See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/363070276

Rein et agents anticancéreux

Article · December 2021

CITATIONS READS

0 295

4 authors:

Nadia Kabbali Basmat Amal Chouhani

Centre Hospitalier Universitaire Hassan II Sidi Mohamed Ben Abdellah University
65 PUBLICATIONS 89 CITATIONS 48 PUBLICATIONS 45 CITATIONS

SEE PROFILE SEE PROFILE

G. El Bardai Tarik Sqalli Houssaini

51 PUBLICATIONS 57 CITATIONS
Faculty of Medicine, Pharmacy, and Dentistry of Fez
273 PUBLICATIONS 1,063 CITATIONS
SEE PROFILE
SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Tarik Sqalli Houssaini on 29 August 2022.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 Mises au point

Rein et agents anticancéreux

Kidney and anticancer agents

N. KABBALI*, BA. CHOUHANI, G. EL BARDAI, T. SQALLI HOUSSAINI
kabbalinadia@gmail.com

Service de Néphrologie, Hémodialyse et Transplantation, CHU Hassan II, Fès. Maroc

Laboratoire d’Epidémiologie et de Recherche en Science de la Santé, Faculté de Médecine, de Pharmacie et de Médecine Dentaire,
Université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fès. Maroc

Résumé
La néphrotoxicité des agents anticancéreux est de plus en plus rencontrée dans la pratique
clinique, de telle sorte que le sous-domaine de “l’onco-néphrologie” a émergé. Cette toxicité
peut toucher le glomérule, les tubules, l’interstitium ou la microcirculation rénale via différents
mécanismes, avec des manifestations allant d’une élévation asymptomatique de la créatinine
sérique, à des troubles hydro-électrolytiques plus ou moins sévères, voir une insuffisance rénale
avancée nécessitant la dialyse. L’avènement des nouvelles molécules en oncologie, notamment
les thérapies ciblées et l’immunothérapie, a entraîné une amélioration de la survie des patients
par rapport à la chimiothérapie standard. Les toxicités rénales de ces agents anticancéreux sont
de plus en plus reconnues et sont variables selon la cible thérapeutique visée. D’autre part,
les reins représentent également une voie d’élimination majeure pour de nombreux agents
anticancéreux, et l’insuffisance rénale peut entrainer un retard d’élimination et une toxicité
systémique accrue. Ainsi, de nombreux médicaments nécessitent un ajustement posologique
lorsqu’ils sont administrés dans un contexte d’insuffisance rénale. Cet article passe en revue
la toxicité rénale des agents anticancéreux les plus fréquemment utilisés, tels que les sels de
platine, le méthotrexate et la gemcitabine, ainsi que la néphrotoxicité liée à des molécules plus
récentes dans le cadre des thérapies ciblées ou de l’immunothérapie.
Mots clés : Néphrotoxicité ; chimiothérapie ; thérapie ciblée ; immunothérapie

Revue Marocaine de Néphrologie

268 Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
 Abstract
Nephrotoxicity from cancer therapies is increasingly encountered inclinical practice, such
that the subfield of “onco-nephrology” has emerged. This toxicity can affect the glomerulus,
tubules, interstitium, or renal microvasculature via different mechanisms, with clinical
manifestations that range from an asymptomatic elevation of serum creatinine and electrolyte
disorders to acute kidney injury requiring dialysis. The advent of new molecules oncology
including targeted therapies and immunotherapy, has resulted in improved patient survival
over standard chemotherapy. The renal toxicities of these anticancer agents are more and
more recognized and vary according to the targeted therapeutic target. The kidneys are also
a major elimination pathway for many antineoplastic drugs and their metabolites, and kidney
impairment can result in delayed drug excretion and metabolism of chemotherapeutic agents,
and increased systemic toxicity. Many drugs require dose adjustment when administered in
the setting of kidney insufficiency. This review article discusses the renal toxicity associated
with the most frequently used anti-cancer agents, such as platinum agents, methotrexate and
gemcitabine, as well as nephrotoxicity linked to newer molecules as part of targeted therapies
or immunotherapy.
Keywords: Nephrotoxicity; chemotherapy; targeted therapies; immunotherapy

Introduction potentiellement néphrotoxiques étaient utilisés dans

La néphrotoxicité liée à la chimiothérapie a toujours
été un domaine important pour le néphrologue. En
effet, le nombre d’agents causant des lésions rénales
ou des troubles électrolytiques et acido-basiques
a considérablement augmenté. En plus des agents
conventionnels, l’émergence de thérapies ciblées
et de l’immunothérapie a augmenté les cas de
néphrotoxicité induite par les agents anticancéreux. En
outre, il est essentiel de comprendre le métabolisme
rénal et l’excrétion de ces médicaments pour garantir
l’efficacité tout en évitant ou du moins en réduisant
la toxicité, en particulier dans le cadre d’une maladie
rénale aiguë ou chronique.
La néphrotoxicité des agents anticancéreux se
présente souvent sous la forme d’une insuffisance
rénale aigüe (nécrose tubulaire aigüe, néphrite
interstitielle aigüe, …). D’autres manifestations plus
subtiles (troubles acido-basiques, troubles hydro-
électrolytiques, anomalies du sédiment urinaire, …),
sont parfois méconnus, ce qui rend l’incidence de la
néphrotoxicité des agents anticancéreux difficile à
déterminer. Une étude a estimé que des médicaments
80 % des cures de chimiothérapie [1].
Cet article passe en revue la toxicité rénale des agents
anticancéreux les plus fréquemment utilisés, tels que les
sels de platine, le méthotrexate et la gemcitabine, ainsi
que la néphrotoxicité liée à des molécules plus récentes
dans le cadre des thérapies ciblées ou de l’immunothérapie.
Facteurs de risque de néphrotoxicité
Plusieurs facteurs peuvent potentialiser l’atteinte
rénale et contribuer au potentiel néphrotoxique des
médicaments anticancéreux. Ceux-ci inclus :
• L’hypovolémie due à des pertes externes ou à une
séquestration liquidienne (ascite ou œdème). C’est
l’un des facteurs les plus courants contribuant
au potentiel néphrotoxique des médicaments
antinéoplasiques.
• L’utilisation concomitante de médicaments néphro-
toxiques (aminoglycosides, anti-inflammatoires
non stéroïdiens, …) ou des produits de contraste
iodés, ou encore des médicaments modifiants
l’hémodynamique glomérulaire.

Revue Marocaine de Néphrologie

269
Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
 Mises au point
• L’obstruction des voies urinaires secondaire à la
tumeur sous-jacente.
•
L a présence d’une insuffisance rénale pré-
existante, liée à d’autres comorbidités, liée à l’âge,
idiopathique, ou liée au cancer lui-même.
D’autres facteurs de risque existent et sont
spécifiques à certaines molécules. Pour le cisplatine
par exemple, une vitesse de perfusion trop élevée, le
tabagisme et l’hypo-albuminémie constituent des
facteurs de risque de néphrotoxicité [2].
Agents de chimiothérapie
conventionnelle
Agents alkylants
Cyclophosphamide
L’hyponatrémie est le trouble le plus fréquemment
rencontré lors de l’utilisation du cyclophosphamide,
surtout avec des doses élevées par voie intra-veineuse
(30 à 50 mg/kg ou 6 g/m²). L’hyponatrémie est due
à une hyperstimulation de l’hormone antidiurétique
(syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique ou SIADH) altérant la capacité du
rein à excréter l’eau [3]. Les nausées induites par
la chimiothérapie peuvent également jouer un rôle
contributif, car les nausées sont un puissant stimulant
de la libération de l’hormone antidiurétique.
Ceci est également favorisé par les protocoles
de réhydratation des patients en prévention de
la cystite hémorragique [4]. La nécessité d’une
réduction de la dose de cyclophosphamide chez les
patients présentant une insuffisance rénale pré-
existante est controversée. L’adaptation de la dose
n’est pas recommandée par plusieurs auteurs citant
le manque d’association entre la fonction rénale
et la clairance du cyclophosphamide ou la toxicité
hématologique [5]. En revanche, d’autres suggèrent
la nécessité d’un ajustement de la dose en raison
de la modification de la pharmacocinétique lors de
l’insuffisance rénale [6]. Le cyclophosphamide est
modérément hémodialysable, il est préférable de
l’administrer après la séance d’hémodialyse. Chez
Revue Marocaine de Néphrologie
270 Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
les patients en dialyse péritonéale, certains auteurs
suggèrent une réduction de dose de 25 % [7].
Ifosfamide
L’ifosfamide est un agent alkylant utilisé dans
certains cancers comme le sarcome, le cancer
des testicules et certaines formes de lymphome.
Comme pour le cyclophosphamide, la principale
toxicité urologique est la cystite hémorragique.
Un SIADH peut aussi être mis en évidence.
L’ifosfamide peut également entrainer une
dysfonction tubulaire proximale de type syndrome
de Fanconi, caractérisée par l’excrétion urinaire
disproportionnée de glucose, de phosphate, de
bicarbonate et d’acides aminés. Cette complication
reste rare chez les adultes et est fréquemment
réversible. L’insuffisance rénale pré-existante est un
facteur de risque de néphrotoxicité de l’ifosfamide,
de même qu’une dose cumulée supérieure à
90 g/m² et l’exposition préalable au cisplatine.
Des recommandations pour la réduction de la dose
en fonction de la fonction rénale sont disponibles
auprès de groupes d’experts, bien qu’elles diffèrent
sensiblement [5, 7]. L’ifosfamide est dialysable et
doit être administré après la séance d’hémodialyse
avec une réduction de dose de 50 %. Une réduction
de dose de 50 % est également suggérée pour les
patients sous dialyse péritonéale [8].
Melphalan
Le melphalan est un agent alkylant qui est utilisé
principalement dans le traitement du myélome
multiple. Il peut également être responsable d’un
SIADH. Bien que le médicament soit principalement
métabolisé par le foie, 10 à 30 % sont excrétés
sous forme inchangée dans les urines. La plupart
des auteurs recommandent la réduction de la dose
du melphalan de 25 % pour les clairances entre
10 et 50 ml/min et de 50 % pour les clairances
inférieures à 10 ml/min [7, 9]. Le melphalan est
dialysable. Certains recommandent d’administrer
la moitié de la dose habituelle après dialyse chez
les patients en hémodialyse et chez ceux en dialyse
péritonéale [9].
Les antimétabolites
Gemcitabine
La gemcitabine est un antimétabolite pyrimidique
utilisé dans le traitement d’un certain nombre de
tumeurs malignes (pancréas, poumon, sein, vessie). La
principale forme de néphrotoxicité de la gemcitabine
est la microangiopathie thrombotique (MAT). L’arrêt
du médicament est de mise. L’incidence de la MAT
sous gemcitabine varie de 0,015 à 1,4 %, elle serait plus
importante lorsque la dose cumulée est supérieure à
20 g/m² [10], ou lorsque la cure est précédée par un
traitement à base de mitomycine [11]. Chez les patients
en hémodialyse, les recommandations suggèrent que
la séance soit réalisée 6 à 24 heures après la cure de
gemcitabine [11]. Il n’y a pas de données disponibles en
dialyse péritonéale.
Hydroxyurée
L’hydroxyurée est habituellement utilisée dans le
traitement de la leucémie myéloïde chronique et
chez les drépanocytaires pour réduire la fréquence
des crises douloureuses et le recours aux transfusions
sanguines. Environ 40 à 50 % du médicament est
excrété par voie rénale [12], et des réductions de la
dose sont nécessaires chez les patients présentant
une dysfonction rénale. Les recommandations des
groupes d’experts sont variables, mais la plupart
suggèrent une diminution de dose de 50 % si la
clairance est entre 60 et 10 ml/min, et une réduction
de 50 à 80 % de la dose si la clairance est inférieure
à 10 ml/min et chez les dialysés (hémodialyse ou
dialyse péritonéale) chez qui le médicament devra
être prescrit après la séance d’hémodialyse [7, 9].
Méthotrexate
Le méthotrexate est un antagoniste des folates
qui inhibe la dihydrofolate réductase. Son activité
anti-tumorale est très large, ce qui en fait une
molécule de choix dans de nombreux protocoles
en oncologie. Ses propriétés anti-inflammatoires et
immunomodulatrices permettent également son
utilisation dans d’autres spécialités telles que la
rhumatologie, la dermatologie, … Le méthotrexate
est excrété à plus de 90 % de façon inchangée dans
les urines. A des doses inférieures à 0,5 à 1,0 g/m²,
le méthotrexate n’est généralement pas associé
à une toxicité rénale, sauf en cas de dysfonction
rénale sous-jacente. En revanche, le méthotrexate
intraveineux à forte dose (1 à 15 g/m²) peut précipiter
dans les tubules et induire des lésions tubulaires
(néphropathie cristalline). Ce risque est d’autant
plus important que le patient est hypovolémique,
que le pH urinaire est bas (le méthotrexate est peu
soluble en milieu acide), et que la concentration
plasmatique de méthotrexate est élevée. Les
mesures préventives incluent une pré-hydratation
d’au moins 2,5 à 3,5 l/m²/jour, à commencer entre
4 et 12 h avant la perfusion de méthotrexate. Le
recours au furosémide est parfois nécessaire afin
d’augmenter le débit urinaire. Afin de réduire la
précipitation du méthotrexate, l’alcalinisation
des urines par la perfusion de soluté bicarbonaté
est également recommandée [13]. L’utilisation
d’acide folinique (leucovorine) contribue à réduire
la toxicité systémique sur les cellules saines sans
avoir d’effet sur l’élimination du méthotrexate,
et ceci, en entrant en compétition avec lui pour
les mêmes processus de transport à l’intérieur de
la cellule. Il est administré à partir de 24 heures
après le méthotrexate afin de ne pas neutraliser les
effets antitumoraux de ce dernier, ceci est appelé
“sauvetage folinique” ou “Leucovorin rescue”
[14]. Lorsque l’insuffisance rénale aigüe liée au
méthotrexate est déjà installée, en plus des mesures
suscitées, des doses plus importantes de leucovorine
seront indiquées et la glucarpidase (carboxypeptidase
G2) peut être envisagée [15]. L’hémodialyse, en utilisant
des débits sanguins élevés avec un dialyseur à haut
flux, peut éliminer le méthotrexate [16]. Cependant, le
recours à l’hémodialyse ne sera envisagé que lorsque
l’insuffisance rénale aigüe est sévère et anurique, à
cause de l’effet rebond de la concentration plasmatique
en méthotrexate après la dialyse, ainsi qu’aux
complications inhérentes à la dialyse (thrombopénie,
hémorragie, infection, hypokaliémie, …).
Lorsqu’il existe une insuffisance rénale préalable à
l’administration du méthotrexate, une réduction
des doses est nécessaire. Les protocoles ne sont pas
uniformes, mais la plupart des experts suggèrent une
réduction de 25 % lorsque la clairance de créatinine
est entre 50 et 60 ml/min, et de 50 % lorsque la
Revue Marocaine de Néphrologie
271
Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
 Mises au point
clairance est entre 15 et 50 ml/min. L’administration
du médicament étant déconseillée lorsque la
clairance est inférieure à 15 ml/min [5, 7].
Pémetrexed
Le pémetrexed est un analogue de l’acide folique
inhibant préférentiellement la réplication des
cellules cancéreuses. Il est utilisé dans le traitement
du mésothéliome pleural et du cancer bronchique
non à petites cellules. Il est principalement excrété
sous forme inchangée par le rein. La figure 1 montre
le mécanisme de néphrotoxicité tubulaire [11].
Figure 1 : Mécanisme de la néphrotoxicité du Pémetrexed (Pmx), adapté
d’après Perazella MA [11]
Le pémetrexed entre à l’intérieur de la cellule tubulaire proximale via le
transporteur de folate réduit (RFC) au niveau de la membrane basolatérale, et via
le récepteur α du folate (FR- α) au niveau de la membrane apicale. A l’intérieur de
la cellule, il est polyglutamylé, induisant une augmentation des concentrations
intracellulaires d’une part (car il ne peut plus être transporté hors de la cellule),
une inhibition des enzymes du métabolisme du folate et une altération de la
synthèse cellulaire d’ARN/ADN d’autre part, entrainant de ce fait une tubulopathie
et une insuffisance rénale aigüe.
Pmx-glt : pemetrexed polyglutamylé
Bien que ses principaux effets indésirables soient
la myélosuppression et la neutropénie, une
insuffisance rénale aigüe réversible est reportée
avec un traitement à forte dose (600 mg/m²). La
néphrotoxicité au pémetrexed peut également
se révéler par une acidose tubulaire rénale, une
Revue Marocaine de Néphrologie
272 Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
néphrite interstitielle aiguë, ou un diabète insipide
néphrogénique [17]. Un ajustement de la dose n’est
pas nécessaire chez les patients dont la clairance de
créatinine est supérieure à 45 ml/min [18].
Les antibiotiques anti-tumoraux
Anthracyclines et substances apparentées
Les anthracyclines, comme la daunorubicine et
la doxorubicine, sont des inhibiteurs de la topo-
isomérase II avec un large spectre d’activité
antitumorale. Elles ont été liées à l’apparition de
cas de syndrome néphrotique (lésions glomérulaires
minimes, hyalinose segmentaire et focale,
glomérulopathie collapsante) [19]. La doxorubicine
liposomale pégylée a également été associée à des cas
de micro-angiopathie thrombotique et d’insuffisance
rénale aigüe [20, 21]. Les anthracyclines sont
excrétées majoritairement par la bile, et à moindre
mesure par le rein. De ce fait, la plupart des auteurs
ne recommandent aucun ajustement des doses chez
l’insuffisant rénal, même au stade de dialyse, le
médicament devant être administré après la séance
d’hémodialyse [7].
Mitomycine
Un certain nombre de cas de micro-angiopathie
thrombotique sont survenus chez des patients
ayant reçu la mitomycine, mais la relation cause–
effet n’est pas clairement établie, car la mitomycine
est souvent prescrite en association à d’autres
agents anticancéreux [22]. Moins de 20 % de la
mitomycine est excrétée dans les urines [5], elle
peut donc être administrée aux patients atteints
d’insuffisance rénale, avec une surveillance étroite
de la fonction rénale. Les recommandations diffèrent
pour la réduction de la dose dans le contexte
d’une insuffisance rénale pré-existante, Aronoff
recommande une réduction de dose de 25 % chez les
patients dont la clairance de créatinine est inférieure
à 10 ml/min [7].
Les sels de platine : le cisplatine
Le cisplatine est l’un des médicaments anti-
néoplasiques les plus utilisés, mais aussi l’un des
 plus néphrotoxiques, limitant ainsi la dose [2]. La
néphrotoxicité peut se manifester par une insuffisance
rénale aigüe, une micro-angiopathie thrombotique,
une hypomagnésémie, ou une tubulopathie proximale
(Figure 2).
Figure 2 : Mécanisme de la néphrotoxicité du Cisplatine, adapté d’après
Perazella MA [11]
Le cisplatine pénètre dans les cellules par les transporteurs de cations organiques
(OCT) et, lorsqu’il s’accumule dans les cellules, il provoque des lésions cellulaires par
le biais de multiples mécanismes. L’apoptose et la nécrose des cellules tubulaires en
résultent et provoquent une tubulopathie et une insuffisance rénale aigüe.
CDKs : kinases dépendantes des cyclines ; MAPK : protéines kinases activées par des
agents mitogènes ; MRP : protéine de multirésistance aux médicaments ; NaDC :
sodium dicarboxylate ; OAT : transporteur des anions organiques ; P53 : protéine 53 ;
Pgp : glycoprotéine ; ROS : radicaux oxygénés libres
Pour prévenir cette néphrotoxicité, il est recommandé
de prescrire une bonne réhydratation à base de
solution saline isotonique intraveineuse pour
induire une diurèse avant et après l’administration
de cisplatine [2]. Un des protocoles proposés est
d’administrer par voie intraveineuse au cours des deux
à trois heures avant la cure 1.000 ml de solution saline
isotonique plus 20 mEq de chlorure de potassium
et 2 g de sulfate de magnésium. Ensuite, administrer
500 ml au cours des deux heures après la cure, pour
maintenir un débit urinaire d’au moins 100 ml/
heure pendant deux heures avant et deux heures
après l’administration du médicament [2]. Un
certain nombre d’agents chimioprotecteurs ont été
proposés sans montrer de réelle éfficacité (amifostine,
thiosulfate de sodium, N-acétylcystéine, théophylline,
Glycine, …) [23]. Chez les patients à haut risque, d’autres
platines comme le carboplatine et l’oxalaplatine
peuvent être utilisés en raison de leur profil moins
néphrotoxique par rapport au cisplatine [24]. Chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sous-jacente, il
faut éviter au maximum l’administration du cisplatine,
sauf s’il n’y a pas d’alternative thérapeutique et que
le pronostic vital est en jeu, avec une réduction des
doses de 25 à 50 % lorsque la clairance est inférieure à
50 ml/min [5, 7]. Bien que les données disponibles
soient rares et qu’elles soient surtout basées sur des cas
cliniques rapportés, des protocoles de chimiothérapie
incluant le cisplatine ont été administrés avec succès
à des patients en hémodialyse chronique. Les auteurs
suggèrent une réduction de dose de 50 à 75 % avec
l’administration du médicament après la séance
d’hémodialyse. Une réduction de dose de 50 % est
également recommandée pour les patients en une
dialyse péritonéale [7].
Les thérapies ciblées
L’avènement des nouvelles molécules en oncologie,
notamment les thérapies ciblées, a entraîné une
amélioration de la survie des patients par rapport à
la chimiothérapie standard. Bien que manifestement
efficaces, ces médicaments ont des effets rénaux
indésirables bien définis et dose-dépendants.
L’hypertension artérielle et la protéinurie sont souvent
observées, mais une protéinurie néphrotique et/
ou une insuffisance rénale aigüe peuvent également
se développer. Globalement, l’insuffisance rénale
aigüe induite par les agents ciblés est nettement
moins fréquemment observée qu’avec l’utilisation
de la chimiothérapie cytotoxique, et a souvent une
origine multifactorielle [25]. Une micro-angiopathie
thrombotique est également possible lorsque la molécule
ciblée interfère avec l’homéostasie endothéliale [26].
Le tableau I résume la néphrotoxicité des principaux
traitements ciblés. La figure 3 résume l’expression rénale
des différents protéines/récepteurs ainsi que les toxicités
rénales associées à cette nouvelle classe de thérapies
ciblées.
Revue Marocaine de Néphrologie
273
Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
 Mises au point

Tableau I : Toxicités rénales des thérapies ciblées [25]

L’immunothérapie
Traitement Toxicité rénale
Rétention hydrique L’immunothérapie a révolutionné le traitement du
Troubles ioniques : hypomagnésémie, hypokaliémie cancer en ciblant le système immunitaire plutôt que
Anti-EGFR
Glomérulopathie : LGM, GEM, IgA, glomérulonéphrite à dépôts
de CI le cancer. Aussi appelée thérapie biologique, elle
HTA est basée sur une inhibition du point de contrôle
Troubles ioniques : hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie immunitaire avec deux cibles thérapeutiques : le
Anti-HER 2
IRA : Syndrome cardio-rénal, syndrome de lyse tumorale
Néphrotoxicité fœtale réversible, oligo-hydramnios CTLA-4 et le PD-1 (et son ligand PD-L1). L’objectif est
Troubles ioniques : Hypokaliémie, hyponatrémie de restaurer l’activation du système immunitaire,
Syndrome de Fanconi dirigée vers les cellules tumorales. Ces agents sont
Inhibiteurs BRAF IRA : Fausse élévation de la créatinine par compétition inhibitrice,
appelés inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
NTA, NIA immunoallergique
Protéinurie néphrotique La réponse immunitaire robuste générée par les
HTA inhibiteurs du point de contrôle immunitaire est
Inhibiteurs MEK
IRA et hyponatrémie en cas d’association tramétinib + dabrafénib compliquée par un certain nombre d’effets auto-
Troubles ioniques immuns indésirables, notamment la dermatite, la
IRA : Fausse élévation de la créatinine par compétition inhibitrice,
Inhibiteurs ALK colite, la pneumonie et diverses endocrinopathies.
NTA, NIA immunoallergique
Formation et progression de kystes rénaux Les toxicités liées à l’immunothérapie impliquent
Troubles ioniques également les reins [27]. L’incidence de la
HTA, protéinurie
Microangiopathie thrombotique néphrotoxicité liée aux inhibiteurs du point de
Anti-VEGF
Glomérulopathie : LGM, HSF collapsante, IgA, glomérulonéphrite contrôle immunitaire a été recherchée dans les
proliférative
NIA
données des essais cliniques de phase 2/3. Sur
un total de 3695 patients, l’incidence globale de
LGM : lésions glomérulaires minimes ; GEM : glomérulonéphrite extra-
membraneuse ; CI : complexes immuns ; HTA : hypertension artérielle ; IRA : l’insuffisance rénale aigüe était de 2,2 % [28]. Le
insuffisance rénale aigüe ; NTA : nécrose tubulaire aigüe ; NTI : néphrite mécanisme de la toxicité rénale reste mal étiqueté,
interstitielle aigüe ; HSF : hyalinose segmentaire et focale
mais il existe des explications potentielles (Figure 4).

Figure 4 : Mécanismes potentiels de toxicité rénale induite par un inhibiteur

Figure 3 : Localisation rénale des protéines/récepteurs cibles et toxicités
rénales des différents inhibiteurs [25]
ALK : kinase lymphome anaplasique ; BRAF : B-fibrosarcome à accélération
rapide ; EGFR : récépteur du facteur de croissance épidermique ; HER-2 : facteur
de croissance épidermique humain-2 ; ITK : inhibiteur de la tyrosine kinase ; VEGF :
facteur de croissance endothélial vasculaire
du point de contrôle immunitaire [27]
A : Les cellules T reconnaissent l’Ag médicamenteux après le blocage du récepteur
PD-1 induisant une perte de tolérance au médicament associée à une IRA. B : les
cellules T reconnaissent un Ag rénal hors cible après le blocage du récepteur PD-1
induisant une IRA. C : génération d’auto-anticorps anti-tissue rénal. D: augmentation
des cytokines pro-inflammatoires dans le tissu rénal

Revue Marocaine de Néphrologie

274 Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022
 Perspectives dans la prédiction de
la néphrotoxicité médicamenteuse
La meilleure approche pour éviter ou réduire la
néphrotoxicité médicamenteuse serait d’en faire
précocement le diagnostic. D’énormes efforts sont
dédiés au développement de biomarqueurs et de
meilleurs modèles prédictifs de néphrotoxicité. La
première approche futuriste repose sur des micro-ARN,
une classe d’ARNs non codants qui régule plus de 50 %
des gènes codant pour les protéines au niveau post-
transcriptionnel. Ils sont donc impliqués dans presque
tous les processus physiologiques et pathologiques, et en
raison de leur fonction intracellulaire et de leur présence
dans les biofluides, les mi-ARNs pourraient contribuer
de manière significative à la gestion de la néphrotoxicité
non seulement comme cibles d’intervention, mais
également comme biomarqueurs potentiels [29].
La deuxième approche futuriste repose sur la
technologie du rein sur puce “Kidney-on-a-chip”. Il
s’agit d’un système in vitro permettant de reproduire
le microenvironnement en 3D. Ainsi un “rein sur puce”
pourrait imiter les propriétés structurelles, mécaniques,
de transport, d’absorption et physiologiques du rein
humain [30].
Conclusion
Les voies thérapeutiques anticancéreuses ne cessent
de se développer, permettant d’améliorer le pronostic
de ces malades au prix de l’apparition de nombreux
effets secondaires, notamment rénaux, qu’il faut savoir
prévenir et rechercher afin d’améliorer la tolérance et
minimiser la néphrotoxocité, d’autant plus que la morbi-
mortalité associée à l’insuffisance rénale aiguë reste très
élevée, particulièrement chez les patients d’oncologie.
Conflit d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt.
Références
1- Launay-Vacher V et al. Prevalence of Renal Insufficiency in cancer patients
and implications for anticancer drug management. Cancer. 2007;110(6):1376–84.
2- Crona DJ et al. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-
Induced Nephrotoxicity. Oncologist. 2017;22(5):609–19.
3- Bode U et al. Studies on the antidiuretic effect of cyclophosphamide: vasopressin
release and sodium excretion. Med Pediatr Oncol. 1980;8(3):295–303.
View publication stats
4- Bressler RB, Huston DP. Water intoxication following moderate-dose
intravenous cyclophosphamide. Arch Intern Med. 1985;145(3):548–9.
5- Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing
guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev. 1995;21(1):33–64.
6- Haubitz M et al. Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements
in patients with renal insufficiency. Kidney Int. 2002;61(4):1495–501.
7- Aronoff GR et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines
for Adults and Children. 5th ed. Philadelphia, PA: American College of
Physicians– American Society of Internal Medicine; 2007.
8- Latcha S et al. Ifosfamide may be safely used in patients with end stage renal
disease on hemodialysis. Sarcoma. 2009;2009:575629.
9- Golightly LK et al. Renal pharmacotherapy: Dosage adjustment of
medications eliminated by the kidneys. Springer New York. 2013:1–752.
10- Saif MW et al. Thrombotic microangiopathy associated with gemcitabine:
Rare but real. Expert Opinion on Drug Safety. 2009;8(3):257–60.
11- Perazella MA. Onco-nephrology: Renal toxicities of chemotherapeutic
agents. Clin JAm Soc Nephrol. 2012;7(10):1713–21.
12- Wiczling P et al. Population pharmacokinetics of hydroxyurea for children
and adolescents with sickle cell disease. J Clin Pharmacol. 2014;54(9):1016–22.
13- Widemann BC. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity.
Oncologist. 2006;11(6):694–703.
14- Flombaum CD et al. Management of Patients with Acute Methotrexate
Nephrotoxicity with High-Dose Leucovorin. Pharmacotherapy. 2018;38(7):714-24.
15- Widemann BC. Practical considerations for the administration of
glucarpidase in high-dose methotrexate (HDMTX) induced renal dysfunction.
Pediatr Blood Cancer. 2015;62(9):1512–3.
16- Saland JM et al. Effective removal of methotrexate by high-flux
hemodialysis. Pediatr Nephrol. 2002;17(10):825–9.
17- Vootukuru V et al. Pemetrexed-induced acute renal failure, nephrogenic
diabetes insipidus, and renal tubular acidosis in a patient with non-small cell
lung cancer. Med Oncol. 2006;23(3):419–22.
18- Mita AC et al. Phase I and pharmacokinetic study of pemetrexed
administered every 3 weeks to advanced cancer patients with normal and
impaired renal function. J Clin Oncol. 2006;24(4):552–62.
19- Mohamed N et al. Collapsing glomerulopathy following anthracycline
therapy. Am J Kidney Dis. 2013;61(5):778–81.
20- Shavit L et al. Pegylated liposomal doxorubicin and renal thrombotic
microangiopathy: An under-recognized complication of prolonged treatment
for ovarian cancer. Kidney International. 2013;85:213.
21- Carron PL et al. Nephrotic syndrome and acute renal failure during
pegylated liposomal doxorubicin treatment. Hemodial Int. 2014;18(4):846–7.
22- El-Ghazal R et al. Mitomycin-C-induced thrombotic thrombocytopenic
purpura/hemolytic uremic syndrome: Cumulative toxicity of an old drug in a
new era. Clin Colorectal Cancer. 2011;10(2):142–5.
23- Benoehr P et al. Nephroprotection by theophylline in patients with cisplatin
chemotherapy: a randomized, single-blinded, placebo-controlled trial. J Am
Soc Nephrol. 2005;16(2):452–8.
24- Oun R et al. The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: A
review for chemists. Dalton Transactions. 2018;47(19):6645-53.
25- Izzedine H. Toxicités rénales des thérapies ciblées en oncologie : Renal
toxicities of targeted therapies in oncology. Nephrol Ther. 2020;16(1):1-8.
26- Valérioa P et al. Thrombotic microangiopathy in oncology – a review.
Translational Oncology. 2021;14(7):101081.
27- Perazella MA, Shirali AC. Nephrotoxicity of Cancer Immunotherapies:
Past, Present and Future. J Am Soc Nephrol. 2018;29(8):2039–52.
28- Cortazar FB et al. Clinicopathological features of acute kidney injury
associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int. 2016;90(3):638–47.
29- Pavkovic M, Vaidya VS. MicroRNAs and drug-induced kidney injury.
Pharmacol Ther. 2016;163:48–57.
30- Wilmer MJ et al. Kidney-on-achip technology for drug-induced
nephrotoxicity screening. Trends Biotechnol. 2016;34(2):156–70.
Revue Marocaine de Néphrologie
275
Volume 1 - N°4 / Déc 2021 - Fév 2022