16-530-J-10

Atteintes hépatiques toxiques

professionnelles
F. Testud

Le foie est le principal organe de détoxification des médicaments et des substances chimiques de
l’environnement, professionnel et général. Comme les atteintes médicamenteuses, les hépatopathies
toxiques sont – sauf exception – non spécifiques, pouvant reproduire pratiquement toute la pathologie
hépatique : cytolyse (de l’élévation asymptomatique des transaminases à l’hépatite fulminante), choles-
tase, stéatose, cancer, etc. Les atteintes hépatiques aiguës cytolytiques sont maintenant exceptionnelles :
les molécules qui en étaient responsables, essentiellement des hydrocarbures halogénés subissant une
activation métabolique, ont vu leurs usages interdits ou très fortement restreints dans les pays occiden-
taux. On ne les rencontre pas dans les solvants usuels, et très peu de salariés français y sont exposés.
Il existe par ailleurs quelques substances à l’origine d’atteintes cytolytiques aiguës dont le mécanisme
n’apparaît pas uniquement dose-dépendant, mais possiblement immunologique. Concernant les effets à
long terme, la responsabilité de l’exposition professionnelle aux solvants organiques dans la constitution
d’une stéatose hépatique n’est à ce jour pas établie. Il en est de même pour les molécules induisant
expérimentalement la prolifération des peroxysomes. À l’exception du chlorure de vinyle monomère et
de l’arsenic, non traités ici car faisant l’objet de monographies spécifiques, très peu de substances chi-
miques ont un pouvoir cancérogène hépatique démontré chez l’homme exposé en milieu de travail. Les
tests biologiques hépatiques (dosage de l’activité sérique des transaminases, de la phosphatase alca-
line, éventuellement de la ␥-glutamyl-transpeptidases [GT]) doivent être réservés aux salariés réellement
exposés à des substances dont l’hépatotoxicité est avérée. Dans la majorité des situations de travail, une
surveillance biométrologique de l’exposition est bien plus utile.
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Mots-clés : Hépatotoxicité ; Métabolites réactifs ; Hydrocarbures halogénés ; Diméthylformamide ;

Stéatose hépatique ; Mélanges de solvants ; Inducteurs de peroxysomes ; Cancer du foie ;
Cholangiocarcinome ; 1,2-dichloropropane

Plan cellules assurent l’essentiel du métabolisme des médicaments et

des substances chimiques de l’environnement, professionnel et
■ Introduction 1 général. Comme les atteintes médicamenteuses, les hépatopa-
thies toxiques sont – sauf exception – non spécifiques, pouvant
■ Atteintes hépatiques aiguës 2 reproduire l’ensemble de la pathologie hépatique : cytolyse (de
Atteintes hépatiques aiguës cytolytiques 2 l’élévation asymptomatique des transaminases à l’hépatite ful-
Atteintes hépatiques aiguës cholestatiques 5 minante), cholestase, stéatose, cancer, etc. [1] . Néanmoins, la
■ Atteintes hépatiques chroniques 5 physionomie des atteintes hépatiques toxiques professionnelles
Stéatose 5 s’est considérablement modifiée depuis 25 ans, date à laquelle
Fibrose/cirrhose 6 a été rédigée, par Conso et Hermouet, la précédente édition de
Cancer du foie 6 cette monographie [2] . Déjà très peu fréquentes à l’époque, les
■ Surveillance des travailleurs exposés 7 hépatites toxiques aiguës sont maintenant exceptionnelles : les
■
substances qui en étaient responsables, essentiellement des hydro-
Indemnisation 7
carbures halogénés subissant une activation métabolique, ont vu
leurs usages interdits ou très fortement restreints dans les pays
occidentaux. Très peu de salariés français y sont donc exposés ;
 Introduction la majorité des publications récentes provient des pays émergents
asiatiques, où ces molécules restent encore employées. Selon le
Le foie est pour 80 % de sa masse constitué d’hépatocytes, National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH)
organisés en lobules. Grâce à leur équipement enzymatique, ces américain, 228 substances chimiques d’usage courant en milieu

EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement 1

Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1877-7856(17)66577-2
16-530-J-10  Atteintes hépatiques toxiques professionnelles
de travail ont un potentiel hépatotoxique, notamment lors de
l’exposition chronique [1] . Fondée généralement sur les données
de l’expérimentation animale, la suspicion d’hépatotoxicité por-
tant sur ces molécules contraste avec le faible nombre d’études
positives publiées. Le texte qui suit se limite donc aux sub-
stances pour lesquelles des atteintes hépatiques acquises en milieu
professionnel sont décrites, en envisageant successivement les
pathologies aiguës et chroniques.
 Atteintes hépatiques aiguës
Depuis une conférence de consensus déjà ancienne (1990),
le terme d’hépatite ne doit plus être utilisé pour les atteintes
d’origine médicamenteuse et toxique : il convient de parler
d’atteinte hépatique aiguë, que l’on qualifie, selon la biologie, de
cytolytique, cholestatique ou mixte [3, 4] :
• la cytolyse traduit l’atteinte de la membrane de l’hépatocyte :
elle se définit biologiquement par une augmentation de
l’activité sérique des transaminases alanine aminotransférase
(ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT), prédominant sur
l’ALAT, plus spécifiquement hépatique. L’élévation doit être
supérieure à 3 N, soit trois fois la borne supérieure de la nor-
male du laboratoire. La corrélation entre l’augmentation des
transaminases et l’entendue ainsi que la sévérité des lésions
histologiques est médiocre [5] . L’élévation de la ␥-glutamyl-
transpeptidases (GT) n’est pas un signe de cytolyse : l’activité
de l’enzyme est augmentée dans la plupart des maladies du
foie et des voies biliaires, notamment dans les stéatohépatites
alcooliques ou métaboliques (cf. infra) ;
• la cholestase traduit l’atteinte du cholangiocyte : elle se définit
biologiquement par une augmentation de l’activité sérique de
la phosphatase alcaline (PA) avec un rapport ALAT/PA inférieur
à2;
• dans une atteinte mixte, cytolytique et cholestatique, ce rapport
est compris entre 2 et 5.
Atteintes hépatiques aiguës cytolytiques
Pathogénie
La biotransformation de nombreux toxiques industriels passe
par des réactions d’oxydation par les cytochromes P450 (CYP450),
présents en grande quantité au niveau du microsome des hépato-
cytes. L’isoforme 2E1 et, à un degré moindre, les CYP1A2 et 3A4,
sont les plus impliqués. Moins réactifs et plus solubles, les métabo-
lites produits sont ensuite conjugués et éliminés par voie rénale.
Avec certaines substances, ces réactions d’oxydation génèrent des
composés instables, fortement électrophiles, qui établissent des
liaisons covalentes avec les sites nucléophiles des protéines consti-
tutives des membranes et organites de l’hépatocyte. L’atteinte
devient lésionnelle lorsque les capacités de conjugaison par le
glutathion intracellulaire, peptide soufré représentant le principal
système de protection contre le stress oxydatif, sont débordées. De
même, les radicaux libres produits in situ sont responsables d’une
dénaturation des protéines, d’une peroxydation des phospholi-
pides membranaires et d’une perte de l’homéostasie calcique ;
auto-entretenus, ces phénomènes aboutissent à la cytolyse. Les
mécanismes sont vraisemblablement bien plus complexes dans
la réalité, faisant intervenir l’activation de multiples cytokines
(produites par les cellules de Kupffer) et une cascade de réactions
aboutissant à l’apoptose des hépatocytes [1, 6] . À la biopsie, le foie
est le siège d’une nécrose centrolobulaire et d’une stéatose, avec
secondairement parfois fibrose, voire cirrhose. L’atteinte hépa-
tique peut s’accompagner d’une nécrose tubulaire rénale car le
rein aussi est riche en CYP2E1, en particulier la portion proximale
du tubule. Dose-dépendante, l’hépatotoxicité peut toutefois être
modulée, en général dans le sens d’une aggravation, par des fac-
teurs génétiques (polymorphisme du CYP2E1) ou acquis (réserves
variables en glutathion, éthylisme, traitement par médicament
inducteur, obésité, etc.), qui rendent compte de la susceptibilité
individuelle observée en clinique.
2 EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement
À côté de ce mécanisme bien établi de toxicité directe,
dose-dépendante et reproductible, il s’avère que l’exposition
professionnelle à certaines substances provoque, chez certains
travailleurs, une atteinte hépatique faisant intervenir une sus-
ceptibilité individuelle, possiblement immunologique, proche de
celle observée dans les hépatites médicamenteuses [4, 7] . L’atteinte
est alors volontiers de type mixte, pouvant s’accompagner de
manifestations d’hypersensibilité : fièvre, rash cutané, éosinophi-
lie sanguine.
Substances responsables
Les principales molécules responsables d’atteinte hépatique
aiguë cytolytique figurent dans le Tableau 1. Elles sont mainte-
nant utilisées en vase clos, comme intermédiaire de synthèse, ou
en très faibles quantités en laboratoire de recherche. On ne les
rencontre pas dans les solvants usuels, ceux présents dans les
peintures, les vernis et les colles, ceux utilisés pour le dégrais-
sage des pièces, dans l’imprimerie, pour le nettoyage à sec, etc. [8] .
L’intoxication est la conséquence d’expositions accidentelles en
milieu industriel (fuites de systèmes clos, débordement d’un réac-
teur, nettoyage sans protection adéquate de citernes, etc.), avec
inhalation de vapeurs concentrées et/ou contamination étendue
et prolongée de la peau. Des références provenant en majorité des
pays asiatiques émergents sont indiquées [9–23] .
Ne figurent pas dans ce tableau les nombreuses substances
pour lesquelles l’intoxication massive, en règle générale non
professionnelle, se complique d’une cytolyse hépatique dans le
cadre d’une atteinte multiviscérale : sels d’arsenic et de cuivre,
phosphore blanc, phosphures d’aluminium et de zinc, phénols
et crésols, paraquat, certains peroxydes organiques (notamment
le peroxyde de méthyléthylcétone), certains nitriles, etc. Le
Tableau 2 liste des molécules dont l’hépatotoxicité est avérée chez
l’animal, mais pour lesquelles aucune intoxication humaine n’a,
à ce jour, été rapportée.
Tétrachlorométhane
L’hépatonéphrite provoquée par le tétrachlorure de carbone est
la mieux documentée et, de fait, le solvant sert toujours de modèle
expérimental d’hépatotoxicité. De nombreuses intoxications pro-
fessionnelles ont été décrites jusque dans les années 1960, à partir
desquelles les industriels ont limité son emploi comme solvant.
La dernière intoxication rapportée en France date de 1994 : elle
implique un salarié de 38 ans, buveur excessif, exposé lors du net-
toyage sans protection d’une flaque de 20 à 50 l, dispersée sur le
sol à la suite d’une erreur de vanne dans une usine agropharma-
ceutique [24] .
Après une phase ébrionarcotique, s’installent, dans un délai
de 12 à 24 heures, des troubles digestifs (anorexie marquée,
nausées, intolérance alimentaire) et un subictère accompagné
d’urines foncées. En pratique, le diagnostic n’est souvent porté
qu’au 3e ou 4e jour, devant des douleurs lombaires, révéla-
trices d’une insuffisance rénale oligoanurique. Biologiquement,
il existe une cytolyse majeure ; le facteur V est abaissé de façon
variable, signant l’insuffisance hépatocellulaire. La consomma-
tion excessive régulière d’alcool ou l’exposition professionnelle
concomitante à l’isopropanol ou aux cétones sont des fac-
teurs aggravants démontrés, par induction du CYP2E1 [25–27] . Un
traitement antiépileptique (phénobarbital, carbamazépine), anti-
tuberculeux (rifampicine) ou par certains antirétroviraux serait
susceptible d’avoir le même effet.
La prise en charge comprend l’administration de N-
®
acétylcystéine (Fluimucil 5 g/25 ml, posologie identique à
celle des intoxications par le paracétamol), et l’hémodialyse, qui
a transformé le pronostic. Dans le plasma, la N-acétylcystéine est
hydrolysée en cystéine, précurseur du glutathion : administré
précocement, le traitement restaure le stock de glutathion,
prévenant ou limitant la nécrose hépatique induite par les
métabolites électrophiles du solvant et l’atteinte rénale associée.
L’évolution se fait dans plus de 90 % des cas vers la guérison sans
séquelle [10, 24] .
Une seule étude ayant examiné le retentissement hépatique
de l’exposition chronique à faible dose est disponible : chez 135
salariés d’une usine pharmaceutique britannique, exposés à des

Tableau 1.
Principales substances chimiques responsables d’atteinte hépatique aiguë cytolytique en milieu professionnel.
Synonymes Usages passés
Trichlorométhane Chloroforme Anesthésique général,
agent d’extinction,
précurseur de fluoroalcanes
(HCFC 22)
Tétrachlorométhane Tétrachlorure de Antiseptique,
carbone antihelminthique par voie
orale, anesthésique général,
détachant ménager, lampes
d’ambiance et surtout
extincteurs
Précurseur de fluoroalcanes
(CFC)
1,2-dichloroéthane Chlorure Solvant de dégraissage et
d’éthylène d’extraction, additif de
carburants
1,1,2,2- Solvant de l’acétate de
tétrachloréthane cellulose, dégraissage,
solvant de colles et vernis
Hexachloroéthane Perchloréthane
1,2-dibromoéthane Bromure Fumigant (interdit dans
d’éthylène l’UE), solvant de colorants,
additif de carburants
automobiles
Tétrabromoéthane Bromure
d’acétylène
1,2-dichloropropane Décapants d’encres, vernis
et peintures
1,2,3- Dégraissant/décapant
trichloropropane
Dichloropropanol Dichlorohydrine Solvant de résines,
cosolvant de peintures « à
l’eau »
2-nitropropane Isonitropropane, Solvant de peintures et
diméthylnitro- d’encres d’imprimerie
méthane (abandon depuis plusieurs
décennies),
extraction/fractionnement
des huiles végétales
EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement
Atteintes hépatiques toxiques professionnelles  16-530-J-10
Usages actuels
Solvant d’extraction en
chimie pharmaceutique,
laboratoire de biologie
moléculaire
Intermédiaire de synthèse
et réactif de laboratoire ;
interdit comme solvant
depuis 1997 (en pratique
abandon dès les années
1970)
Fabrication du chlorure de
vinyle monomère,
industrie pharmaceutique,
désinfection des containers
(fumigation)
Exclusivement en
laboratoire de recherche
Pyrotechnie, fumigènes
militaires d’entraînement
Intermédiaire en chimie
pharmaceutique
Catalyseur, séparation des
minerais, substitut du
mercure dans les
instruments de mesure
Synthèse chimique
(perchloréthylène),
production du caoutchouc,
imprimerie
Production de
fluoropolymères
Synthèse du glycérol,
réactif de laboratoire
(chromatographie gazeuse)
Précurseur du bronopol
(biocide libérateur de
formaldéhyde), traceur
dans l’explosif C4 (plastic),
laboratoire de recherche
Commentaires Référence
Peu irritant, très narcotique Kang et al.,
Hépatonéphrite due aux 2014 [9]
métabolites réactifs :
phosgène, dichlorocarbène
Non irritant, modérément Ochoa Gómez
dépresseur du SNC et al., 1996 [10]
Génération de radicaux
trichlorométhyle et
peroxytrichlorométhyle
Irritant cutanéomuqueux, Nouchi et al.,
encéphalopathie au premier 1984 [11]
plan
Formation de
chloracétaldéhyde et acide
monochloracétique
responsables d’une cytolyse
potentiellement mortelle avec
nécrose tubulaire rénale,
rhabdomyolyse et CIVD
Irritant cutanéomuqueux Zheng et al.,
« Ictère des perlières » dans les 2012 [12]
ateliers de perles artificielles
au début du XXe siècle
Atteinte hépatique retardée, Loh et al.,
modérée 2006 [13]
Formation de tétrachlorure de
carbone par pyrolyse ?
Hépatonéphrite par formation Prakash et al.,
de bromacétaldéhyde et acide 1999 [14]
monobromacétique
Plusieurs cas d’évolution
fulminante, suite nettoyage
de cuves ou ingestion
accidentelle sur le lieu de
travail
Irritant cutanéomuqueux Van Haaften,
Un cas d’hépatite fulminante 1969 [15]
chez un chimiste exposé
pendant 10 min à 16 ppm
Irritant Kubo et al.,
Nécrose centrolobulaire, avec 2015 [16]
hémolyse et CIVD
Un cas consécutif au port
prolongé de vêtements
contaminés par une peinture
contenant 35 à 40 % de
dichloropropane
Provoque également des Han, 2010 [17]
neuropathies périphériques
Quatre cas d’atteinte Haratake et al.,
cytolytique aiguë dont trois 1993 [18]
d’évolution fulminante, après
nettoyage d’une cuve sans EPI
Due à l’isomère
1,3-dichloro-2-propanol
Nécrose centrolobulaire Harrison et al.,
d’évolution souvent 1987 [19]
fulminante
Une dizaine de cas publiés,
survenus lors de l’application
de résines et peintures à
l’intérieur de citernes ou cales
de navire non ventilées
3
16-530-J-10  Atteintes hépatiques toxiques professionnelles

Tableau 1.
(suite) Principales substances chimiques responsables d’atteinte hépatique aiguë cytolytique en milieu professionnel.
Synonymes Usages passés Usages actuels Commentaires Référence
Diméthylformamide DMF Industrie des matières plastiques Irritant en cas de contact prolongé Kim et al.,
(fibres polyacrylonitriles et Nécrose centrolobulaire due à 2010 [7]
polyuréthanes) et du cuir l’isocyanate de méthyle
synthétique, chimie pharmaceutique,
laboratoire de recherche,
électronique, solvant d’un
®
euthanasiant vétérinaire (T-61 )
Diméthylacétamide DMA Secteur des fibres et résines Peu irritant Gong et al.,
polyacrylonitriles, polyimides et Mécanisme en partie 2016 [20]
®
polyuréthanes (élastane : Lycra ), immunoallergique ?
véhicule de principes actifs
vétérinaires
Tétrahydrofurane 1,4-Epoxybutane Solvant de colles PVC et peintures Irritant, potentiellement Garnier et al.,
(THF) vinyliques, encres, bandes convulsivant 1989 [21]
magnétiques Deux cas de cytolyse chez des
plombiers
Hydrazine et dérivés Ergols, intermédiaires de synthèse, Irritant, caustique à forte Kao et al.,
méthylés agents porogènes, traitement concentration 2007 [22]
anticorrosion des circuits d’eaux Cytolyse retardée due aux ions
industrielles carboniums (radicaux libres)
5-Nitro-o-toluidine 5-Nitro-2- Synthèse de colorants azoïques Nécrose centrolobulaire, Shimizu et al.,
méthylaniline métabolites réactifs mal 2002 [23]
caractérisés, évolution fulminante
possible

HCFC : hydrochlorofluorocarbures ; CFC : chlorofluorocarbone ; SNC : système nerveux central ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; UE : Union européenne ;
EPI : équipement de protection individuelle ; PVC : polychlorure de vinyle.

Tableau 2.
Substances responsables de cytolyse hépatique aiguë chez l’animal, mais pour lesquelles aucune intoxication professionnelle n’est décrite.
Synonymes Usages passés Usages actuels
Diiodométhane Iodure de méthylène Réactif en gemmologie et laboratoire
Tribromométhane Bromoforme Solvant, antitussif, agent d’extinction
Triiodométhane Iodoforme Antiseptique
1,1,2-trichloréthane Trichlorure de vinyle Sous-produit de la chloration de l’éthylène (production du
1,2-dichloréthane)
Pentachloroéthane Solvant en pétrochimie Réactif de laboratoire
1,2-dichloréthylène Chlorure de vinylidène Monomère dans la production de copolymères vinyliques
Monochlorobenzène Chlorure de phényle Solvant, dégraissant/détachant Préparation de colorants et produits phytosanitaires
Monoiodobenzène Iodure de phényle Réactif de laboratoire
Bromobenzène Bromure de phényle Solvant Synthèse organique
Pyridine Azine Chimie pharmaceutique, production de phytosanitaires et
de colorants, réactif de laboratoire
1,4-dioxane Diéthylène oxyde Intermédiaire de synthèse, stabilisant de solvants chlorés

concentrations comprises entre moins de 1 et 12 ppm, il n’y avait
pas d’augmentation significative des transaminases par rapport au
groupe contrôle [28] .
Diméthylformamide
Son oxydation par le CYP2E1 produit du N-hydroxyméthyl-
N-méthylformamide et du N-méthylformamide, ainsi que des
métabolites réactifs (notamment de l’isocyanate de méthyle)
qui sont conjugués au glutathion. Ces métabolites inhibent de
manière compétitive et durable l’aldéhyde déshydrogénase : les
salariés régulièrement exposés se plaignent d’une intolérance à
l’alcool (syndrome antabuse par accumulation d’acétaldéhyde),
même pour des concentrations atmosphériques inférieures à la
valeur limite d’exposition professionnelle (VLEP) sur huit heures
(10 ppm). La contamination étendue et prolongée de la peau
(le diméthylformamide [DMF] est peu volatil) et, plus rarement,
l’inhalation de vapeurs (lors d’un procédé à chaud) provoquent
une cytolyse retardée. L’atteinte hépatique est d’autant plus tar-
dive que la dose est importante, car le DMF inhibe son propre
métabolisme. L’administration de N-acétylcystéine paraît capable
de limiter, voire d’empêcher, cette cytolyse.
Usuellement, les transaminases sont modérément augmentées,
de l’ordre de 10 N, et l’évolution est rapidement favorable avec
l’éviction [29–31] . Néanmoins, chez un ouvrier de production japo-
nais de 19 ans, une hépatite aiguë sévère (ALAT : 26 N ; ASAT : 14 N)
s’est développée après cinq mois d’une exposition à des concen-
trations comprises entre 10 à 30 ppm, générant un taux urinaire de
N-méthylformamide de 43 mg/l (valeur limite biologique [VLB] :
40 mg/g de créatinine) ; il y avait exposition concomitante à des
inducteurs du CYP2E1, notamment de la méthyléthylcétone [32] .
Par ailleurs, plusieurs observations d’évolution fulminante ont été
rapportées en Corée et en Chine dans le secteur des fibres synthé-
tiques [7] . Ainsi, une femme de 40 ans est décédée dans un tableau
d’insuffisance hépatocellulaire avec atrophie jaune du foie, après
2,5 mois d’exposition à des concentrations comprises entre 15
et 45 ppm ; des anomalies du bilan hépatique ont été mises en
évidence chez plusieurs autres salariés [33] . Le DMF reste donc un
solvant préoccupant en plasturgie.
Dans une étude portant sur 75 ouvriers d’une usine italienne de
simili cuir, exposés à une concentration moyenne de 7 ppm, près

4 EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement


d’un quart de l’effectif présentait une élévation des transaminases
(importance non précisée) contre 4 % dans le groupe contrôle,
en rapport avec une stéatose microvésiculaire et des plages de
nécrose focale, peut-être induites par des surexpositions acciden-
telles par contact avec le liquide [34] . Parmi 176 ouvriers d’une
usine de cuir synthétique à Taiwan, région où la prévalence de
l’hépatite B et de l’obésité est élevée, les anomalies biologiques
hépatiques étaient corrélées au niveau d’exposition moyen : 37 %
au-dessus de 10 ppm, 27 % entre 5 et 10 ppm, 22 % en dessous de
5 ppm [35] .
Diméthylacétamide
Alternative au DMF, le diméthylacétamide (DMA) est surtout
utilisé dans l’industrie des fibres et résines polyuréthanes, en par-
®
ticulier la fabrication de l’élastane (Lycra ). Sa toxicocinétique est
voisine de celle du DMF, avec notamment une pénétration per-
cutanée prédominante. Trente-huit cas d’atteinte hépatique ont
été identifiés entre 2001 et 2004 parmi 1045 ouvriers de deux
usines sud-coréennes de production d’élastane ; l’atteinte hépa-
tique est survenue dans les six premiers mois suivant l’embauche.
La médiane des concentrations urinaires de N-méthylacétamide
(métabolite principal) était de 25 mg/g de créatinine. Trois tra-
vailleurs ont eu une rechute de la cytolyse à la reprise, dans un
délai plus bref que la première fois. Les expositions inférieures à
3 ppm ne semblent pas avoir de retentissement hépatique [36, 37] .
Trichloréthylène
Des cytolyses subaiguës sont rapportées en Asie (sud de la
Chine, Corée, Thaïlande et Japon) chez des travailleurs forte-
ment exposés au trichloréthylène [38, 39] . Elles accompagnent une
toxidermie fébrile (rash diffus, éruption pustuleuse, syndrome
de Stevens-Johnson, dermatomyosite, etc.) avec hyperéosino-
philie. Il s’agit d’un syndrome d’hypersensibilité voisin du
syndrome drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
(DRESS) médicamenteux, peut-être en rapport avec une réactiva-
tion de l’herpèsvirus humain de type 6 (HHV-6), virus responsable
de « l’exanthème subit » de l’enfant [40] . Les cytokines pro-
inflammatoires (interleukines [IL] 6, 8 et 10, interféron-␥ [INF],
tumor necrosis factor [TNF]-␣) sont élevées chez ces patients, por-
teurs d’un gène (human leukocyte antigen B1301 [HLA-B1301])
prédisposant, rare chez les Caucasiens. Un mécanisme immunoal-
lergique, soit la production d’anticorps dirigés contre les protéines
des hépatocytes modifiées par les métabolites du trichloréthy-
lène, rendrait compte de la cytolyse. Là aussi, certains cas ont eu
une évolution fulminante [7] . Ces tableaux d’hépatite par hyper-
sensibilité sont exceptionnels dans les pays occidentaux [41] . Par
le passé, le trichloréthylène technique a pu être contaminé lors
de sa synthèse par des impuretés d’hydrocarbures chlorés hépa-
totoxiques, dont le tétrachlorure de carbone, et provoquer des
cytolyses aiguës.
1,1-dichloro-2,2,2-trifluroéthane
Le 1,1-dichloro-2,2,2-trifluroéthane (HCFC 123) a remplacé
un temps les fréons (interdits en Europe depuis 1996) dans le
conditionnement d’air et comme fluide frigorigène. Très peu uti-
lisé actuellement, il sera définitivement interdit en 2030 [42] .
Comme l’halothane (anesthésique gazeux qui n’est plus employé
en France), l’HCFC 123 est en partie oxydé par le CYP2E1 en
métabolites intermédiaires trifluoroacétylés, susceptibles de for-
mer des adduits avec les protéines hépatiques et ainsi de les rendre
antigéniques. Plusieurs cas d’atteinte hépatique après exposition
professionnelle à l’HCFC 123 sont publiés. Une fuite du système
de conditionnement dans la cabine d’un engin de chantier a
intoxiqué sept ouvriers d’une entreprise belge de travaux publics :
deux cas d’atteinte aiguë mixte à prédominance cytolytique au
bout d’un mois d’exposition, et cinq cas d’anomalies biologiques
asymptomatiques. L’évolution a été rapidement favorable mais la
reprise du travail a conduit à une rechute au bout d’une semaine
chez deux salariés. Des auto-anticorps dirigés contre le CYP2E1
et la protéine P58 ont été détectés, suggérant un mécanisme
immunologique [43] . Au Japon, sur 14 travailleurs exposés pen-
dant trois à cinq semaines à de l’HCFC 123 utilisé pour refroidir
EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement
Atteintes hépatiques toxiques professionnelles  16-530-J-10
des containeurs, quatre ont présenté une atteinte analogue, cinq
une élévation modérée et isolée des transaminases, dont le carac-
tère dose-dépendant était manifeste [44] . En 2010, cinq autres cas
d’atteinte hépatique sont décrits à Hong Kong chez des employés
de maintenance informatique, exposés pendant deux semaines
au fluide du système de climatisation des serveurs. L’exposition
a été massive, l’hépatite précédée des signes neurologiques clas-
siques avec ces hydrocarbures (céphalées, sensations d’ivresse),
mais aussi de fièvre [45] .
Trinitrotoluène
Découvert en 1863, le trinitrotoluène (TNT) reste le plus large-
ment utilisé des explosifs militaires, seul ou comme flegmatisant
d’explosifs plus puissants comme les nitramines (hexogène et
octogène). Pendant les deux guerres mondiales, il a été res-
ponsable de nombreuses atteintes hépatiques subaiguës chez les
ouvriers des usines d’armement, massivement exposés. La mala-
die affectait jusqu’à 5 % de l’effectif, l’éthylisme et le phénotype
« acétyleur rapide » (polymorphisme de la N-acétyltransférase 2)
contribuant à cette proportion. L’ictère survenait en général au
bout de plusieurs mois de travail ; le diagnostic était souvent tardif,
au stade d’encéphalopathie hépatique ; l’autopsie montrait des
lésions de nécrose diffuse et une atrophie jaune du foie. Aucune
observation similaire n’a été rapportée depuis. Dans une étude
allemande publiée en 2003, conduite chez 82 travailleurs affectés
depuis en moyenne quatre ans au démantèlement de stocks de
munitions, aucune anomalie biologique hépatique attribuable à
l’exposition n’a été mise en évidence, en dépit de concentrations
en métabolites urinaires du TNT de plusieurs milligrammes par
litre [46] . Des résultats similaires ont été obtenus chez des ouvriers
iraniens [47] .
Atteintes hépatiques aiguës cholestatiques
La méthylène dianiline (MDA) ou 4,4 -diamino-
diphénylméthane possède une toxicité élective sur les cellules
épithéliales des canalicules biliaires, induisant une cholangite.
Cette amine aromatique est la seule substance d’usage courant
responsable d’hépatite cholestatique chez l’homme exposé en
milieu de travail. Chez le rat, l’hépatotoxicité se manifeste à
partir d’une dose orale unique de 25 mg/kg. Plusieurs cas ont
été décrits dans le secteur des résines polyépoxydiques où la
MDA est utilisée comme durcisseur [48–50] . L’inhalation de vapeurs
(procédés à chaud), souvent associée à une contamination
cutanée prolongée, provoque une atteinte associant cholestase
intrahépatique et nécrose hépatocytaire. De début brutal, le
tableau comporte un ictère fébrile et douloureux, un rash cutané
et des urines foncées. Biologiquement, la cholestase est marquée,
la cytolyse modérée, inférieure à 10 N ; les polynucléaires éosi-
nophiles peuvent être fortement augmentés. La ponction-biopsie
hépatique (PBH) montre un aspect inflammatoire des espaces
porte et des canalicules biliaires. La guérison s’est faite spontané-
ment et sans séquelle dans la totalité des cas publiés, en trois à
sept semaines.
La MDA avait été responsable en 1965 en Angleterre d’une
intoxication collective (Epping jaundice) : 84 personnes avaient
présenté un ictère après consommation de pain préparé avec
de la farine contaminée durant son transport ; le suivi à long
terme des victimes n’a pas montré d’évolution cirrhogène [51] . La
MDA a également provoqué des hépatites cholestatiques chez des
toxicomanes, par confusion avec l’ecstasy (3,4-méthylènedioxy-
méthamphétamine [MDMA]), dont l’acronyme est voisin [52] .
 Atteintes hépatiques chroniques
Stéatose
La stéatose correspond à l’accumulation de triglycérides sous
forme de vésicules (micro- ou macrovésicules) dans le cytoplasme
des hépatocytes. Généralement asymptomatique, elle se traduit
biologiquement par une élévation modérée et fluctuante des
transaminases (1,5 à 5 N avec rapport ALAT/ASAT supérieur à 1)
5
16-530-J-10  Atteintes hépatiques toxiques professionnelles
et/ou de la ␥-GT, ainsi que par une augmentation de la ferritine
dans la moitié des cas. Le foie présente un aspect hyperéchogène à
l’échographie, qu’il y ait ou non hépatomégalie [53] . Le diagnostic
positif repose sur la PBH qui objective les gouttelettes lipidiques
intracytoplasmiques ; elle permet également de grader la stéatose
en légère, modérée ou sévère selon le pourcentage d’hépatocytes
atteints, et de classer le degré de fibrose en quatre stades, de loca-
lisée jusqu’à la cirrhose [54] .
Le syndrome métabolique par insulinorésistance et la consom-
mation excessive habituelle de boissons alcoolisées sont les
étiologies dominantes (et parfois associées) d’une stéatose hépa-
tique. Très répandu dans les pays développés [50] , le syndrome
métabolique associe une obésité abdominale (tour de taille
supérieur à 94 cm chez l’homme, 80 chez la femme), une
élévation de la pression artérielle, une augmentation des tri-
glycérides (> 1,7 mmol/l) et une diminution du high density
lipoprotein (HDL) cholestérol (< 1 mmol/l chez l’homme, 1,3
chez la femme). Dans le cas de l’éthanol, l’ingestion régu-
lière de fortes doses est responsable d’une inhibition de la
␤-oxydation mitochondriale des acides gras, avec formation
préférentielle de triglycérides [55] . Beaucoup plus rarement, la
prise régulière de quelques médicaments (amiodarone, fialuri-
dine, tamoxifène, zidovudine) peut être en cause. On estime
que jusqu’à 70 % des sujets obèses ou en surpoids et/ou hyper-
lipémiques et/ou diabétiques non insulino-dépendants ont une
stéatose. Les anomalies biologiques hépatiques qui reflètent
la stéatose induite par l’excès de poids sont réversibles, du
moins au début. Le risque est la possibilité d’évolution, chez
10 à 20 % des patients, vers une stéatohépatite non alcoo-
lique (SNA) ou non alcoholic steatohepatitis (NASH), elle-même
douée d’un potentiel cirrhogène (1 à 3 % des cas), et peut-être
cancérogène [56] .
Solvants organiques
De nombreuses études épidémiologiques ont tenté de mettre
en évidence une hépatotoxicité associée à l’exposition aux
mélanges de solvants, sous forme de SNA. La pathogénie
passerait, comme avec l’éthanol, par une dysfonction mito-
chondriale : inhibition de la ␤-oxydation des acides gras et
génération d’espèces réactives de l’oxygène au niveau de la
chaîne respiratoire [6] . Une augmentation des transaminases et/ou
de la ␥-GT a été inconstamment relevée chez des peintres et
des imprimeurs [57–60] . Une petite étude cas-témoins (30/120)
suédoise publiée en 1999 suggère un lien entre le dévelop-
pement d’une stéatose et une forte exposition cumulée aux
hydrocarbures pétroliers [61] . Mais dans la majorité des études
transversales, les résultats sont non significatifs et le rôle majeur
des facteurs extraprofessionnels (consommation d’alcool, obé-
sité, hépatites virales et auto-immunes, prises médicamenteuses,
etc.) est souligné [1, 2] . Plusieurs articles comportant ces biais ont
ainsi été publiés par une même équipe brésilienne [62, 63] . Dans
une étude publiée en 2006 portant sur 95 ouvriers d’un site
pétrochimique argentin, 14 présentaient une possible stéatose
(transaminases augmentées et aspect échographique compati-
ble), proportion voisine de la prévalence retrouvée en population
générale [64] .
Le concept de SNA induite par des toxiques industriels (toxicant-
associated steatohepatitis [TASH]) a été récemment repris : la
survenue de stéatose à transaminases normales mais avec aug-
mentation de diverses cytokines est suggérée chez des travailleurs
exposés à différentes substances chimiques, dont des solvants
chlorés (trichloréthylène et perchloréthylène) [65, 66] . Mais les
preuves épidémiologiques sont absentes. En pratique, la respon-
sabilité des solvants organiques usuels dans la constitution d’une
stéatose hépatique en milieu professionnel n’est pas établie. S’il
existe, cet effet ne concernerait – comme pour l’alcool – que de
fortes ou de très fortes expositions, très largement supérieures aux
actuelles VLEP, et très prolongées [6, 8] .
Inducteurs de peroxysomes
Plusieurs substances ayant en commun une faible réactivité chi-
mique, une faible toxicité, mais une importante biopersistance
(responsable d’une contamination durable de l’environnement
6 EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement
et d’une exposition de la population générale), provoquent chez
les rongeurs une stéatose hépatique par prolifération des per-
oxysomes. Les peroxysomes sont des organites cytoplasmiques
riches en enzymes assurant la ␤-oxydation des acides gras à
très longues chaînes et la dégradation des espèces réactives
de l’oxygène produites. Les inducteurs de peroxysomes sont
essentiellement représentés par les phtalates (plastifiants du poly-
chlorure de vinyle [PVC]) et des composés perfluorés comme
l’acide perfluorooctanoïque (PFOA), un surfactant qui favorise la
polymérisation des matières plastiques fluorées. Ces molécules
sont de puissants agonistes du récepteur nucléaire PPAR␣ qui
module l’activité transcriptionnelle de gènes impliqués dans le
métabolisme glucidolipidique. Expérimentalement, l’activation
de peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR␣) entraîne
une augmentation de la taille et du nombre des peroxysomes, une
hyperplasie des hépatocytes et une hépatomégalie ; initialement
réversible, la stéatose est suivie de lésions de nécrose et, à doses
massives, d’une cirrhose.
Le PPAR␣ est très peu exprimé chez les primates : ainsi les
phtalates induisent une prolifération des peroxysomes dans les
cultures d’hépatocytes de rongeurs, mais pas sur hépatocytes
humains [67] . De fait, aucune atteinte hépatique n’est rapportée
dans les usines de production de phtalates et de PVC souple. Une
étude transversale conduite chez des plasturgistes suédois expo-
sés à divers phtalates n’a pas mis en évidence d’anomalie clinique
ni biologique hépatique attribuable à l’exposition [68] . Chez 115
ouvriers de production américains de PFOA, il n’y avait pas de
modification significative des enzymes hépatiques, du cholesté-
rol et des lipoprotéines, en dépit d’une concentration sérique
moyenne élevée, à 6,8 mg/l [69] . Le PFOA pourrait toutefois inter-
férer avec le catabolisme hépatique de l’alcool et des graisses,
favorisant le processus stéatosique lié au surpoids et à l’obésité.
En pratique, il est admis que ce mécanisme d’hépatotoxicité par
prolifération des peroxysomes n’est pas extrapolable à l’espèce
humaine dans les conditions usuelles d’exposition profession-
nelle.
Fibrose/cirrhose
L’exposition chronique à de fortes concentrations de chlorure
de vinyle monomère (CVM) provoque une fibrose hépatique,
une hypertension portale (HTP) de type présinusoïdal, parfois
une péliose. L’arsenic induit également une fibrose avec HTP,
exclusivement par ingestion répétée de fortes doses : arseni-
cismes médicamenteux ou éthyliques, maintenant historiques.
CVM et arsenic font l’objet de monographies spécifiques dans ce
traité [70, 71] .
Cancer du foie
Expérimentalement, de nombreuses substances chimiques,
administrées à forte dose vie entière, provoquent chez les rongeurs
des tumeurs hépatiques, bénignes et malignes. A contrario, très
peu de substances d’usage industriel sont à l’origine d’une aug-
mentation de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez
l’homme professionnellement exposé. Ainsi, quelques cas isolés
d’hépatocarcinome ont été attribués au tétrachlorure de carbone
chez des ouvriers victimes antérieurement d’intoxication aiguë ;
mais aucune étude de mortalité par cancer portant sur des tra-
vailleurs exposés exclusivement ou majoritairement à ce solvant
n’est disponible. Il en est de même pour la plupart des molécules
citées dans le Tableau 1, notamment pour le 1,2-dichloréthane. En
2013, le 1,2-dichloropropane a été jugé responsable d’un cluster
de 11 cholangiocarcinomes (tumeur dont l’incidence spontanée
est très faible), survenu au sein d’un effectif de 62 ouvriers d’une
imprimerie offset à Osaka [72] . Les concentrations moyennes en sol-
vant, utilisé pour le nettoyage des blanchets, étaient élevées, de
220 à 310 ppm, la durée d’exposition comprise entre 7 et 17 ans.
D’autres cas ont été identifiés par la suite dans d’autres impri-
meries japonaises [73, 74] . Depuis 2014, le 1,2-dichloropropane est
classé par le Centre international de recherche contre le cancer
(CIRC) dans le groupe 1 des agents certainement cancérogènes
pour l’homme.

• Le trichloréthylène et le perchloréthylène induisent des
tumeurs du foie (adénomes, carcinomes hépatocellulaires) chez
la souris, mais pas chez le rat. Une méta-analyse publiée en
2007 de 14 études de cohortes ne montre pas d’augmentation
significative des cancers du foie chez les travailleurs exposés
au trichloréthylène [75] . Le CIRC considère comme limitées
les preuves d’une association entre le risque de cancer du
foie et l’exposition professionnelle au trichloréthylène [76] .
L’épidémiologie est également négative pour le perchloréthy-
lène [77] ; les tumeurs chez les rongeurs sont secondaires à une
prolifération des peroxysomes, mécanisme non extrapolable à
l’homme (cf. supra) [75] .
• Il n’y a pas d’étude épidémiologique faisant état d’un excès de
cancer du foie chez les travailleurs exposés au DMF.
• Les polychlorobiphényles (PCB) ne sont pas génotoxiques mais
des tumeurs digestives et hépatiques sont observées chez les
rongeurs. Les premières études épidémiologiques effectuées
dans les usines de production avaient mis en évidence une aug-
mentation des cancers du foie, mais le faible nombre de cas ne
permettait pas de conclure. Dans une étude publiée en 2003
portant sur plus de 7000 ouvriers américains, exposés entre
1946 et 1977 et suivis jusqu’en 1998, il n’y avait pas d’élévation
significative de l’incidence des hépatocarcinomes [78] .
• Les cancers du foie ne sont pas augmentés chez les travailleurs
exposés au PFOA [79, 80] .
• CVM et arsenic sont à l’origine d’angiosarcomes hépatiques,
tumeurs vasculaires extrêmement rares dans la population
générale [70, 71] .
 Surveillance des travailleurs
exposés
Que penser en 2017 des dosages biologiques hépatiques encore
couramment pratiqués chez de nombreux salariés ? Ces tests
(transaminases ALAT et ASAT, phosphatase alcaline, voire ␥-GT)
ne devraient être employés qu’en présence avérée de substance(s)
hépatotoxique(s) au poste de travail. Or on l’a vu, peu de tra-
vailleurs sont en France réellement exposés à de telles substances.
Si tel est néanmoins le cas, l’évaluation du niveau d’exposition
par métrologie et/ou biométrologie doit permettre de juger de
leur pertinence. Il faut également disposer de valeurs de référence
avant exposition. Peu sensibles et peu spécifiques, les tests hépa-
tiques présentent un taux très élevé de faux positifs, conduisant
systématiquement à la mise en évidence d’anomalies sans relation
avec l’exposition professionnelle. L’interprétation des résultats
suppose de bien connaître :
• la possibilité d’anomalies sans signification pathologique :
dispersion statistique des valeurs normales (pour un labora-
toire donné, 2,5 % des individus sains ont des transaminases
dépassant la limite supérieure à la normale), exercice physique
excessif ou inhabituel (élévation surtout de l’ASAT), macro-
ASAT (liaison de l’enzyme avec des immunoglobulines [Ig]A ou
G, ce qui augmente sa demi-vie et donc son activité sérique),
etc. [53] ;
• et toutes les étiologies possibles de résultats anormaux (alcool,
surpoids, virus hépatotropes, traitements par médicaments
inducteurs, maladies auto-immunes du foie, etc.) avant de
conclure à une atteinte d’origine toxique professionnelle.
Un dosage régulier de l’activité des enzymes hépatiques sera
proposé aux salariés exposés au DMF et au DMA, à la MDA, et
aux hydrocarbures halogénés figurant dans le Tableau 1. Avec
le DMF et le DMA, cette surveillance est rapprochée pendant
les six premiers mois [7] . En dehors de ces cas, peu de situa-
tions justifient la réalisation d’une biologie hépatique ; il est
souvent bien plus utile d’exercer une surveillance biométrolo-
gique de l’exposition, remplissant les objectifs de traçabilité.
Pour le 1,2-dichloropropane, une échographie du foie et un
dosage sanguin de l’antigène carcinoembryonnaire sont recom-
mandés, mais la périodicité des examens et la date de début
de leur mise en œuvre ne sont pas établies [81] . Des recom-
mandations spécifiques existent également pour le CVM et
l’arsenic [70, 71] .
EMC - Pathologie professionnelle et de l’environnement
Atteintes hépatiques toxiques professionnelles  16-530-J-10
 Indemnisation
Les atteintes hépatiques aiguës cytolytiques en lien avec
l’exposition professionnelle à certains hydrocarbures halogénés
sont indemnisables au titre des Tableaux 3, 11 et 12 du régime
général de la Sécurité sociale [82] .
“ Points essentiels
• En France, les atteintes hépatiques toxiques profession-
nelles sont maintenant exceptionnelles.
• Les principales substances responsables d’atteinte aiguë
cytolytique, essentiellement des hydrocarbures halogénés
subissant une activation métabolique par les CYP450, sont
interdites ou utilisées en vase clos (intermédiaires de syn-
thèse) ou en infimes quantités en laboratoire de recherche.
Ces hydrocarbures n’entrent plus dans la composition des
solvants usuels depuis plusieurs décennies. Le DMF et le
DMA restent employés en plasturgie, dans des secteurs
bien identifiés : fibres et cuir synthétiques.
• La méthylène dianiline, durcisseur de résines polyépoxy-
diques, est le seul composé d’usage courant à l’origine
d’atteinte aiguë cholestatique chez l’homme.
• La responsabilité de l’exposition chronique profession-
nelle aux solvants organiques dans la constitution d’une
stéatose hépatique n’est à ce jour pas établie.
• Administrées à forte dose vie entière, de nom-
breuses substances provoquent chez les rongeurs des
tumeurs hépatiques, bénignes et malignes. Cepen-
dant, à l’exception du CVM et de l’arsenic (objets de
monographies spécifiques), on ne dispose pas d’étude épi-
démiologique démontrant un excès de cancers du foie
chez les travailleurs exposés.
• Le 1,2-dichloropropane a été récemment reconnu à
l’origine de cholangiocarcinomes.
• Les tests biologiques hépatiques doivent être réser-
vés aux salariés réellement exposés à des substances
dont l’hépatotoxicité est avérée. Dans la majorité des
situations de travail, une surveillance biométrologique de
l’exposition est bien plus utile.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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Toxicologie médicale et médecine du travail, BTP Santé Travail, 55, avenue Galline, 69100 Villeurbanne, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Testud F. Atteintes hépatiques toxiques professionnelles. EMC - Pathologie professionnelle et de
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