FACULTE DE MEDECINE DE CONSTANTINE

DEPARTEMENT DE PHARMACIE
COURS DE 5ème ANNEE

Facteurs influençant la
toxicité
Dr I.Rebai
Plan :

I. Introduction.

II. Facteurs liés au toxique.

III. Facteurs liés à l’hôte.

IV. Facteurs liés à l’environnement.

V. Interactions toxicologiques.

VI. Conclusion

I. Introduction :
  Si la toxicité est une propriété inhérente à la substance, la nature et
l’étendue des manifestations toxiques dans l’organisme exposé dépendent
de toute une série de facteurs qui peuvent être liés au toxique lui même, à
l’hôte ou à l’environnement.

 Il existe trois phases comprenant différents facteurs d’influence :

1. Phase d’exposition au toxique

2. Phase toxicocinétique (ADME)

3. Phase toxicdynamique

II -Facteurs liés au
toxique:
1-Caractéristiques physico-
chimiques :
1. La taille des particules :
l’absorption pulmonaire des
particules dépend étroitement de
leurs tailles (Diamètres)

Taille Zone Mode

probable
d’atteinte de dépôt

100µm Rhino impaction

pharynx

10µm bronches sedimentation

1µm alvéoles diffusion

2. la volatilité : qui conditionne la pénétration par voie respiratoire :
exemple : la vapeur de mercure,…

3. la solubilité et l’ionisation : qui interviennent dans l’étape de résorption

des xénobiotiques ;

4. la nature du véhicule associé : les huiles, par exemple, favorisent

l’absorption digestive et cutanée de certains produits augmentant de ce
fait leur toxicité.

2- la concentration du toxique :

Les acides corrosifs sont beaucoup plus toxiques sous forme concentrée qu’en
solution très diluée.

3- la voie d’administration :

Par exemple la voie IV est habituellement plus dangereuse que la voie orale

4- la vitesse d’administration : ainsi une injection intraveineuse rapide est plus

dangereuse qu’une injection lente ; Exemple : le pentothal, utilisé comme
anesthésique de base est injecté lentement afin d’éviter une surcharge brutale et
massive des organes.

5-la nature des métabolites :

les biotransformations subies par la substance dans l’organisme peuvent

entraîner soit un phénomène de détoxication (ou détoxification, cas le plus
fréquent), soit un phénomène de toxication(parathion → paraoxon).
III. Facteurs liés à l’hôte :
A/ Différence d’espèce :
La toxicité d’une substance peut être différente d’une espèce à l’autre; par
exemple :

 L’atropine est plus toxique pour l’homme que pour le rongeur.

 Le 2–naphtylamine produit destumeurs de la vessie chez le chien et

l’homme, mais pas chez les rats, le lapin ou le cobaye, lechien et l’homme
excrètent le métabolite cancérogène 2 naphtyle hydroxylamine.

 La scille est unbon rodenticide, car les rats ne peuvent vomir.

B/Différence de sensibilité dans la même espèce :

1. Les Facteurs génétiques :

1. Le polymorphisme génétique :

 Les hommes de race blanche et noire sont des « acétyleurs lents »,

déficients en acétyltransférase ; ces individus acétylent l’isoniazide
(antituberculeux) lentement et sont donc plus susceptibles de souffrir
d’une neuropathie périphérique, résultant de l’accumulation de
l’isoniazide. Contrairement aux individus de la race jaune dont
l’acétyltransférase est plus active, nécessitent l’administration de plus
fortes doses d’isoniazide

2. Le déficit génétique :

 la succinylcholine est un relaxant musculaire rapidement inactivé par la

pseudocholinéstérase. Certains sujets présentent un déficit en ces enzymes
et manifesteront par conséquence une apnée prolongée.

3. Les différences de sensibilité :

 *La tolérance : la propriété que possède un organisme de supporté, sans
manifester des symptômes d’intoxications à des doses habituellement nocives
d’une substance, elle pet être acquise ou congéniale.

*L’intolérance : congénitale ou idiosyncrasie qui est une réactivité anormale

de l’organisme au toxique, d’origine génétique inattendue résultant d’une
prédisposition particulière du sujet. Ou bien est Acquise qui est une
sensibilisation est une hypersensibilité graduelle.

*La dépendance état résultant de l’absorption périodique ou continuelle de

certaines drogues ; peut être seulement psychique physique ou les deux

Ex : Le tabac/ les hallucinogènes type LSD /héroïne

 2- Le Sexe :

 Le volume de distribution est plus important chez l'homme que chez la

femme.

 La masse grasse est plus importante chez la femme que chez l’homme.

 La taille des organes est nettement plus petite chez la femme que chez
l’homme.

 Le transit gastro-intestinal est plus rapide chez la femme que chez

l'homme.

 L’absorption de l’alcool est plus rapide chez la femme que chez l’homme

Ex :

 les rats femelles st plus sensibles que les males à des OP(la castration et
les traitements hormonaux annulent cette différence.)

 le rat male est plus sensible à l’ergot de seigle et au plomb que la femelle

3- La Grossesse :
  augmentent le plus souvent la sensibilité aux toxiques.On observe :

 Hypoalbuminemie de dilution (augmentation volume plasmatique)

 Augmentation filtration glomérulaire

 Volume de distribution élevé

 En fin de grossesse la glucuroconjugaison est réduite suite à la présence

de grande qqté de progéstérone et prégnandiol qui sont des inhibiteurs de
la glucuronyl T

4- L’Age :

En règle générale les nouveaux-nés, les jeunes enfants et les personnes âgées
sont plussensibles que les adultes à l’action des toxiques.

Pour la grande majorité des toxiques, les jeunes sont 1.5 à 10 fois plus
sensibles ; ceci est attribué à

 une déficience enzymatique, une absorption plus facile (Pb, Cd…)

 une excrétion plus lente (pénicilline et tétracycline).

 Les personnes âgés sont, généralement, plus sensibles aux xenobiotiques.

Les mécanismes possibles comprennent une détoxification réduite et une
excrétion rénale modifiée.

5- Le Poids : la toxicité d’une substance diffère selon le poids du sujet.

6. L’alimentation :

 En cas d’ingestion d’alcool, une toxicité plus élevée est observée

généralement à jeunque lorsque l’estomac est en état de réplétion.

 Une déficience en acides gras essentiels ou en protéines, déprime, en

général, les activités desMFO. Ainsi, l’hexobarbital est détoxifié par ces
enzymes et s’avère plus toxique pour des ratsprésentant des déficiences
nutritionnelles.

 Il a été clairement montré que ce produit d’un Penicillium (aflatoxines)qui

pousse sur les céréales mal conservées est une des causes du carcinome
hépatocellulaire .

7- Les états pathologiques :

1. Le foie est le site principal des biotransformations desxénobiotiques ;
toute affection hépatique (hépatite, cirrhose, nécrose,…) en modifie donc
lemétabolisme et par voie de conséquence,la toxicité.

2. Les atteintes du rein peuvent altérer lesfonctions excrétrices et

métaboliques de l’organe et modifier aussi la toxicité. Il en est de même
pour les maladies cardiaques affectant la circulation hépatique et rénale.

3. Les affections des voies respiratoires (asthme) augmentent la sensibilité

aux polluants atmosphériques.

IV. Facteurs liés à l’environnement:

1. La température : des changements de température peuvent modifier la
toxicité : la colchicine et la digitale sont plus toxiques pour la grenouille lorsque
la température ambiante augmente.

Une poêle en téflon, sous haute température,dégage des particules qui se logent
profondément dans les poumons. Ces particules peuvent provoquer la "fièvre
des polymères’’. Il s’agit d’une atteinte pseudo grippal (malaise, fièvre,
douleurs thoraciques…..)

2. L’altitude : les activités humaines dans l’espace ou dans les fonds sous-
marins jouent un rôleégalement : à haute altitude, la toxicité de la digitaline et de
la strychnine diminue, celle del’amphétamine augmente.

3. La lumière : la réaction photoallergique au cours de laquelle lapeau exposée à

l’éthylène diamine peut devenir plus sensible à la lumière.

V-Les Interactions toxicologiques:

1. La toxicité d’une substance pour un organisme peut être modifiée par
l’exposition préalable, simultanée, ou consécutive à une autre substance.
Les effets peuvent alors soit s’additionner ou s’amplifier, soit au contraire
se combattre.

1. La synergie :

L’effet de deux substances administrées simultanément est égal ou supérieur à la

somme des effets qu’elles entraînent par administrations séparées.
a- synergie additive:effet(A+B)= effet (A) +effet (B)

b- synergie potentialisatrice: effet(A+B)> /effet(A) ; effet(B).

2. L’antagonisme :

Antagonisme compétitif Lorsque la substance et benzodiazépines/

son antagoniste agissent flumazénil
sur le même récepteur.
Antagonisme non Les 2 substances Atropine/OP
compétitif antagonistes n’agissent
pas sur le même
récepteur
Antagonisme chimique La réaction entre 2 chélation des métaux
substances conduit à un lourds par le
composé chimique BAL/DMSA
moins toxique
Antagonisme Les 2substances β mimétiques / β
fonctionnel produisent des effets bloquants
opposés sur les mêmes
paramètres.

3- Induction enzymatique :

 Une substance, médicamenteuse ou autre, peut intensifier le métabolisme

d’une autre substance associée par stimulation de l’activité des enzymes
impliquées dans la biotransformation de celle ci.

 Il peut en résulter soit une détoxification, soit une toxification.

4/- Inhibition enzymatique :

 C’est toute substance qui peut inhiber des enzymes de métabolisation

d’une autre substanceintensifiant ou prolongeant ainsi les effets du
composé inchangé.
V- Conclusion :
 La toxicité des xénobiotiques est tributaire de nombreux facteurs liés
aussi bien à l’hôte qu’à l’environnement et au toxique lui-même dont il
faut tenir compte dans les phénomènes toxicologiques.

 Une compréhension claire de l’existence de ces facteurs et de leurs mode

d’action est importante pour l’élaboration de protocoles
d’expérimentation toxicologiques afin d’évaluer les données
toxicologiques et prévoir le rapport risque – sécurité pour l’homme.