DBPO - FSB – USTHB Année Universitaire 2021/2022

Immunothérapie du cancer

Cours M1 PCP
Pr. N. KACI, avril 2022
 III- Immunothérapie du cancer

Introduction
La découverte de l’immunité antitumorale est une histoire pleine de rebondissements qui a
pris ses racines au 19ème siècle, lorsqu’un chirurgien du Memorial Hospital de New York,
William Coley, a constaté des régressions de tumeurs chez des malades qui développaient
parallèlement un épisode infectieux.
Un peu plus tard, d’autres équipes ont confirmé que l’injection d’extraits de bactéries à des
souris pouvait entraîner la nécrose hémorragique de leur tumeur: ces substances
stimulaient les défenses immunitaires de l’organisme qui, à leur tour, limitaient la
prolifération cancéreuse.
Cependant, au cours de l’histoire naturelle du développement tumoral, la réponse
immunitaire se révèle inefficace. Ce constat est à l’origine de nombreux travaux de
recherche dont l’objectif à terme est de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques
du cancer.
❑ Les connaissances acquises récemment sur l’immunité antitumorale ont permis
de préciser les anomalies à corriger pour atteindre une réponse immunitaire
efficace.
❑ Ce que l’on attend de l’immunothérapie des cancers est l’éradication des cellules
néoplasiques sans affecter les cellules normales, et cela quelle que soit leur
localisation, notamment dans les métastases.
❑ L’immunothérapie a fait la preuve de son efficacité sur des modèles
expérimentaux de tumeurs chez l’animal et une des approches de traitement du
cancer est d’augmenter ou de compléter les mécanismes de défense naturels.
 1. Manipulation du signal de costimulation
Différents groupes de recherche ont démontré que l’immunothérapie des tumeurs
peut être activée en fournissant le signal de costimulation nécessaire à l’activation
des précurseurs des CTL ou (CTL-P : CTL precursors).
Expérience 1:
Des CTL-P de souris + cellules de mélanomes in vitro de l’Ag c'est-à-dire que
les CTL-P se sont différenciés en CTL.
En absence de signal de costimulation, les CTL-P ne prolifèrent pas et ne se
différencient pas en CTL effecteurs.

Remarque 1:
Lorsque les cellules de mélanome sont transfectés par le gène qui code le ligand B7,
Les CTL-P se différencient en CTL effecteurs.
Ces découvertes offrent la possibilité que des cellules tumorales transfectées par le
B7 puissent être utilisées pour induire une réponse CTL in vivo.
Transfection : introduction expérimentale de DNA étranger dans des cellules en
culture, suivie en général de l’expression des gènes du DNA introduit.
 Expérience 2

Linsley P., Chen L. et al. ont injecté des cellules de mélanome B7+à des souris porteuses
d’un mélanome ; les mélanomes ont complètement régressé chez plus de 40% des
souris.
Une approche semblable a été utilisée par S. Towsend et J. Allison pour vacciner des
souris contre le mélanome malin.

Observation :
le vaccin protégeait un fort pourcentage de souris.

Conclusion :
un vaccin semblable laisse espérer une prévention des métastases après
ablation chirurgicale d’un mélanome primaire chez l’homme.
2- Augmentation de l’activité des CPA

Expérience 3 :

Des cellules dendritiques de souris cultivées en présence de GM-CSF et de fragments de

tumeurs introduites chez des souris, montrent une activation des cellules LTh et des CTL
spécifiques.
 2- Augmentation de l’activité des CPA
Expérience 4 :
❑ Des cellules dendritiques de souris cultivées en présence de GM-CSF et de
fragments de tumeurs introduites chez des souris, montrent une activation des
LTh et des CTL spécifiques
 Immunothérapie

Des cellules tumorales introduites chez des souris ont induit une immunité vis-à-
vis de la tumeur.
Ces expériences ont mené à la recherche de moyens permettant l’augmentation
de la population des CPA afin d’activer les LTh et les CTL spécifiques des Ag
tumoraux.
Parmi les différentes approches tentées afin d’augmenter l’activité des CPA :
1. Transfection des cellules tumorales par le gène codant le GM-CSF.
Ces cellules introduites chez l’homme induisent la sécrétion du GM-CSF et
par conséquent la différenciation et l’activation des CPA de l’hôte et en
particulier des cellules dendritiques. L’accumulation des cellules
dendritiques autour des cellules tumorales sécrétion du GM-CSF
par les cellules tumorales augmentation de la présentation des Ag
tumoraux aux cellules LTh et aux CTL par les cellules dendritiques.
 Expérience 5
❑ Des cellules tumorales introduites chez des souris ont induit une immunité
vis-à-vis de la tumeur.

Ces expériences ont mené à la recherche de moyens permettant

l’augmentation de la population des CPA afin d’activer les LTh et les CTL
spécifiques des Ag tumoraux.
2.1- Transfection des cellules tumorales par le gène
codant le GM-CSF

Parmi les différentes approches tentées afin d’augmenter

l’activité des CPA : (Fig. 2)

❑ Les cellules tumorales transfectées par le gène du GM-CSF

introduites chez l’homme, induisent la sécrétion du GM-CSF
et par conséquent la différenciation et l’activation des CPA de
l’hôte et en particulier des cellules dendritiques.
❑ L’accumulation des cellules dendritiques autour des cellules
tumorales sécrétion du GM-CSF par les cellules
tumorales augmentation de la présentation des Ag
tumoraux aux LTh et aux CTL par les cellules dendritiques.
 2.2. Augmentation de la population de cellules
dendritiques

Voir Fig. 2

❑ La culture de cellules dendritiques à partir de cellules

progénitrices du sang périphérique en présence de GM- CSF,
du TNF α et de l’IL-4.

❑ Ces 3 cytokines induisent l’apparition d’un grand nombre de

cellules dendritiques.
 L’immunothérapie à plusieurs objectifs

❑ Activer les bonnes CPA (principalement les CD)

❑ Sélectionner et activer de nouvelles cellules T (donc des

naïves).

❑ Réorienter la réponse de cellules mémoires anergiques ou

même régulatrices (suppressives) pour en faire des
cytotoxiques.

❑ Le rôle essentiel est dévolu au cellules dendritiques qui doivent

initier une réponse efficace (plutôt Th1 et pas Treg).
 Contrôle des cellules tumorales par le système immunitaire

▪ Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) déclenchent la réponse immunitaire spécifique dans les aires T des
ganglions lymphatiques.
▪ Les cellules tumorales exposent des peptides associés à des molécules HLA de classe I à leur surface.
▪ La reconnaissance de ces antigènes par des lymphocytes T CD8 spécifiques entraîne leur lyse.
▪ Les macrophages sont des cellules spécialisées dans la phagocytose, mais possèdent également, comme les cellules
NK, une capacité cytotoxique naturelle.
▪ Dans un contexte « cytokinique » favorable, des lymphocytes B peuvent sécréter des anticorps capables de
reconnaître les cellules tumorales et les lyser en présence de complément (ou par des mécanismes d’ADCC, antibody-
 Stratégies thérapeutiques

Dans ces stratégies thérapeutiques, deux approches sont

en évaluation:

✓ stimuler in vivo le développement d’une immunité

protectrice, à l’aide de cellules présentatrices
d’antigènes.
✓ apporter au patient des cellules effectrices
éduquées in vitro.
 Les cellules dendritiques
❑Il a été démontré, tout au moins in vitro, que les cellules
dendritiques étaient les cellules présentatrices d’antigène (CPA) les
plus efficaces pour engendrer des effecteurs cytotoxiques
spécifiques des cellules tumorales.
❑Les cellules dendritiques sont des cellules hétérogènes tant sur le
plan de leur origine hématopoïétique que de leur état de
différenciation.
❑Les cellules dendritiques myéloïdes immatures sont des cellules
sentinelles, disséminées dans la plupart des tissus, qui présentent,
comme le macrophage, une aptitude particulière aux mécanismes
d’endocytose et de phagocytose.
❑In vivo, elles internalisent les antigènes exogènes dans les tissus
périphériques, puis migrent ensuite, sous l’influence de différents
facteurs (chimiokines produites dans un contexte inflammatoire),
jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires.
Schéma d’immunothérapie anti-cancéreuse

Monocytes
Cellules + GM-CSF
dendritiques + cytokines

antigènes
tumoraux Cellules Biopsie
tumorales tumeur

Cellules dendritiques
chargées d’Ag
 Les cellules dendritiques (suite)
❑ Les essais d’injection de cellules présentatrices d’antigène ont pour
objectif la stimulation des défenses anti- tumorales.
❑ Les cellules dendritiques peuvent être chargées avec des peptides
tumoraux, des extraits de cellules tumorales, des corps apoptotiques,
des exosomes, ou encore être fusionnées avec des cellules tumorales.
❑ Dans toutes ces situations expérimentales, elles possèdent la capacité
d’activer in vitro des lymphocytes qui acquièrent des propriétés
cytotoxiques.
❑ Ces essais sont en pleine évolution et, chaque année, de nouvelles
stratégies, originales et ingénieuses, donnent des résultats
expérimentaux qui suscitent beaucoup d’enthousiasme.
❑ Des essais précliniques montrent que les cellules dendritiques
présentent un pouvoir curatif et préventif à l’égard de tumeurs
greffées.
 Comment les cellules effectrices peuvent-elles tuer les
cellules tumorales?
❑ Les lymphocytes T
▪ La lyse spécifique de la cellule tumorale par des
lymphocytes T cytotoxiques est la phase effectrice d’une
réponse immunitaire « idéale». Lorsqu’elles sont activées,
les cellules effectrices peuvent lyser les cellules tumorales
qui présentent l’antigène.
▪ La lyse de la cellule cible se réalise par un mécanisme de:
✓ cytotoxicité dépendante de la perforine et des
granzymes ou
✓ d’induction d’apoptose par la fixation de la
lymphotoxine ou du ligand de Fas des LTCD8 sur le
récepteur du TNF ou Apo1/Fas respectivement.
 Comment les cellules effectrices peuvent-elles tuer les
cellules tumorales? (suite)
❑Obtention de clones CTL antitumoraux autologues.

L’expérience de clonage des lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux a consisté à cultiver des
cellules tumorales provenant d’une biopsie, à les irradier, puis à les mélanger à des lymphocytes
circulants du même patient.
Les lymphocytes dirigés contre un antigène tumoral prolifèrent et se différencient. Ils sont alors clonés et
testés pour leur capacité de lyser certaines cellules tumorales issues de la culture primaire. Des sous-
populations tumorales peuvent ainsi être sélectionnées et les gènes codant pour ces antigènes dits « de
tumeur » sont identifiés par comparaison des génomes des différentes sous- populations.