[73, 74]
.
Il existe, par ailleurs, un dcit lymphocytaire qualitatif durant les
premiers mois postgreffe, mis en vidence par :
lutilisation de tests fonctionnels de prolifration et de
cytotoxicit ;
ltude de la production des cytokines ;
ltude de la transduction du signal ;
ltude de la diversit du rpertoire T
[74]
.
Le dcit immunitaire postgreffe est major par :
lutilisation de traitements prventifs et curatifs de la GVHD ;
la GVHD elle-mme ;
lexistence dune disparit HLA entre le donneur et le receveur.
Infections virales
Le dcit de limmunit spcique se traduit par une frquence
leve dinfections par les virus du groupe herps (cytomgalovirus
[CMV], virus Epstein-Barr [EBV], human herpes virus [HHV]-1,
HHV-2, virus varicelle zona [VZV], HHV-6)
[140]
.
- Infections cytomgalovirus
Elles surviennent chez 60 % des patients sropositifs avant la greffe
et chez 30 % des patients srongatifs greffs partir dun donneur
sropositif
[14]
. Ces infections sont dues soit des ractivations virales
chez les patients sropositifs avant la greffe, soit des transmissions
par le greffon ou, beaucoup plus rarement, par les produits sanguins
maintenant systmatiquement dleucocyts. Le virus peut tre
lorigine dune maladie CMV (en particulier pneumopathie ou
colite) potentiellement mortelle en labsence de traitement.
Actuellement, la dtection des ractivations CMV par antignmie
ou polymerase chain reaction (PCR) permet un diagnostic prcoce et
un traitement premptif (par ganciclovir ou Foscavir
t
), qui a permis
une diminution importante de la morbidit et de la mortalit due au
CMV
[12, 48]
.
- Virus de la varicelle et du zona
En labsence de traitement spcique, la varicelle est souvent
mortelle chez des patients immunodprims. Laciclovir a
transform lvolution de cette infection, condition dtre
administr prcocement. Le zona est secondaire une ractivation
du virus de la varicelle prsent dans lorganisme. Chez ces patients
allogreffs, il est volontiers tendu et parfois extensif. Il doit tre
trait trs rapidement par aciclovir.
- HHV-1
Les infections herptiques herps simplex virus sont trs prcoces,
frquentes, localises principalement au niveau de la bouche, de la
peau et sont des facteurs aggravants des mucites secondaires au
conditionnement de greffe. Cette frquence justie lutilisation
systmatique daciclovic durant laplasie survenant aprs le
conditionnement.
- HHV-6
Les ractivations de lHHV-6, objectives par la positivit de la PCR,
sont frquentes aprs allogreffe. La majorit de ces ractivations sont
asymptomatiques mais certaines peuvent tre responsables de vre,
de rash cutans, de cytopnies, de pneumopathies ou dencphalites
qui doivent tre traites par ganciclovir ou Foscavirt
[24, 61, 101]
.
- Hpatites B et C
Des ractivations des virus de lhpatite B ou de lhpatite C peuvent
tre observes aprs allogreffe de CSH chez des patients porteurs
chroniques ou mme, pour lhpatite B, chez des patients ayant un
statut de gurison (porteur des anticorps anti-HBs et anti-HBc)
[35]
.
Le virus peut galement tre transmis par le donneur
[122]
. Ces
ractivations ou ces infections se manifestent par une augmentation
de la rplication virale, favorise par le dcit immunitaire, suivie
lors de la restauration dune cytotoxicit lymphode T, dune
hpatite aigu avec parfois une dfaillance hpatique mortelle (dans
12 20 % des cas). Les porteurs chroniques du virus de lhpatite B
semblent, en revanche, ne pas avoir de risque accru de dvelopper
une MVO du foie ou une GVHD hpatique. Certaines donnes de la
littrature suggrent que la greffe ralise partir dun donneur
immunis contre le virus de lhpatite B peut protger le receveur
dune ractivation virale, voire induire chez celui-ci une
sroconversion
[122]
.
- Autres infections virales
Ladnovirus peut tre responsable dhpatites fulminantes, de
pneumopathies, de syndromes dactivation macrophagique ; le virus
BK de cystites hmorragiques ; le virus JC de la leucoenc-
phalopathie multifocale progressive et doit tre voqu devant tout
trouble neuropsychiatrique.
- Infections tardives non virales
Le conditionnement de greffe, en particulier lICT et la GVHD
entranent un hyposplnisme rendant les patients particulirement
susceptibles vis--vis des germes encapsuls, dont le pneumocoque.
Une prvention systmatique est ralise par la prise quotidienne
de pnicilline ad vitam aeternam . Une vaccination anti-
Haemophilus doit tre pratique aprs la greffe.
Les patients prsentant une GVHD traite par corticothrapie sont
sujets aux infections par le Pneumocystis carinii et un traitement
prventif doit tre propos par cotrimoxazole, ou arosol de
pentamidine
[108]
.
Les infections par Toxoplasma gondii peuvent tre dues des
ractivations chez les patients sropositifs ou des contaminations
par le greffon. Les ractivations semblent plus frquentes chez les
patients sropositifs greffs partir de donneurs srongatifs
(absence de transfert de limmunit spcique du donneur au
receveur).
Les anguilluloses peuvent se produire chez les patients greffs,
lorigine dun envahissement massif du tube digestif et de
pneumopathies. Les sujets risque doivent recevoir, de manire
systmatique, un traitement prventif.
Noplasies secondaires
Lymphoprolifrations lies au virus Epstein-Barr
La majorit des syndromes lymphoprolifratifs postgreffe sont
associs lEBV. Le virus infecte les lymphocytes B, et les
immortalise. Initialement, la prolifration lymphocytaire B est
oligoclonale puis monoclonale. Le contrle de ces
lymphoprolifrations est assur par les lymphocytes T spciques
dantignes de lEBV exprims la surface des cellules infectes.
Cela explique que ces lymphoprolifrations surviennent
principalement dans les premiers mois postgreffe, au moment o le
dcit immunitaire est le plus important, et que leur frquence est
troitement corrle au degr dimmunodpression des patients
greffs (de 0,4 % aprs greffe gno-identique non complique 24 %
aprs greffe dplte en lymphocytes T ex vivo). Ils surviennent
dans la majorit des cas sur les cellules du donneur. Le diagnostic
voqu devant une vre et un syndrome tumoral est conrm par
la prsence de cellules tumorales exprimant le gnome de lEBV. Une
rplication EBV importante (mesure par la charge virale en PCR)
est prdictive du risque de dvelopper un syndrome
lymphoprolifratif li lEBV. Elle doit tre recherche chez les
patients risque
[27]
pour permettre un traitement prcoce. La
rduction des traitements immunosuppresseurs et la chimiothrapie
donnent des rsultats mdiocres. Dautres approches ont prouv leur
efficacit, que ce soit lutilisation danticorps monoclonaux anti-B,
ou linjection de lymphocytes T du donneur (population globale,
lignes ou clones de lymphocytes T cytotoxiques [CTL] anti-EBV)
[67, 91, 92, 93, 100]
.
Tumeurs solides
Les patients traits par allogreffe de CSH ont un risque accru de
dvelopper un cancer. Chez les greffs survivants, 10 ans aprs la
13-061-A-10
Hmatologie
10
greffe, ce risque est estim 8,3 fois suprieur celui observ dans la
population gnrale. Lincidence cumule est de 6,7 % 15 ans. Dans
cette population, il existe une augmentation de la frquence des
mlanomes, des cancers de la cavit buccale, du foie, du systme
nerveux central (SNC), de la thyrode, des os et des tissus mous. Les
facteurs de risque principaux sont lexistence dune c-GVHD et
lutilisation dun conditionnement comportant une haute dose dICT
[26, 32, 123, 124]
.
Autres complications de lallogreffe
COMPLICATIONS PRCOCES
Pneumopathies interstitielles
Les pneumopathies interstitielles (PI) non bactriennes et non
fongiques constituaient, il y a quelques annes, une complication
frquente et svre des allogreffes de CSH. Elles survenaient dans
les 6 premiers mois aprs la greffe avec un maximum de frquence
entre la 8
e
et la 12
e
semaine. Lagent infectieux en cause tait
frquemment le CMV. Depuis le traitement systmatique et prcoce
des ractivations CMV, leur frquence a beaucoup diminu.
Actuellement, le LBA permet souvent didentier lagent infectieux
responsable de ces PI : virus du groupes herps, adnovirus, virus
respiratoire syncitial, ou le Pneumocystis carinii.
Lorsque aucun agent pathogne nest retrouv, on parle de PI
idiopathique dont la pathognie reste discute : agent pathogne
inconnu, GVHD, toxicit des conditionnements ? Les facteurs
favorisant ces pneumopathies sont :
lutilisation dun conditionnement comportant une ICT (surtout
les ICT forte dose et les ICT non fractionnes) ;
les antcdents de radiothrapie pulmonaire ;
lexistence dinfections systmiques. La frquence des PI
idiopathiques est plus faible aprs autogreffe, suggrant que la
GVHD puisse favoriser la survenue de cette complication
[62]
.
Les PI idiopathiques compliquent 7 18 % des allogreffes avec une
mdiane de survenue dans les 2
e
et 3
e
mois. Le taux de mortalit
excde 60 %
[84, 95]
. La symptomatologie associe de la vre, une toux
non productive, une polypne et une hypoxie. Radiologiquement, il
existe des inltrats diffus alvolaires et/ou interstitiels. Le LBA doit
tre ralis pour liminer la responsabilit dun micro-organisme. Il
nexiste plus dindication la ralisation de biopsie pulmonaire.
Aucun traitement autre que symptomatique na prouv son
efficacit. La corticothrapie na pas t value dans des essais
cliniques prospectifs.
Maladie veino-occlusive du foie (MVO)
La MVO du foie, secondaire la toxicit des traitements
radiochimiothrapiques, dbute dans les 2 3 premires semaines
postgreffe. Il sagit dune obstruction primitivement non
thrombotique des petites veines centrolobulaires hpatiques qui
complique entre 5 et 20 % des allogreffes aprs conditionnement
myloablatif.
Physiopathologie
La MVO survient souvent sur un terrain prdispos La prexistence
dune hpatite infectieuse ou toxique, dune irradiation hpatique
ou dune greffe constitue un facteur de risque.
Le dveloppement dune MVO se fait ensuite en deux tapes :
la premire est secondaire la toxicit du conditionnement (en
particulier de lICT et surtout du busulfan). La toxicit du
conditionnement serait due une dpltion des hpatocytes et des
cellules endothliales sinusodales en glutathion, altrant le
mtabolisme du cyclophosphamide. La toxicit propre du
cyclophosphamide est plus discute. Parmi les autres drogues
potentiellement hpatotoxiques citons : la carmustine fortes doses,
le carboplatine et la cytarabine. Enn, la dose totale dICT utilise
est corrle la survenue et la svrit de la MVO.
la seconde est la survenue de microthromboses des veines
centrolobulaires responsables de la diminution du ux veineux, de
lhypertension portale et de lascite. Les mcanismes du syndrome
hpatornal responsable de la rtention hydrosode prcoce sont
inconnus, mais peuvent mettre en jeu des mdiateurs vasoactifs
entranant une vasoconstriction des sinusodes hpatiques et des
vaisseaux rnaux, sur un rein par ailleurs pralablement ls par le
conditionnement.
Diagnostic
Le diagnostic de MVO est voqu devant la triade clinique :
hpatomgalie douloureuse, prise de poids et ictre. Sur le plan
biologique, l hyperbilirubinmie prcde l lvation des
transaminases et des phosphatases alcalines, souvent modeste et
retarde
[117]
. Il sy associe prcocement une thrombopnie rfractaire
aux transfusions plaquettaires. Dans les formes graves, il peut exister
une insuffisance hpatocellulaire avec encphalopathie, une
insuffisance rnale due lexistence dun troisime secteur.
Lchodoppler hpatique permet de visualiser lhpatomgalie,
lascite et la diminution du ux hpatique, voire, un stade avanc,
une inversion du ux veineux portal
[70, 99]
. Dans les situations o le
diagnostic est difficile, la ponction-biopsie hpatique (PBH) par voie
transveineuse avec prise de la pression intrahpatique est utile, tant
vise diagnostique que pronostique. Un gradient de pression
veineuse suprieur 10 mmHg est spcique (90 %), mais peu
sensible (60 %). En revanche, ltude histologique montrant
lobstruction veineuse permet le diagnostic. Limportance du
gradient de pression veineux et lextension des lsions initiales sont
prdictives de la gravit de la MVO.
Traitement prventif
Il est particulirement indiqu chez les patients risque : seconde
transplantation, transaminases suprieures 4N et brose extensive
ou cirrhose. Il consiste, avant tout, adapter le conditionnement
(diminution des doses de busulfan ou de cyclophosphamide, ou des
doses dirradiation). Quelques tudes ont de plus montr lintrt
de lhparine faible dose en perfusion continue, ou de la Prostinet.
Traitement curatif
La majorit des MVO se rsolvant spontanment, le traitement est
principalement symptomatique (transfusions de plaquettes,
diurtiques, ponctions dascite vacuatrices). Le pronostic des
MVO graves avec insuffisance hpatocellulaire et insuffisance rnale
reste sombre. Des rsultats intressants ont cependant t rapports
avec les traitements thrombolytiques tels que le rh-tPA, le
dbrotide, les prostaglandines ou les drivations portocave
[1, 20, 57, 68, 71]
.
Complications neurologiques
Des leucoencphalites dmylinisantes peuvent sobserver aprs
radiothrapie et chimiothrapie intrathcale. La succession dune
irradiation fractionne du systme nerveux central dose leve,
dune chimiothrapie intrathcale et dune ICT constitue les
conditions de survenue de telles complications. Ces encphalites
toxiques doivent tre diffrencies des leucoencphalites
multifocales progressives en rapport avec le virus JC ou les
exceptionnelles encphalites CMV. Dautres virus peuvent tre
responsables de mningites ou mningoencphalites ; il sagit
principalement des virus du groupe herps, dont lHHV-6 qui est
incrimin de manire non exceptionnelle chez les patients prsentant
des troubles neurologiques aprs allogreffe
[134]
.
COMPLICATIONS TARDIVES
Complications oculaires
Aprs ICT dose unique, le risque de cataracte est estim 75 % 6
ans. Ce risque est diminu aprs irradiation fractionne et aprs des
Hmatologie
13-061-A-10
11
conditionnements sans ICT
[102]
. Les corticodes utiliss de faon
prolonge pour le traitement dune GVHD aggravent ce risque.
Complications endocriniennes
Complications thyrodiennes
Un dysfonctionnement thyrodien biologique est retrouv chez
environ la moiti des transplants distance de la greffe ; chez 80 %
dentre eux cependant, une compensation par augmentation de la
thyroid stimulating hormone (TSH) est observe.
Complications gonadiques
Le conditionnement de greffe entrane des dysfonctionnements
gonadiques. Ces atteintes sont dues lutilisation dalkylants haute
dose et lirradiation. Chez lhomme, la fonction endocrinienne
(production de testostrone) est rarement gravement altre, mais il
existe une atteinte frquente de la spermatogense. Une strilit
dnitive est observe chez la quasi-totalit des hommes traits par
busulfan ou ICT, alors quil existe une restauration de la fonction
exocrine chez 60 % des patients conditionns par cyclophosphamide
seul
[113]
.
Chez la femme, le risque de strilit est fortement corrl lge au
moment de la greffe et au type de conditionnement utilis. Ainsi,
aprs un conditionnement comportant du cyclophosphamide ou du
melphalan haute dose, la majorit des patientes ont une
restauration de la fonction ovarienne (dnie par une normalisation
des taux de luteinizing hormone [LH], follicule stimulating hormone
[FSH], stradiol et la rapparition de rgles). Ce phnomne est
dautant plus frquent que les patientes sont plus jeunes au moment
de la greffe et ont reu moins dalkylants avant le conditionnement
[111, 112, 113, 126]
. Le busulfan entrane, en rgle, une strilit dnitive.
LICT provoque une strilit chez toutes les patientes de plus de
25 ans alors quune restauration de la fonction ovarienne est
observe chez 11 % des patientes de 13 25 ans et encore plus
frquemment en cas de greffe avant la pubert
[78, 112, 113, 126]
. Un
traitement hormonal substitutif doit tre donn en cas de
mnopause induite.
Dans les cas de grossesses spontanes rapportes aprs allogreffes
conditionnes par une ICT, les risques de fausse couche, prmaturit
et petit poid de naissance sont plus importants que dans la
population gnrale
[113]
.
Retentissement sur la croissance
Aprs ICT, un retard de croissance en rapport avec un dcit de
scrtion dhormone de croissance doit tre recherch et trait.
Lirradiation propre du squelette peut, surtout chez le trs jeune
enfant, contribuer ce dfaut de croissance.
Rechutes aprs allogreffe de cellules
souches hmatopotiques
pour hmopathies malignes
La plupart des rechutes surviennent dans les 2 ans qui suivent la
greffe : aprs ce dlai, la rechute est rare, et exceptionnelle aprs
5 ans. La trs grande majorit des rechutes surviennent sur les
cellules de lhte, tmoignant de la persistance de cellules
leucmiques rsiduelles aprs le conditionnement. Il a cependant t
rapport des cas exceptionnels de rechutes survenues sur les cellules
du donneur.
Certains facteurs favorisent les rechutes postgreffe. Les principaux
sont les suivants :
greffe ralise en phase avance de la maladie. Ainsi, les patients
greffs en pousse dune hmopathie maligne ont un risque
particulirement lev de rechute. Pour les patients greffs en
rmission complte (RC), le risque de rechute est plus important en
2
e
ou en 3
e
RC quen 1
re
RC. Pour les patients atteints de LMC, le
risque de rechute postgreffe est plus important si la greffe est
ralise en phase dacclration ou de transformation plutt quen
phase chronique ;
prophylaxie de la GVHD comportant une dpltion T ex vivo ;
absence de GVHD
[135]
.
DTECTION DE LA RECHUTE
Il existe actuellement des techniques permettant de diagnostiquer
les rechutes prcocement, cest--dire avant :
lapparition dun syndrome tumoral clinique ou radiologique ;
la dcouverte dune inltration mdullaire dtectable
cytologiquement ou histologiquement.
Ainsi, pour certaines hmopathies, les techniques de biologie
molculaire permettent de dtecter, avec une grande sensibilit, un
transcrit chimrique ou un rarrangement gnique spcique, et
constituent un outil important dans le diagnostic prcoce des
rechutes postgreffe. Ces techniques sont ralises couramment pour
le suivi postgreffe des LMC et leur positivit est prdictive de la
rechute
[38]
. Ltude de la maladie rsiduelle par ces techniques de
biologie molculaire peut galement tre ralise pour certaines
leucmies aigus myloblastiques (LAM), LAL, ou certains
lymphomes prsentant des transcrits spciques.
TRAITEMENT DE LA RECHUTE
La prise en charge de la rechute est diffrente en fonction de son
moment de survenue par rapport la greffe (rechute prcoce ou
tardive) et de limportance de cette rechute (molculaire,
caryotypique, hmatologique ou clinique).
La chimiothrapie seule peut parfois donner des rsultats
temporairement satisfaisants. En cas de rechute tardive (suprieure
1 an), des tentatives de seconde greffe ont t effectues. Malgr
certains succs, les rsultats sont souvent dcevants du fait de la
lourde toxicit du second conditionnement, gnrateur de MVO ou
de pneumopathies interstitielles
[85]
. An den rduire la toxicit,
certaines greffes sont ralises aprs un conditionnement non
myloablatif
[89]
.
Linjection de lymphocytes du donneur (DLI) a transform le
pronostic des rechutes postgreffe des LMC
[29, 75]
. Ces lymphocytes
sont recueillis par cytaphrse chez le donneur et injects au patient.
Ils ne sont pas rejets car, lors de la rechute, lhmatopose
rsiduelle et limmunit restent le plus souvent en majorit celles du
donneur. La quantit de lymphocytes injecte varie de 10
7
210
8
CD3/kg de receveur. Les lymphocytes sont, selon les
protocoles, injects en une seule fois ou par paliers de doses
croissantes
[28]
. Les DLI sont plus efficaces lorsque la rechute est peu
importante. En cas de rechute caryotypique ou molculaire de LMC,
linjection de lymphocytes permet dobtenir une rmission
molculaire chez plus de 70 % des patients
[97]
. Les rsultats sont
moins bons en cas de rechutes hmatologiques. Leffet des DLI est
souvent retard et peut napparatre que plusieurs mois aprs
linjection. Linjection de DLI peut provoquer une GVHD et une
insuffisance mdullaire. Cette dernire complication est plus
frquente en cas de rechute hmatologique. Les DLI sont plus
rarement efficaces dans les rechutes de LAM (un quart des cas) et
exceptionnellement dans les rechutes de LAL. Des succs plus
frquents seraient observs dans des rechutes de mylomes, de
leucmies lymphodes chroniques, voire de lymphomes
[8, 76]
.
Voies de dveloppement
et perspectives davenir
Actuellement, on peut esprer gurir par allogreffe de CSH, une
majorit des patients de moins de 50 ans ayant un donneur gno-
identique. Cependant, la toxicit de cette procdure est responsable
de dcs dans environ 25 % des cas.
13-061-A-10
Hmatologie
12
Lexpansion des chiers de donneurs volontaires et le
dveloppement de techniques performantes de typage HLA ont
permis damliorer le pronostic des patients greffs partir de
donneurs volontaires HLA identiques, mais la toxicit de ce type de
greffe reste encore plus leve quen situation gno-identique.
Un nombre important de patients ayant une indication dallogreffe
de CSH nauront jamais de donneur HLA identique, quelle que soit
la taille des chiers de donneurs volontaires.
Pour ces raisons, les voies de recherches actuelles dans le domaine
de lallogreffe de CSH ont principalement pour avantages :
la rduction de la toxicit lie la greffe ;
le dveloppement de nouvelles techniques de greffe permettant
de greffer des patients nayant pas de donneur HLA identique.
RDUCTION DE LA TOXICIT LIE LA GREFFE
DE CELLULES SOUCHES HMATOPOTIQUES
Utilisation dun conditionnement non myloablatif
La toxicit des conditionnements myloablatifs classiques ne permet
pas denvisager des allogreffes :
chez des patients de plus de 55 ans ;
chez les patients prsentant un mauvais tat gnral ;
chez les patients ayant dj reu un conditionnement de greffe
myloablatif.
Pour ces raisons, des quipes ont dvelopp des modalits de greffe
comportant des conditionnements non myloablatifs. Ces
conditionnements sont principalement immunosuppresseurs et
leffet antitumoral de lallogreffe est essentiellement d leffet
GVL
[118]
. Le conditionnement a principalement pour but dassurer
la prise de greffe en dtruisant le systme immunitaire du receveur.
Lacquisition dun chimrisme hmatopotique donneur est due
aux lymphocytes T du greffon. Ce phnomne est souvent
progressif, avec durant les premiers mois postgreffe coexistence de
lhmatopose du donneur et du receveur
[19]
. Lexistence dun effet
GVL est corrle lacquisition dun chimrisme totalement donneur
et peut tre obtenue, dans un second temps, par linjection de
lymphocytes du donneur. Lallgement du conditionnement devrait
thoriquement diminuer lincidence de GVHD. Enn, le risque de
rejet devrait tre limit par lutilisation dun greffon de CSP plus
riche en cellules CD34 quun greffon mdullaire. Il existe
actuellement un dveloppement important de ce type dallogreffes,
en particulier chez les patients de plus de 50 ans. Plusieurs
protocoles de conditionnement utilisent des associations varies de
udarabine, de cyclophosphamide, de SAL, de busulfan faibles
doses ou dICT des doses infrieures 5 Gy
[88, 118, 121]
. Si plusieurs
tudes ont montr la faisabilit de ce type de greffe
[65]
, leur intrt
reste encore dmontrer. En effet, elles restent greves dune lourde
toxicit, probablement parce quelles sont ralises dans la plupart
des cas chez des patients gs des stades avancs de leur maladie.
Greffes partir de cellules souches priphriques
Lutilisation des CSP a largement remplac les greffons mdullaires
dans le domaine de lautogreffe. En revanche, lallogreffe de CSP se
heurte deux problmes principaux :
la ncessit dinjecter un sujet sain du G-CSF recombinant pour
mobiliser les CSH ;
le risque thoriquement plus lev de GVHD quaprs greffe de
moelle.
En effet, un greffon de CSP contient en moyenne dix fois plus de
lymphocytes T quun greffon mdullaire. En pratique, lincidence
de GVHD aigu nest pas suprieure celle observe aprs allogreffe
de moelle
[115]
, il semble, en revanche, exister une augmentation du
risque de GVHD chronique
[10]
. Cela pourrait tre li aux diffrences
qualitatives entre les populations de lymphocytes T contenues dans
un greffon mdullaire et celles contenues dans un greffon de CSP,
recueillies aprs injection de facteurs de croissance
[125]
. Il a t
montr que ladministration de G-CSF des donneurs
saccompagnait dune modication du prol de scrtion des
cytokines par les lymphocytes, avec une augmentation de
production des cytokines de type Th2 et une rduction de
production des cytokines de type Th1. Or, lactivation des
lymphocytes T scrtant des cytokines de type Th1 est responsable
de la GVHD aigu alors quune rponse de type Th2 pourrait
prvenir la GVHD aigu et tre implique dans la GVHD chronique.
En raison de laugmentation de lincidence de GVHD chronique
aprs greffes de CSP, leurs indications restent encore discutes en
situation gno-identique aprs un conditionnement standard.
Lutilisation dun greffon de CSP prsente cependant des avantages
dans certaines circonstances. Ainsi, comme il contient en moyenne
quatre fois plus de cellules CD34 quun greffon mdullaire, il permet
une meilleure prise de greffe et une reconstitution hmatopotique
plus rapide. Cette proprit peut tre intressante dans les situations
o il existe un risque important de non-prise ou de rejet :
greffes avec conditionnement non myloablatif ;
dpltion T du greffon ex vivo ;
greffes ralises en situation dincompatibilit HLA partielle
[3]
.
Injection de CTL spciques dantignes viraux
Le dcit de limmunit spcique postgreffe expose les patients
des complications infectieuses principalement virales. Ces
complications sont particulirement frquentes :
aprs les greffes dpltes ex vivo en cellules T ;
chez les patients prsentant une GVHD svre ncessitant un
lourd traitement immunosuppresseur ;
aprs greffe ralise en situation de compatibilit HLA imparfaite.
Les virus le plus frquemment responsables de complications
svres sont lEBV et le CMV.
Les CTL spciques de ces virus jouent un rle primordial dans le
contrle de linfection. Il a t montr que linjection de lymphocytes
totaux du donneur permettait de traiter les syndromes
lymphoprolifratifs lis lEBV
[93]
. Cependant, cela peut tre
gnrateur dune GVHD svre. Pour cette raison, plusieurs quipes
ont cherch gnrer in vitro des CTL spciques de lEBV. Il a t
montr que linjection de ces CTL tait efficace la fois pour
prvenir et pour traiter des syndromes lymphoprolifratifs
postgreffe lis lEBV
[52, 91, 92]
. Si la plupart des infections CMV
sont actuellement contrles par les mdicaments antiviraux, il
persiste des situations de dcit immunitaire profond o le CMV
peut tre responsable dinfections chroniques CMV difficilement
contrlables par les antiviraux.
Le transfert de clones de CTL spciques du CMV a permis de
prvenir des maladies CMV sans gnrer de GVHD
[133]
.
Techniques visant obtenir une immunosuppression
spcique
Techniques de thrapie cellulaire visant supprimer, ex vivo, des
lymphocytes alloractifs
La GVHD reste une complication de lallogreffe responsable dune
lourde morbidit et mortalit, particulirement dans les situations
de compatibilit HLA imparfaite. La dpltion ex vivo des
lymphocytes T du greffon permet de diminuer fortement lincidence
de GVHD mais augmente lincidence du rejet et aggrave le dcit
immunitaire postgreffe responsable de complications infectieuses. La
ralisation de greffe dplte spciquement en lymphocytes T
alloractifs du greffon devrait permettre de prvenir la GVHD sans
entraner de dcit immunitaire svre. Cest dans ce but que
plusieurs quipes ont dvelopp, dabord in vitro et dans des
modles animaux, des stratgies consistant stimuler et activer
spciquement ex vivo les lymphocytes T alloractifs du greffon en
Hmatologie
13-061-A-10
13
les mettant en prsence de cellules mononucles irradies du
receveur. Les lymphocytes alloractifs sont ensuite :
tris et limins
[66]
;
ou dtruits par lutilisation dune immunotoxine dirige contre la
chane a du rcepteur de linterleukine 2 (IL-2)
[87]
;
ou anergiss par lutilisation de CTLA-4-Ig
[50]
.
Cette dernire approche a t applique 12 enfants allogreffs
partir de moelles HLA non compatibles (dont huit semi-
compatibles), cest--dire dans des situations trs hauts risques de
GVHD et de rejet
[51]
. Malgr la sensibilisation ex vivo des
lymphocytes T du donneur aux alloantignes du receveur, aucune
GVHD suraigu na t observe, prouvant lefficacit de cette
procdure pour anergiser les cellules alloractives. Lintrt de cette
technique est encore difficile apprcier en termes de rapidit et de
qualit de reconstitution immunitaire, mais est document in vitro
par la persistance dune rponse des lymphocytes T du greffon
des alloantignes autres que ceux du receveur, et des antignes
viraux.
Contrle de la GVHD par gne suicide
Les gnes suicides confrent aux cellules transduites de nouvelles
proprits mtaboliques qui leur permettent de transformer des
prodrogues inactives en composs hautement toxiques. Ainsi, le
gne de la thymidine kinase du virus herps simplex de type 1 (HS-
tk) confre aux cellules qui lexpriment une sensibilit des
analogues nuclosidiques comme le DHPG (ganciclovir)
[23]
. Dans ce
systme, la toxicit est restreinte aux seules cellules en division.
On fait lhypothse quen cas de GVHD les cellules actives en
division sont en majorit les lymphocytes T alloractifs du donneur.
Linj ection de DHPG devrait donc permettre de dtruire
spciquement ces lymphocytes alloractifs transduits.
En pratique, cette approche consiste :
raliser une greffe de CSH dplte en lymphocytes T ;
transfecter ex vivo les lymphocytes T du donneur avec le gne
HS-tk ;
injecter les lymphocytes transfects au receveur ;
en cas de GVHD, administrer au receveur du DHPG pour
dtruire les lymphocytes alloractifs
[131]
.
NOUVELLES TECHNIQUES DE GREFFE
CHEZ DES PATIENTS N AYANT PAS DE DONNEUR HLA
COMPATIBLE
Greffe partir de sang placentaire
Il existe actuellement un dveloppement des greffes ralises partir
de sang placentaire soit dun germain gno-identique soit, surtout,
dun donneur non apparent
[105]
. Le nombre limit de cellules
souches dun greffon de sang placentaire fait qu ce jour de telles
greffes ne peuvent, dans la majorit des cas, tre ralises que chez
des enfants ou des adultes de faible poids.
Les greffes de sang placentaire prsentent deux diffrences
principales avec les greffes de moelle :
les lymphocytes de sang placentaire possdent des proprits
diffrentes de ceux des greffons mdullaires ou de CSP : leur navet
immunologique devrait permettre la ralisation de greffes dans des
situations dincompatibilit partielle HLA. Il a t ainsi montr quen
situation non apparente un greffon de sang placentaire HLA
mismatch (de une trois disparits HLA entre donneur et receveur)
tait une source alternative de CSH pour la ralisation dallogreffes
chez lenfant
[44, 69, 103, 104]
; cependant la reconstitution hmatologique
est plus longue quaprs greffe de moelle et le risque de rejet est
suprieur.
Une tude rcente a compar, en situation gno-identique, les
rsultats des greffes de sang placentaire ceux des greffes de moelle
chez des enfants. Il apparat que le taux de GVHD aigus et
chroniques est moins important chez des patients greffs partir de
sang placentaire alors que la reconstitution hmatologique est plus
rapide aprs greffe de moelle. Au total, le taux de survie est
comparable quelle que soit la source de CSH
[104]
. En situation non
apparente, deux tudes montrent que le pronostic denfants greffs
partir de sang placentaire (avec une trois disparits HLA entre
donneur et receveur) est le mme que celui denfants greffs avec
un greffon mdullaire possdant pourtant une meilleure
compatibilit HLA
[5, 103, 129]
.
Lexpansion ex vivo des CSH pourrait constituer une solution au
nombre limit de cellules souches contenues dans les greffons de
sang placentaire et au risque de non-prise. Cela pourrait permettre
dtendre ce type de greffe des receveurs de poids plus lev. Ces
techniques consistent en pratique cultiver ex vivo les progniteurs
hmatopotiques en prsence de diverses associations de cytokines
[79, 82]
.
Greffe HLA haplo-identique
Quarante pour cent des patients ayant une indication dallogreffe
nont pas de donneurs familiaux ou non apparents HLA
compatibles. Presque tous ont un donneur potentiel familial haplo-
identique (identique sur un haplotype et diffrent sur lautre) :
parent, enfant, germain. Dans ce type de greffe, il existe un conit
immunologique majeur entre donneur et receveur. Ce conit
immunologique existe la fois dans le sens HVG et dans le sens
GVH. Des travaux exprimentaux, dj anciens, portant sur des
modles murins greffs en situation haplo-identique, ont tabli
limportance du nombre de CSH injectes comme paramtre
essentiel la prise de greffe : plus lincompatibilit au niveau des
antignes majeurs dhistocompatibilit est grande, plus la dose
injecte doit tre importante
[98]
. Lutilisation de greffons trs riches
en cellules souches permet maintenant dassurer la prise de la greffe
malgr une T-dpltion majeure, ncessaire la prvention de la
GVHD. Ainsi, la pratique de telles greffes sappuie-t-elle sur trois
grands principes
[3]
:
un conditionnement alourdi et trs immunosuppresseur an de
combattre le rejet ;
une prvention de la raction du greffon contre lhte par la
T-dpltion la plus radicale possible du greffon ;
une dose trs leve de cellules CD34 injectes en utilisant un
greffon de CSP, recueillies chez le donneur par trois quatre
cytaphrses aprs mobilisation par G-CSF.
Si une telle approche prvient efficacement la GVHD et le rejet, la
dpltion radicale du greffon en lymphocytes T saccompagne dun
profond dcit immunitaire postgreffe et dun risque de rechute
important dans certains types dhmopathies
[4]
. Ces techniques
constituent cependant un espoir pour de nombreux malades qui
nont pas de donneur HLA-identiques.
13-061-A-10
Hmatologie
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