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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-175-C-10

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Myopathies des ceintures


JA Urtizberea

Rsum. Les myopathies des ceintures constituent un ensemble htrogne de myopathies tant cliniquement que gntiquement. Leur classication a considrablement volu depuis les progrs rcents effectus en biologie molculaire. ce jour, 14 localisations gntiques ont t mises au jour, dont neuf pour les formes autosomiques rcessives et cinq pour les formes autosomiques dominantes. Un nombre important de nouvelles protines ont t dcouvertes et ceci contribue mieux comprendre la physiopathologie de beaucoup de ces myopathies. Un immense travail de mdecine inverse reste nanmoins accomplir par les cliniciens et les chercheurs, an de comprendre les raisons des diffrences phnotypiques et gnotypiques, et terme pour en dduire des thrapeutiques rationnelles.
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : myopathie des ceintures, dystrophie musculaire, LGMD, calpanopathie, sarcoglycanopathies, dysferline, lamine A/C, SCARMD, adhaline.

Introduction
Longtemps galvaud, au point mme dtre reni par certains spcialistes de maladies neuromusculaires il y a quelques annes, le terme de myopathie des ceintures a fait et fait encore couler beaucoup dencre. Ces myopathies ont en commun un dcit de la musculature des ceintures pelvienne et scapulaire, ainsi quune formule histologique de dystrophie musculaire. Il sagit dun ensemble htrogne, tant cliniquement que gntiquement, dont la classication vient dtre claire dun jour nouveau grce la biologie molculaire. Ceci laisse aussi entrevoir quelques hypothses physiopathologiques do mergeront sans doute des thrapeutiques efficaces. Le mode de transmission est majoritairement autosomique rcessif, mais dans quelques rares cas, autosomique dominant. ce jour, 14 gnes morbides, dont cinq dominants et neuf rcessifs sont en rapport direct avec des myopathies des ceintures. Lintrt que suscitent les avances en matire de gntique molculaire ne doit pas faire oublier que lanalyse smiologique du patient reste primordiale. Mme si elles reprsentent quantitativement un nombre peu important de patients, leur comprhension lchelle molculaire et biochimique apportera probablement des lments nouveaux pour la comprhension de la physiologie musculaire, et terme, pour une approche pharmacologique vise curative.

dystrophy (LGMD) est beaucoup plus rcent et date des annes 1950. cette poque, Walton et Nattrass [55] popularisent le concept dans leur monumentale classication des maladies neuromusculaires. Celle-ci prend en compte, pour la premire fois en matire de dystrophies musculaires, le mode suppos de transmission hrditaire. Dans leur dnition de la myopathie des ceintures, les auteurs retiennent alors : un dbut relativement tardif de la maladie au cours de la premire ou deuxime dcennie ; une atteinte dcitaire des muscles des ceintures pelvienne et scapulaire ; une progression relativement lente, avec nanmoins quelques exceptions ; enn, un mode de transmission autosomique rcessif. Le mrite de Walton et Nattrass est dindividualiser cet ensemble vis--vis de la maladie de Duchenne dont on dcouvre lpoque quelle est lie au chromosome X, et surtout de la myopathie facioscapulo-humrale (FSH) (maladie de Landouzy-Djerine), dont le caractre autosomique dominant est enn clairement tabli. Une lecture attentive permettait aussi dtablir, pour un clinicien averti, un lien direct entre ce groupe de myopathie des ceintures et les premires descriptions dErb concernant une forme juvnile de dystrophie musculaire quil publie en 1884 [14]. Le terme de myopathie des ceintures sera victime de son succs. Trs vite, et parce que les critres cliniques taient dans lensemble peu discriminants, beaucoup de patients neuromusculaires vont se voir attribuer tort ce diagnostic. Les progrs en matire dexplorations (lectrophysiologiques, morphologiques ou biochimiques) ou de nosologie (cest lpoque o lon dcouvre les myopathies congnitales et les myopathies mtaboliques), permettront ensuite de redresser les erreurs les plus grossires, mais le mal tait fait. La myopathie des ceintures tait devenue, pour reprendre un terme cher Michel Fardeau, un diagnostic fourretout , assurment commode en pratique clinique mais sans spcicit aucune et souvent entach derreurs.

Histoire
Si on attribue, juste titre, William Erb les premires descriptions cliniques et histologiques de lauthentique myopathie des ceintures la n du sicle dernier, le terme mme de limb girdle muscular

Jan Andoni Urtizberea : Professeur des Universits, praticien hospitalier, spcialiste de mdecine physique et de rducation, service de mdecine physique et de radaptation de lEnfant, hpital Raymond Poincar, 92380 Garches, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : JA Andoni Urtizberea. Myopathies des ceintures. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-175-C-10, 2001, 9 p.

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Myopathies des ceintures

Neurologie

Il faut attendre les annes 1980 et les succs probants du clonage positionnel pour revisiter cet ensemble de pathologies et proposer une nouvelle nomenclature. La dcouverte de la dystrophine dans la myopathie de Duchenne en 1987 reste la pierre angulaire de toute la saga molculaire des dystrophies musculaires progressives. Grce une approche intgre mlant la fois techniques de cartographie gntique et dissection molculaire au niveau biochimique, dautres protines lies la dystrophine et responsables de dystrophies musculaires sont rapidement identies. Les tudes de cartographie vont seffectuer sur des groupes de patients rapports dans la littrature et caractriss par leur forte endogamie. Quil sagisse des communauts des Petits Blancs de lle de la Runion, des Amishs de lIndiana, des Mmonites amricains ou des myopathes tunisiens du Maghreb, il y avait l un terreau formidable pour la gntique inverse qui venait de remporter ses premiers succs. Paralllement, les quipes de Campbell aux tats-Unis et dOsawa au Japon dissquaient le complexe protique li la dystrophine et proposaient autant de gnes candidats que de nouvelles protines. Il est vite apparu que les myopathies des ceintures taient en fait beaucoup plus htrognes que prvu, tant cliniquement que gntiquement. Pour essayer de sy retrouver, une nomenclature destine faciliter les tudes gntiques fut propose lors dun sminaire de lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) en 1995 [10]. On y faisait notamment rfrence au mode de transmission (avec le chiffre 1 pour les formes autosomiques dominantes et le chiffre 2 pour les formes autosomiques rcessives) et au locus correspondant class par ordre alphabtique et chronologique. Cest ainsi que la forme commune aux Amishs et aux Runionnais, par exemple, devint LGMD 2A, car autosomique rcessive, 2 , et cartographie en premier sur le chromosome 15. Cette tentative de classication a t beaucoup critique car elle prenait peu en compte les disparits cliniques dj tablies ou celles qui restaient tablir entre chaque groupe. De ce fait, elle tait peu opratoire pour la plupart des cliniciens, surtout les non spcialistes. Depuis, un effort certain est fait pour revisiter la clinique de chacune des sous-entits et laborer des critres diagnostiques plus slectifs [3]. Cest lenjeu de ce quil est commun dappeler la mdecine inverse , un mouvement qui nest dailleurs pas spcique aux dystrophies musculaires et qui vise rednir les critres cliniques aprs la phase initiale de dcouverte des gnes morbides. Tableau I. Classication gnticoclinique des myopathies des ceintures.
Abrviation
Formes dominantes LGMD 1A LGMD 1B LGMD 1C LGMD 1D LGMD 1E Formes rcessives LGMD 2A LGMD 2B LGMD 2C LGMD 2D LGMD 2E LGMD 2F LGMD 2G LGMD 2H LGMD 2I
LGMD : ceintures ; BMD : Becker ; DMD : Duchenne ; EMD : Emery-Dreifuss.

Pour autant, des interrogations demeurent. En labsence de pistes tangibles pour rendre compte de la physiopathologie de ces affections, on hsite encore, pour les classer, entre plusieurs approches : la clinique permet de diffrencier trois ou quatre grandes sortes de phnotypes (Duchenne-Becker, Erb/Runionnais, EmeryDreifuss), mais de nombreuses formes de passage, ainsi que de frquentes exceptions la rgle commune existent. La classication protique est sduisante mais devient de moins en moins pertinente mesure que la liste des protines incrimines sallonge (calpanopathies, sarcoglycanopathies, etc). Les tentatives de classication par mcanisme physiopathologique suppos se heurtent labsence de rle prcis dvolu chaque protine ou chaque groupe de protines. Si lon peut admettre par exemple une certaine logique regrouper les protines du complexe lies la dystrophine ou tout simplement du sarcolemme, on voit mal alors la place dautres protines majeures telles que la calpane ou plus rcemment la myotiline. On est donc devant un immense puzzle o certaines pices matresses semblent encore manquer. Un travail consquent attend donc les chercheurs et les cliniciens pour les identier dune part, mais aussi pour essayer de comprendre leur interaction. Par commodit, on dcrira ici les formes autosomiques rcessives pour lesquelles neuf loci (dont sept gnes sont clons) ont t individualiss, puis les formes autosomiques dominantes o cinq loci (dont trois gnes clons) ont t individualiss (tableau I).

Dystrophies musculaires progressives autosomiques rcessives


MYOPATHIE DES CEINTURES AVEC DFICIT EN CALPANE (LGMD 2A)

en croire Michel Fardeau, la rfrence inconteste en la matire, la dystrophie musculaire avec dcit en calpane 3 correspond lauthentique, pour ne pas dire unique, myopathie des ceintures. Elle prsente un lien de parent vident avec la forme juvnile de dystrophie musculaire dcrite en son temps par Erb, en 1884 [14]. La dcouverte dun isolat de patients dans le sud de lle de la Runion a permis, en collaboration avec les quipes de gnticiens du

Protine

Chromosome

Phnotype

Trait distinctif

Groupe ethnique ou gographique risque

Myotiline Lamine A/C Cavoline 3

5q 1q 1q 6q 7q

LGMD EMD BMD LGMD LGMD

Dysarthrie Atteinte cardiaque

Atteinte cardiaque

Calpane 3 Dysferline Sarcoglycane gamma Sarcoglycane alpha Sarcoglycane bta Sarcoglycane delta Tltholine

15q 2q 13q 17q 4q 5q 17q 9q 19q

LGMD LGMD DMD / BMD DMD / BMD DMD / BMD BMD / DMD LGMD LGMD BMD

Slectivit musculaire Composante distale

Runionnais, Basques, Amishs

Mutation del521T : Europe du Sud, Maghreb, Proche-Orient, Mutation C283Y : Tziganes.

Amishs

Atteinte cardiaque Huterrites (Canada) Tunisie

Neurologie

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Gnthon, de cartographier le gne morbide de cette affection sur le bras long du chromosome 15, en 1991 [4]. Ce nest que 4 ans plus tard que des mutations dans le gne codant pour la calpane 3 sont identies [45]. Cette enzyme musculaire tait en fait connue depuis 1989, mais on tait loin dimaginer quelle puisse tre lorigine dun processus dystrophique la diffrence des protines du sarcolemme comme la dystrophine ou les sarcoglycanes.

Physiopathologie
Les calpanes reprsentent une famille denzymes protolytiques calcium-dpendantes dont seule la calpane 3, appele aussi p94, est spcique au muscle. Il ny a pas de modle humain dcrit les concernant, en dehors de la myopathie des ceintures, et leur rle physiologique est incompltement connu. La calpane 3, dont la localisation est nuclocytoplasmique, est constitue de quatre domaines (I IV), dont un est riche en cystine (II) et un autre lie le calcium (IV). Par ailleurs, on a rcemment fait lhypothse que la titine, une protine de lappareil contractile, serait lie la calpane. Pour autant, rien nest connu du substrat, mme par analogie avec les autres calpanes qui sont, elles, ubiquitaires. Rcemment, il a t dmontr que la calpane pouvait tre implique dans les phnomnes dapoptose [2]. Les modles animaux dcrits ce jour (des souris invalides pour le gne CANP3) sont dcevants car nexprimant que trs peu de symptmes, au moins un jeune ge. Le gne codant pour la calpane 3, le CANP3, comprend 24 exons et stend sur une longueur de 45 kb sur le chromosome 15q. Sa pathologie est caractrise par une grande diversit mutationnelle, et ce malgr lexistence de quelques mutations rcurrentes dans des isolats gographiques : dans lle de la Runion, dans la province basque du Guipuzcoa, et aux tats-Unis chez les Amishs [16, 52]. Plus de 100 mutations diffrentes ont ainsi t dcrites ce jour. Ceci explique les difficults des chercheurs lorsquil sagit de les identier titre individuel [46]. La moiti de ces anomalies molculaires environ sont des mutations stop, le reste tant des mutations faux-sens.

statistiques. Dans les isolats amishs, basques ou runionnais, les calpanopathies reprsentent jusqu 95 % des dystrophies musculaires autosomiques rcessives, la diffrence de populations tout-venant chez qui ce chiffre peut descendre 10 % [16, 17]. Les tudes menes lchelle paneuropenne [46] ou en Turquie [11] donnent des chiffres intermdiaires (40 50 %) malgr une trs forte endogamie dans ce dernier pays. En France, et en labsence de registre de patients, on en est rduit estimer aux alentours de 200 la population de patients mtropolitains concerne. Il est certain que beaucoup de patients restent mal diagnostiqus, et ce en labsence de marqueur biochimique able et facile dutilisation. Laffinement des mthodes diagnostiques devrait donc lavenir rendre plus pertinentes ces tudes pidmiologiques.

Donnes cliniques
Le dbut des signes survient habituellement entre 10 et 15 ans et se traduit par un dcit musculaire des ceintures, lentement progressif, symtrique et prdominance proximale. La marche est volontiers dandinante avec une tendance modrment rtractile au niveau des tendons dAchille. Latteinte musculaire est slective au dbut, notamment au niveau des muscles grands fessiers, des adducteurs de cuisse, puis du moyen fessier, du psoas et des ischiojambiers. Le contraste avec la relative prservation du quadriceps est souvent vocateur du diagnostic, do lintrt dune imagerie musculaire un stade prcoce de la maladie (g 1A, 2). Latteinte scapulaire apparat secondairement par rapport latteinte pelvienne et touche prfrentiellement le grand dorsal, le grand dentel, le rhombode, le grand pectoral puis, plus tardivement, le biceps brachial. la diffrence du phnotype Duchenne-Becker, on ne note pratiquement jamais de pseudohypertrophie des mollets ou de macroglossie, et encore moins datteinte cardiorespiratoire. Il ny a pas non plus datteinte de la face, ni rigid spine, ni retard mental. Lvolution est lentement progressive mais variable dun individu lautre. Aux membres infrieurs, le dcit stend au quadriceps, puis aux muscles de la jambe, alors quaux membres suprieurs, on note une atteinte secondaire du deltode, du triceps brachial et des muscles radiaux. La perte de la marche survient entre 20 et 30 ans en moyenne, mais peut tre acclre par la survenue de rtractions au

pidmiologie
La prvalence des calpanopathies est trs variable dun pays lautre et lexistence disolats gntiques vient souvent fausser les

Aspects cliniques. A. Limportance du dcollement des omoplates et labsence de mollets hypertrophiques voquent plutt une calpanopathie. B, C. Un ge plus prcoce, un quinisme marqu, et surtout une pseudohypertrophie des mollets doivent faire penser une sarcoglycanopathie.

* A

* B

* C
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Une atteinte trs slective (ici de la loge postrieure des muscles de cuisse) oriente vers une calpanopathie.

Neurologie

Matrice extra-cellulaire

M - DG

Sarcoglycanes Dysferline
-DG

Noyau cellulaire Sarcomre Sarcolemme

D Y S

Cavoline-3 Calpane

niveau des hanches et des genoux. La statique rachidienne est habituellement respecte et il est exceptionnel davoir oprer ces patients pour scoliose volutive.

Myotiline Tlthonine

Examens complmentaires
Les enzymes musculaires sont gnralement trs augmentes au dbut de la maladie, puis dcroissent par la suite. L imagerie musculaire (scanner ou imagerie par rsonance magntique [IRM]) est intressante un stade de dbut pour mettre en vidence la slectivit de latteinte musculaire. Les tudes lectrophysiologiques (lectromyogramme [EMG]) ne sont pas indispensables ltablissement du diagnostic et montrent un trac myopathique. La biopsie musculaire montre des signes en faveur dune dystrophie musculaire avec une formule ncrose-rgnration, des variations de taille des bres et des noyaux volontiers internaliss. La prsence de bres anormalement lobules nest pas spcique mais peut faire voquer le diagnostic quand elles sont trs nombreuses. Les tudes immunocytochimiques sur coupe musculaire rvlent la prsence normale de la dystrophine et des sarcoglycanes. De tels marquages in situ ne sont pas encore trs ables concernant la calpane ellemme. Seul le western blot permet actuellement de sassurer de labsence de la protine [1], avec nanmoins le risque de quelques faux positifs. Les tudes gntiques sont les seules permettre un diagnostic de certitude. Les tudes de liaison sont rarement utilises du fait de leur lourdeur. La mthode de rfrence reste donc la recherche directe de mutations dans le gne CANP3.

lamine A/C

Localisation cellulaire des principales protines impliques dans les myopathies des ceintures. La dystrophine (DYS) et la mrosine (M) sont impliques dans dautres dystrophies musculaires. Les dystroglycanes A et B (- et b- DG) font partie du dystrophin-glycoprotein complex (DGC), mais sans pathologie rapporte ce jour.

sur le plan volutif. la diffrence des dystrophinopathies, les cas avec cardiomyopathies avres sont rares. Dun point de vue clinique il est quasi impossible de les diffrencier individuellement. Seule lapproche mixte combinant limmunocytochimie et une analyse mutationnelle est susceptible dy parvenir [41, 44].

volution du concept
Plusieurs auteurs avaient dj rapport des cas de myopathie de Duchenne-like chez des enfants de sexe fminin. Salih, neuropdiatre au Soudan, y consacre mme sa thse de mdecine en 1978 partir de cas autochtones [48] . Cest Fardeau et Ben Hamida, son homologue tunisien, que lon doit au dbut des annes 1980 la description clinique de ce qui fut appel lpoque severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy (SCARMD) [5]. Quelques annes plus tard, il apparaissait que la dystrophine tait qualitativement et quantitativement normale dans le muscle de ces patients et donc quune autre protine devait tre en cause [6, 29]. En fait, ce nest pas une mais deux autres protines qui ont t impliques. La premire fut identie grce aux travaux des biochimistes qui taient en train de dissquer paralllement le complexe protique li la dystrophine. Cette premire protine connut plusieurs synonymes : DAG50, 50kD, adhaline, avant de prendre le nom dnitif de sarcoglycane alpha dans la priode rcente. Le terme adhaline fut longtemps employ et provenait du mot arabe signiant muscle , un clin dil destin rendre compte de la grande prvalence de cette myopathie au Maghreb [18]. La deuxime protine en cause dcoula de la premire, puisquil sagissait dune autre sarcoglycane, la sarcoglycane gamma, appele aussi DAG35 ou 35kD par rfrence son poids molculaire. Il fut ainsi possible de distinguer les adhalinopathies primaires (lies gntiquement au chromosome 17 et donc au gne codant pour la sarcoglycane alpha [47]) des adhalinopathies secondaires (lies au chromosome 13 et donc au gne codant pour la sarcoglycane gamma). La dcouverte ultrieure des deux autres sarcoglycanes (bta et delta) et des pathologies gntiques correspondantes ont rendu ce distingo caduc. On parle dsormais des sarcoglycanopathies qui, comme les Trois mousquetaires ( muscletaires pour reprendre lexpression de Beckmann), sont quatre.

Pronostic
Il est actuellement extrmement difficile dtablir un pronostic titre individuel. Les corrlations gnotype-phnotype sont pour linstant de peu dutilit compte tenu de la grande variabilit intra- ou [42, 46] interfamiliale . Labsence totale de protines en western blot correspondrait plutt des mutations nulles et une svrit accrue sur le plan clinique, mais il existe des exceptions ce semblant de rgle.
DYSTROPHIES MUSCULAIRES PROGRESSIVES AVEC DFICIT EN SARCOGLYCANE (LGMD 2C, 2D, 2E, 2F)

On a parfois mauvaise grce employer le terme de myopathie des ceintures concernant ce groupe daffections tant elles ressemblent phnotypiquement aux dystrophinopathies (myopathies de Duchenne et de Becker). Il faut nanmoins constater que la confusion sest installe ds leur description princeps, ce dautant que la nomenclature gntique de lENMC adopte par la suite renforait le camp des assimilationnistes. Par dnition, les sarcoglycanopathies correspondent des pathologies touchant les quatre gnes codant pour les sarcoglycanes alpha, bta, delta et gamma, et correspondent depuis 1995 aux abrviations suivantes : LGMD 2C, 2D, 2E et 2F. On les retrouve aussi, et de manire plus rcente, sous le terme SGCA, B, C ou D (pour sarcoglycanopathies de type A, B, C ou D). Elles sont excessivement proches sur le plan clinique, avec quelques variantes
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Physiopathologie (g 3)
Les quatre sarcoglycanes (alpha, bta, delta, gamma) font partie de la mme famille de protines transmembranaires glycosyles. Elles sont codes par quatre gnes situs sur quatre chromosomes

Neurologie

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diffrents (respectivement 17q, 4q, 5q, 13q). Deux des sarcoglycanes sont exprimes exclusivement dans le muscle cardiaque et squelettique (alpha et gamma), alors que les deux autres (bta et delta) sont plus ubiquitaires. Toutes les quatre appartiennent un ensemble protique, le dystrophin-glycoprotein complex (DGC), qui comprend au moins dix lments troitement associs la dystrophine. Ce complexe se subdivise en trois compartiments : un sous-complexe sous-sarcolemmal comprenant la dystrophine elle-mme, les syntrophines et la dystrobrvine ; un sous-complexe autour des deux formes pisses de dystroglycane (lalpha et la bta-DG), la premire sarticulant avec la matrice extracellulaire par lintermdiaire de la mrosine, et la seconde avec la partie C-terminale de la dystrophine ; un rseau transmembranaire comprenant les quatre sarcoglycanes et la sarcospane, une protine de 25 kDa avec quatre domaines transmembranaires, et pour lequel aucune pathologie correspondante na t identie ce jour. Malgr plusieurs tentatives de mise plat des interactions lintrieur de ce complexe, on connat peu le rle de chacun de ces lments pris individuellement. Dans ce contexte, les sarcoglycanes qui sont solidaires les unes des autres, pourraient jouer un rle dans la transduction du signal et/ou la stabilisation de la membrane [25]. Sarcoglycanopathie alpha (LGMD 2D) Comme son abrviation (LGMD 2D) ne le laisse pas supposer, la sarcoglycanopathie alpha a t la premire des sarcoglycanopathies tre lucide sur le plan molculaire [44, 47]. Elle correspond aux anciennes adhalinopathies primaires et est universelle quant sa distribution gographique.

musculaire qui rvle, en immunouorescence ou en peroxydase, un dcit prfrentiel portant sur la sarcoglycane alpha, et dans une moindre mesure sur les autres sarcoglycanes. Les techniques semiquantitatives (western blot) conrment gnralement cette analyse visuelle, de mme quelles vrient la normalit de la dystrophine, de la mrosine et de la dysferline. Les examens gntiques restent actuellement le seul moyen de conrmer laffection avec certitude. Les tudes indirectes ont peu dintrt diagnostique, sauf en cas de grandes familles et/ou quand lanalyse du muscle na pas t pralablement possible. La recherche directe de mutations reste donc la mthode de choix, quelles que soient les techniques employes (SSCP/DGGE [ Single strand conformation polymorphism/Denaturing gradient gel electrophoresis] et squenage ou DHPLC). Environ 40 mutations diffrentes ont t dcrites. Quelques mutations peuvent tre rcurrentes, notamment au niveau de lexon 3 (Arg77C), mais sans distribution gographique particulire.

Pronostic
Du fait dune grande variabilit inter- et intrafamiliale, ltablissement dun pronostic est toujours dlicat pour les patients atteints de sarcoglycanopathie alpha. De plus, on manque dun recul suffisant pour affirmer de manire dnitive le caractre bnin de certaines formes cliniques sapparentant cliniquement des dystrophinopathies mineures (simples crampes ou intolrance leffort). Il est galement difficile de prdire avec certitude labsence de complications cardiaques pour ces malades en gnral. Seules des tudes de suivi longitudinal peuvent lever le doute. Dautres paramtres apparaissent nanmoins pjoratifs : une mutation stop ltat homozygote avec absence de protine rsiduelle a toutes les chances dtre svre, de mme quun ge de dbut trs prcoce. Sarcoglycanopathie gamma (LGMD 2C) Cette myopathie correspond en fait aux cas initialement dcrits par Fardeau et Ben Hamida en Tunisie. Le dcit molculaire correspond la sarcoglycane gamma, protine de 35 kDa, code par un gne situ sur le chromosome 13q12 [40]. Le phnotype est en rgle plus svre que la sarcoglycanopathie alpha.

Donnes cliniques
Dans la forme classique, les premiers symptmes (difficults la course puis la monte des escaliers) surviennent dans la premire dcennie, de faon souvent retarde par rapport la myopathie de Duchenne. Lexamen clinique montre ds ce stade une tendance lhyperlordose et une marche dandinante, souvent en quin bilatral (g 1B, C). Latteinte musculaire est moins slective que dans les calpanopathies mais touche aussi les muscles de la racine pelvienne. Les muscles fessiers, psoas, quadriceps et ischiojambiers sont atteints de manire prcoce, comme latteste limagerie musculaire. Latteinte des muscles des membres suprieurs survient quelques annes plus tard et touche galement la racine du membre. Certains auteurs insistent sur la prcocit de latteinte du muscle deltode par comparaison avec les autres dystrophies musculaires. La tendance rtractile, notamment au niveau des tendons dAchille, est frquente et sassocie une pseudohypertrophie des mollets de manire quasi constante. Une macroglossie est note plus inconstamment, alors que les muscles du visage, ceux commandant la dglutition et loculomotricit, sont pargns. Les complications cardiorespiratoires restent exceptionnelles. Lvolution est habituellement lente et surtout trs variable. Le spectre clinique va ainsi de formes quasi asymptomatiques jusqu des formes exactement superposables une myopathie de Duchenne classique, la cardiomyopathie en moins. On insiste galement sur la grande variabilit intra- et interfamiliale [15].

pidmiologie
Mme si la sarcoglycanopathie gamma a t rapporte un peu partout dans le monde, deux groupes ethniques sont plus particulirement concerns par cette affection : les populations forte endogamie du pourtour mditerranen. Dans certaines contres, comme le Maroc ou lAlgrie, elles peuvent mme reprsenter jusqu la moiti des cas de dystrophie musculaire autosomique rcessive ; les Tziganes vivant en Europe [43]. Dans les deux cas, une mutation dite prive dans le gne de sarcoglycane gamma permet facilement de faire le diagnostic molculaire (la mutation delD521T pour les premiers, la mutation C283Y pour les seconds) et dapprcier la prvalence de la maladie dans certaines communauts risque. Dans les populations tout-venant, la prvalence reste nanmoins faible, de lordre de 10 20 % des formes autosomiques rcessives de dystrophie musculaire progressive.

Examens complmentaires
Les enzymes musculaires sont constamment et franchement leves, dautant plus quon est un stade de dbut. LEMG est le plus souvent myopathique. Limagerie musculaire est intressante, surtout en cas de doute avec une calpanopathie. Latteinte, un stade de dbut, se fait en effet au dtriment des loges antrieure et postrieure de cuisse, avec prservation des muscles couturier et droit interne, comme dans les dystrophinopathies. La biopsie musculaire montre une dystrophie musculaire de svrit variable. Lexamen cl reste limmunocytochimie sur coupe

Donnes cliniques
Le spectre clinique est gnralement moins tendu que celui de la sarcoglycanopathie alpha. La cardiomyopathie mise part, la sarcoglycanopathie gamma est plus proche de la myopathie de Duchenne que de la myopathie de Becker [32]. Les signes de dbut, la date dapparition des symptmes et lvolution en diffrent peu. Le tableau clinique associe une atteinte proximale, bilatrale, symtrique et rapidement invalidante, avec une perte de la marche vers 14 ans en moyenne. On retrouve volontiers une pseudohypertrophie des mollets, une tendance rtractile marque et
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Myopathies des ceintures


Sarcoglycanopathie delta (LGMD 2F)

Neurologie

des complications orthopdiques (rtractions tendineuses, scoliose). Il semblerait quun nombre non ngligeable de patients prsentent terme des complications cardiaques (cardiomyopathie dilate) et respiratoires (syndrome restrictif ncessitant une ventilation assiste de ncessit) [31]. Il existe nanmoins des variantes moins svres, paucisymptomatiques, comme celles dcrites par exemple au Brsil.

Examens complmentaires
Les enzymes musculaires, lEMG ou limagerie musculaire sont tout fait superposables la sarcoglycanopathie alpha. On insiste en revanche sur la ncessit dun bilan cardiorespiratoire minutieux et rgulier la recherche dventuelles complications. La biopsie musculaire permet dorienter le diagnostic. Si laspect de dystrophie musculaire na rien de spcique, les immunomarquages rvlent une absence ou une diminution franche de la sarcoglycane gamma, la sarcoglycane alpha restant quant elle normale ou lgrement diminue. Les deux autres sarcoglycanes sont en rgle lgrement diminues. Le western blot vient conrmer de manire objective cette constatation visuelle. Les tests gntiques reposent sur les mmes principes que prcdemment. Lorigine ethnique oriente parfois vers une des deux mutations prives, mditerranenne (delD521T) ou tzigane (C283Y), lesquelles sont facilement dtectables. dfaut, un screening complet du gne est souvent ncessaire. Sept autres mutations ont t dcrites dans la littrature ce jour.

Cette myopathie tire plus son intrt du fait de lexistence dun modle animal spontan, le hamster syrien [39], que du nombre de malades concerns (moins dune dizaine ce jour). Des tudes conjointes de linkage sur des familles brsiliennes et une approche par gne candidat ont permis de mettre en vidence des mutations pathognes dans le gne codant pour la sarcoglycane delta, la dernire des sarcoglycanes tre individualise [13, 35, 38]. La clinique ressemble plutt celle dune myopathie de Duchenne. la diffrence de cette dernire, et du modle animal dj cit, il ne semble pas exister de cardiomyopathie en pathologie humaine. Les immunomarquages (effondrement de la sarcoglycane delta, rduction relative des autres sarcoglycanes et lgre diminution de la dystrophine) et la recherche directe de mutations dans le gne sont les mthodes diagnostiques actuelles.
MYOPATHIE DES CEINTURES AVEC DFICIT EN DYSFERLINE (LGMD 2B)

Concept
Cette dystrophie musculaire autosomique rcessive a t initialement rapporte dans une grande famille palestinienne de myopathie des ceintures, avec atteinte proximale, et a ensuite t cartographie sur le chromosome 2p [28]. Il a t clairement dmontr que le gne codant pour la dysferline, lequel se trouvait prcisment dans cette rgion, pouvait donner lieu deux entits morbides diffrentes : cette myopathie des ceintures en particulier (LGMD 2B), mais surtout une autre myopathie, celle-ci distale, dite aussi de Miyoshi [27]. Plus troublante encore fut la constatation, lintrieur dune mme famille ou dune mme communaut endogame, de la coexistence de cas de LGMD et de Miyoshi, et ce malgr la prsence dune mutation identique [24, 56]. Il est donc probable que des gnes modicateurs inuent sur lexpressivit du phnotype.

Pronostic
Il est en gnral moins bon que dans les sarcoglycanopathies alpha. Lexistence de groupes gntiquement homognes de patients fait apparatre une svrit plus grande et un phnotype plus proche de la myopathie de Duchenne que de la myopathie de Becker. La question actuellement pose, et toujours sans rponse, est celle dune possible cardiomyopathie associe. Sarcoglycanopathie bta (LGMD 2E)

Donnes cliniques
Le tableau clinique na rien de vraiment spcique. Il sagit dune atteinte proximale qui, avec le temps, peut se propager des muscles distaux, ou linverse dune atteinte distale type Miyoshi qui peut elle progresser de manire proximale un stade plus tardif. Dans ce contexte, une amyotrophie marque au niveau des loges postrieures de jambe est vocatrice. Il ny a pas datteinte faciale ou pharynge, et on ne rapporte pas de complications cardiorespiratoires.

Gnralits
Des tudes menes chez les Amishs de lIndiana et de Pennsylvanie dans les annes 1990 ont permis la mise en vidence dune autre forme dadhalinopathie secondaire. La moiti des familles de myopathes de cette communaut avaient en effet t exclue du locus LGMD 2A, ce qui laissait supposer lexistence dune htrognit gntique. Des tudes de liaison ultrieures permettaient de dcouvrir un nouveau locus sur le chromosome 4q12, puis une mutation prive (T151A) dans un gne candidat, celui codant pour la sarcoglycane bta [25]. ce jour, une vingtaine dautres mutations ont t rapportes dans la littrature ou dans les bases de donnes [9]. Il semble nanmoins quil sagisse dune pathologie trs rare, notamment en Europe.

Examens complmentaires
linverse des autres formes de myopathie distale (Welander, Markersberry-Udd ou autres), les enzymes musculaires sont toujours trs leves, au moins au dbut. LEMG est myopathique et limagerie musculaire apprcie lexistence ou non dune composante distale surajoute. Cest en fait la biopsie musculaire, et plus particulirement le western blot, qui permet de faire le diagnostic : la dysferline est absente ou franchement rduite. Les tudes gntiques sont actuellement rendues trs difficiles du fait de la taille du gne et de la grande diversit des mutations. On peut esprer que lapproche par DHPLC permettra de saffranchir de ces obstacles techniques dans un avenir proche.

Donnes cliniques
En labsence de grandes sries celles-ci sont parcellaires. Le phnotype est nanmoins proche dune myopathie de Becker avec, dans la forme la plus frquemment rencontre, un dbut des troubles vers 7 ans en moyenne, un dcit proximal peu slectif, des gros mollets, une macroglossie et une volution lente (bien que certains patients perdent la marche prmaturment vers 15 ans). Il ne semble pas exister datteinte cardiaque ou respiratoire.

Physiopathologie
La dysferline est une protine sous-sarcolemmale dont le rle est pour linstant inconnu. Un modle murin spontan existe et reproduit assez dlement la maladie [7].
MYOPATHIE DES CEINTURES AVEC DFICIT EN TLTHONINE (LGMD 2G)

Examens complmentaires
Seule lhistologie permet dvoquer le diagnostic devant la normalit de la dystrophine et la diminution franche du marquage de la sarcoglycane bta sur coupe musculaire. Les autres sarcoglycanes sont diminues, mais un degr moindre. Le diagnostic de ces formes est probablement sous-valu du fait de la non-utilisation en routine des anticorps contre la sarcoglycane bta, au moins en France. La recherche de mutations dans le gne de la sarcoglycane bta nest effectue que par quelques laboratoires trs spcialiss.
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La tlthonine est une protine rcemment dcouverte et exprime prfrentiellement dans le muscle. Par une approche mixte (gne candidat et tudes de liaison), il a t possible de rapporter une

Neurologie

Myopathies des ceintures

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mutation dans le gne qui la code dans une unique grande famille brsilienne dorigine italienne. Son rle prcis est encore inconnu. Le tableau clinique est celui dune atteinte des muscles proximaux, dbutant dans la deuxime dcennie, mais associe une atteinte distale se traduisant par un steppage. Une cardiopathie est note chez la moiti des patients. La perte de la marche survient vers 30 ans en moyenne. On ne rapporte pas de cardiomyopathie ni dautre atteinte associe, notamment intellectuelle. Si la biopsie musculaire montre une atteinte de type dystrophique avec normalit de tous les immunomarquages connus, on retrouve curieusement des vacuoles bordes dont la signication reste ce jour quivoque.
AUTRES LGMD RCESSIVES

dEmery-Dreifuss [53]. Dans les trois grandes familles qui ont servi pour assigner cette affection au locus 1q11-q21 [54], on retrouve la notion dune maladie peu invalidante, dbutant habituellement dans lenfance, avec une atteinte proximale, et surtout une atteinte cardiaque (sous forme de troubles de la conduction ncessitant un pacemaker, ou dune cardiomyopathie dilate un stade plus tardif). la diffrence de la myopathie dEmery-Dreifuss typique, on ne retrouve pas de rtractions tendineuses trs marques, notamment au niveau des coudes et du rachis cervical. Cette parent avec la myopathie dEmery-Dreifuss autosomique dominante a t dnitivement conrme lors de la dcouverte de mutations dans le mme gne morbide, savoir celui codant pour une protine de lenveloppe nuclaire, la lamine A/C [8].
MYOPATHIE DES CEINTURES AUTOSOMIQUE DOMINANTE AVEC DFICIT EN CAVOLINE 3 (LGMD 1C)

On sait dj que la liste des gnes impliqus dans les myopathies des ceintures est loin dtre close. Lexistence dune huitime forme autosomique rcessive (LGMD 2H) est acquise depuis les travaux raliss dans un autre groupe sur une parentle tendue de myopathes huttrites vivant au Manitoba [57]. Il a t possible dtablir chez eux une liaison gntique avec le chromosome 9q3133. Une approche similaire de myopathes tunisiens a t utilise pour cartographier un nouveau gne sur le chromosome 19q (LGMD 2I) [12].

Formes autosomiques dominantes de myopathie des ceintures


Les partisans de lorthodoxie diront que le fait de parler de formes autosomiques dominantes dans la myopathie des ceintures est en totale contradiction avec la classication originelle de Walton et Nattrass. Pour ces auteurs, la seule forme de dystrophie musculaire hrdit autosomique dominante considrer tait, en dehors de la dystrophie myotonique dcrite par Steinert, la myopathie FSH. Ils la distinguaient clairement des myopathies des ceintures. partir des annes 1970, cependant, la littrature a commenc senrichir dobservations de cas familiaux o le phnotype tait cliniquement et histologiquement proche de la myopathie des ceintures classique, mais o manquait le caractre autosomique rcessif. Plus rcemment, la mise au point dun test gntique pour la myopathie FSH a permis de sassurer que ces formes sen diffrenciaient clairement sur le plan molculaire. Dans la classication tablie en 1995 lENMC, il fut ainsi dcid de les intgrer dans la nomenclature LGMD en leur attribuant le chiffre 1 , complt dune lettre alphabtique en fonction des rsultats des diffrentes tudes de liaison.
MYOPATHIE DES CEINTURES AVEC DFICIT EN MYOTILINE (LGMD 1A)

Sous rserve dinventaire, cette myopathie des ceintures ne concerne que quelques familles ou cas sporadiques [30]. Des tudes de liaison ont permis dtablir que le locus, situ en 3p25, tait celui de la cavoline 3, une protine localise dans les replis de la membrane sarcoplasmique mais dont le rle et les rapports avec les protines du complexe li la dystrophine restent encore obscurs [34]. Des tudes de screening systmatique du gne sont en cours, en complment dune analyse immunocytochimique avec des anticorps dirigs contre la cavoline 3.
AUTRES MYOPATHIES DES CEINTURES AUTOSOMIQUES DOMINANTES

Deux autres loci ont t dcouverts pour dautres formes dominantes de LGMD, respectivement sur le chromosome 6q23 (LGMD 1D) et le chromosome 7q (LGMD 1E) [33, 49]. On peut prvoir que dautres localisations surviendront dans un avenir proche, tant la diversit gntique semble grande, l aussi. Le problme est plus dordre nosologique, car on peut se demander dans ce cas prcis ce quil reste du concept de myopathie des ceintures tel quil avait t dni par Walton et Nattrass.

Conduite tenir pratique


Pour le neurologue praticien, cet clatement de la nomenclature et certains revirements nosologiques sont source de difficult. Pour autant, on ne peut plus, en ce dbut de millnaire, se contenter du simple diagnostic de myopathie des ceintures. Il faut aller au-del, si possible jusqu la signature molculaire. Une analyse smiologique ne prenant en compte lge de dbut, la slectivit de latteinte musculaire, lvolution, lorigine ethnique, lvolution de la maladie, et le pattern dexpression de quelques protines-cls suffisent en rgle dmler lessentiel de lcheveau (g 4). Cest dire limportance capitale que revt la pratique dune biopsie musculaire, dans de bonnes conditions de prlvement et de conservation. Dans les cas plus difficiles, quand la clinique est moins parlante, quand le caractre familial manque, ou quand le muscle nest plus tudiable biologiquement, dautres hypothses peuvent tre avances dans le cadre du diagnostic diffrentiel. La disponibilit de tests gntiques ou biochimiques ables pour la plupart dentre elles (SMA [amyotrophin spinal infantile], Steinert, dcit en maltase acide, myopathie FSH, dystrophie musculaire congnitale avec dcit partiel en mrosine, pour ne citer que les plus communment recherches) doit faciliter ce travail dexclusion. Une fois acquise la certitude du diagnostic de myopathie des ceintures, le danger majeur rside ensuite dans ce quil est convenu dappeler la pche au gne . Avec prs de 14 gnes concerns, toutes formes confondues, la palette molculaire est trs tendue et la tentation grande de tester tous ces gnes les uns aprs les autres. Cest en pratique impossible, et de toutes les faons excessivement coteux. Cest dans ce contexte quun dialogue entre le clinicien, le
7

Cest historiquement la premire LGMD dominante avoir t dcrite [19], puis avoir t localise en 1992 sur le chromosome 5 [50]. Cest seulement en 2000 quune mutation dans le gne de la myotiline a nalement pu tre mise en vidence aprs un laborieux travail de clonage positionnel [22]. se rapporter la grande famille princeps dcrite en Virginie puis aux autres cas lis au mme locus, on retient dun point de vue clinique une prdominance des symptmes aux membres infrieurs, un dbut tardif des troubles (vers la n de la deuxime dcennie), une volution lente, et surtout lexistence de troubles phonatoires, signes totalement inhabituels dans le contexte de la myopathie des ceintures classique. On note aussi que lhistologie suggre des aspects un peu atypiques, dont quelques-uns sont rencontrs dans certaines myopathies congnitales nmaline. Ce point est dautant plus important que la myotiline est une protine du sarcomre et non du sarcolemme. Il nest donc pas exclu que cette forme de LGMD fasse lobjet dun reclassement nosologique dans un avenir proche.
MYOPATHIE DES CEINTURES AVEC DFICIT EN LAMINE (LGMD 1B)

Cette dystrophie musculaire, rapporte de faon extensive par lquipe hollandaise de de Visser, prsente des similitudes troublantes avec la forme autosomique dominante de la myopathie

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Myopathies des ceintures


Dficit proximal des ceintures pelvienne et scapulaire CPK, EMG myopathique Pourtour mditerranen ? Tziganes ?

Neurologie

Amish ?

Groupe ethnique/ gographique risque ?

LGMD 2D mutation del521T ? LGMD 2D mutation C283Y ?

Arbre dcisionnel pour les myopathies des ceintures. CPK : cratine phosphokinase ; EMG : lectromyogramme ; RMN : rsonance magntique nuclaire ; SG : sarcoglycanes

LGMD 2E ?

Runionnais, Basque ? Atteinte slective (RMN ou scanner musculaire) ?

LGMD 2A ?
Atteinte cardiaque ? non Biopsie musculaire (formule dystrophique) Immunocytochimie et western blot oui

Si dficit en lamine Autres

LGMD 1B

LGMD 1D, 2C, 2D

Diminution de la calpane en western blot

Anomalie d'une ou de plusieurs des sarcoglycanes

Diminution de la dysferline

Normalit des marqueurs (dystrophine, dysferline, calpane, SG)

tudes gntiques

tudes gntiques

tudes gntiques

tudes gntiques (tude de liaison si possible) +++

LGMD 2A

LGMD 2C

LGMD 2D

LGMD 2E

LGMD 2F

LGMD 2B

LGMD 1A, 1C, 1D, 1E LGMD 2G, 2H, 2I

biochimiste et le biologiste molculaire savre indispensable an de guider lanalyse gntique vers le ou les quelques gnes les plus probablement impliqus. On peut esprer que les puces acide dsoxyribonuclique (ADN) viennent terme rsoudre le problme, mais pour le moment, elles sont un peu (et pour les myopathies des ceintures sentend) du domaine de la science-ction. Faute de perspectives tangibles en matire de thrapies gnique ou cellulaire, force est de constater la primaut du traitement palliatif. Comme dans toutes les dystrophies musculaires, le risque rtractile existe. Les complications orthopdiques sont redouter, surtout chez lenfant en pleine croissance. Ceci est particulirement vrai dans les sarcoglycanopathies svres et prcoces. Une kinsithrapie rgulire, associe ou non un appareillage orthopdique selon le cas, est indispensable et permet souvent de retarder la perte de la marche. Lautre grand volet thrapeutique concerne les complications cardiaques dont on a vu quelles pouvaient mailler lvolution de certaines des myopathies des ceintures (LGMD 1B, 1D ou 2D). Les indications de pacemaker doivent tre larges en cas de troubles de la conduction, et en cas de dysfonction myocardique svre on peut discuter au cas par cas de lintrt dune transplantation cardiaque, linstar de ce qui a pu tre propos dans certains cas de myopathie de Becker.

La prvention repose sur un conseil gntique qui se doit l aussi dtre le plus prcis possible. Le pralable rside dans la connaissance prcise du gne en cause, et ceci est, comme nous lavons vu, parfois difficile raliser. Certaines de ces affections, dans leurs formes les plus invalidantes, peuvent faire lobjet dun diagnostic prnatal, en sachant quil sagit chaque fois dune dcision individuelle. Les thrapies gnique ou cellulaire nen sont quau stade exprimental [20, 23]. Elles sappuient sur des modles animaux spontans ou crs en laboratoire [51]. Les essais chez lhomme sont trs prliminaires et se heurtent des problmes de faisabilit et de toxicit potentielle car ils font appel pour linstant des vecteurs essentiellement viraux. Un espoir nouveau rside dsormais dans les vertus thrapeutiques de certaines cellules souches de la moelle osseuse dont le caractre pluripotent fait lobjet dintenses travaux de recherche [21].

Remerciements. Au professeur Jean-Claude Kaplan et France Leturcq pour leurs conseils et leur relecture attentive de ce manuscrit.

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