Anesthésie 2

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4
Anesthésiques par inhalation
E. ALBRECHT
PRINCIPES GÉNÉRAUX
> Le protoxyde d’azote, le chloroforme et l’éther furent les premiers
anesthésiques par inhalation utilisés, puis sont apparus dans l’ordre,
l’halothane, le méthoxyflurane, l’enflurane, l’ isoflurane, le sévoflurane
et le desflurane ; et tout dernièrement, le xénon ;
> un gaz est une substance qui est à l’état gazeux à température
ambiante alors qu’une vapeur désigne la forme gazeuse d’une substance
qui est liquide à température ambiante ;
> le protoxyde d’azote est un gaz alors que les anesthésiques halogénés
sont des vapeurs ;
> la pression de vapeur saturante est la pression partielle exercée par la
vapeur d’une substance à l'équilibre avec la phase liquidienne de cette
substance. La pression de vapeur saturante caractérise la facilité d’évapo-
ration. Le point d’ébullition est la température à laquelle la pression de
vapeur saturante est égale à la pression atmosphérique ambiante. La
pression de vapeur saturante ne dépend que de la température et des
caractéristiques physicochimiques de la vapeur, et non de la pression
atmosphérique. Ainsi, la pression de vapeur saturante est identique à
4 000 m ou au niveau de la mer ;
> en raison de son état gazeux à température ambiante, la pression de
vapeur saturante à 20 ˚C est une notion qui ne s’applique pas au
protoxyde d’azote.
ÉLIMINATION
L’élimination se fait par 3 voies :
> voie pulmonaire :
• voie principale,
> voie cutanée :
• insignifiante,
> biotransformation :
• protoxyde d’azote, isoflurane, desflurane : < 0,2 %,
• sévoflurane, enflurane : 2-5 %,
• halothane : 20 %,
• méthoxyflurane : 50 %.
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4 TABLEAU 4-1 Propriétés des gaz anesthésiques.

Coefficient de
Pression de vapeur
Gaz CAM (%) partition
saturante à 20 ˚C (mmHg)
sang/gaz (λ)
Protoxyde d’azote 105 0,47 -
Halothane
0,75 2,4 243
(Fluothane)
Méthoxyflurane 0,16 12 22,5
Enflurane
1,7 1,9 175
(Ethrane)
Isoflurane
1,2 1,4 241
(Forène)
Sévoflurane
2,0 0,59 160*
(Sevorane)
Desflurane
6,0 0,42 661
(Suprane)
CAM : concentration alvéolaire minimale.
CAM
DÉFINITIONS
> La CAM (concentration alvéolaire minimale, = MAC, Minimum Alveolar

Concentration) est la concentration alvéolaire d’un anesthésique par
inhalation à une pression de 1 atmosphère, exprimée en volume pour-
cent (vol %), nécessaire pour abolir la réponse motrice lors d’un stimulus
chirurgical (incision cutanée) chez 50 % des sujets âgés entre 30 et
55 ans, avec un gaz porteur constitué d’O2 à 100 %. La CAM représente la
puissance d’un anesthésique volatil. À 1,3 CAM, il y a une absence de
réponse chez 95 % des sujets.
> MAC-awake :
• CAM à laquelle 50 % des patients ouvrent les yeux à l’appel,
• correspond à 0,3-0,5 CAM ;
> MAC-EI (Endotracheal Intubation) :
• CAM qui permet d’intuber sans déclencher un réflexe de toux et sans
produire des mouvements,
• correspond à 1,3-1,5 CAM ;
> MAC-BAR (Block-Adrenergic Response) :
• CAM qui inhibe la réponse sympathique,
• correspond à 1,5-2,0 CAM.
REMARQUES
> Une CAM supérieure à 100 % (exemple du protoxyde d’azote) signifie

que des conditions hyperbares sont nécessaires pour atteindre 1 CAM ;
> les CAM sont additionnelles : par exemple, 0,5 CAM de N2O
+ 0,5 CAM d’isoflurane = 1,0 CAM d’isoflurane ;
> dès la naissance, la CAM augmente progressivement jusqu’à l’âge de 6
mois puis diminue lentement. La CAM est également plus faible chez le
prématuré.
54
TABLEAU 4-2 Facteurs affectant la CAM 4

Facteurs augmentant la CAM Facteurs diminuant la CAM
Jeune âge Prématurité, âge avancé
Éthylisme chronique Éthylisme aigu
Hypernatrémie Hyponatrémie
Hyperthermie Hypothermie
Hypercapnie Hypocapnie
Stimulation adrénergique Hypotension
Grossesse
Pression partielle d’O2 < 40 mmHg
Anesthésiques locaux
Barbituriques
Opiacés
Benzodiazépines
Kétamine
Clonidine

Augmentation de la pression atmosphérique
PHARMACOCINÉTIQUE DES ANESTHÉSIQUES

PAR INHALATION
> La distribution des anesthésiques par inhalation reflète celle du débit
sanguin. Ils sont d’abord captés par les tissus richement vascularisés
(cerveau, cœur, foie, reins, glandes endocrines), puis redistribués vers les
tissus qui le sont moins (muscles, peau, graisses) ;
> l’effet anesthésique est fonction de la concentration intracérébrale (ou
de la pression partielle intracérébrale) de l’agent anesthésique ;
> les variations de la concentration alvéolaire d’un anesthésique par
inhalation reflètent les variations de la concentration cérébrale ;
> la concentration alvéolaire ou fraction alvéolaire (FA) dépend de deux
facteurs :
• du débit de gaz entrant qui est égal au produit de la ventilation
minute et de la FI,
• du débit de gaz sortant, appelé aussi capture alvéolaire ;
> La vitesse d’induction est fonction d’un équilibre entre les pressions
partielles du gaz dans le compartiment du circuit (fraction inspirée = FI),
dans le compartiment alvéolaire (fraction alvéolaire = FA) et dans le
compartiment cérébral ; ceci est résumé par le rapport FA/FI :
© MASSON. La photocopie non autorisée est un délit.
> la variation du rapport FA/FI décrit la rapidité de l’induction de

l’anesthésie ; une augmentation rapide de ce rapport signifie une vitesse
d’induction élevée ; cette vitesse d’induction dépend surtout :
• de la solubilité du gaz, représentée par le coefficient de partition
sang/gaz,
• du DC,
• du gradient de concentration entre les alvéoles et les capillaires
pulmonaires ou de la différence des pressions partielles entre les
alvéoles et les capillaires pulmonaires, puisque la concentration d’un
gaz est directement proportionnelle à la pression partielle du gaz ;
> donc, la vitesse d’induction, tout comme le réveil et la vitesse d’ajuste-
ment du niveau anesthésique peropératoire augmentent si :
• la solubilité de l’agent anesthésique dans le sang diminue (coeffi-
cient de partition sang/gaz bas) ;
• la solubilité de l’agent anesthésique dans les graisses diminue (coeffi-
cient de partition huile/eau bas) ;
55
4 • le débit cardiaque diminue ;

> le coefficient de partition est le rapport des concentrations d’un gaz en
équilibre entre deux phases ; l’équilibre est atteint lorsque les pressions
partielles du gaz sont similaires entre les deux phases, soit lorsque la
concentration dissoute dans le sang est égale à la fraction alvéolaire ; par
exemple, le coefficient de partition sang/gaz du protoxyde d’azote est de
0,47 à une température de 37 ˚C, c’est-à-dire que 1 ml de sang contient
0,47 fois moins de protoxyde d’azote que 1 ml de gaz alvéolaire.
FRACTION INSPIRÉE
> Elle est proportionnelle au débit de gaz frais ;

> elle est inversement proportionnelle au volume du système respira-
toire d’un circuit circulaire ;
> elle est inversement proportionnelle à l’absorption du circuit circulaire.
FRACTION ALVÉOLAIRE
> Elle est proportionnelle au débit de gaz entrant qui est le produit de la
ventilation minute par la FI ;
> elle est inversement proportionnelle au débit de gaz sortant, appelé

aussi capture alvéolaire ;
> la FA dépend également de :
• l’effet de concentration,
• l’effet d’augmentation du débit entrant (augmented inflow),
• l’effet de deuxième gaz.
■ Capture alvéolaire
Capture alvéolaire = λsang/air x (concentrationalvéolaire - concentrationveineuse) x DC

λsang/air : coefficient de partition sang/gaz
Tout facteur qui augmente la capture alvéolaire ralentit la vitesse

d’induction ; la capture alvéolaire dépend :
> de la solubilité dans le sang :
• un coefficient de partition sang/gaz élevé indique une solubilité
élevée et donc une capture alvéolaire importante ; la FA augmentera
lentement et l’induction sera retardée ;
• inversement, si un agent est peu soluble (exemple : N2O), le rapport
FA/FI augmentera rapidement et donc, la vitesse d’induction sera plus
rapide ;
> du DC :
• si le DC diminue, la capture diminue, et la vitesse d’induction
augmente, avec un risque de surdosage ; de plus, l’effet cardiomyo-
dépresseur diminuera encore le DC, produisant un cercle vicieux.
Cette notion est surtout valable pour les agents solubles. En raison
de leur faible capture, les agents peu solubles sont peu affectés par
la diminution du DC ;
> du gradient de concentration entre les alvéoles et les capillaires
pulmonaires :
• ce gradient est proportionnel à la capture tissulaire. Cette dernière
dépend de la solubilité dans les tissus (et donc du coefficient de parti-
tion tissu/sang), du débit sanguin tissulaire et de la différence de
pression partielle entre le sang artériel et les tissus.
56
■ Remarques 4
> Les effets de la ventilation sont plus marqués avec les agents très solu-
bles car ils sont captés rapidement, d’où la nécessité de les remplacer.
Pour les agents peu solubles, le rapport FA/FI est déjà très élevé ;
> une diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle produit une
induction plus rapide car il y aura une moins grande dilution du gaz
anesthésique et une augmentation plus rapide du rapport FA/FI ;
> lors d’un effet shunt (intubation endobronchique) ou de shunt droit-
gauche, la pression partielle plasmatique des agents peu solubles
diminue car le sang provenant des régions ventilées se mélange avec
celui des régions qui ne le sont pas : l’induction est ralentie. Par contre, si
l’agent est soluble, la diminution de la pression partielle sera proportion-
nellement moins grande car les régions ventilées transportent beaucoup
de gaz : l’induction est moins ralentie ;
> un shunt gauche-droit n’a pas d’effet, sauf si la perfusion tissulaire est
diminuée, auquel cas l’induction est ralentie ;
> le réveil est plus rapide que l’induction car les tissus périphériques
continuent de capter les agents volatils, tant qu’ils ne sont pas en équi-
libre, jusqu’à ce que la pression partielle tissulaire soit supérieure à la
pression partielle alvéolaire ; par contre le réveil est plus long si l’anes-
thésie est de longue durée.

■ Trois effets influençant la FA
Effet de la concentration du premier gaz
> L’augmentation de la FI produit une augmentation plus importante de
la FA et donc augmente le rapport FA/FI.
> exemple :
• si la circulation pulmonaire capte 50 % d’un gaz dont la FI est de 20 %,
la FA sera de 11 % avant la prochaine insufflation (10/(100 – 10) =
10/90). Si la FI est augmentée à 80 %, la FA sera de 67 % avant la
prochaine insufflation (40/(100 – 40) = 40/60). Ainsi, si la FI est multi-
pliée par un facteur 4, la FA sera augmentée d’un facteur 6 ;
> ainsi pour le protoxyde d’azote, la FA s’élève beaucoup plus vite
lorsque la concentration est de 70 % au lieu de 10 % ; par contre, cet
effet a moins d’importance avec les agents halogénés qui sont utilisés à
des concentrations beaucoup plus faibles. La FA de l’isoflurane ne s’élève
pas beaucoup plus rapidement si la FI est de 2,4 % au lieu de 1,2 %.
Effet d'augmentation du débit inspiratoire (augmented inflow)
> Le remplacement du volume capté par la circulation pulmonaire par un
volume de concentration égale augmente la FA ;
> exemple :
• si les 10 parts captées sont remplacées par un volume égal d’une
concentration inchangée de 20 %, la FA sera alors de 12 % (10 % + 2/100
parts). Avec une FI de 80 %, 40 parts remplacées induiront une augmen-

tation de la FA de 67 % à 72 % (40/100 + 32/100) (voir figure 4.1).
Effet du deuxième gaz
> La capture d’un grand volume de N2O par la circulation pulmonaire
produit une augmentation de la concentration (ou de la fraction) d’un
halogéné administré de manière concomitante par diminution du
volume total de gaz (effet de concentration). Par la suite le volume capté
est remplacé par un volume identique à concentration égale (effet
d’augmentation du débit entrant) :
• si le gaz associé est peu soluble, l’augmentation de la concentration
sera secondaire à l’effet de concentration ;
• si le gaz associé est soluble, l’augmentation de la concentration sera
secondaire à l’effet d’augmentation du débit entrant ;
> la capture de grands volumes de N2O est limitée aux 5 à 10 premières
minutes. Cet effet est important surtout à l’induction.
57
4 A B C
20 % 20 % 20 %
8%
40 % 32 %
80 % 72 %
40 %
Figure 4.1 Effet d’augmentation du débit inspiratoire (Augmented Inflow).

Chaque rectangle illustre les concentrations de gaz : les rectangles noirs
représentent le N2O et les blancs, l’O 2. En A, la fraction inspirée du N 2O est de 80 %. La
capture de ce gaz par les alvéoles est de 50 %. Sur les 100 parts, il ne reste donc plus que
60 parts dont 40 parts de N 2O et 20 parts d’O2. La concentration alvéolaire est alors de
67 % (40/60). Ensuite les 40 parts captées sont remplacées par un volume d’une
concentration de N 2O de 80 %, ce qui implique que ces 40 parts sont réparties en 32
parts de N2O et 8 parts d’O2. La concentration finale de N 2O sera alors de 72 % (40 parts
+ 32 parts sur un total de 100). D’après Eger.
1.0 Protoxyne d’azote

Desflurane
0.8
Sévoflurane
Isoflurane
0.6
FA/FI
Enflurane
0.4 Halothane
0.2 Méthoxyflurane
0 temps (min)
10 20 30
Figure 4.2 Augmentation du rapport FA/FI des agents anesthésiques inhalatoires.
D’après Eger.
100 Alvéole
(en % de la pression inspirée)
90 Tissus richement
Pression partielle dans les
80 vascularisés
différents tissus
70 Tissus richement vascularisés

60 Tissu musculaire
50
40 Tissu graisseux
30
20
10
0
0 30 60 90
Minutes
Figure 4.3 Pressions partielles des agents volatils dans les différents tissus.
L’augmentation et la diminution de la pression partielle alvéolaire
précèdent celle des autres tissus. Les tissus richement vascularisés, qui captent les
anesthésiques de manière importante sont le cerveau, le cœur, le rein, le foie et les glandes
endocriniennes. Ils représentent 10 % de la masse tissulaire totale et 75 % du DC total. La
peau ainsi que les tissus musculaires et graisseux représentent 70 % de la masse tissulaire
totale et 25 % du DC total. La capture est également importante. Les tissus faiblement
vascularisés ont une capture insignifiante : ce sont les os, les ligaments, les cartilages, les
dents et les cheveux et représentent 20 % de la masse tissulaire totale. D’après Cowles.
58
HALOGÉNÉS 4
GÉNÉRALITÉS
> Ce sont tous des agents volatils incolores, qui dérivent de l’éther, sauf
l’halothane qui provient de l’éthane. Aux concentrations utilisées en
clinique, ces agents sont non inflammables et non explosifs ;
> les halogénés sont des composés dont la structure moléculaire contient
des atomes d’halogènes, fluor, chlore, brome et iode ;
> l’isoflurane est un isomère (= formule moléculaire brute identique) de
l’enflurane et a une odeur d’éther ;
> le sévoflurane contient 7 atomes de fluor ; sa faible liposolubilité
produit une augmentation rapide de la fraction alvéolaire et en fait un
excellent agent d’induction ; de plus, il n’est pas irritant et n’a pas
l’âcreté du desflurane ;
> le desflurane a une structure identique à l’isoflurane sauf que l’atome
de chlore a été remplacé par un atome de fluor ;
> le méthoxyflurane et l’enflurane ne sont plus utilisés en clinique en
Europe.

Figure 4.4 Structure moléculaire des anesthésiques par inhalation..
59
4 EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Dépression du myocarde par diminution du calcium intracellulaire et
par altération de son utilisation par les protéines cellulaires :
• halothane > enflurane > isoflurane, desflurane, sévoflurane,
> diminution des résistances périphériques,
> diminution de la PAM :
• halothane : secondaire à la dépression du myocarde,
• enflurane : secondaire à la dépression du myocarde et à la diminu-
tion des résistances périphériques,
• isoflurane, desflurane, sévoflurane : secondaire à la diminution des
résistances périphériques,
> inhibition des barorécepteurs :
• halothane > isoflurane > desflurane, sévoflurane,
> augmentation de la FC, secondaire à la diminution de la PAM :
• sauf pour l’halothane qui inhibe fortement les barorécepteurs et
diminue la conduction intracardiaque,
> diminution du DC :
• halothane et enflurane : secondaire à la dépression du myocarde,
• isoflurane, sévoflurane, desflurane : absence de diminution du DC en

raison de la discrète augmentation de la FC,
> augmentation de la sensibilité aux catécholamines :
• halothane > enflurane,
• l’isoflurane, le desflurane et le sévoflurane ne présentent pas cette
sensibilité ;
> vasodilatation coronarienne pour l’isoflurane, l’halothane et
l’enflurane :
• l’isoflurane produirait un vol coronarien (controversé) ;
• l’halothane ne produit pas de vol coronarien mais une diminution du
débit coronarien par une diminution du DC ;
> allongement de l’intervalle QT, uniquement pour l’halothane ;
> augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, uniquement
pour le desflurane.
RESPIRATOIRES
> Augmentation de la fréquence respiratoire,
> diminution du Vt,
> diminution de la ventilation minute,
> bronchodilatateur, par :
• inhibition du nerf X,
• effet direct,
• diminution des substances bronchoconstrictrices,
> irritation des VAS, sauf pour le sévoflurane, et dans une moindre
mesure l’halothane,
> inhibition de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique,
> diminution de la sensibilité des chémorécepteurs :
• diminution du stimulus hypoxique,
• augmentation du seuil hypercapnique : augmentation de la PaCO2
au repos,
> diminution de la fonction mucociliaire pour l’halothane, le méthoxy-
flurane, l’enflurane.
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

> Augmentation du débit sanguin cérébral, dépendant de la CAM :
60
• produit une augmentation de la PIC (pression intracrânienne) par

perte de l’autorégulation ;
4
• cet effet est réversible par l’hyperventilation, sauf si des lésions céré-
brales sont présentes (rupture de la barrière hématoencéphalique) ;
• phénomène de vol en cas de territoire ischémique car ce dernier ne
peut plus se vasodilater ;
• halothane > enflurane > isoflurane, desflurane, sévoflurane ;
> diminution de la consommation d’O2 :
• on assiste à une « perfusion de luxe » : diminution de la consomma-
tion d’O2 et augmentation du débit sanguin cérébral ;
> diminution des crises convulsives, sauf pour l’enflurane qui peut les
augmenter,
> modification de la quantité de LCR :
• halothane : diminution de la réabsorption du LCR et diminution de
sa production,
• enflurane : diminution de la réabsorption du LCR et augmentation
de sa production,
• isoflurane : augmentation de la réabsorption du LCR,
> potentiels évoqués somesthésiques, auditifs et visuels : discrète dimi-
nution de la latence et discrète augmentation de l’amplitude.

AUTRES EFFETS
> Diminution du débit sanguin rénal (DSR), donc de la FGR (filtration
glomérulaire rénale) et du débit urinaire :
• secondaire à l’augmentation des résistances vasculaires rénales,
• ces effets sont compensés par le remplissage vasculaire peropératoire ;
> diminution du débit sanguin hépatique :
• sauf pour le sévoflurane qui la compense par une augmentation du
débit dans l’artère hépatique ;
> diminution de la contractilité utérine,
> diminution de la pression intra-oculaire,
> potentialisation des curares non dépolarisants.
CONTRE-INDICATIONS
> Hypertension intracrânienne,
> hyperthermie maligne,
> insuffisance rénale, sauf pour le desflurane et l’isoflurane,
> hypertension artérielle pulmonaire pour le desflurane,
> pour l’halothane :
• sténose aortique,
• phéochromocytome.
EFFETS SECONDAIRES
> Hyperthermie maligne,
> néphrotoxicité :
• les halogénés, mais particulièrement le méthoxyflurane, l’enflurane
et le sévoflurane sont métabolisés au niveau hépatique par le cyto-
chrome P 450 avec production de fluor inorganique (seuil de toxicité
de 50 µmol/l), qui est un métabolite néphrotoxique. Il produit une
insuffisance rénale à diurèse conservée, par inhibition de la fonction
tubulaire ;
• de plus, le sévoflurane est dégradé par la chaux sodée, entraînant la
production d’un autre composé néphrotoxique, le « composé A ».
L’augmentation de ce métabolite est inversement proportionnelle au
débit de gaz frais et directement proportionnelle à la fraction
inspirée et à la durée des interventions. Il est à noter que la néphro-
toxicité du sévoflurane n’a été démontrée que chez l’animal à des
61
4 doses largement supérieures à celles utilisées dans la pratique

clinique. Ainsi, pour de nombreux auteurs, l’insuffisance rénale n’est
pas une contre-indication à l’utilisation de sévoflurane ;
> hépatite à l’halothane :
• l’incidence est de 1/35 000 cas ;
• les femmes sont plus fréquemment touchées que les hommes ;
• l’hépatite se développe jusqu’à 5 jours après l’anesthésie, probable-
ment par un mécanisme immunologique croisé ;
• l’examen anatomopathologique met en évidence une nécrose
centrolobulaire ;
• la mortalité est élevée, de l’ordre de 50 à 80 %.
PROTOXYDE D’AZOTE (N2O)

GÉNÉRALITÉS
> Le protoxyde d’azote est un gaz incolore, inodore, non explosif, non
inflammable, mais qui, comme l’O2, favorise la combustion ; avec le

xénon, c’est le seul gaz non organique utilisé en anesthésie ;
> Priestley a découvert ce gaz en 1772, en portant du nitrate d’ammo-
nium à ébullition à 270 ˚C ;
• le protoxyde d’azote se présente avec des traces d’oxyde nitrique
(NO), de dioxyde d’azote (N2O2), d’azote (N2) et d’ammonium ;
> Il a des propriétés analgésiques et sédatives, mais ne produit pas de
perte de conscience à la concentration clinique utilisée en raison de sa
CAM élevée (106 %). L’intérêt principal de son utilisation en clinique est
de diminuer la CAM des halogénés.
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Dépression du myocarde,

> stimulation du système nerveux sympathique, avec augmentation de la
PAM, de la FC et des arythmies,
> maintien du DC,
> augmentation de la pression dans l’oreillette droite secondaire à
l’augmentation des résistances artérielles pulmonaires.
RESPIRATOIRES
> Augmentation de la fréquence respiratoire,

> diminution du Vt,
> diminution discrète de la ventilation minute,
> dépression du stimulus hypoxique par une diminution de la sensibilité
des chémorécepteurs.
> Augmentation du débit sanguin cérébral secondaire à une vasodilata-

tion cérébrale et donc augmentation de la PIC,
> augmentation de la consommation d’O2.
62
AUTRES EFFETS 4
> Diminution du DSR par augmentation des résistances vasculaires
rénales, et donc diminution de la FGR et du débit urinaire,
> diminution du débit sanguin hépatique,
> pas de modification de la contractilité utérine,
> augmentation de la pression intraoculaire,
> pas de potentialisation des curares (contrairement aux halogénés),
> diminution de la CAM des halogénés.
CONTRE-INDICATIONS
> Hypertension artérielle pulmonaire,
> embolies gazeuses,
> pneumothorax,
> iléus,
> chirurgie tympanique,
> hypertension intracrânienne.
EFFETS SECONDAIRES
> Expansion des cavités closes :
• le protoxyde d’azote diffuse plus rapidement que l’azote qui est

absorbé par le sang. Il produit également une expansion du
ballonnet de la sonde endotrachéale ;
> hypoxie de diffusion :
• le protoxyde d’azote s’élimine si rapidement qu’il dilue l’O2 alvéo-
laire dans les 5-10 minutes qui suivent son arrêt. La prévention se fait
par l’administration de 100 % d'O2 après l’arrêt du protoxyde
d’azote. Si de l’air ambiant est utilisé, les alvéoles contiendront un
mélange hypoxique ;
• on observe également une diminution de la pression partielle alvéo-
laire de CO2 ;
> oxydation irréversible de l’atome cobalt de la vitamine B12 :
• produit une inhibition des enzymes dont le fonctionnement dépend
de cette vitamine. Une exposition prolongée produit :
▲ une dépression de la moelle osseuse : anémie mégaloblastique par
inhibition de la thymidylate-synthétase, nécessaire à la synthèse
d’ADN,
▲ des troubles neurologiques : neuropathies périphériques par inhi-
bition de la méthionine-synthétase, nécessaire à la synthèse de
myéline,
> diminution de la réponse immunitaire lors d’infection :
• diminution du chimiotactisme,
• diminution de la mobilité des polynucléaires neutrophiles.
XÉNON
> Le xénon est un gaz inerte rare qui présente plusieurs avantages :
• il n’est pas métabolisé ;
• il n’est pas toxique ;
• il n’est pas polluant ;
• sa MAC étant de 71 vol %, il est plus puissant que le N2O de 50 % ; la
concentration des halogénés et leurs effets secondaires peuvent être
réduits ;
• il est peu soluble ; la vitesse d’induction et le réveil sont donc
rapides ;
63
4 • il n’a pas de répercussions hémodynamiques ;

• il ne produit qu’une très faible dépression respiratoire ;
> il n’est pas utilisé dans la pratique clinique quotidienne en raison de
deux inconvénients majeurs :
• il est 500 fois plus cher que le N2O ;
• il nécessite un appareillage spécial pour mesurer les concentrations
inspirées et expirées au niveau du circuit anesthésique.
■ Lecture conseillée
Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of actions of inhaled
anesthetics. N Engl J Med 2003 ; 348 : 2110-24.
64
5
Pharmacologie
T. BUCLIN, E. ALBRECHT
PRINCIPES GÉNÉRAUX
> Pharmacocinétique :
• la pharmacocinétique est l’étude du devenir des médicaments dans
l’organisme et des relations entre le schéma d’administration et le
profil des concentrations circulantes ou tissulaires : « ce que l’orga-
nisme fait du médicament » ;
> Pharmacodynamie :
• la pharmacodynamie est l’étude des modes d’action et du dévelop-
pement des effets cliniques du médicament, en réponse à un schéma
d’administration ou à un profil de concentration donné : « ce que le
médicament fait sur l’organisme ».
PHARMACOCINÉTIQUE
> Le devenir du médicament se décompose en 4 étapes :
• absorption,
• distribution,
• métabolisme,
• excrétion du médicament, sous forme inchangée et/ou de
métabolites ;
> l’intégration de ces 4 processus produit le profil de concentration qui
est décrit à l’aide de modèles pharmacocinétiques dotés de comparti-
ments (regroupement de divers organes).
ABSORPTION
> L’absorption est le processus par lequel un médicament quitte son site
d’administration pour atteindre la circulation systémique ;
65
5 > la biodisponibilité est la fraction du médicament qui atteint la circula-

tion systémique sous forme inchangée. Elle décrit le degré de complé-
tude de l’absorption ;
> la cinétique d’absorption décrit la vitesse du processus. Elle peut
dépendre de la dose à absorber (absorption d’ordre 1, caractérisée par
une demi-vie), être constante (absorption d’ordre 0, assimilable à une
perfusion continue), ou suivre un modèle plus compliqué ;
> l’absorption dépend :
• de la voie d’administration :
▲ intraveineuse (biodisponibilité immédiate de 100 % par défini-
tion),
▲ intramusculaire (biodisponibilité élevée, absorption en ~10 minutes),
▲ sous-cutanée (biodisponibilité élevée, absorption en ~20 minutes),
▲ orale (biodisponibilité et vitesse d’absorption très variables),
▲ sublinguale (bonne biodisponibilité pour quelques agents),
▲ rectale (bonne biodisponibilité pour de nombreux agents),
▲ par inhalation (biodisponibilité intéressante pour plusieurs
agents),
▲ transcutanée (biodisponibilité intéressante pour quelques agents,
absorption lente),
▲ topique (biodisponibilité systémique non recherchée, mais
pouvant expliquer des effets indésirables) ;
• des propriétés du médicament :
▲ solubilité (favorise l’absorption),
▲ lipophilie (favorise l’absorption),
▲ ionisation (selon le pKa et la nature acido-basique du médicament,
Pharmacologie
voir le chapitre sur les anesthésiques locaux) :

✓ l’ionisation diminue l’absorption sauf si des transporteurs sont
en jeu ;
▲ poids moléculaire (un poids moléculaire élevé diminue l’absorption) ;
• de sa formulation galénique :
▲ solution aqueuse,
▲ solution lipidique ou émulsion,
▲ matrice solide rapidement soluble (sels, amidons),
▲ matrice lentement soluble (formules retard),
▲ dispositif technologique sophistiqué ;
• des propriétés du site d’absorption :
▲ vascularisation du site,
▲ pH du milieu,
▲ surface d’absorption (très vaste dans l’intestin grêle et les
poumons) ;
> les formes non ionisées sont mieux absorbées et s’accumulent dans le
compartiment « opposé » :
• un acide dans un environnement acide devient non ionisé
(A- + H+ => AH). Son absorption sera facilitée, mais il s’accumulera
dans un compartiment plus basique en se dissociant en forme ionisée
A- (piégeage ionique),
• une base dans un environnement basique devient non ionisée
(BH+ => B + H+). Son absorption sera facilitée, mais elle s’accumulera
dans un compartiment plus acide ;
> les intestins présentent une très large surface, ce qui en fait le principal
site d’absorption de la grande majorité des médicaments oraux ;
> effet de premier passage :
• l’absorption peut être significativement diminuée par un effet de
premier passage gastrique (dégradation acide), intestinal (dégrada-
tion enzymatique ou bactérienne) ou hépatique (dégradation par les
enzymes responsables du métabolisme) ;
• pour certains agents, l’administration sublinguale ou rectale permet
une absorption efficace et évite une métabolisation hépatique
importante ;
66
> l’absorption transdermique n’est possible qu’avec des petites molé-

cules liposolubles et puissantes (scopolamine, fentanyl, nitroglycérine).
5
Elle se caractérise par une vitesse lente et une inertie de plusieurs heures.
La couche cornée de la peau représente une barrière efficace contre les
molécules plus grosses.
DISTRIBUTION
> La distribution est le processus par lequel le médicament se répartit

entre la circulation (compartiment central) et les différents tissus de
l’organisme (compartiments périphériques) ;
> l’étendue de ce processus est représentée par le volume de distribu-
tion, qui est le rapport entre la quantité de médicament présente dans
l’organisme et sa concentration circulante :
• un volume de distribution important indique un médicament à forte
affinité pour les tissus périphériques, en particulier les graisses (médi-
cament lipophile). Sa concentration intravasculaire est faible, même
après administration d’une dose élevée ;
• un volume de distribution faible indique qu’un médicament est
concentré dans le compartiment intravasculaire par une forte liaison
aux protéines plasmatiques ou une ionisation importante :
▲ attention : une forte liaison aux protéines plasmatiques n’entraîne
pas forcément un petit volume de distribution, la distribution
dépendant aussi de l’affinité du médicament pour les tissus ;
Pharmacologie
• le volume de distribution permet de déterminer une dose initiale
pour obtenir une certaine concentration plasmatique ;
> la vitesse de distribution d’un médicament dans les différents tissus
dépend de :
• la perfusion tissulaire,
• la diffusion :
▲ il y a d’abord une diffusion rapide dans les organes richement
vascularisés (cerveau, cœur, rein, foie) puis une diffusion lente
dans les organes moins bien vascularisés (muscle, graisse, peau) : il
y a donc une redistribution du médicament des organes bien
vascularisés vers les organes moins bien vascularisés, et le volume
de distribution apparent augmente au cours du temps :
✓ exemple : un bolus de thiopental produit une perte de cons-
cience lorsque la concentration cérébrale est suffisamment
élevée. Le patient se réveille cependant après 3 à 5 minutes en

raison du phénomène de redistribution. Par contre, lors d’admi-
nistration répétée de bolus, les tissus faiblement vascularisés se
saturent et le phénomène de redistribution est nettement
moins important. Le réveil dépend alors du métabolisme, carac-
térisé par une demi-vie de 10 à 12 heures ;
• la liaison aux protéines plasmatiques :
▲ la diffusion d’un médicament dépend de sa fraction libre, soit de
la portion de la concentration circulante qui n’est pas liée aux
protéines plasmatiques. Si la concentration en protéines plasmati-
ques diminue, la fraction libre augmente et par conséquent sa
diffusion tissulaire. Ces modifications sont importantes, surtout
pour les médicaments fortement liés. En effet, un taux de liaison
diminuant de 98 % à 94 % augmente la fraction libre d’un facteur
trois ;
67
5 ▲ l’albumine lie préférentiellement les médicaments acides (exemple :

barbituriques) ; la quantité d’albumine diminue dans les situations
suivantes:
✓ syndrome néphrotique,
✓ insuffisance hépatique,
✓ insuffisance cardiaque,
✓ cachexie (cancers, dénutrition),
✓ grossesse (hémodilution) ;
▲ l’orosomucoïde (glycoprotéine acide α1) lie les médicaments basi-
ques (exemple : anesthésiques locaux) ; la quantité d’orosomu-
coïde augmente dans les situations suivantes
✓ état inflammatoire,
✓ traumatisme,
✓ chirurgie,
✓ infarctus du myocarde.
Taux de liaison aux protéines plasmatiques de différents

TABLEAU 5-1 médicaments.
Médicaments Taux de liaison (%) aux protéines
plasmatiques
Warfarine 99
Diazépam 98,5
Pharmacologie
Bupivacaïne 95
Lidocaïne 65
Propofol 98
Thiopental 85
Etomidate 76
Méthohexital 51-65
Morphine 40
Diamorphine 40
Fentanyl 84
Alfentanil 91
Sufentanil 92
Rémifentanil 70
Vécuronium 60-90
Rocuronium 30
Atracrium 50
Pancuronium 15
Paracétamol 5
▲ Lors d’une injection lente ou de débit cardiaque augmenté, l’anes-

thésique intraveineux se lie de manière importante aux protéines
plasmatiques. La fraction libre est donc faible. Il faut augmenter
les doses pour obtenir l’effet voulu. Le contraire se produit lors
d’insuffisance cardiaque avec diminution du débit : la fraction
libre augmente mais arrive lentement au cerveau. Un risque de
surdosage de l’anesthésique existe, avec pour conséquence un
effet cardiomyodépresseur important. Il faut donc diminuer les
doses et titrer patiemment.
68
MÉTABOLISME (BIOTRANSFORMATION) 5
> Le métabolisme ou la biotransformation est le processus par lequel le
médicament subit des transformations chimiques, qui le rendent le plus
souvent moins actif et plus hydrosoluble ;
> la plupart des médicaments anesthésiques sont métabolisés principale-
ment par le foie, avant d’être excrétés par le rein ou les voies biliaires. De
rares agents sont métabolisés dans le sang (suxaméthonium, cisatracu-
rium), les reins (insuline) ou d’autres organes ;
> au niveau hépatique, le métabolisme met en jeu 2 types de réactions
en série :
• réactions de phase I, généralement sous l’effet d’enzymes de la
famille des cytochromes P450 :
▲ oxydations,
▲ réductions (rares),
▲ hydrolyses (rares) ;
• réactions de phase II, sous l’effet de transférases spécifiques :
▲ glucuroconjugaison,
▲ sulfoconjugaison,
▲ acétylation ;
> certains médicaments sont partiellement transformés en métabolites
actifs (exemple : morphine, diazépam). D’autres produits, promédica-
ments, sont moins actifs sous forme native qu’après leur biotransforma-
tion (exemples : codéine, tramadol, acide acétylsalicylique) ;
> l’efficacité de l’élimination d’un médicament par un organe s’exprime
par sa clairance : rapport entre la quantité de médicament éliminée par
Pharmacologie
unité de temps et la concentration circulante présentée à cet organe. La
quantité éliminée dans le foie par unité de temps est le produit du débit
plasmatique hépatique par la différence de concentration artériovei-
neuse. Ainsi, la clairance hépatique (Cl hépatique) vaut :
Cl hépatique = Q hépatique (Ca - Cv)/Ca

Q hépatique = débit plasmatique hépatique (valeur physiologique 800 ml/min ou
50 l/h).
Ca = concentration plasmatique à l’entrée du foie (artère hépatique).
Cv = concentration plasmatique à la sortie du foie (veines sus-hépatiques).
• Le coefficient d’extraction hépatique, défini par le rapport (Ca -

Cv)/Ca, est une constante propre au médicament :
▲ un coefficient d’extraction élevé (proche de 1) signifie que la clai-
rance hépatique se rapproche du débit plasmatique à travers le

foie, qui tend à éliminer tout ce qui passe. La clairance est alors
surtout affectée par le débit cardiaque. Ces mêmes médicaments
font l’objet d’un important effet de premier passage hépatique
lors d’une administration orale :
✓ en cas de cirrhose, le débit sanguin hépatique diminue du fait
des shunts. Il faut donc diminuer les doses ; il faut faire de
même chez l’insuffisant cardiaque décompensé ;
✓ les médicaments qui produisent une inhibition ou une induction
enzymatique ne produisent guère de modification de la clai-
rance. Par contre, ils influencent largement la biodisponibilité
orale en modifiant l’effet de premier passage hépatique.
(exemples : lidocaïne, bêtabloquants, opiacés, anticalciques) ;
▲ un coefficient d’extraction faible (proche de 0) indique que la clai-
rance hépatique est surtout dépendante de l’activité des enzymes
hépatiques et de la liaison aux protéines plasmatiques :
69
5 ✓ il faut diminuer les doses lors d’insuffisance hépatocellulaire en

raison de la diminution des enzymes hépatiques ;
✓ les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques produisent une
modification de la clairance, mais n’affectent pas la biodisponi-
bilité orale, qui est le plus souvent élevée en l’absence d’effet de
premier passage ;
✓ une augmentation de la fraction libre du médicament se traduit
par une augmentation de sa clairance totale. Cependant,
comme c’est en général la concentration libre du médicament
qui détermine l’effet pharmacodynamique, cette augmentation
de clairance compense l’accroissement de la fraction libre. (À
l’opposé, l’effet d’un changement de liaison est cliniquement
important pour les médicaments à coefficient d’extraction
élevé, pour lesquels cette compensation ne peut pas avoir lieu).
Exemples de quelques médicaments utilisés ou rencontrés

en anesthésie, à faible, moyen et fort coefficient
TABLEAU 5-2 d’extraction hépatique.
Coefficient d’extraction Coefficient d’extraction Coefficient d’extraction
hépatique faible (≤ 0,3) hépatique moyen (0,3- hépatique élevé (≥ 0,7)
0,7)
Thiopenthal Etomidate Propofol
Diazépam Kétamine Morphine
Phénytoïne Bupivacaïne Péthidine
Digoxine Codéine Fentanyl
Pharmacologie
Furosémide Vécuronium Alfentanil

Diclofénac Rocuronium Sufentanil
Indométacine Ranitidine Midazolam
Warfarine Cimétidine Lidocaïne
Acénocoumarol Propranolol
Vérapamil
> L’activité des enzymes impliquées dans les réactions de biotransforma-

tion hépatique peut varier largement d’un individu à l’autre, et parfois
chez le même individu, sous l’effet de :
• polymorphisme génétique : certaines enzymes ne sont pas fonction-
nelles chez les individus homozygotes (phénotype « métaboliseur
lent ») :
▲ exemple : l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 est déficitaire
chez environ 7 % des Caucasiens. Cette enzyme étant impliquée
dans la dégradation de nombreux psychotropes, antiarythmiques,
antitussifs, etc., les individus métaboliseurs lents peuvent
présenter des effets indésirables évocateurs de surdosage. De rares
individus sont porteurs d’une mutation résultant en une surexpres-
sion du gène, dont le résultat est un phénotype de métaboliseur
ultrarapide, entraînant une résistance clinique aux doses usuelles
des médicaments substrats de cette voie métabolique ;
▲ la codéine est un analgésique rendu actif par la biotransformation
d’environ 10 % de sa dose en morphine. Face à ce promédicament,
les métaboliseurs lents présentent une résistance, alors que des
signes de toxicité ont été rapportés chez des métaboliseurs
ultrarapides ;
• interactions médicamenteuses : un médicament est capable soit
d’inhiber le fonctionnement d’une ou plusieurs enzymes spécifiques,
ralentissant ainsi la biotransformation des autres médicaments subs-
trats de cette voie métabolique, soit d’induire l’expression d’une ou
70
plusieurs enzymes, accélérant ainsi les réactions de biotransforma-

tion. L’inhibition est instantanée, alors que l’induction prend environ
5
une semaine à s’installer ou à régresser :
▲ Inducteurs enzymatiques classiques :
✓ kétamine, phénytoïne, phénobarbital,
✓ rifampicine, carbamazépine,
✓ alcool, tabac ;
▲ Inhibiteurs enzymatiques classiques :
✓ cimétidine,
✓ érythromycine, métronidazole, kétoconazole,
✓ oméprazole,
✓ acide valproïque,
✓ AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) ;
▲ une tolérance pharmacocinétique est décrite lorsqu’une substance
stimule sa propre métabolisation par induction enzymatique
(exemple : barbituriques, antiépileptiques) ;
> une voie particulière du métabolisme est la voie de Hofmann :
• dégradation spontanée à température ambiante et pH physiolo-
gique,
• le cisatracurium et l’atracurium sont métabolisés par cette voie.
EXCRÉTION
> L’excrétion est le processus par lequel un médicament, sous forme
chimiquement inchangée, et/ou ses métabolites quittent irréversible-
ment l’organisme. Les voies d’excrétion mettent le plus souvent en jeu les
Pharmacologie
reins et le système urinaire, moins souvent le foie et les voies biliaires. Les
gaz anesthésiques sont en partie exhalés ;
> au niveau rénal, seule la fraction libre franchit le filtre glomérulaire : la
clairance de filtration est donc égale au produit de la fraction libre par le
débit de filtration glomérulaire (FGR, estimé par la clairance de la créati-
nine, valeur physiologique 100 ml/min ou 7 l/h). Certains médicaments
subissent une sécrétion tubulaire active, qui augmente encore l’excrétion
rénale. Au maximum, la clairance rénale peut atteindre le débit de perfu-
sion plasmatique à travers le rein (exemple : para-aminohippurate, clai-
rance physiologique 600 ml/min ou 40 l/h). D’autres médicaments font
l’objet d’une réabsorption passive à travers les tubules, permettant à la
quasi-totalité de la charge filtrée de regagner la circulation sanguine.
Seule la fraction non ionisée étant réabsorbée par les tubules, une altéra-
tion du pH urinaire peut ainsi produire des modifications de l’excrétion ;
> les médicaments éliminés principalement sous forme inchangée par le
rein sont :
• aminoglycosides, céphalosporines, pénicillines,
• digoxine, milrinone, lithium,
• éphédrine, néostigmine, rocuronium.
PROFIL PHARMACOCINÉTIQUE D’UN MÉDICAMENT

> Le profil pharmacocinétique d’un médicament dépend de l’absorption,
de la distribution et de l’élimination ;
> l’élimination est le processus défini comme la somme du métabolisme
et de l’excrétion ; il est représenté par la clairance plasmatique totale.
CLAIRANCE PLASMATIQUE TOTALE

> La clairance plasmatique totale est définie comme le rapport entre la
quantité de médicament éliminée par unité de temps et sa concentration
plasmatique. C’est aussi le volume plasmatique totalement épuré de
médicament par unité de temps. La clairance plasmatique totale est
égale à la somme de la clairance hépatique et de la clairance rénale ;
71
5 > le concept de clairance ne s’applique que dans la situation d’une ciné-

tique de premier ordre.
CINÉTIQUE DE 1ER ORDRE ET D’ORDRE 0

> On parle de cinétique de 1er ordre lorsqu’une fraction constante d’un
médicament est éliminée par unité de temps, quelle que soit la concen-
tration plasmatique ; cette cinétique est observée pour la grande majo-
rité des médicaments ;
> on parle de cinétique d’ordre 0 lorsque c’est toujours la même quan-
tité absolue d’un médicament qui est éliminée par unité de temps, quelle
que soit la concentration plasmatique du médicament ; une cinétique
d’Ïordre 0 est observée pour un petit nombre de médicaments et apparaît
typiquement lorsque la concentration plasmatique du médicament
excède les capacités de métabolisme enzymatique ; exemples : éthanol,
phénytoïne, acide acétylsalicylique (à dose toxique), paracétamol (à dose
toxique), thiopental (à dose toxique).
MODÈLES COMPARTIMENTAUX
> Afin de faciliter la description d’un profil cinétique, l’organisme est
découpé en plusieurs compartiments ;
• un compartiment central représenté par le plasma et le liquide extra-
cellulaire des organes richement vascularisés (cœur, rein, foie,
système nerveux central, glandes endocrines),
• un compartiment périphérique regroupant le liquide intracellulaire
Pharmacologie
et les organes moyennement vascularisés (muscle, peau, graisse) ;

> dans le modèle monocompartimental, le temps d’équilibration d’un
médicament entre le sang et le compartiment périphérique est considéré
comme très faible et devient négligeable. L’organisme peut alors être
considéré comme un compartiment unique (exemple : paracétamol) ;
> lorsque le temps d’équilibration entre le sang et les tissus n’est plus
négligeable, le modèle est complété par l’adjonction d’un compartiment
périphérique. Ce modèle bicompartimental convient à la description du
profil pharmacocinétique de nombreux médicaments. Sur la courbe
d’élimination du médicament, la distribution initiale du médicament
dans le compartiment périphérique se traduit par une phase de diminu-
tion rapide des concentrations (phase alpha), suivie d’une phase plus
lente d’élimination (phase bêta) ;
> un modèle tricompartimental n’est utile que dans quelques cas très
spécifiques (exemple : propofol). Il est constitué d’un compartiment
central et de deux compartiments périphériques. On a recours à une
équation triexponentielle :
Cpl (t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

Cpl (t) : concentration plasmatique au temps t.
A, B, C : coefficients représentant la contribution de chacune des phases.
α : constante de temps de distribution rapide.
β : constante de temps de distribution lente.
γ : constante de temps d’élimination.
> la demi-vie terminale d’un médicament est indiquée par sa constante

de temps la plus petite :
t1/2γ = Log (2)/ γ
72
> il faut toutefois retenir que le profil de concentration plasmatique

dépend de l’ensemble des 6 paramètres (A, B, C, α, β, γ) et non seulement
5
de sa demi-vie terminale. Ainsi, un médicament à demi-vie plus longue
qu’un autre peut voir sa concentration plasmatique diminuer plus rapi-
dement s’il a un coefficient A très élevé, car la baisse des concentrations
résulte alors principalement d’une distribution rapide ;
> la constante de temps d’élimination γ est le rapport entre la clairance
totale et le volume de distribution durant la phase terminale (Vterminal). Il
en résulte que la demi-vie est proportionnelle au volume de distribution
et inversement proportionnelle à la clairance :
t1/2γ = Log (2) Vterminal/clairance
> dans le cas des médicaments à libération prolongée (forme retard), la

demi-vie d’absorption est plus lente que celle indiquée par la constante
de temps d’élimination en raison d’une manipulation appropriée de la
formulation galénique. C’est alors l’absorption qui gouverne la phase
terminale, donnant une demi-vie apparente plus longue (exemple :
formulation de morphine à libération prolongée Kapanol LP, Moscontin,
Skenan LP, MST Continus) ;
> en cas d’administrations répétées du même médicament, les concen-
trations augmentent progressivement : une accumulation apparaît
lorsque la dose suivante est administrée avant que l’élimination de la
dose précédente ne soit complète. Toutefois, lorsque la cinétique est
Pharmacologie
d’ordre 1, cette augmentation des concentrations occasionne une
augmentation de l’élimination (la clairance est constante) : les concentra-
tions se stabilisent donc à un état d’équilibre. Le degré d’accumulation
dépend du rapport entre la demi-vie terminale et la fréquence d’adminis-
tration (une administration chaque demi-vie donne un facteur d’accumu-
lation de 2). Le niveau moyen des concentrations à l’équilibre est
déterminé par le rapport entre la dose par unité de temps et la clairance
totale :
Css = (D/τ)/CL
Css : concentration plasmatique à l’équilibre.
CL : clairance totale.
D : dose unitaire.
τ : intervalle de temps entre les doses.
PHARMACODYNAMIE
AGONISTES – ANTAGONISTES
> L’action de la plupart des médicaments dépend de leur liaison spéci-
fique à un récepteur de nature protéique, situé sur la membrane cellu-
laire ou dans la cellule. Selon les conséquences de cette interaction, on
distingue les agonistes et les antagonistes ;
> l’interaction entre un médicament et son récepteur est caractérisée par
son affinité. Dans le cas d’un agoniste, la liaison produit une activation
(transduction) ou une augmentation de l’activité intrinsèque, qui se
traduit par l’effet pharmacologique :
73
5 • agoniste :
▲ ligand possédant une haute affinité pour le récepteur, avec une
activité intrinsèque proche de 1, forçant le récepteur à la transduc-
tion du signal,
• agoniste partiel :
▲ ligand possédant une activité intrinsèque supérieure à 0 mais infé-
rieure à 1, occupant une partie des récepteurs sans les activer,
• antagoniste compétitif :
▲ ligand se liant réversiblement au même site que l’agoniste naturel,
mais ne déclenchant pas d’activation. Il possède donc une activité
intrinsèque proche de 0. La molécule peut cependant être
déplacée du récepteur par un autre ligand dont la concentration
est plus élevée (déplacement à droite de la courbe concentration-
réponse d’un agoniste, sans diminution de l’effet maximal),
▲ si la liaison est irréversible, on parle d’antagonisme
insurmontable : la puissance (ou l’affinité) et l’effet maximal d’un
agoniste sont tous deux diminués ;
• antagoniste non compétitif : molécule se liant à un site différent que
l’agoniste, modifiant la conformation du récepteur (antagonisme
allostérique) ou interférant avec la transduction du signal. L’effet
maximal est diminué, mais sans que l’affinité de l’agoniste et donc sa
puissance soient diminuées.
RÉCEPTEURS
> Les récepteurs sont dans un état dynamique. Leur nombre (synthèse,
dégradation) et leur état fonctionnel (activité intrinsèque) varient en
Pharmacologie
permanence selon le degré d’exposition au ligand. La cellule dispose de

mécanismes réglant la sensibilité des récepteurs, qui peuvent engendrer
des phénomènes spécifiques lors d’une exposition prolongée ou d’une
interruption brusque de l’exposition :
• hypersensibilisation (up regulation) :
▲ augmentation du nombre de récepteurs après un antagonisme
prolongé ou un sevrage d’agonistes endogènes (exemple : hyper-
sensibilité des récepteurs adrénergiques aux bêtabloquants,
hypersensibilité de dénervation des récepteurs nicotiniques de la
jonction neuromusculaire),
• désensibilisation (down regulation) :
▲ diminution du nombre de récepteurs après une exposition
prolongée au ligand (exemple : désensibilisation des récepteurs
adrénergiques lors de l’administration continue d’amines ; diminu-
tion des récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire
lors d’administration chronique de néostigmine).
COURBE CONCENTRATION-RÉPONSE
(OU DOSE-RÉPONSE)
> Le graphique de la relation concentration-réponse ou dose-réponse
révèle le plus souvent une courbe sigmoïde où l’effet du médicament est
proportionnel au logarithme de sa concentration sur le segment moyen
(partie étroite de la courbe) ;
▲ en ordonnée, l’effet tend à saturer aux concentrations ou aux
doses les plus élevées : cet effet maximal traduit l’efficacité du
médicament ;
▲ en abscisse, le logarithme de la concentration ou de la dose passe
par le point produisant la moitié de l’effet maximal (concentration
efficace 50 ou dose efficace 50), reflétant la puissance du médica-
ment. Plus il est élevé, moins le médicament est puissant (en théra-
peutique, l’efficacité est plus importante que la puissance, cette
dernière pouvant en principe être gérée par l’adaptation des
doses).
74
100 C 5
B
A
% effet
50
LOG dose
Figure 5.1 Courbes dose-réponse. La dose est en unité logarithmique.
A et B ont le même effet maximal, c’est-à-dire la même efficacité, appelée
aussi activité intrinsèque. L’efficacité de C est la plus grande. La dose de A nécessaire
pour obtenir 50 % de l’effet maximal est plus petite que celle de B. A est plus puissant
que B, ou encore l’affinité de A pour le récepteur est plus grande que celle de B.
A+B
100
A A + 2B
Pharmacologie
% effet
50
LOG dose
0
Figure 5.2 Courbe dose-réponse en présence d’un antagoniste compétitif.
A : agoniste, B : antagoniste compétitif. B diminue la puissance de A, sans
diminuer son effet maximal.
100
A A+B
% effet
50 A + 2B
LOG dose
0
Figure 5.3 Courbe dose-réponse en présence d’un antagoniste non compétitif.
A : agoniste, B : antagoniste non compétitif. B diminue l’effet maximal de
A, sans diminuer sa puissance.
> L’index thérapeutique est défini comme le rapport de la dose létale 50

sur la dose efficace 50 en expérimentation animale. La dose létale 50
provoque la mort chez 50 % des individus, la dose efficace 50 celle dont
l’effet est recherché chez 50 % des individus.
75
5 EFFETS INDÉSIRABLES
DES MÉDICAMENTS
> Certains effets indésirables sont dose-dépendants, d’autres non :
• effets dose-dépendants :
▲ secondaires à un surdosage (exemple : hypotension orthostatique
et antihypertenseurs),
▲ secondaires au manque de spécificité du médicament (exemple :
sécheresse de la bouche et anticholinergiques),
• effets non dose-dépendants :
▲ idiosyncrasie : réponse anormale à un médicament, d’origine
génétique (exemple : hyperthermie maligne),
▲ réaction allergique (exemples : choc anaphylactique (réaction
immédiate), éruption cutanée (réaction différée), hépatite médica-
menteuse),
▲ induction de cancers, de malformations congénitales ;
> on distingue également le concept de tolérance phénomène d’adapta-
tion de l’organisme à l’exposition continue à une substance, rendant
nécessaire une augmentation des doses pour maintenir un niveau d’effet
stable :
• tolérance pharmacocinétique :
▲ consécutive à un mécanisme d’induction du métabolisme
(exemple : barbituriques, antiépileptiques),
• tolérance phamacodynamique :
Pharmacologie
▲ diminution de la sensibilité des récepteurs,

▲ un cas particulier est la tachyphylaxie qui est une tolérance qui se
développe très rapidement, sur un seul intervalle de dose
(exemple : effet antiangineux de la nitroglycérine),
• tolérance physiologique :
▲ mise en jeu de mécanismes de contre-régulation (exemple : effet
antihypertenseur des sympatholytiques alpha).
76
6
Agents anesthésiques
intraveineux
N. GILLIARD, E. ALBRECHT
THIOPENTAL
> Noms commerciaux : Nesdonal®, Pentothal®
STRUCTURE CHIMIQUE
> Le thiopental est un dérivé de l’acide barbiturique ;
> la substitution du groupe phényl en position C5 détermine la puissance
hypnotique et l’action anticonvulsivante ;
> la présence d’un atome de soufre (thiobarbiturique) au lieu d’un
atome d’oxygène contribue à augmenter la liposolubilité, et donc la puis-
sance du médicament.
MÉCANISME D’ACTION
> Le thiopental inhibe la transmission des neurotransmetteurs excita-
teurs cholinergiques et facilite la transmission des neurotransmetteurs
inhibiteurs GABA (GABA = acide gamma-aminobutyrique).
PHARMACOCINÉTIQUE
> Le pKa est de 7,6 et le pH de la solution reconstituée de 10,8. C’est un
acide faible dissous dans du carbonate de sodium d’où le pH alcalin : le
thiopenthal se retrouve sous forme de sel ionisé et hydrosoluble ; le thio-
pental doit être dissous dans de l’eau pure, et non dans du Ringer-lactate
ou du NaCl ;
> au pH physiologique :
• le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %,
• 60 % se trouvent sous forme non ionisée ;
> le thiopental subit un métabolisme hépatique et une excrétion rénale ;
> la durée d’action dépend du phénomène de redistribution et non de
l’élimination : il y a d’abord une diffusion rapide du médicament dans les
organes richement vascularisés (cerveau, cœur, rein, foie) puis une diffu-
sion lente dans les organes moins bien vascularisés (muscle, graisse,
peau). Il y a donc une redistribution du médicament des organes bien
77
6 vascularisés vers ceux qui le sont moins ; ce phénomène de redistribution

est applicable à l’ensemble des agents anesthésiques intraveineux ; par
exemple, un bolus de thiopental produit une perte de conscience lorsque
la concentration cérébrale est suffisamment élevée. Le patient se réveille
cependant après 3 à 5 minutes en raison de la redistribution. Par contre si
des bolus répétés sont administrés, les tissus faiblement vascularisés se
saturent et le phénomène de redistribution n’a pas lieu. Le réveil
dépendra alors du métabolisme hépatique, caractérisé par une demi-vie
de 10 à 12 heures ; en raison d’accumulation en cas de réinjection ou de
perfusion, le thiopental n’est pas utilisé pour l’entretien de l’anesthésie :
• la demi-vie de redistribution α du thiopental est de 3-5 min ;
• la demi-vie d’élimination β du thiopental est de 3-12 h ;
• lors d’augmentation de la fraction libre (choc hypovolémique,
hypoalbuminémie) ou de la fraction non ionisée (acidose), les
concentrations cérébrale et myocardique sont augmentées pour une
dose donnée, avec comme conséquence un effet cardiomyodépres-
seur important ; les doses doivent donc être diminuées ;
• la redistribution se fait principalement dans les muscles. Chez les
obèses, cette redistribution est limitée en raison de leur faible masse
Agents anesthésiques intraveineux
musculaire. Il faut alors calculer les doses selon le poids idéal et non
la masse réelle.
Organes richement
vasculaires
100
Plasma
Tissus musculaires
75
% de dose
50
Tissus adipeux
25
0,1 1,0 10 100

Temps (min)
Figure 6.1 Redistribution du thiopental.
Le thiopental diffuse d’abord dans les organes richement vascularisés
(cerveau, cœur, rein, foie) puis il est redistribué vers les organes faiblement vascularisés
(tissus musculaires puis tissus adipeux).
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Diminution de la pression artérielle moyenne (PAM) par dépression du

centre vasomoteur bulbaire ;
> augmentation des résistances vasculaires systémiques par stimulation
sympathique ;
> augmentation de la fréquence cardiaque jusqu’à 30 % par :
• effet vagolytique central,
• inhibition des barorécepteurs :
▲ si les barorécepteurs ne sont pas fonctionnels (bêtabloquants, hypo-
volémie), le DC diminue de manière importante. Il faut au préalable
bien hydrater le patient et injecter le thiopental lentement.
78
RESPIRATOIRES 6
> Dépression du centre respiratoire bulbaire ;
> diminution de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (élévation du
seuil d’apnée) et à l’hypoxie ;
> absence d’inhibition des réflexes des voies aériennes supérieures et
trachéobronchiques ;
> risque de laryngospasme et de bronchospasme lors de stimulation.

> Diminution du débit sanguin cérébral (DSC) par vasoconstriction ;
> diminution de la pression intracrânienne ;
> maintien de la pression de perfusion cérébrale (PPC = PAM – PIC) car la
diminution de la PIC est plus importante que la diminution de la PAM ;
> diminution de la consommation d’O2 : ceci confère probablement une
protection lors d’ischémie focale ;
> modifications électroencéphalographiques : apparition d’ondes lentes
de grande amplitude dont la fréquence diminue progressivement avant
de devenir épisodique au sein de silences électriques (= burst

suppression) ;
> effet anti-analgésique (diminution du seuil de la douleur).
AUTRES EFFETS
> Diminution du débit sanguin rénal (DSR) et de la filtration gloméru-
laire (FGR) ;
> diminution du débit sanguin hépatique (DSH) ;
> induction enzymatique hépatique ;
> induction de l’enzyme acide-delta-aminolévulinique-synthétase, avec
augmentation de la production de porphyrines (métabolites intermé-
diaires impliqués dans la synthèse du noyau hème) et apparition éven-
tuelle de crises de porphyrie (manifestations cutanées, abdominales,
neurologiques) chez les patients atteinte de cette maladie.
POSOLOGIE
> Adulte : 3-5 mg/kg
> Enfant : 5-7 mg/kg
CONTRE-INDICATION
> Porphyries (surtout porphyrie aiguë intermittente).
EFFETS SECONDAIRES
> Libération d’histamine par une réaction anaphylactique médiée par

l’atome de soufre ;
> nécrose cutanée lors d’injection sous-cutanée ;
> ischémie lors d’injection intra-artérielle.
H O
=
N
CH2CH3
S=
CHCH2CH2CH3
N
=
O CH3
Figure 6.2 Thiopental.
79
6 PROPOFOL
> Noms commerciaux : Diprivan®, Disoprivan®
STRUCTURE CHIMIQUE
> Le propofol est composé d’un anneau phénol et de 2 groupes isopro-
pyles (2,6 di-isopropylphénol) ;
> insoluble dans l’eau, il est conditionné dans une émulsion d’huile de
soja (10 %), de glycérol (2,25 %) et de lécithine (1,2 %, jaune d’œuf).
L’émulsion initiale était du Crémophor (un dérivé d’huile de ricin) mais en
raison de réactions anaphylactoïdes importantes, cette composition a dû
être abandonnée.
> Le propofol facilite la transmission des neurotransmetteurs inhibiteurs
GABA.
PHARMACOCINÉTIQUE
> Le pKa est de 11,0 ;
> au pH physiologique, la liaison aux protéines plasmatiques est de
98 % ;
> demi-vie :
• α : 2-8 min,
• β : 30-40 min ;
> le métabolisme se fait par hydroxylation et conjugaison. En raison
d’une clairance totale supérieure aux capacités hépatiques, un métabo-
lisme extra-hépatique est suspecté mais n’a pas encore pu être mis en
évidence ; les métabolites sont excrétés par les reins ;
> la clairance du propofol est 10 fois plus élevée que celle du thiopental.
Le réveil est rapide après l’arrêt de la perfusion.
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Hypotension artérielle dépendant de la dose, secondaire à :
• une diminution des résistances vasculaires systémiques (vasodilata-
tion artérielle),
• une diminution de la précharge (vasodilatation veineuse),
• une diminution de la contractilité (cet effet est plutôt faible) :
▲la chute de la PAM qui peut atteindre 20 à 30 % est surtout
observée à l’induction ; la prudence est de rigueur lors de cardio-
pathie ou d’hypovolémie : administrer par exemple des bolus de
30-40 mg/10 s jusqu’à l’obtention de la perte de conscience ; par
contre la PAM diminue peu durant l’entretien de l’anesthésie ;
> bradycardie, secondaire à une dépression des barorécepteurs.
RESPIRATOIRES
> Dépression respiratoire d’origine centrale ;
> augmentation du seuil respiratoire hypercapnique et diminution du
seuil hypoxique ;
> diminution du réflexe des voies aériennes supérieures.
80
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL 6

> Diminution du DSC ;
> diminution de la PIC ;
> maintien de la pression de perfusion cérébrale ;
> diminution de la consommation d’O2 : tout comme le thiopental, le
propofol pourrait avoir une action protectrice contre l’ischémie focale ;
> attention :
• n’est pas anticonvulsivant mais diminue la durée des convulsions lors
de la sismothérapie,
• peut produire des phénomènes excitateurs et des dystonies muscu-
laires.
AUTRES EFFETS
> Diminution de la pression intraoculaire ;
> antiprurigineux ;
> antiémétique.

POSOLOGIE
> Induction :
• adulte : 2-2,5 mg/kg,
• enfant : 2,5-3,5 mg/kg,
• personne âgée : 1-2 mg/kg,
> entretien de l’anesthésie : 3-12 mg/kg/h,
> sédation : 1,5-6 mg/kg/h.
INDICATIONS
> Allergie au thiopental,
> porphyries,
> utilisation d’un masque laryngé, en raison de l’inhibition des réflexes
des voies aériennes supérieures (diminution du risque de laryngospasme),
> chirurgie ambulatoire,
> sédation,
> antécédents de nausées et vomissements postopératoires.
EFFETS SECONDAIRES
> Douleur à l’injection,
> hyperlipidémie avec acidose métabolique lors d’une sédation
prolongée en réanimation (soins intensifs).
REMARQUES
> Une allergie aux œufs n’a pas d’implication clinique car elle est due à
l’albumine (blanc d’œuf) alors que la lécithine provient du jaune ;
> en raison de l’absence d’agents conservateurs, le propofol est un
milieu propice à la croissance bactérienne, d’où le risque de bactériémie,
voire de septicémie. Ainsi, le contenu d’une ampoule doit être administré
dans les 6 heures qui suivent son ouverture.
OH
(CH3)2HC CH(CH3) 2
Figure 6.3 Propofol.
81
6 ÉTOMIDATE
> Noms commerciaux : Amidate®, Hypnomidate®, Etomidate Lipuro®.
STRUCTURE CHIMIQUE
> L’étomidate comporte un anneau imidazole carboxylé, qui permet à la
molécule d’être hydrosoluble en solution acide et liposoluble en solution
physiologique ;
> l’Amidate® et l’Hypnomidate® sont préparés dans une solution de
propylène-glycol, responsable de douleur à l’injection ;
> l’Etomidate Lipuro® est préparé dans une émulsion lipidique blanche à
base de soja, pouvant être confondue avec le propofol.
> L’étomidate facilite la transmission des neurotransmetteurs inhibiteurs
GABA ;
> de plus, il inhibe le système pyramidal : 30 à 60 % des patients déve-
loppent des myoclonies à l’induction, qui sont évitées par l’administra-

tion de benzodiazépines et de morphiniques.
PHARMACOCINÉTIQUE
> à pH physiologique, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est
de 76 % ;
> demi-vie :
• α : 10 min
• β : 4-6 h
> métabolisme hépatique et excrétion rénale.
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Maintien de la contractilité myocardique, du DC et de la PAM.
RESPIRATOIRES
> Dépression respiratoire ; à une dose de 0,3 mg/kg, un arrêt respiratoire
est présent chez 50 % des sujets.

> Diminution du DSC,
> diminution de la PIC,
> diminution de la consommation d’O2,
> augmentation des potentiels évoqués somesthésiques,
> 20 % des patients ont un EEG épileptiforme généralisé.
AUTRES EFFETS
> Inhibition pendant 24 heures des enzymes surrénaliennes qui sont
responsables de la synthèse du cortisol et de l’aldostérone. Cela produit
une diminution du cortisol basal et bloque l’augmentation de sécrétion
en réponse à une stimulation nociceptive ;
> nausées et vomissements postopératoires : incidence de 30 %.
82
POSOLOGIE 6
Adulte : 0,2-0,4 mg/kg.
INDICATIONS
> Cardiopathie sévère,
> hypovolémie.
CONTRE-INDICATION
Porphyries.
REMARQUES
> Autre substance anesthésique qui contient un anneau imidazole :
midazolam ;
> autre substance anesthésique dissoute dans le propylène-glycol :
diazépam.

O N
=
CH3CH2OC
N
CH3CH
Figure 6.4 Étomidate.
KÉTAMINE
> Nom commercial : Ketalar®
STRUCTURE CHIMIQUE
La kétamine a une structure analogue à la phencyclidine.
> Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (N-méthyle-D-aspar-
tate) et agoniste des récepteurs aux opiacés ;
> a un effet psychodysleptique :
• stimulation thalamo-limbique et inhibition corticale,
• cet effet est responsable des cauchemars décrits par les patients ; afin
de diminuer leur incidence, il est recommandé d’administrer conjoin-
tement du midazolam ;
> assure une perte de conscience, une analgésie et une amnésie ; c’est
donc l’agent anesthésique le plus complet ; mais en raison de nombreux
effets secondaires, notamment cardiovasculaires, il est peu utilisé.
PHARMACOCINÉTIQUE
83
6 > à pH physiologique, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est

de 20 à 50 % ;
> demi-vie :
• α : 11 min,
• β : 2,5 h ;
> métabolisme hépatique et excrétion rénale ;
> la kétamine est un inducteur enzymatique.
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
> Augmentation de la PAM, des pressions artérielles pulmonaires, de la
fréquence cardiaque, du DC et de la consommation d’O2 par :
• stimulation sympathique centrale,
• inhibition de la recapture de noradrénaline,
• inhibition des barorécepteurs ;
> ces effets cardiovasculaires sont absents si la stimulation sympathique
est inhibée, comme c’est le cas lors de :
• déplétion des stocks de catécholamines (choc terminal),

• transsection de la moelle spinale,
• β-bloquants ;
> produit une cardiodépression in vitro.
RESPIRATOIRES
> Absence de dépression respiratoire ;
> maintien de la réponse au CO2 ;
> maintien du réflexe des voies aériennes supérieures ;
> bronchodilatation par stimulation sympathique et effet direct ;
> augmentation des sécrétions salivaires et bronchiques.

> Vasodilatation avec augmentation du DSC et de la PIC :
> augmentation de la consommation d’O2 ;
> diminution de la CAM ;
> myoclonies ;
> troubles psychodysleptiques.
POSOLOGIE
> Analgésie :
• 0,2-0,5 mg/kg i.v.
> Induction :
• 1-2 mg/kg i.v.
• 5-10 mg/kg i.m.
INDICATION
Choc hypovolémique.
CONTRE-INDICATIONS
> Hypertension intracrânienne (HTIC) ;
> pré-éclampsie, éclampsie ;
> hypertension artérielle (HTA) ;
> maladies coronariennes ;
> porphyries ;
> maladies psychiatriques.
84
6
O
Cl
NHCH3
Figure 6.5 Kétamine.
BENZODIAZÉPINES
STRUCTURE CHIMIQUE

> Le diazépam (Valium®) est liposoluble : il est préparé dans une solution
de benzoate de sodium et de propylène-glycol. Ce dernier est respon-
sable des douleurs à l’injection i.v. ;
> le midazolam (Hypnovel®, Dormicum®) a un anneau imidazole. Il est
donc hydrosoluble à un pH inférieur à 4 et liposoluble au pH physiolo-
gique.
> Les benzodiazépines augmentent la transmission de la glycine et du
GABA ;
> le midazolam est 2 à 4 fois plus puissant que le diazépam en raison
d’une liposolubilité plus grande.
PHARMACOCINÉTIQUE
> Le pKa du diazépam est de 3,3 ; celui du midazolam est de 6,15 ;
> À pH physiologique, le taux de liaison aux protéines plasmatiques du
diazépam et du midazolam est de 90 à 98 % ;
> demi-vie :
• α : 3-10 min,
•β:
▲ diazépam : 20-40 h (cette longue demi-vie rend l’utilisation
clinique de diazépam peu recommandée),
▲ midazolam : 1-4 h ;
> métabolisme hépatique et excrétion rénale :
• le métabolisme du diazépam produit :
▲ désméthyldiazépam : métabolite actif dont la demi-vie β est de 48-
96 h,
▲ oxazépam : excrétion rapide ;
• le métabolisme du midazolam produit de l’hydroxymidazolam qui
s’accumule en cas d’insuffisance rénale.
EFFETS SYSTÉMIQUES
CARDIOVASCULAIRES
Diminution discrète de la PAM, de la fréquence cardiaque et du DC.
85
6 RESPIRATOIRE
Dépression respiratoire.

> Diminution du DSC ;
> diminution de la PIC ;
> diminution de la consommation d’O2.
AUTRES EFFETS
> Myorelaxant par action sur la moelle spinale et non pas sur le muscle ;
> anxiolytique ;
> sédatif ;
> amnésiant antérograde ;
> antiépileptique ;
> diminution de la CAM de 30 %.
INDICATIONS
> Prémédication (effet anxiolytique et sédatif) ;
> sédation chez les patients ventilés (perfusion de midazolam de
1-4 µg/kg/min ou 3-12 mg/h) ;
> peut être utilisé comme agent d’induction.
POSOLOGIE
> Diazépam :
• prémédication : 0,2-0,3 mg/kg per os,
• sédation : 0,04-0,2 mg/kg/i.v.,
• induction : 0,3-0,6 mg/kg i.v. ;
> midazolam :
• prémédication : 0,05-0,1 mg/kg per os,
• sédation : 0,1-0,2 mg/kg/i.v.,
• induction : 0,2-0,3 mg/kg i.v. :
▲ la perte de conscience apparaît en 60 à 90 s.
ANTAGONISTE : FLUMAZÉNIL (ANEXATE®)

> Antagoniste compétitif des récepteurs aux benzodiazépines ;
> au pH physiologique, la liaison aux protéines plasmatiques est de
50 % ;
> la demi-vie β est de 1 heure, soit inférieure à celle des benzodiazépines.
Il faut donc surveiller l’état de vigilance du patient, qui peut diminuer ulté-
rieurement après une première antagonisation des benzodiazépines ;
> métabolisme hépatique et excrétion rénale.
INDICATION
Surdosage en benzodiazépines.
POSOLOGIE
Administrer des doses fractionnées de 0,2 mg, jusqu’à une dose maxi-
male de 1 mg.
86
EFFET SECONDAIRE 6
Proépileptogène : ne pas administrer conjointement avec des tricycli-
ques.
(Liposoluble) (Hydrosoluble)
CH3 N CH3 N
pH < 6,0
N N
CH2NH2
N O
Cl pH > 6,0 Cl C=
F F

Figure 6.6 Flumazénil.
CH3
N O
N
Cl
Figure 6.7 Diazépam.
N
O
C
N O C2H5
F N
CH3
O
Figure 6.8 Midazolam.
87
6 TABLEAU 6-1
Récapitulatif des effets systémiques des différents agents
anesthésiques.
Agent PAM FC DC PAP Ventilation DSC Cons. PIC
anesthésique spontanée O2 SNC
intraveineux
Thiopental ⇓⇓ ⇑⇑ ⇓ N ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓
Propofol ⇓⇓⇓ ⇓ ⇓⇓ ⇓ ⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓
Étomidate N ⇑ N N ⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓
Kétamine ⇑⇑ ⇑⇑ ⇑⇑ ⇑⇑⇑ ⇓ ⇑⇑⇑ ⇑ ⇑⇑⇑
Benzodiazépines ⇓⇓ ⇑ ⌠ ⇓ ⇓ ⇓⇓ ⇓⇓ ⇓⇓
Fentanyl, ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓⇓ ⇓ ⇓ ⇓
sufentanil
Rémifentanil ⇓⇓ ⇓⇓⇓ ⇓⇓ ⇓ ⇓⇓ ⇓ ⇓ ⇓
La stabilité hémodynamique à l’induction est inversement proportionnelle à la
vitesse d’administration du médicament. Les effets systémiques de l’alfentanil se
situent entre ceux du fentanyl et ceux du rémifentanil ; PAM = pression artérielle
moyenne ; FC = fréquence cardiaque ; PAP = pression artérielle pulmonaire ; DSC

= débit sanguin cérébral ; Cons. O2 SNC = consommation cérébrale d’O2 ; PIC
= pression intracrânienne. D’après P.-G. Chassot, N. Pierrel, Précis d’anesthésie
cardiaque, CHUV 2008.
Exemples d’indication des différents agents anesthésiques

TABLEAU 6-2 intraveineux.
Agent anesthésique Indication
intraveineux
Thiopental Induction de l’anesthésie lors de chirurgie de moyenne ou
longue durée ;
induction à séquence rapide lors d’estomac plein ;
induction à séquence rapide lors de césarienne.
Propofol Induction et maintien de l’anesthésie lors de chirurgie
ambulatoire (opérations de courte et moyenne durée) ;
induction lors d’utilisation du masque laryngé ;
induction et maintien lors d’antécédents de NVPO ;
maintien de l’anesthésie lors de contre-indication aux
halogénés ;
sédation peropératoire ou en réanimation.
Étomidate Induction lors d’hypovolémie ;
induction lors de cardiopathie.
Kétamine Induction lors d’hypovolémie.
Midazolam Prémédication ;
sédation peropératoire ou en réanimation.
NVPO : nausées et vomissements postopératoires.
■ Lecture conseillée
Kam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia 2007 ; 62 :
690-701.
88
7
Opioïdes et antagonistes
M. SUTER, I. DECOSTERD, N. GILLIARD, E. ALBRECHT
INTRODUCTION
> Le mot « opiacé » (grec : opos) est le terme ancien utilisé pour décrire
les substances dérivées du pavot (Papaver somniferum), y compris la
morphine, la codéine et les molécules semisynthétiques dérivées de ces
alcaloïdes. Les peptides endogènes ne font pas partie des opiacés, et sont
désignés sous le nom d’opioïdes. Par extension, le terme « opioïde »
s’applique à toute substance naturelle, semisynthétique ou synthétique,
dont l’effet résulte de son interaction avec les récepteurs aux opioïdes ;
> les opioïdes sont des analgésiques puissants, utilisés par différentes
voies d’administration, en anesthésie (générale et locorégionale), dans la
phase postopératoire, pour le traitement des douleurs aiguës ou chroni-
ques modérées à sévères (score de douleur supérieur à 4/10) ;
> ce sont des bases faibles qui se lient à des récepteurs ; ils sont classés
en :
• agonistes purs :
▲ l’activité intrinsèque est de 1 ;
▲ exemple : fentanyl, péthidine, morphine, hydromorphone,
codéine, méthadone, oxycodone ;
• agonistes partiels :
▲ l’activité intrinsèque est < 1 ;
▲ exemple : buprénorphine ;
• agonistes-antagonistes :
▲ action agoniste sur les récepteurs kappa avec activité intrinsèque
< 1 et action antagoniste sur les récepteurs mu ;
▲ exemple : nalbuphine ;
• antagoniste pur :
▲ l’activité intrinsèque est de 0 ;
▲ exemple : naloxone ;
▲ affinité pour les récepteurs mu > delta > kappa ;
> les opioïdes utilisés dans la phase périopératoire sont la morphine, le
fentanyl (Sintenyl® en Suisse), le sufentanil (Sufenta®), l’alfentanil
(Rapifen®) et le rémifentanil (Ultiva®) ;
89
7 > dans le traitement des douleurs postopératoires ou chroniques, les

composés suivants sont utilisés : morphine, oxycodone, hydromorphone,
buprénorphine, méthadone, tramadol, nalbuphine, fentanyl. La péthi-
dine est de moins en moins recommandée en raison des propriétés
épileptogènes de son métabolite principal (norpéthidine) ;
> les voies d’administration sont multiples et dépendent de la substance,
du patient et de la pathologie : intraveineuse, orale, rectale,
sous-cutanée, sublinguale, transdermique ou périmédullaire.
RÉCEPTEURS
> Les récepteurs aux opioïdes sont des récepteurs transmembranaires,
dont une boucle intracellulaire est couplée à des protéines G ;
> les récepteurs sont situés dans le système nerveux central (moelle
épinière, thalamus, hypothalamus, système limbique, tronc cérébral,
cortex) et périphérique ;
> ils sont activés par les opioïdes endogènes (bêta-endorphines, enké-
phalines, dynorphines, endomorphines 1 et 2, et nociceptines/orphanines
FQ) et exogènes, et sont antagonisés par la naloxone ;
> les effets analgésiques résultent de l’activation de récepteurs distribués

dans les neurones du système de transmission et de perception de la
douleur. L’activation par un opioïde initie des voies de signalisation intra-
cellulaires multiples (exemple : couplage à des protéines G inhibitrices
avec diminution de l’AMP (adénosine monophosphate) cyclique, modula-
tion de canaux ioniques K+ et Ca2+, activation d’un neurone inhibiteur,
hyperpolarisation d’une cellule excitatrice la rendant ainsi non excitable).
CLASSIFICATION ET FONCTION DES RÉCEPTEURS

> Il existe 4 types de récepteurs aux opioïdes chez l’homme : récepteurs
mu (µ ou MOP), kappa (κ ou KOP), delta (δ ou DOP), et récepteurs à la
nociceptine/orphanine FQ (= Opioid Receptor-Like 1 ou ORL 1 ou NOP) ;
OP est l’abréviation d’opiacé ;
> des sous-classes du récepteur mu ont été proposées en fonction des
propriétés de certains composés pharmacologiques, mais cette distinc-
tion n’a jamais été confirmée par les études moléculaires et reste à clari-
fier. Classiquement, les récepteurs suivants ont été décrits :
• µ1 : analgésie supraspinale et périphérique ;
• µ2 : analgésie spinale, myosis, dépression respiratoire, euphorie,
dépendance physique, diminution de la motilité gastrique ;
• κ1: analgésie spinale, myosis ;
• κ2 : dysphorie, psychotomimesis (désorientation ou impression de
dépersonnalisation), sédation ;
• κ3 : analgésie supraspinale ;
• δ : analgésie spinale, modulation de l’activité du récepteur µ ;
• ORL 1 : il n’interagit pas avec les ligands opioïdes classiques, mais fait
partie de la même famille sur la base d’une homologie de séquence.
Il fait fonction de récepteur à un peptide endogène, appelé nocicep-
tine ou orphanine FQ, qui possède une action controversée sur la
douleur en fonction des doses et de la voie d’administration ;
> depuis son clonage, le récepteur σ ne fait plus partie des récepteurs
aux opioïdes, car il ne présente aucune similarité structurelle. Il est la
cible de la phéncyclidine (PCP) ;
> la rigidité musculaire induite par les opiacés serait secondaire à une
activation des récepteurs centraux µ. Cet effet serait atténué par les
récepteurs supraspinaux κ1 et δ.
90
MÉCANISMES D’ACTION 7
> Les opioïdes agissent sur le système nerveux central, la moelle épinière
et les récepteurs périphériques.
ACTION SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
> L’action sur le cortex limbique produit une modification de la réponse

émotive à la douleur ;
> au niveau du tronc cérébral, les opioïdes agissent au niveau de la subs-
tance grise péri-aqueducale et du noyau du raphé magnus, en activant
les voies descendantes inhibitrices de la douleur ou en modulant les voies
descendantes facilitatrices. Ces voies se projettent au niveau de la corne
dorsale de la moelle épinière.
ACTION SUR LA MOELLE ÉPINIÈRE
> La diminution de la transmission synaptique des influx nociceptifs dans

la corne dorsale résulte :
• d'un effet présynaptique (diminution de la libération des neurotrans-
metteurs de la périphérie, via une baisse d’entrée de calcium),
• d’un effet postsynaptique (diminution de l’excitabilité par modula-
tion des canaux potassiques, excitation d’interneurones inhibiteurs) ;
> les autres effets sont la phosphorylation de protéines et la modulation
d’expression de gènes.
ACTION SUR LES RÉCEPTEURS PÉRIPHÉRIQUES
> Les récepteurs périphériques sont localisés sur les neurones sensitifs ;
> la présence de récepteurs périphériques aux opioïdes et leur augmen-
tation en cas d’inflammation expliquent l’effet bénéfique de l’adminis-
tration d’opioïdes dans le site chirurgical pour l’antalgie postopératoire
(exemple : injection intra-articulaire pour la chirurgie du genou) ;
> les agonistes kappa peuvent présenter des propriétés analgésiques
particulières au niveau viscéral ;
> l’administration d’un opioïde peut provoquer une tolérance aiguë ou
chronique. Il en résulte une hyperexcitabilité neuronale, secondaire à un

découplage entre les récepteurs et les protéines G, à une diminution ou
une désensibilisation des récepteurs ou à d’autres modifications cellu-
laires (protéines-kinases C, production de monoxyde d’azote).
PHARMACOLOGIE
> Dans ce paragraphe ne seront traités que les opioïdes d’usage courant
en salle d’opération, soit la morphine, le fentanyl (Sintenyl® en Suisse), le
sufentanil (Sufenta®), l’alfentanil (Rapifen®) et le rémifentanil (Ultiva®).
Une description des différents opioïdes se trouve en fin de chapitre.
91
7 TABLEAU 7-1 Propriétés pharmacocinétiques des opioïdes.

Produit Liaison aux pKa Degré 1/2 vie Volume de Métabolisme
protéines d’ionisation d’élimina distribution
plasmatiques (%) tion (l)
(%)
Morphine 30 7,9 70 2-4 h 23 CYP2D6
Péthidine 40 8,5 90 2-4 h 88 CYP2D6
Fentanyl 80-90 8,5 90 2-6 h 60 CYP3A4
(Sintényl®)
Sufentanil 80-90 8,0 90 1h 50 CYP3A4
(Sufenta®)
Alfentanil 80-90 6,5 10 100 min 11 CYP3A4
(Rapifen®)
Rémifentanil 70 7,1 Non précisé 10 min 8 Estérases
(Ultiva®) tissulaires
La péthidine (ou mépéridine) est un opioïde synthétique, précurseur du fentanyl, du

sufentanil, de l’alfentanil et du rémifentanil.
ABSORPTION ET DISTRIBUTION
> En anesthésie, ces opioïdes sont administrés par voie intraveineuse. Le
fentanyl, le sufentanil et la morphine peuvent également être adminis-

trés par voie périmédullaire ;
> la fraction libre et non ionisée diffuse à travers la barrière hémato-
encéphalique en fonction de la liposolubilité et du gradient de concen-
tration. Ce dernier paramètre est modulé par le volume du compartiment
central ;
> l’alfentanil et le rémifentanil ont un pKa bas et un petit volume de
distribution ; ils agissent donc plus vite et ont un effet plus court, malgré
une liaison plus importante aux protéines plasmatiques ; l’alfentanil
étant moins liposoluble, il est moins puissant que le fentanyl et le
sufentanil ;
> la morphine est très peu liposoluble, et franchit lentement la barrière
hémato-encéphalique. Son effet est donc retardé et prolongé ;
> après une injection intraveineuse de fentanyl, 75 % de la dose sont
captés par les poumons (effet de premier passage pulmonaire, mais il y a
un relargage secondaire sans métabolisme) ; un pic plasmatique modéré
apparaît 4 heures plus tard, secondaire au cycle entéro-hépatique.
MÉTABOLISME ET EXCRÉTION
> Le coefficient d’extraction hépatique des opioïdes est élevé ; la clai-
rance est donc proportionnelle au débit sanguin hépatique ;
> la plupart des opioïdes sont métabolisés par le foie et glucuroconju-
gués avant d’être excrétés par les reins ;
> par rapport à l’alfentanil, le fentanyl et le sufentanil ont un grand
volume de distribution, ce qui diminue leur clairance hépatique et
prolonge leur demi-vie d’élimination. Le sufentanil a une demi-vie
d’élimination plus courte que le fentanyl et présente donc moins d’accu-
mulation, en raison de sa demi-vie contextuelle plus courte ;
> la demi-vie contextuelle est le temps de décroissance dans le comparti-
ment central après des durées variables de perfusion continue, et reflète
le taux d’accumulation du médicament. La très courte demi-vie contex-
tuelle du rémifentanil permet une utilisation intraveineuse continue,
mais l’administration d’analgésiques efficaces (paracétamol, anti-inflam-
matoires non stéroïdiens ou opioïdes de plus longue durée d’action) en
fin d’intervention est nécessaire pour assurer une analgésie adéquate au
réveil ;
92
> le fentanyl, le sufentanil et l’alfentanil n’ont pas de métabolites actifs.

La morphine est dégradée en morphine-3-glucuronide et morphine-6-
7
glucuronide, métabolites actifs qui s’accumulent lors d’insuffisance
rénale ; le risque de dépression respiratoire est présent plusieurs jours
après l’administration de morphine. La péthidine est métabolisée en
norpéthidine, qui peut s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et
entraîner des crises convulsives réfractaires à la naloxone. Le rémifentanil
est métabolisé par des estérases plasmatiques et tissulaires non spécifi-
ques. Il n’a pas de métabolite actif et ne s’accumule donc pas lors d’insuf-
fisance hépatique ou rénale.
PHARMACOGÉNÉTIQUE
> La plupart des analgésiques sont métabolisés par les différentes
familles du cytochrome P450. Or, l’expression fonctionnelle du polymor-
phisme génétique des familles de cytochrome P450 est variable ;
> par exemple, la codéine est un promédicament et nécessite donc un
processus métabolique par l’organisme pour le rendre actif ; il est méta-
bolisé en morphine par le cytochrome hépatique P450 CYP2D6 ;
> 20 % de la population caucasienne présente des modifications
génétiques de ce cytochrome ; 10 % des patients sont des métaboliseurs
lents, c’est-à-dire que le CYP2D6 métabolise lentement le médicament. À
l’inverse, 10 % sont des métaboliseurs ultrarapides, c’est-à-dire que le
CYP2D6 métabolise rapidement le médicament ;
> ainsi, la codéine aura un effet analgésique diminué chez les métaboli-
seurs lents et risque de produire des effets secondaires importants chez
les métaboliseurs ultrarapides ;
> le tramadol est aussi métabolisé par le CYP2D6 en un agoniste du
récepteur µ. Le tramadol est lui-même un inhibiteur de la recapture de la
noradrénaline et de la sérotonine. Les métaboliseurs ultrarapides subi-
ront un effet opioïde important alors que les métaboliseurs lents en
éprouveront plutôt les effets antidépresseurs ;
> un autre exemple d’altération génétique du cytochrome P450 est le
CYP2C9, impliqué dans le métabolisme des AINS. Le risque d’accumula-
tion et donc d’insuffisance rénale est plus élevé chez les métaboliseurs
lents.
93
7 MORPHINE NALOXONE
N CH2 CH CH2
N CH3
CH2
CH2 HO
CH2
CH2
OH HO O O
HO O
PÉTHIDINE FENTANYL
CH3CH2OC CH3CH2C N
O N CH3 O N CH2CH2
O
ALFENTANIL
SUFENTANIL O
S CH3CH2 N N CH2CH2 N
CH2CH2 N CH2OCH3
N N
CH2OCH3 NCCH2CH3
NCCH2CH3
O
O
RÉMIFENTANIL
C
N C CH3
H3C O
O
CH3
N O
C O CH3
Figure 7.1 Opiacés.
94
EFFETS SYSTÉMIQUES 7
SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
> Diminution de la PAM par une diminution du tonus des centres vaso-
moteurs (morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, rémifentanil) ;
l’hypotension est plus marquée chez les patients qui dépendent d’un
tonus sympathique élevé (exemple : hypovolémie),
> effet chronotrope négatif par stimulation des récepteurs µ du noyau
du nerf vague (morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, rémifentanil) ;
cet effet est exacerbé par les bêtabloquants et les anticalciques,
> maintien ou discrète diminution de l’inotropisme (morphine, fentanyl,
sufentanil, alfentanil, rémifentanil),
> contrairement aux autres opioïdes, la péthidine a un effet inotrope
négatif et provoque une tachycardie.
SYSTÈME RESPIRATOIRE
> Diminution de la fréquence respiratoire par une action sur les centres
respiratoires du tronc cérébral,
> discrète augmentation du volume courant ne compensant pas la dimi-
nution de la fréquence respiratoire,
> et donc diminution de la ventilation minute,
> diminution de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (élévation du
seuil d’apnée) et à l’hypoxie ; la naloxone est le traitement habituel de la
dépression respiratoire due aux opioïdes,
> apnée,
> rigidité thoracique par stimulation des récepteurs µ du système
nerveux central (le tonus musculaire de tous les muscles striés augmente),
qui cède à l’administration de naloxone ou de curare,
> effet antitussif.

> Diminution de la MAC des agents anesthésiques volatils,
> diminution modeste du DSC, de la PIC et de la consommation d’O2,
> nausées et vomissements par probable stimulation des récepteurs δ de
la trigger zone de l’area postrema située dans le plancher du 4e ventri-
cule, aggravés par les stimulations vestibulaires ; ceci pourrait expliquer
la plus grande fréquence des nausées et vomissements en chirurgie
ambulatoire,
> myosis par stimulation du noyau parasympathique d’Edinger-West-
phal,
> baisse des seuils de thermorégulation ; les frissons postopératoires

peuvent être atténués par l’administration de péthidine (0,5 mg/kg) ou
de tramadol (0,5 mg/kg).
SYSTÈME DIGESTIF
> Diminution du péristaltisme et de la vidange gastrique, ce qui
contribue à augmenter le risque de nausées,
> spasme du sphincter d’Oddi (traitement : atropine, nitroglycérine,
naloxone, glucagon).
AUTRES SYSTÈMES
> Diminution de la sécrétion des hormones de stress (cortisol, catéchola-
mines) par action centrale,
> stimulation de la libération d’hormone antidiurétique (ADH),
95
7 > libération d’histamine avec réaction urticarienne localisée lors d’injec-

tion de morphine ou de péthidine.
EFFETS SECONDAIRES
> Prurit :
• la morphine et la péthidine peuvent induire une libération d’hista-
mine lors de l’injection sous-cutanée et provoquer une réaction urti-
carienne localisée. Cette réaction n’est pas observée lors
d’administration de fentanyl, de sufentanil, d’alfentanil et de rémi-
fentanil ;
• administrés par voie systémique, l’ensemble des opioïdes sont respon-
sables d’un prurit, dont le mécanisme semble être lié à une action
neuronale et qui est soulagé par l’administration de naloxone ;
• les réactions allergiques vraies dues aux opioïdes sont rares ;
> nausées et vomissements,
> constipation,
> rétention urinaire,
> sédation, somnolence, dépression respiratoire,
> hallucinations, délire,
> hyperalgésie (réponse exagérée à un stimulus douloureux) et allodynie
(sensation douloureuse lors d’un stimulus non douloureux). Ces phéno-
mènes peuvent déjà apparaître dans la phase postopératoire ;
> tolérance :
• ce phénomène, qui apparaît surtout lors d’un traitement au long
cours, nécessite d’augmenter la dose pour obtenir le même effet. En
cas de majoration des douleurs, il ne faut pas oublier de rechercher
d’autres causes : aggravation de la maladie, troubles de l’absorption,
facteurs psychologiques, hyperalgésie induite par les opioïdes, inte-
ractions médicamenteuses ;
> dépendance physique ;
• la dépendance physique est définie par l’apparition de symptômes
de manque à l’arrêt brusque du traitement ou lors d’administration
d’un antagoniste. Les signes précoces sont une diaphorèse, un
larmoiement, une tachycardie, suivis par des crampes, nausées et
vomissements ;
> dépendance psychologique (en anglais : addiction) ;
• cette dépendance conduit à des comportements d’usage compulsif,
responsables de dégradation physique, psychologique et sociale.
IMPLICATIONS ANESTHÉSIQUES
UTILISATION PEROPÉRATOIRE DES OPIOÏDES
> Dans la phase peropératoire, les opioïdes utilisés sont le fentanyl
(Sintenyl® en Suisse), le sufentanil (Sufenta®), l’alfentanil (Rapifen®) et le
rémifentanil (Ultiva®). Associés à un anesthésique volatil ou intraveineux
et à un curare (anesthésie dite « balancée »), ils contribuent à la réduc-
tion des réactions hémodynamiques et endocriniennes ;
> ils sont administrés en bolus ou en perfusion continue. La morphine est
volontiers utilisée en fin d’intervention en prélude à l’analgésie
postopératoire ;
> le fentanyl est un des opioïdes les plus utilisés. L’effet limité dans le
temps de faibles doses est dû à sa rapide redistribution ; l’effet est
prolongé lorsque les différents compartiments sont saturés par des doses
élevées ;
96
> le sufentanil a un délai d’action comparable à celui du fentanyl, mais

sa demi-vie contextuelle plus courte permet une utilisation plus aisée en
7
perfusion continue ;
> en raison d’un délai et d’une durée d’action plus courts que le
fentanyl, l’alfentanil est surtout utilisé pour des anesthésies de très
courte durée ; l’administration de doses élevées peut entraîner une accu-
mulation significative. Il peut être utilisé en perfusion continue ;
> les propriétés pharmacocinétiques particulières du rémifentanil
permettent un réveil rapide, mais un relais antalgique doit être prévu
dans la phase postopératoire. Le rémifentanil est utilisé en ventilation
contrôlée comme seul opioïde ou en complément d’une haute dose
initiale d’un autre opioïde. Il est également administré à faible dose lors
d’interventions en ventilation spontanée (0,03-0,05 µg/kg/min). En bolus
à forte dose (3 µg/kg), il peut remplacer l’utilisation de succinylcholine
pour l’intubation à séquence rapide ; les effets secondaires comme des
bradycardies ou des rigidités thoraciques n’ont pas été rapportés dans la
littérature. Le développement d’une tolérance aiguë aux opioïdes après
utilisation de rémifentanil se traduit par une augmentation des besoins
en morphine dans la phase postopératoire ;
> injectés par voie périmédullaire, les opioïdes liposolubles (principale-
ment le fentanyl et le sufentanil) sont absorbés en grande partie dans la
circulation systémique. La morphine, par contre, diffuse lentement (effet
en 30 min), agit longtemps (6-24 h), et présente donc un risque de
dépression respiratoire tardive, en raison d’une diffusion vers le tronc
cérébral. La morphine permet une antalgie segmentaire plus étendue
que le fentanyl ou le sufentanil qui restent localisés à proximité du site
d’injection.
Dosage et durée d’action des opioïdes utilisés en

TABLEAU 7-2 anesthésie.
Produit Dose Dose d’entretien Bolus Pic Durée
d’induction (µg/kg) d’action d’action
(µg/kg) (min)
Fentanyl 2-5 0,5-5 µg/kg/h 0,5-1,5 3-5 min 30-60
(Sintényl®)
Sufentanil 0,2-0,6 0,5-1,5 µg/kg/h 0,1-0,25 2-6 min 40-60
(Sufenta®)
Alfentanil 10-40 0,5-2 µg/kg/min 5-10 90 s 5-10
(Rapifen®)
Rémifentanil 0,2-1 0,1-0,5 µg/kg/min - 60 s 5-10
(Ultiva®)
DOULEUR POSTOPÉRATOIRE
> La prescription postopératoire des opioïdes dépend du type de la
chirurgie, de la technique d’anesthésie (présence d’un cathéter épidural
ou périphérique) et du patient ;
> les opioïdes sont habituellement administrés en association avec le
paracétamol, ou un AINS ; l’association avec le métamizole est aban-
donnée en raison du risque d’agranulocytose ;
> les opioïdes peuvent être prescrits par voie intraveineuse,
sous-cutanée, orale, et sublinguale ; la voie sous-cutanée est peu fiable
en raison de la résorption aléatoire du produit ; la voie intramusculaire
n’apporte aucun avantage et ne devrait donc plus être utilisée ;
> lors de l’administration intraveineuse, le mode PCA (Patient Controlled
Analgesia) est privilégié (exemple : morphine : 1-2 mg toutes les
5-10 min, dose maximale pour 4 h de 30 mg ou fentanyl 10-20 µg toutes
les 5-10 min, dose maximale pour 4 h de 400 µg) ;
97
7 > le relais par la voie orale se fait dès que possible. La prescription d’une
forme retard associée à des doses standards « à la demande » permet de
diminuer le nombre de prises quotidiennes tout en conservant un niveau
d’analgésie plus stable ;
> la voie transdermique (fentanyl, buprénorphine) présente une grande
inertie et ne permet pas des modifications rapides des doses ;
> le tableau 7-3 résume les doses équipotentes.
TABLEAU 7-3 Équipotence des doses selon la voie d’administration.

Substance Administration Dose (mg)
Morphine Sous-cutanée 10
Morphine Orale 30
Péthidine Intraveineuse 75
Oxycodone Orale 10-20
Hydromorphone Sous-cutanée 1,5
Hydromorphone Orale 5
Buprénorphine Sublinguale 0,8
Tramadol Orale 200
Méthadone Orale 20
La tolérance croisée entre opioïdes est très variable et tout changement doit
s’opérer avec précaution.
PARTICULARITÉS DE QUELQUES
MOLÉCULES
> Les molécules suivantes ne sont pas utilisées dans la phase peropéra-
toire mais seulement en postopératoire.
PÉTHIDINE (OU MÉPÉRIDINE)

> La péthidine (ou mépéridine) a longtemps été considérée comme une
alternative à la morphine, mais elle est peu utilisée de nos jours. Très lipo-
soluble, elle diffuse plus facilement vers le cerveau que la morphine. Son
administration à long terme ou lors d’insuffisance rénale n’est pas recom-
mandée en raison du risque d’accumulation de la norpéthidine, métabo-
lite épileptogène ;
> la demi-vie est courte (2-3 h) ;
> la péthidine ne doit pas être administrée à des patients traités par inhi-
biteurs de la monoamine-oxydase non spécifique (IMAO, classe d’antidé-
presseurs) sous peine de provoquer un syndrome sérotoninergique par
un mécanisme inconnu (délire, hypertension ou hypotension artérielle,
hyperthermie, rigidité, convulsions, coma). Ces réactions ont pratique-
ment disparu car les IMAO non sélectifs ne sont plus utilisés.
OXYCODONE (OXYCONTIN®, OXYNORM®)

> Agoniste des récepteurs µ et κ, l’oxycodone est un opioïde très utilisé ;
> l’oxycodone présente l’avantage d’une administration par voie orale ;
en cas de chirurgie non digestive, l’analgésie postopératoire peut par
exemple être assurée par une prescription d’oxycodone retard
2 × 10 mg/24 h, associée à des doses standards de 5 mg au besoin ;
98
> un des métabolites, la noroxycodone, peut s’accumuler en cas d’insuffi-

sance rénale ; la posologie doit être réduite en cas de clairance inférieure
7
à 30 ml/min ;
> l’oxycodone est métabolisée par les cytochromes CYP3A et CYP2D6 qui
présentent tous les deux des polymorphismes génétiques.
HYDROMORPHONE (SOPHIDONE®, PALLADON®)

> L’hydromorphone peut être utilisée sous forme orale, rectale ou
parentérale ; elle est également administrée par voie périmédullaire en
antalgie chronique ;
> après une prise orale standard, le pic plasmatique est atteint en
1 heure ; la durée d’action est de 3-4 h ;
> l’analgésie postopératoire est assurée par une prescription d’hydro-
morphone retard 2 × 4 mg, associée à des doses standards de 1,3 à 2,6 mg
au besoin.
BUPRÉNORPHINE (SUBUTEX®, TEESIC®)

> La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur µ et un antago-
niste des récepteurs κ et δ de haute affinité pour les trois ;
> son métabolisme est élevé en raison d’un effet de premier passage
hépatique. Ce médicament n’étant pas excrété par les reins, il peut être
administré en cas d’insuffisance rénale ;
> l’administration est intraveineuse, transdermique ou sublinguale ;
> le dosage postopératoire est généralement de 0,2-0,6 mg par voie
sublinguale toutes les 6 à 8 h ; le pic d’action apparaît après un délai de
2à3h;
> la demi-vie de dissociation du récepteur est très longue et une grande
quantité de naloxone est nécessaire pour antagoniser l’effet.
TRAMADOL (CONTRAMAL®, TOPALGIC®, TRAMAL®)

> Opioïde faible, le tramadol est un analgésique possédant les propriétés
des opioïdes par son action sur les récepteurs µ ; de plus, il inhibe la
recapture des catécholamines par son action sur les récepteurs α2 ;
> l’action du cytochrome hépatique P450 CYP2D6 produit un métabolite
actif sur les récepteurs µ, le o-désméthyl-tramadol. 10 % des Caucasiens
métaboliseurs lents ne perçoivent pas l’effet antalgique escompté. À
l’inverse, les métaboliseurs ultrarapides sont à risque d’effet secondaire.
L’excrétion du médicament est rénale ;
> tout comme la péthidine, le tramadol ne doit pas être utilisé chez les
patients qui suivent un traitement par IMAO non sélectifs ou inhibiteurs
sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) sous peine de provoquer un
syndrome sérotoninergique (délire, hypotension artérielle, HTA, hyper-
thermie, rigidité, convulsions, coma, arrêt respiratoire) ;

> en association avec des médicaments abaissant le seuil épileptogène
(antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, ISRS ou IMAO), le tramadol
peut provoquer des convulsions ;
> la durée d’action est de 4 à 8 heures ;
> l’administration est orale ou rectale (comprimés, suppositoires,
gouttes) par dose de 50 à 100 mg, 3 à 4 fois par jour. En France la voie
intraveineuse est utilisée.
MÉTHADONE
> La méthadone est peu utilisée dans la phase postopératoire en raison
d’une demi-vie de plusieurs jours entraînant un risque de dépression
respiratoire à distance de l’introduction du traitement. Elle est par contre
très utilisée dans le sevrage des toxicomanies en administration
quotidienne ;
99
7 > l’effet antalgique est court et nécessite 4 à 5 doses quotidiennes ;

> elle agit aussi comme antagoniste du récepteur NMDA et comme inhi-
biteur de la recapture de sérotonine et noradrénaline ;
> la biodisponibilité orale est élevée mais présente de grandes variations
(de 40 à 90 %) ;
> au niveau hépatique, le métabolisme est complexe et implique
plusieurs cytochromes différents (CYP2D6, CYP3A4) et de nombreuses
interactions peuvent survenir. Les métabolites sont inactifs et sans risque
neurotoxique.
FENTANYL
> Son faible poids moléculaire et sa forte liposolubilité rendent possible
une absorption transdermique (patch de Durogesic®), utile dans le traite-
ment des douleurs chroniques. L’équilibre n’est atteint que 12-24 heures
après l’application et l’effet se prolonge 12-24 heures après l’arrêt. Les
pics douloureux peuvent être traités par de la morphine sous-cutanée
dont la dose en mg correspond au cinquième de la dose de fentanyl en
µg/h ;
> la iontophorèse (modification de l’absorption transdermique par
l’application d’un courant électrique qui délivre le médicament sous
forme ionisée) permet un effet plus rapide et donne la possibilité d’admi-
nistrer des bolus par simple pression ; cette nouvelle formule de patches
pourrait remplacer la PCA de fentanyl.
NALBUPHINE (NALBUPHIN ORPHA®)

> La nalbuphine est un agoniste des récepteurs κ et un antagoniste
partiel des récepteurs µ ;
> cette molécule peut provoquer un syndrome de privation chez les
patients traités par un agoniste µ ;
> une dose de 10 mg par voie parentérale équivaut à 10 mg de
morphine. L’administration par voie orale est 20 % plus puissante que
l’administration par voie intramusculaire ;
> l’effet analgésique dure 3 à 4 heures ;
> l’analgésie atteint un plafond à des doses de 0,3 à 0,5 mg/kg ;
> chez l’adulte le dosage habituel est de 10-20 mg, i.v., i.m. ou s.c. ; chez
l’enfant, le dosage habituel est de 0,1 à 0,2 mg/kg, maximum 10 mg.
NALOXONE (NARCAN®)
> La naloxone est un antagoniste compétitif des récepteurs aux opioïdes
avec une affinité préférentielle pour les récepteurs µ ;
> ce médicament agit en 2 minutes après injection intraveineuse et sa
demi-vie d’élimination est de 1 heure, soit inférieure à celle des
nombreux opioïdes. Il faut donc surveiller l’état de vigilance du patient,
qui peut se détériorer à nouveau.
INDICATIONS
> Surdosage en opioïdes,
> antidote du prurit et des nausées lors d’administration par voie péridu-
rale ou intrathécale, sans diminution de l’efficacité analgésique,
> spasme du sphincter d’Oddi sur administration d’opioïdes.
POSOLOGIE
> Doses fractionnées de 0,5-1 µg/kg toutes les 2 minutes jusqu’à l’obten-
tion de l’effet désiré (dose habituelle de 40 µg toutes les 2 minutes),
> attention, les doses de naloxone doivent être augmentées pour
contrer l’action des agonistes partiels des récepteurs aux opioïdes,
100
comme la buprénorphine (Subutex®, Temgésic®), en raison de leur très

longue demi-vie de dissociation du récepteur.
7
EFFETS SECONDAIRES
> Tachycardie, HTA et œdème aigu pulmonaire par stimulation sympa-
thique secondaire à la douleur,
> syndrome de sevrage chez les patients toxicomanes aux opioïdes.
PERSPECTIVES
> Les opioïdes sont actuellement les antalgiques les plus efficaces à la
disposition du médecin. La dose maximale est souvent limitée par leurs
effets secondaires (nausées, prurit, constipation, tolérance, hyperalgésie
en utilisation chronique) ;
> la prévention ou le traitement des effets secondaires permettraient
une meilleure utilisation des opioïdes. Des études expérimentales
montrent que certains des effets indésirables des opioïdes résultent d’un
mécanisme indépendant des récepteurs aux opioïdes (les Toll-Like Recep-
tors = TLR, par exemple) et des cellules nerveuses (effet sur les cellules
gliales du SNC [système nerveux central]) ;
> ces effets pourraient être antagonisés par la forme dextrogyre de la
naloxone. La dextronaloxone ne se lie pas aux récepteurs aux opioïdes et
ne compromettrait pas l’analgésie.
■ Lectures conseillées
Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia : a qualitative syste-
matic review. Anesthesiology 2006 ; 104 : 570-87.
Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF, Watkins LR.
Opioid-induced glial activation : mechanisms of activation and implica-
tions for opioid analgesia, dependence, and reward. Scientific World-
Journal 2007 ; 7 : 98-111.
Gasche Y, Daali Y, Fathi M, Chiappe A, Cottini S, Dayer P, Desmeules J.
Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N
Engl J Med 2004 ; 351 : 2827-31.
Samer CF, Piguet V, Dayer P, Desmeules JA. [Genetic polymorphism and
drug interactions : their importance in the treatment of pain]. Can J
Anaesth 2005 ; 52 : 806-21.
101
8
Curares
E. ALBRECHT
JONCTION NEUROMUSCULAIRE
> Une unité motrice est composée d’un motoneurone α et de l’ensemble
des fibres musculaires qu’il innerve, soit entre 20 et 100 ; la jonction
neuromusculaire est le nom donné à la terminaison synaptique sur la
fibre musculaire ; la terminaison synaptique n’est pas myélinisée ;
> chaque synapse contient environ 500 000 vésicules d’acétylcholine
(ACH) qui diffusent dans la fente synaptique large de 50 à 70 nm ;
chaque vésicule contient 5 000 à 10 000 molécules d’ACH ;
> les vésicules libèrent spontanément de l’ACH à une fréquence de 1 à
3 Hz et produisent des petits potentiels appelés MEPP (Mini Endplate
Potential = potentiel miniature) d’une amplitude de 5 mV, mais qui
n’aboutissent pas à une réponse musculaire ;
> la cellule nerveuse se dépolarise par une entrée de sodium (Na+)
jusqu’à la synapse : le potentiel passe de -90 à + 50 mV ; au niveau de la
synapse, le calcium (Ca2+) est libéré par le réticulum sarcoplasmique et les
mitochondries, provoquant la libération de 200 à 400 vésicules d’ACH. La
liaison de deux molécules d’ACH au récepteur postsynaptique nicoti-
nique de la cellule musculaire produit une modification conformation-
nelle du canal ionique, permettant une entrée de sodium (Na+). La
dépolarisation de la fibre musculaire qui en résulte produit une libéra-
tion du Ca2+ des mitochondries et du sarcolemme et aboutit à la contrac-
tion musculaire ;
> l’ACH est hydrolysée en acétate et en choline par les acétylcholinesté-
rases (appelées aussi cholinestérases spécifiques ou encore vraies choli-
nestérases) qui se trouvent dans les terminaisons nerveuses et dans les
fentes synaptiques. Environ la moitié de l’ACH est métabolisée avant
d’atteindre les récepteurs postsynaptiques. La choline est captée par la
terminaison nerveuse présynaptique et l’acétate est éliminé.
103
8
Curares
Figure 8.1 Jonction neuromusculaire, d’après Xavier Souid.

Ach = acétylcholine ; AchE = acétylcholinestérase.
GÉNÉRALITÉS
> Les curares sont des substances hydrosolubles et ionisées. On
distingue :
• les curares dépolarisants,
• les curares non dépolarisants ;
> ils agissent sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la cellule
musculaire striée et produisent une paralysie musculaire, notamment des
cordes vocales, ce qui facilite l’intubation endotrachéale ; de plus, le relâ-
chement musculaire facilite l’acte chirurgical. Ce sont les deux raisons
principales pour lesquelles les curares sont utilisés lors d’une anesthésie
générale ;
• les curares n’agissent pas sur le muscle cardiaque car ce dernier a
principalement des récepteurs adrénergiques. Des récepteurs choli-
nergiques de type muscarinique sont présents au niveau du nœud
sinusal et du nœud atrioventriculaire ;
104
• les anciens curares (pancuronium, gallamine) avaient un effet

cardiaque indirect par action sur les ganglions du SNA.
8
CURARES DÉPOLARISANTS
> Les curares dépolarisants (exemple : suxaméthonium) activent les
récepteurs nicotiniques et entraînent une ouverture des canaux ioniques.
La dépolarisation de la cellule musculaire qui en résulte se traduit clini-
quement par des fasciculations. Ces fasciculations sont suivies d’une
fermeture des canaux ioniques qui sont alors inactivés ;
> les curares dépolarisants diffusent ensuite hors de la jonction neuro-
musculaire et sont éliminés par les pseudocholinestérases plasmatiques ;
> on distingue deux types de bloc neuromusculaire : le bloc de phase I et
le bloc de phase II, dont les caractéristiques sont décrites dans le
tableau 8-1. Seul le bloc de phase I est dépolarisant.
BLOC DE PHASE I
> Le bloc de phase I est spécifique aux curares dépolarisants ;
> il est caractérisé par une absence de potentialisation post-tétanique et
par une diminution stable de la réponse (sans épuisement ou fading) au
tétanos, au train de quatre et à la stimulation double-burst (ces caracté-
ristiques sont détaillées dans le chapitre 2 « Équipement ») ;
> le bloc de phase I est prolongé par :
• un déficit congénital en pseudocholinestérases plasmatiques (mala-
die autosomale récessive) ;
▲ les pseudocholinestérases plasmatiques sont des enzymes synthéti-
sées dans le foie, d’un poids de 320 000 Da et d’une demi-vie de 8
à 12 jours. Lors de déficit congénital en pseudocholinestérases, il y
Curares
a une expression anormale du gène. Les enzymes sont présentes,
mais leur fonctionnement est altéré. Comme il y a plusieurs allèles,
il y a plusieurs types de déficits. Le déficit peut être hétérozygote
ou homozygote ;
▲ l’incidence d’un déficit hétérozygote est de 1/500 ; le curage
s’élimine en 30-60 min au lieu de 10 min. L’incidence d’un déficit
homozyte est 1/500 – 1/10 000 ; le curage s’élimine en 4-8 heures ;
▲ il n’y a pas de traitement particulier en dehors d’un soutien venti-
latoire jusqu’à une élimination complète du curare par le patient,
▲ le test diagnostique est la détermination du dibucaine number et
le dosage des cholinestérases plasmatiques ;
✓ la dibucaïne est un anesthésique local qui inhibe les pseudocho-
linestérases à un taux de 70-80 %. Le taux d’inhibition (ou dibu-
caine number) est de 50-60 % chez les hétérozygotes et de 20-
30 % chez les homozygotes ;
✓ actuellement en France, un test génétique à la recherche de la

mutation causale est presque systématiquement réalisé ;
✓ un test positif doit conduire à une enquête familiale ;
• la grossesse :
▲ diminution de l’activité des pseudocholinestérases de 30 % ;
• une cachexie, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale :
▲ diminution des pseudocholinestérases ;
• une hypothermie :
▲ diminution de l’hydrolyse ;
• la plasmaphérèse ;
• le botulisme ;
• les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase :
▲ l’augmentation de l’ACH entraîne une intensification de la dépola-
risation et donc du bloc ;
▲ les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase inhibent également les
pseudocholinestérases ;
105
8 > le bloc de phase I est diminué par :

• les curares non dépolarisants :
▲ l’occupation partielle des récepteurs par les curares non
dépolarisants limite l’activation des récepteurs résiduels par les
curares dépolarisants ;
▲ ce principe est utilisé pour la précurarisation :
✓ ce procédé permet de prévenir les fasciculations en administrant
10 à 15 % de la dose d’intubation d’un curare non dépolarisant
5 min avant l’administration d’un curare dépolarisant,
✓ par contre, il est nécessaire d’augmenter les doses du curare
dépolarisant pour avoir des conditions d’intubation adéquates,
✓ cette pratique tend à être abandonnée en clinique.
BLOC DE PHASE II
> Ce bloc apparaît :
• après une dose importante de curare dépolarisant (> 7-10 mg/kg de
suxaméthonium). Pour rappel, ce dosage n’est plus utilisé en
pratique, la dose de curarisation adéquate étant de 1 à 1,5 mg/kg ;
• lors de déficit en pseudocholinestérase plasmatique ;
> le bloc de phase II possède les mêmes propriétés qu’un bloc de curare
non dépolarisant ;
> le monitorage de la fonction neuromusculaire permet d’éviter l’appari-
tion de ce bloc, qui est le résultat d’une dose excessive de curare dépola-
risant.
Réponse des différents types de bloc aux modes de

neurostimulation. Les modes de neurostimulation sont
TABLEAU 8-1 résumés dans le chapitre 2 « Équipement ».
Curares
Bloc de phase I Bloc de phase II Bloc non

dépolarisant
Potentialisation post- Non Oui Oui
tétanique
Tétanos Diminution Diminution de Diminution de
Train de quatre stable de la la réponse avec la réponse avec
Stimulation double-burst réponse sans épuisement épuisement
épuisement
CURARES NON DÉPOLARISANTS

> Ce sont des amines quaternaires, qui produisent un bloc des récepteurs
nicotiniques sans produire de dépolarisation (bloc non dépolarisant) ;
> le bloc non dépolarisant est caractérisé par une potentialisation post-
tétanique et par un épuisement de la réponse au tétanos, au train de
quatre et à la stimulation double-burst :
• la potentialisation post-tétanique résulte de l’accumulation des vési-
cules d’acétylcholine au niveau de la synapse durant le tétanos ;
• l’épuisement de la réponse au tétanos, au train de quatre et à la
stimulation double-burst est secondaire à un bloc présynaptique des
récepteurs nicotiniques, et donc à une diminution de la libération
des vésicules d’ACH ;
> le bloc non dépolarisant est potentialisé dans les situations suivantes :
• chez le nouveau-né (jonction neuromusculaire immature) ou le
patient âgé,
• en présence de certains médicaments (halogénés, furosémide, lido-
caïne, aminoglycosides, lithium),
• en cas d'insuffisance hépatique et/ou d’insuffisance rénale (diminu-
tion de l’élimination),
• en cas d'hypothermie,
106
• en présence de troubles électrolytiques (hyokaliémie, hypocalcémie,

hypercalcémie, hypermagnésémie),
8
• en cas d'acidose respiratoire,
• en cas de déshydratation.
ÉTAT FONCTIONNEL
DES RÉCEPTEURS ET RÉPONSE
AUX CURARES
HYPERSENSIBILISATION (UP-REGULATION)
> L’hypersensibilisation (ou up-regulation) apparaît lors d’une augmen-
tation des récepteurs à l’ACH consécutive à une diminution de la stimula-
tion de la jonction neuromusculaire (exemple : traumatisme médullaire,
maladies du motoneurone, hémisyndrome d’origine centrale, grand
brûlé, traumatisme sévère, administration prolongée de curares) ;
> il en résulte une augmentation de la sensibilité aux agonistes (suxamé-
thonium) et une diminution de la sensibilité aux antagonistes (curares
non dépolarisants).
DÉSENSIBILISATION (DOWN REGULATION)

> La désensibilisation (ou down-regulation) apparaît lors d’une diminu-
Curares
tion des récepteurs à l’ACH secondaire à une augmentation de la stimula-
tion de la jonction neuromusculaire : administration chronique de
néostigmine ou d’organophosphorés, ces deux molécules étant des inhi-
biteurs de l’acétylcholinestérase présence d’anticorps comme dans la
myasthénie) ;
> il en résulte une diminution de la sensibilité aux agonistes (suxamétho-
nium) et une augmentation de la sensibilité aux antagonistes (curares
non dépolarisants).
SUXAMÉTHONIUM
> Autre appellation : succinylcholine, diacétylcholine,

> noms commerciaux : Célocurine®, Lysthénon®.
STRUCTURE
> Le suxaméthonium est formé de deux molécules d’acétylcholine liées
entre elles par un groupe méthyle. C’est le seul curare dépolarisant utilisé
en clinique.
PHARMACOCINÉTIQUE
> En injection i.v., le suxaméthonium est rapidement métabolisé par les
pseudocholinestérases plasmatiques. Seule une faible fraction (20 %)
atteint la jonction neuromusculaire ;
> l’action est rapide en raison de l’hydrosolubilité importante ; en effet,
les patients peuvent être intubés après un délai de 45 à 60 s, ce qui en
107
8 fait un curare de choix lors de l’induction à séquence rapide où toute

ventilation est prohibée.
EFFETS SYSTÉMIQUES ET SECONDAIRES

> Stimulation des systèmes sympathique et parasympathique secondaire
à la stimulation des récepteurs nicotiniques et muscariniques :
• diminution ou augmentation de la PAM,
• arythmies,
> fasciculations et myalgies postopératoires,
> hyperkaliémie (augmentation de 0,5-1,0 mmol/l),
> augmentation de la pression intracrânienne, intragastrique et intrao-
culaire,
> paralysie prolongée,
> hyperthermie maligne (en général, en association avec un halogéné),
> spasme des muscles masséters (surtout chez les enfants),
> rhabdomyolyse, surtout en présence de myopathie.
INDICATIONS
> Induction à séquence rapide (voir la description faite dans le chapitre
« Contrôle des voies aériennes supérieures »), soit
• estomac plein (opération en urgence, douleur importante),
• hernie hiatale,
• reflux gastro-œsophagien,
• obésité,
• femme enceinte au-delà de la 12e-15e semaine.
Curares
CONTRE-INDICATIONS
ABSOLUES
> États produisant une hyperkaliémie :
• brûlé dès la 24e heure,
• maladie neuromusculaire (hémiplégie, paraplégie, myopathie,
myotonie),
• alitement prolongé,
• insuffisance rénale terminale ;
> hyperthermie maligne.
RELATIVES
> Hypertension intracrânienne,
> plaie oculaire avec ouverture du globe.
REMARQUE
> Si ces contre-indications sont présentes et si l’indication à une induc-
tion à séquence rapide est posée, l’alternative consiste à utiliser une
double dose de rocuronium (0,9-1,2 mg/kg). Les conditions d’intubation
sont atteintes après un délai de 90 s ;
> certains praticiens évitent l’administration de ce médicament chez les
enfants de sexe masculin. En effet, le risque de rhabdomyolyse, d’hyper-
kaliémie et d’arrêt cardiorespiratoire en présence d’une myopathie non
diagnostiquée est important.
108
CURARES NON DÉPOLARISANTS 8
STRUCTURE
> Il existe deux familles de curares non dépolarisants :
• les curares non dépolarisants de type aminostéroïde :
▲ pancuronium (Pavulon®),
▲ vécuronium (Norcuron®),
▲ rocuronium (Esmeron®) ;
• les curares non dépolarisants de type benzylisoquinoline :
▲ atracurium (Tracrium®),
▲ cisatracurium (Nimbex®),
▲ mivacurium (Mivacron®).
PHARMACOCINÉTIQUE
> On distingue les curares non dépolarisants de durée d’action courte
(mivacurium), moyenne (vécuronium, rocuronium, atracurium, cisatracu-
rium) et longue (pancuronium) ;
> métabolisme des curares non dépolarisants :
• vécuronium :
▲ métabolisme hépatique (30-40 %),
▲ excrétion biliaire (60 %) et rénale (40 %) ;
• rocuronium :
▲ ne subit aucun métabolisme,
▲ excrétion principalement biliaire (> 70 %), faiblement rénale
(environ 10 %) ;
• pancuronium :
Curares
▲ faible métabolisme hépatique,
▲ excrétion rénale sous forme inchangée et faible excrétion biliaire ;
• atracurium et cisatracurium :
▲ métabolisme par la voie de Hofmann et par les estérases non spéci-
fiques,
▲ la voie de Hofmann est une dégradation spontanée à pH et
température physiologiques. Ce métabolisme est diminué en cas
d’acidose ou d’hypothermie. Un des métabolites est la laudanosine
qui est un excitateur central. Il est proépileptogène et augmente
la CAM, mais sa concentration plasmatique est faible et ses effets
cliniques sont négligeables avec les doses utilisées dans la pratique
courante ;
▲ l’élimination extrahépatique et extrarénale permet à ces curares
d’être des agents de choix en cas d’insuffisance hépatique ou
rénale ;
• mivacurium :
▲ métabolisme par les pseudocholinestérases,
> en cas d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale, le volume de
distribution augmente alors que le métabolisme et l’excrétion diminuent.
Il faut augmenter les doses initiales et diminuer les doses d’entretien.
EFFETS SYSTÉMIQUES ET EFFETS SECONDAIRES

> Installation progressive d’un bloc moteur selon l’encadré ci-dessous, et
régression du bloc dans le même ordre ;
> polymyoneuropathie lors d’administration prolongée d’un curare à
structure aminostéroïde chez les patients de soins intensifs ; les facteurs
de risque associés sont :
• le sexe féminin,
• l’insuffisance rénale,
• l’administration de corticoïdes,
109
8 • le sepsis ;
• hormis le pancuronium, les curares non dépolarisants n’ont pas
d’effet sur le système nerveux autonome, en effet, ce dernier est
vagolytique et inhibe la recapture de noradrénaline dans les termi-
naisons nerveuses. La tachycardie qui en résulte est utile chez les
patients souffrant, par exemple, d’une insuffisance aortique ;
> en raison d’une éventuelle insuffisance respiratoire résiduelle, les
doses des curares doivent être diminuées en cas de :
• myasthénie,
• hyperthyroïdie, en raison d’une association avec une myasthénie ou
un syndrome myasthénique de Lambert-Eaton,
• hypothyroïdie (myopathie hypothyroïdienne),
• hyperparathyroïdie (l’hypercalcémie qui en résulte produit une
parésie musculaire),
• hypoparathyroïdie (l’hypocalcémie qui en résulte favorise la réponse
aux curares),
• hyperaldostéronisme (en raison d’une éventuelle parésie musculaire),
• insuffisance surrénalienne (en raison d’une éventuelle parésie muscu-
laire).
Ordre chronologique d’installation et de régression du bloc non

dépolarisant :
Diaphragme > muscle droit abdominal > muscle du larynx > muscle
Curares
orbiculaire des paupières > muscle court adducteur du pouce
INDICATIONS
> Intubation orotrachéale,
> facilitation de la ventilation,
> chirurgie nécessitant une immobilisation stricte (exemples : neurochi-
rurgie vasculaire, chirurgie cardiaque avec cavités ouvertes),
> facilitation de l’acte chirurgical (exemple : réduction de fractures, lapa-
rotomie).
TABLEAU 8-2 Doses et délais d’action des curares.

Produit DE 95 Dose Délai Durée
(mg/kg) d’intubation d’action d’action
(mg/kg) (min) (min)
Suxaméthonium 0,3 1,0-1,5 1 5-12
(Célocurine®,
Lysthénon®)
Mivacurium 0,07 0,2-0,25 2-3 15-20
(Mivacron®)
Pancuronium 0,06 0,08-0,12 4-5 80-120
(Pavulon®)
Vécuronium 0,05 0,1-0,2 3-4 30-60
(Norcuron®)
Rocuronium 0,3 0,6-1,2 1-3 30-60
(Esmeron®)
110
TABLEAU 8-2 Doses et délais d’action des curares. (suite) 8

Cisatracurium 0,05 0,15-0,2 2-3 30-60
(Nimbex®)
Atracurium 0,2 0,5-0,6 2-3 30-45
(Tracrium®)
Quel que soit le curare, la dose d’intubation est 2 à 3 fois supérieure à la dose efficace
95 (DE 95) (dose qui diminue la réponse au twitch de 95 %), ce qui permet une action
plus rapide.
REMARQUES
> Les pseudocholinestérases ou estérases plasmatiques métabolisent les

molécules suivantes :
• suxaméthonium,
• mivacurium,
• anesthésiques locaux de type ester,
• diamorphine (héroïne),
• trimétaphan :
> l’esmolol est métabolisé par les acétylcholinestérases des érythrocytes
et du tissu nerveux,
> la néostigmine, le rémifentanil, l’atracurium et le cisatracurium sont
métabolisés par des estérases plasmatiques non spécifiques ;
> priming dose :
• administration de 10 à 15 % de la dose 5 min avant l’induction, ce
Curares
qui entraîne une occupation partielle des récepteurs. Après l’admi-
nistration de la dose restante, l’installation du bloc est plus rapide,
soit après 60 à 90 s. Un risque de dyspnée et de dysphagie existe ; il
faut alors rassurer le patient ;
• ce procédé tend à être abandonné ;
> le cisatracurium précipite s’il est administré conjointement avec le thio-
pental. Il faut utiliser une voie veineuse différente. L’atracurium, contrai-
rement au cisatracurium, libère de l’histamine à une dose supérieure à
0,5 mg/kg ;
> un nouveau curare non-dépolarisant de type aminostéroïde, appelé
rapacuronium, a été développé par l’industrie ; à une dose de 1,5 mg/kg,
des bonnes conditions d’intubation étaient obtenues en 90 s et la durée
d’action était d’environ 20 min ; il a été développé pour remplacer le
suxaméthonium mais a été retiré du marché en raison de bronchos-
pasmes sévères.
TABLEAU 8-3 Exemples d’indication des différents curares.

Curare Indications
Suxaméthonium Induction à séquence rapide
Rocuronium Induction à séquence rapide en cas de contre-indication
au suxaméthonium
Pancuronium Chirurgie chez l’enfant lorsqu’une tachycardie est
souhaitée
Atracurium, Insuffisance hépatique, insuffisance rénale
cisatracurium
Mivacurium Chirurgie de courte durée
Vécuronium Curare bon marché utilisé de manière routinière
111
8 SUXAMÉTHONIUM ACÉTYLCHOLINE
O O
COCH2CH2N+(CH3)3 COCH2CH2N+(CH3)3
(CH2)2 CH3
COCH2CH2N+(CH3)3
O
PANCURONIUM O
OCCH3
N+
+N
CH3
CH3
CH3CO
O
VÉCURONIUM O
OCCH3
N+
+N
CH3
CH3CO
O
ROCURONIUM
CH3COO
O N+
N CH2CH CH2
Curares
HO
H
O O OCH3
H3CO
+N (CH2)2CO(CH2)5OC(CH2)2 +
N OCH3
H3CO CH2 H3C
CH2 H2C
ATRACURIUM
H3CO OCH3
OCH3 OCH3
CH3O OCH3
CH3 O H O CH3
N N OCH3
CH3O (CH2)3OCCH2CH2C = CCH2CH2CO(CH2)3
CH2 CH2
H
CH3O OCH3 CH3O OCH3

OCH3 MIVACURIUM OCH3
Figure 8.2 Structure moléculaire des curares.

L’atracurium est un stéréo-isomère, c’est-à-dire qu’il est composé d’un
mélange d’isomères cis et trans. Le cisatracurium n’est composé que d’isomères cis. Les
isomères cis et trans ont la même formule chimique, mais avec une disposition
différente de leurs atomes dans l’espace.
112
■ Lectures conseillées 8
Claudius C, Karacan H, Viby-Mogensen J. Prolonged residual paralysis
after a single intubating dose of rocuronium. Br J Anaesth 2007 ; 99 :
514-7.
Hirsch NP. Neuromuscular junction in health and disease. Br J Anaesth
2007 ; 99 : 132-8.
Curares
113
9
Anticholinestérasiques
et sugammadex
E. ALBRECHT
ANTICHOLINESTÉRASIQUES
(INHIBITEURS DE
L’ACÉTYLCHOLINESTÉRASE)
> Les anticholinestérasiques ou inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
produisent une inhibition réversible de l’acétylcholinestérase, et donc
stimulent la jonction neuromusculaire ; ils sont utilisés en anesthésie
pour antagoniser le bloc musculaire induit par les curares non dépolari-
sants, à l’exception du mivacurium. De plus, la néostigmine a un faible
effet agoniste sur la jonction neuromusculaire ;
> Cette classe de médicaments produit également une inhibition des
pseudocholinestérases plasmatiques, et donc potentialise l’action des
curares dépolarisants et du mivacurium. Leur administration est prohibée
lors d’utilisation du suxaméthonium ;
> les effets systémiques résultent de la stimulation des récepteurs musca-
riniques du système parasympathique (bradycardie, bronchoconstriction,
augmentation des sécrétions bronchiques, lacrymales, salivaires, gastri-
ques et des glandes sudoripares, augmentation du péristaltisme intes-
tinal). Ces effets secondaires sont limités par l’administration simultanée
du médicament avec un anticholinergique (atropine, glycopyrrolate).
INDICATIONS
> Antagonisation de la curarisation en fin d’intervention,
• tout patient qui a reçu un curare non dépolarisant doit bénéficier de
l’administration d’une dose de « décurarisation », sauf si la réponse
T4/T1 au train de quatre (voir chapitre 2 « Équipement ») est supé-
rieure à 0,9 ; en effet le risque de complications respiratoires
(obstruction des voies aériennes supérieures par diminution du tonus
du muscle génioglosse, hypoxémie, inhalation bronchique) est direc-
tement proportionnel à l’état de curarisation résiduelle, défini par
un rapport T4/T1 < 0,9 ;
115
9 • contrairement au rapport numérique T4/T1 mesuré par un enregis-

trement accélérométrique (exemple : module Datex-Ohmeda NMT
221), l’appréciation visuelle ou tactile du rapport T4/T1, peu sensible,
est insuffisante pour évaluer le niveau de décurarisation, et donc la
possibilité de surseoir à l’administration d’un anticholinestérasique ;
• une antagonisation de la curarisation en fin d’intervention par un
anticholinestérasique est justifiée dès l’apparition complète de deux
réponses au train de quatre et en l’absence d’une méthode objective
de levée de bloc ; si un anticholinestérasique est administré lorsqu’il
n’y a aucune réponse ou qu’une seule, le patient peut récupérer un
train de quatre, sans détection clinique de l’épuisement de la
réponse, alors que la levée du bloc n’a pas atteint un niveau de récu-
pération suffisant ;
> myasthénie,
> vessie atone,
> iléus paralytique,
> intoxication à l’atropine (physostigmine).
Anticholinestérasiques et sugammadex
CONTRE-INDICATIONS À UNE ANTAGONISATION DE LA

CURARISATION
Les contre-indications suivantes sont relatives et les risques doivent être
appréciés en regard d’une éventuelle curarisation résiduelle :
> état asthmatique,
> bronchospasme peropératoire,
> maladie de Parkinson.
ANTICHOLINESTÉRASIQUES
> Il existe différents anticholinestérasiques. La néostigmine est l’inhibi-
teur de l’acétylcholinestérase le plus couramment utilisé en anesthésie.
NÉOSTIGMINE ( PROSTIGMINE®, PROSTIGMIN®)

> Délai d’action de 5 à 10 min,
> durée d’action de 40-60 min,
> posologie habituelle : 0,04-0,08 mg/kg (dose moyenne de 2,5 à 5,0 mg
pour un patient de 70 kg),
> associé à 0,02 mg/kg (maximum 0,5 mg) d’un anticholinergique (atro-
pine, glycopyrrolate), ou 0,2 mg d’anticholinergique par mg de néostig-
mine administré,
> métabolisme hépatique et par des estérases plasmatiques non spécifi-
ques, puis excrétion rénale.
PYRIDOSTIGMINE ( MESTINON®)
> Délai d’action de 10-15 min,
> durée d’action de 80-120 min,
> posologie habituelle : 0,1-0,4 mg/kg,
> associé à 0,02 mg/kg d’anticholinergique (atropine, glycopyrrolate), ou
0,05 mg d’anticholinergique par mg de pyridostigmine administré,
> métabolisme hépatique et par des estérases plasmatiques non spécifi-
ques, puis excrétion rénale.
ÉDROPHONIUM
> Anticholinergique qui n’est plus utilisé en anesthésiologie, en raison
de sa courte durée d’action (environ 20 min),
> délai d’action de 1 à 2 min,
> posologie habituelle : 0,5-1 mg/kg,
116
> en raison de sa courte durée d’action, l’édrophonium est utilisé pour

différencier une crise myasthénique d’une crise cholinergique ; lors d’une
9
crise myasthénique, la stimulation de la jonction neuromusculaire est
affaiblie ; l’édrophonium permet de réduire la parésie en augmentant le
taux d’acétylcholine ; lors d’une crise cholinergique, le patient souffre
d’une parésie en raison d’une hyperexcitation de la jonction neuromus-
culaire (phénomène analogue à un bloc dépolarisant) ; l’édrophonium va
produire une majoration de la parésie et des autres symptômes en
augmentant encore le taux d’acétylcholine ;
> la voie de métabolisation est inconnue.
PHYSOSTIGMINE ( GÉNÉSÉRINE® EN SUISSE)

> Cet anticholinergique est une amine ternaire et donc franchit la
barrière hématoencéphalique. Son action centrale est utile pour antago-
niser certains effets centraux des anticholinergiques ;
> posologie habituelle : 0,01-0,03 mg/kg, maximum 0,1 mg/kg puis 0,5-
2 µg/kg/min,
> métabolisme principalement par des estérases plasmatiques non spéci-
fiques (hydrolyse complète), très faible excrétion rénale.
SUGAMMADEX
> Le sugammadex (Bridion®) est une molécule de sucre γ-cyclodextrine
modifié agissant comme antidote des curares non dépolarisants de type
aminostéroïde. Ce médicament est en fin de développement et devrait
être disponible dans le commerce à brève échéance.
STRUCTURE
> Sa structure moléculaire est formée d'une cavité hydrophobe entourée
de pôles hydrophiles.
PHARMACOLOGIE
> Le sugammadex est biologiquement inactif et ne se lie pas aux
protéines plasmatiques ;
> il ne subit aucun métabolisme et est excrété inchangé dans les urines
dans les 8 heures.
MÉCANISME D'ACTION
> Les groupes hydrophiles forment des complexes hydrosolubles avec les
curares aminostéroïdes et les encapsulent dans la cavité hydrophobe ; la
fraction libre plasmatique du curare diminue et crée un gradient tissu-
laire qui favorise le mouvement des molécules de la jonction neuromus-
culaire vers le plasma où ils sont à leur tour encapsulés ; le bloc
neuromusculaire est levé en raison d'une diffusion complète des molé-
cules de curare en dehors de la jonction neuromusculaire ; la concentra-
tion plasmatique totale du curare (libre et liée au sugammadex) est
augmentée et l'ensemble est excrété dans les urines ; l'utilisation de
sugammadex permet de surseoir à l'administration d'un anticholinestéra-
sique ;
> 1 molécule de sugammadex encapsule 1 molécule de curare ;
> l'efficacité de cette interaction est plus importante avec le rocuronium
et le vécuronium qu'avec le pancuronium ;
117
9 > le sugammadex est inefficace avec le suxaméthonium et les curares

non dépolarisants de type benzylisoquinolines (mivacurium, atracurium,
cisatracurium).
POSOLOGIE
> les doses recommandées se situent entre 2 et 4 mg/kg pour obtenir un
rapport T4/T1 > 0,9 en 2 – 3 min ;
> en situation d’urgence, l'administration de 16 mg/kg de sugammadex
3 min après l'administration de 1,2 mg/kg de rocuronium permet de récu-
pérer un rapport T4/T1 > 0,9 en 1,5 min;
> si du sugammadex a été utilisé chez un patient qui doit être à nouveau
intubé, la curarisation peut se faire par du mivacurium, de l’atracurium
ou du cisatracurium.
REMARQUE
> Si ce médicament est introduit dans la pratique clinique, la stratégie
d’induction à séquence rapide pourra être modifiée : en effet, la combi-
naison rocuronium – sugammadex permettrait d'éviter les complications

et les effets secondaires du suxaméthonium tout en garantissant un anta-
gonisme du bloc musculaire en moins de 2 minutes en cas d'intubation
impossible.
NÉOSTIGMINE PYRIDOSTIGMINE
H3C + H3C +
N C O N (CH3)3 N C O N CH3
H3C H3C
O O
EDROPHONIUM PHYSOSTIGMINE
CH3 CH3
+
HO N C2H5 H3C N C O
CH3 H O
N N
CH3 CH3
Figure 9.1 Structure moléculaire de la néostigmine, de la pyridostigmine,

de l’édrophonium et de la physostigmine.
■ Lectures conseillées
Brull SJ, Naguib M, Miller RD. Residual neuromuscular block : rediscove-
ring the obvious. Anesth Analg 2008 ; 107 : 11-4.
Naguib M. Sugammadex : another milestone in clinical neuromuscular
pharmacology. Anesth Analg 2007 ; 104 : 575-81.
118
10
Système nerveux autonome
T. BUCLIN, E. ALBRECHT
RAPPEL ANATOMIQUE
> Le système nerveux autonome assure le maintien des fonctions vitales,
telles que l’activité cardiaque, l’activité respiratoire, la digestion ou
encore la sudation. Il est composé de deux systèmes antagonistes qui
agissent sur les mêmes organes cibles : le système nerveux sympathique
et le système nerveux parasympathique. De manière générale, le système
nerveux sympathique contribue à la mobilisation de l’énergie et est
activé en cas de circonstances aiguës ; le système nerveux parasympa-
thique contribue à économiser l’énergie et à maintenir les fonctions
vitales à leur niveau de base. Les systèmes nerveux sympathique et para-
sympathique sont sous la commande de l’hypothalamus et sont
composés de fibres hypothalamospinales, de fibres préganglionnaires, de
ganglions et de fibres postganglionnaires. Le système nerveux parasym-
pathique est également composé des noyaux de quelques nerfs crâniens.
SYSTÈME NERVEUX SYMPATHIQUE

> Au niveau médullaire, le système nerveux sympathique s’étend de T1 à
L2 ;
> les fibres hypothalamospinales font synapse avec les corps des
neurones préganglionnaires dans la corne intermédiolatérale de la
moelle spinale ;
> les fibres préganglionnnaires sont courtes et myélinisées, et quittent la
moelle par les racines antérieures ;
> les fibres post-ganglionnaires, longues et non myélinisées, partent de :
• 22 paires de ganglions paravertébraux (dont 3 ganglions cervicaux),
et 1 ganglion impair (en avant du coccyx),
• et passent par 3 plexus périphériques :
▲ cœliaque :
✓ innerve tous les organes abdominaux sauf la vessie, le rectum, et
les organes génitaux,
▲ mésentérique supérieur :
✓ innerve surtout le rectum,
▲ mésentérique inférieur :
✓ innerve la vessie, le rectum, et les organes génitaux.
119
10 SYSTÉME NERVEUX PARASYMPATHIQUE

> Le système nerveux parasympathique est composé :
• des nerfs crâniens :
▲ III (dont le noyau est appelé noyau d’Edinger-Westphal) : innerva-
tion du ganglion ciliaire,
▲ V : innervation de la glande lacrymale (les fibres viennent du
ganglion sphénopalatin et du VII),
▲ VII :
✓ innervation des ganglions sphénopalatin et sous-mandibulaire,
✓ innervation du ganglion otique, mais les fibres proviennent du
IX,
✓ innervation des glandes sous-mandibulaire et sous-linguale,
✓ innervation de la glande lacrymale par le biais du V ;
▲ IX : innervation du ganglion otique et de la glande parotide,
▲ X : innervation du cœur, des poumons, du foie, des reins, du tube
digestif à l’exception du côlon ;
• des métamères sacrés S2-S4 :
▲ innervation du côlon, du tractus urinaire et de l’appareil génital ;
> à la différence du système nerveux sympathique, les corps neuronaux
des fibres post-ganglionnaires se situent à proximité ou dans les organes

cibles.
SYSTÈME NERVEUX
SYMPATHIQUE
STRUCTURE DES NEUROTRANSMETTEURS
> Parmi les agonistes adrénergiques, on distingue ceux qui sont de type
catécholamine et ceux qui ne le sont pas ;
> les catécholamines ont en commun une structure 3,4-dihydroxyben-
zène. La synthèse s’effectue à partir de la tyrosine dans le cytoplasme des
neurones (voir figure 10.1) ; les catécholamines synthétiques (dobuta-
mine, isoprotérénol) sont caractérisées par des modifications de la chaîne
latérale.
MÉTABOLISME
> L’adrénaline et la noradrénaline sont métabolisées dans les terminai-
sons nerveuses et dans le foie :
• terminaisons nerveuses :
▲ recapture (mécanisme principal),
▲ métabolisation par la MAO (monoamine-oxydase), avec produc-
tion d’acide 3,4-dihydroxymandélique puis nouvelle métabolisa-
tion par la COMT (catéchol-o-méthyl transférase) avec production
d’acide vanillylmandélique, qui est excrété dans les urines,
• métabolisme hépatique :
▲ métabolisation par la COMT avec production de normétanéphrine
et de métanéphrine, puis nouvelle métabolisation par la MAO,
avec production d’acide vanillylmandélique, qui est excrété dans
les urines.
120
Foie Cytoplasme postganglionnaire 10

PHÉNYLALANINE TYROSINE DOPA DOPAMINE
NH2 NH2 NH2 NH2
HC COOH HC COOH HC COOH CH2
CH2 Phénylalanine CH2 Tyrosine CH2 Dopa CH2
hydroxylase hydroxylase décarboxylase
HO HO
OH OH OH
Vésicule de stockage Dopamine

ß-hydroxylase
HN CH3 NH2
CH2 CH2
Phényléthanolamine-N HC OH
HC OH méthyltransférase
HO HO
OH OH

ADRÉNALINE NORADRÉNALINE
Médullo-surrénale
Figure 10.1 Synthèse des catécholamines endogènes.

Dopa = Di-hydroxy – phénylalanine.
Figure A
MAO COMT
Noradrénaline, Adrénaline Acide 3,4-dihydroxymandélique Acide vanillylmandélique
Figure B
COMT MAO
Noradrénaline, Adrénaline Normétanéphrine, métanéphrine Acide vanillylmandélique

Figure 10.2 Métablisme de la noradrénaline et de l’adrénaline dans les
terminaisons nerveuses (figure A) et dans le foie (figure B).
Fibre préganglionnaire Fibre postganglionnaire

Système G N Ach sur r. G N Ach sur r.
parasympathique nicotinique muscarinique
Motoneurone
Transmission G N Ach sur r.
nicotinique
neuromusculaire
Fibre préganglionnaire Fibre postganglionnaire
G N Ach sur r. G N NA
Système
sympathique
{ G
Fibre préganglionnaire
nicotinique
N Ach sur r.
nicotinique
Médullosurrénale
NA et A
Figure 10.3 Schéma des systèmes nerveux sympathique, parasympathique et de
la transmission neuromusculaire.
ACH : acétylcholine, NA : noradrénaline, A : adrénaline, r : récepteur.
121
10 RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES ET LEURS FONCTIONS

Le système nerveux sympathique contient 6 types de récepteurs
principaux : alpha 1, alpha 2, bêta 1, bêta 2, dopaminergique 1 et dopa-
minergique 2.
ALPHA 1
> Vasoconstriction (produit une augmentation des résistances et de la
pression artérielle),
> contraction des sphincters vésicaux et intestinaux,
> contraction du muscle radiaire de l’iris (=> mydriase),
> inhibition des sécrétions d’insuline, stimulation de la gluconéogenèse
et de la glycogénolyse,
> stimulation des sécrétions salivaires (salive muqueuse).
ALPHA 2
> Récepteurs présynaptiques : inhibition de la libération de NA et A, ce
qui entraîne une vasodilatation périphérique (diminution des résis-
tances),
> sédation, dépression du système nerveux central, analgésie,
> inhibition de la lipolyse, de la sécrétion de rénine et de l’agrégation

plaquettaire.
BÊTA 1
> Effets inotrope, chronotrope et dromotrope positifs,
> stimulation de la sécrétion de rénine.
BÊTA 2
>Vasodilatation,
>bronchodilatation,
>relaxation de l’utérus gravide (tocolyse),
>relaxation de la vessie et du tractus digestif,
>stimulation de la libération d’insuline, de glucagon,
>stimulation de la gluconéogenèse, de la glycogénolyse, de la lipolyse,
>diminution de la libération des médiateurs de l’inflammation par les
mastocytes.
DOPAMINERGIQUE 1
> Vasodilatation rénale, mésentérique, splanchnique.
DOPAMINERGIQUE 2
> Inhibition de la libération de NA présynaptique,
> nausées, vomissements,
> stimulation centrale, excitation psychomotrice, dyskinésies,
> renforcement comportemental (ce qui conduit à des comportements
addictifs).
REMARQUE
> Les récepteurs font l’objet d’adaptations fonctionnelles en réponse à
leur degré d’activité :
• up-regulation (hypersensibilisation) :
122
▲ utilisation de bêtabloquants, hyperthyroïdie, dénervation,

• down-regulation (désensibilisation) :
10
▲ stimulation bêta continue, hypothyroïdie, utilisation de stéroïdes ;
> les récepteurs peuvent être activés par des agonistes directs ou
indirects :
• agonistes directs ; activation directe, obligatoire du récepteur,
• agonistes indirects : stimulation de la libération d’amines endogènes
ou inhibition de leur recapture ou de leur dégradation. Les agonistes
indirects sont inefficaces en cas de déplétion des stocks de catéchola-
mines.
VASOPRESSEURS DE TYPE CATÉCHOLAMINE
ADRÉNALINE
■ Récepteurs
> Agoniste naturel direct α1, α2, β1, β2 de manière dose-dépendante :
• effets β : 1-2 µg/min,
• effets α et β : 2-10 µg/min,
• effets α : 10-20 µg/min.

■ Effets systémiques
> Augmentation des résistances vasculaires systémiques,
> augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique,
> augmentation de la contractilité du myocarde, de la fréquence
cardiaque et du débit cardiaque,
> bronchodilatation,
> augmentation de la fréquence respiratoire et du volume courant,
> augmentation de la transmission neuromusculaire,
> augmentation du seuil de la douleur,
> diminution de la motilité digestive,
> vasoconstriction rénale (entraînant une diminution du débit sanguin
rénal jusqu’à 40 %),
> tocolyse,
> diminution de la sécrétion d’insuline et augmentation de la sécrétion
de glucagon,
> augmentation du métabolisme basal (de 20-30 %).
■ Effets indésirables
> Augmentation de la consommation d’O2 du myocarde avec risque
d’ischémie myocardique,
> arythmies ventriculaires,
> tremblements, anxiété, stress,

> hémorragie cérébrale sur HTA.
■ Indications et posologie
> État de choc :
• perfusion de 0,01-0,1 µg/kg/min,
> réanimation cardiopulmonaire :
• bolus intraveineux de 1 mg (voie trachéale également utilisable), à
répéter,
> anaphylaxie :
• 0,1-0,5 mg sous-cutané (ou intraveineux très lent, dilué dans 10 ml de
NaCl),
> diminution des pertes sanguines périopératoires (infiltration par
chirurgien) ;
• concentration :
▲ 1/200 000 = 5 µg/ml,
123
10 ▲ 1/100 000 = 10 µg/ml,

> prolongation d’un bloc, en association avec anesthésiques locaux.
■ Remarques
> Lors d’arrêt cardiorespiratoire, l’amélioration des pressions de perfu-
sion cérébrale et myocardique est secondaire à l’augmentation des résis-
tances périphériques ;
> l’halothane, et dans une moindre mesure l’enflurane et l’isoflurane,
potentialisent les effets pro-arythmogènes de l’adrénaline.
NORADRÉNALINE
■ Récepteurs
> Agoniste naturel direct α1, α2 et β1.
> Vasoconstriction,
> augmentation de la pression artérielle,
> augmentation de la contractilité myocardique,
> augmentation de la fréquence respiratoire et du volume courant,
> diminution du débit sanguin cérébral,
> diminution de la consommation cérébrale d’oxygène,

> diminution du débit sanguin hépatique et splanchnique,
> diminution du débit sanguin rénal,
> diminution du débit sanguin utérin et augmentation de la contractilité
utérine, pouvant provoquer une hypoxie et une bradycardie fœtale avec
hypoxie,
> diminution de la sécrétion d’insuline, et donc apparition d’une hyper-
glycémie,
> attention, le débit cardiaque n’est pas augmenté, l’élévation de la
postcharge entraînant une bradycardie réflexe.
> Céphalées, anxiété,
> pâleur,
> diaphorèse (sudation exagérée),
> douleurs thoraciques,
> nécrose tissulaire en cas d’extravasation sous-cutanée (privilégier
l’administration sur une voie veineuse centrale).
> État de choc :
• 0,05-1 µg/kg/min.
DOPAMINE
■ Récepteurs
> Agoniste naturel direct des récepteurs dopaminergiques puis des
récepteurs α1, β1, par un mécanisme direct et indirect et de manière
dose-dépendante.
Effets cardiovasculaires
> 1-2 µg/kg/min :
• récepteurs dopaminergiques :
▲ vasodilatation rénale, mésentérique et cérébrale ;
124
> 2-10 µg/kg/min :

• récepteurs α1 et β1 :
10
▲ inotrope positif,
▲ chronotrope positif,
▲ augmentation du débit cardiaque et de la PAM ;
> 10-20 µg/kg/min :
• récepteurs α1 :
▲ vasoconstriction artérielle et veineuse, à l’origine d’une augmenta-
tion de la PAM et du retour veineux.
Autres effets systémiques
> Diminution de la réponse ventilatoire à l’hypoxie,
> augmentation de la diurèse, mais modification négligeable de la filtra-
tion glomérulaire,
> diminution de la libération de prolactine et d’aldostérone.
> Tachycardie, arythmies,
> effet pro-émétique par une stimulation des chémorécepteurs de la
trigger zone au niveau du tronc cérébral (qui n’est pas entourée de la

barrière hémato-encéphalique).
■ Indication et posologie
> Reprise de la diurèse lors d’une insuffisance rénale menaçante, préven-
tion du syndrome hépatorénal :
• 1-2 µg/kg/min ;
> état de choc :
• 3-20 µg/kg/min.
■ Remarque
> La dopamine exogène administrée par voie i.v. ne franchit pas la
barrière hémato-encéphalique ;
> l’effet protecteur rénal est controversé ;
> l’augmentation de la consommation d’O2 est supérieure aux apports ;
> la dopexamine (Dopacard®) a une structure analogue à la dopamine et
produit les effets suivants :
• stimulation des récepteurs β2 et dopaminergiques,
• augmentation du débit cardiaque, du débit sanguin cérébral, du
débit sanguin splanchnique, du débit sanguin rénal sans augmenta-
tion de la consommation d’O2,
• ce médicament est peu utilisé dans la pratique clinique.
DOBUTAMINE (DOBUTREX®)
■ Récepteurs
> Agoniste synthétique β1 et β2.
> Inotrope positif,
> augmentation du débit cardiaque,
> augmentation de l’automaticité du nœud sinusal,
> vasodilatation pulmonaire et systémique,
> diminution des pressions de remplissage du ventricule gauche et
augmentation secondaire du débit coronarien,
> inhibition de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique,
> augmentation de la diurèse par augmentation du débit sanguin rénal.
125
10 ■ Effets indésirables
> fatigue, céphalées,
> douleurs thoraciques.
> Diminution du débit cardiaque (1-20 µg/kg/min) liée à :
• l’insuffisance cardiaque décompensée,
• la maladie coronarienne,
• la chirurgie cardiaque,
> échographie de stress.
■ Remarque
> Il n’est pas recommandé d’utiliser la dobutamine chez les patients
souffrant de cardiomyopathie obstructive ou de sténose aortique en
raison de la vasodilatation systémique induite ;
> une tachyphylaxie peut apparaître lors d’une perfusion prolongée ;
> une administration peropératoire peut conduire à une augmentation
des pertes de chaleur par un mécanisme de redistribution du débit
sanguin vers la peau.
ISOPROTÉRÉNOL (ISUPREL®)
■ Récepteurs
> Agoniste synthétique β1 et β2.
> Chronotrope positif,
> inotrope positif,
> augmentation de la pression artérielle systolique,
> diminution des résistances vasculaires systémiques, responsable d’une
diminution de la pression artérielle diastolique,
> augmentation de l’automatisme cardiaque,
> augmentation du débit sanguin coronarien et mésentérique,
> bronchodilatation avec augmentation des troubles ventilation/perfu-
sion.
> hypotension,
> diaphorèse,
> hyperglycémie.
> Bloc atrioventriculaire du 3e degré et bradycardie sévère dans l’attente
de la pose d’un pacemaker :
• 0,05-0,1 µg/kg/min ;
> torsades de pointes (titrer pour obtenir un effet chronotrope jusqu’à
l’interruption du phénomène de réentrée ventriculaire) :
• 0,02-0,1 µg/kg/min ;
> asthme :
• aérosol de 80-400 µg/inhalation.
■ Remarque
> Induit une augmentation de la consommation d’O2.
126
AUTRES VASOPRESSEURS (TYPE NON-CATÉCHOLAMINE) 10

PHÉNYLÉPHRINE (NÉOSYNÉPHRINE®)
■ Récepteur
> Agoniste synthétique direct α1.
> Augmentation des résistances artérielles systémiques et de la PAM,
> bradycardie réflexe,
> augmentation du débit sanguin coronarien,
> diminution de la perfusion rénale.
> Crise hypertensive,
> vasospasmes,
> accident cérébrovasculaire.
> Hypotension peropératoire en anesthésie générale ou médullaire :
• bolus de 0,5-2 µg/kg (en général, bolus de 50 à 200 µg),

• perfusion de 1-10 µg/kg/min ;
> décongestion nasale :
• solution à 0,25-1 %, une goutte dans chaque narine 4 fois par jour.
■ Remarque
> L’instillation des gouttes nasales peut induire une HTA.
ÉPHÉDRINE
■ Récepteurs
> Agoniste synthétique direct et indirect sur les récepteurs α1, α2, β1, β2.
> Inotrope positif,
> chronotrope positif,
> augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique,
> augmentation de la PAM,
> augmentation du débit sanguin coronarien et cérébral,
> bronchodilatateur,
> stimulation de la respiration,
> vasoconstriction splanchnique,

> diminution de débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire
rénale, par vasoconstriction rénale,
> anorexie.
> Augmentation de la consommation d’O2,
> arythmies,
> céphalées, anxiété.
> Hypotension peropératoire en anesthésie générale ou médullaire :
• bolus de 0,1-0,5 mg/kg (en général, bolus de 2,5 à 10 mg),
> décongestion nasale :
• solution à 0,25-1 %, une goutte dans chaque narine 4 fois par jour.
127
10 ■ Remarque
> L’éphédrine n’a pas d’effet dans les cas de déplétion des stocks de caté-
cholamines (exemple : état de choc, administration chronique de
bêtabloquants) ;
> les effets de l’éphédrine sont similaires à ceux de l’adrénaline, moins
puissants, mais de plus longue durée ;
> une tachyphylaxie apparaît lors d’utilisation prolongée.
CLONIDINE (CATAPRESSAN®, CATAPRESAN®)
■ Récepteur
> Agoniste synthétique α2 (récepteurs surtout présynaptiques) : diminue
la libération périphérique de noradrénaline.
> Diminution des résistances périphériques et de la PAM,
> diminution du retour veineux,
> maintien du débit cardiaque et du débit sanguin rénal,
> diminution du débit sanguin cérébral,
> diminution de la pression intraoculaire,
> sédation, dépression du système nerveux central,
> diminution de la motilité gastrique et des sécrétions,

> diminution de la concentration plasmatique en catécholamines, dimi-
nution de l’activité plasmatique de la rénine,
> diminution de la CAM des halogénés,
> diminution des nausées et vomissements postopératoires,
> diminution des frissons postopératoires,
> prolongation de la durée d’action des anesthésiques locaux,
> effet analgésique central (modulation du seuil de perception doulou-
reuse).
> Sécheresse des muqueuses buccales ;
> impuissance ;
> HTA rebond et tachycardie lors d’arrêt brutal.
> Agitation :
• 0,5-2 µg/kg/h i.v.,
> frissons postopératoires :
• 2-3 µg/kg i.v. lent,
> diminution des besoins en agents anesthésiques :
• 2-3 µg/kg i.v. lent,
> prolongation de la durée d’action des anesthésiques locaux :
• 1-2 µg/kg, par la même voie que les anesthésiques locaux,
> sevrage aux opiacés,
> traitement de certaines douleurs chroniques.
■ Remarque
> La méthyldopa est un autre agoniste α2 :
• analogue de la lévodopa,
• utilisé pour traiter les effets rebonds d’un sevrage à la clonidine,
• avec ce médicament, 20 % des patients développent un test de
Coombs positif ; rares anémies hémolytiques auto-immunes.
AGONISTES β2 SÉLECTIFS DE TYPE NON-CATÉCHOLAMINES

> Salbutamol (Ventoline®, Ventolin®), terbutaline (Bricanyl®) :
128
• utilisation de l’effet bronchodilatateur lors d’asthme ou de bronchite

chronique asthmatiforme. Bien que l’administration soit topique, des
10
effets indésirables systémiques (exemple : tachycardie) sont possibles ;
> hexoprénaline (Gynipral® en Suisse) :
• utilisé dans la tocolyse lors de menace d’accouchement prématuré.
Résumé des propriétés pharmacologiques des
TABLEAU 10-1 catécholamines.
Produit Récepteur Structure Effet
Adrénaline α1, α2, β1, β2 Catécholamine Direct
naturelle
Noradrénaline α1, α2, β1 Catécholamine Direct
naturelle
Dopamine α1, β1, dopaminergique Catécholamine Mixte
naturelle
Dobutamine β1, β2 Catécholamine Direct
(Dobutrex®) synthétique
Isoprotérénol β1, β2 Catécholamine Direct
(Isuprel®) synthétique
Phényléphrine α1 Non-catécholamine Direct

(Néosynéphrine®) synthétique
Éphédrine α1, α2, β1, β2 Non-catécholamine Mixte
synthétique
Clonidine α2 Non-catécholamine Direct
(Catapressan®, synthétique
Catapresan®)
ANTAGONISTES ADRÉNERGIQUES ALPHA-BLOQUANTS
PHENTOLAMINE ( RÉGITINE® NON DISPONIBLE EN FRANCE)
■ Récepteurs
> Antagoniste compétitif non sélectif des récepteurs α1 et α2 adrénergi-
ques à durée d’action brève.
> Diminution des résistances vasculaires systémiques, responsable d’une
diminution de la PAM et d’une tachycardie réflexe,
> inotrope positif (effet direct et indirect),
>
vasodilatation des artères pulmonaires,

> augmentation de la capacité vitale,
> augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures.
> Diarrhées,
> douleurs abdominales,
> congestion des muqueuses nasales.
> HTA peropératoire, notamment lors de phéochromocytome :
• bolus de 0,1 mg/kg,
• perfusion de 5 à 50 µg/kg/min i.v.,
• sevrage à la clonidine,
> syndrome de Raynaud.
129
10 BÊTABLOQUANTS
CARACTÉRISTIQUES COMMUNES
Tous les bêtabloquants possèdent un carbone asymétrique au sein de
leur molécule. Ce sont donc des produits racémiques avec deux isomères
dont la forme lévogyre possède l’action bêtabloquante.
■ Récepteurs
> Antagonistes compétitifs des récepteurs β1 et β2 ;
> les bêtabloquants sélectifs se lient sélectivement aux récepteurs β1 ;
cette sélectivité permet une action plus ou moins spécifique sur le cœur ;
> certains bêtabloquants possèdent une activité sympathique intrin-
sèque, c’est-à-dire qu’ils exercent une faible action agoniste sur les récep-
teurs.
> Chronotrope négatif,
> inotrope négatif,
> inhibition de la libération de rénine,
> diminution de la PAM,
> diminution du débit cardiaque,

> diminution de la consommation myocardique d’O2,
> inhibition de la bronchodilatation (surtout avec bêtabloquants non
sélectifs ; effet également possible avec les β1-sélectifs).
> Hypotension,
> bradycardie,
> asthme et BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive) avec
composante bronchospastique (surtout avec bêtabloquants non
sélectifs ; effet également possible avec les β1-sélectifs),
> syndrome de Raynaud,
> diminution des symptômes d’hypoglycémie et des réactions de main-
tien de la glycémie :
• ces derniers sont secondaires à une activation du système nerveux
sympathique visant à stimuler la glycogénolyse et la néoglucogenèse ;
> sédation,
> impuissance.
■ Contre-indications
> Insuffisance cardiaque décompensée (la prescription de bêtabloquants
au long cours est recommandée dans l’insuffisance cardiaque congestive,
mais leur introduction est périlleuse, en particulier lorsque la fraction
d’éjection cardiaque est < 30 %) ;
> bradycardie ;
> bronchospasme (surtout pour les bêtabloquants non sélectifs) ;
> artériopathie ;
> hypotension symptomatique.
LABÉTALOL (TRANDATE®)
> Le labétalol est un antagoniste α1, β1, β2 avec une prédominance β
(rapport β/α de 7:1 i.v. et 3:1 per os) :
• c’est donc un bêtabloquant avec une action alphabloquante asso-
ciée, comme le carvédilol (Kredex®, Dilatrend®) ;
• l’action alphabloquante peut produire une éjaculation rétrograde ;
130
> indications en anesthésie-réanimation :

• pré-éclampsie (20-160 mg/h i.v.),
10
• traitement préopératoire de l’HTA dans le cadre du phéochromocy-
tome.
ESMOLOL ( BREVIBLOC®)
> L’esmolol est un bêtabloquant de courte durée d’action (pic d’action
entre 6-10 min pendant 20 min maximum) en raison d’une :
• redistribution,
• hydrolyse par estérases des érythrocytes (demi-vie d’élimination de
10 min) ;
> indications en anesthésie-réanimation :
• hypertension peropératoire,
• tachyarythmie supraventriculaire,
• syndrome coronarien aigu peropératoire ;
> posologie :
• bolus de [50 − 500 µg/kg], (bolus habituel de 10 mg),
• perfusion de 50-500 µg/kg/min.
SOTALOL (SOTALEX®)

> Le sotalol est un antagoniste β1, β2 avec un effet antiarythmique de
classe III ;
> il est utilisé dans les troubles du rythme ventriculaires et supraventricu-
laires.
Résumé des propriétés pharmacologiques des

TABLEAU 10-2 bêtabloquants.
DCI
Activité Posologie
(dénomination Nom Demi-
Sélectivité sympathique usuelle Prises/j
commune commercial vie
intrinsèque (mg/j)
internationale)
Acébutolol Sectral® β1 Oui 3-4 h 400-1 200 1-2
Aténolol Ténormine®, β1 Non 6h 50-100 1
Ténormin®
Bisoprolol Cardiocor®, β1 Non 10-12 h 5-20 1
Concor®
Carvédilol Kredex®, α, β1, β2 Non 6-10 h 12,5-50 1
Dilatrend®
Céliprolol Célectol®, β1 Oui 4-5 h 200-400 1
Sélectol®
Esmolol Brévibloc® β1 Non 9 min - -

Labétalol Trandate® α, β1, β2 Non 4h 100-800 2-4
Métoprolol Lopressor®, Aucune Non 3-4 h 100-200 1-2
Loprésor®
Nadolol Corgard® Aucune Non 20-24 h 30-120 1
Oxprénolol Trasicor® β1, β2 Oui 1-2 h 80-320 2
Pindolol Visken®, β1, β2 Oui 3h 5-30 1-3
Viskène®
Propranolol Avlocardyl®, Aucune Non 2-6 h 160-320 2
Indéral®
Timolol Timoptol®, Aucune Non 4h 10-60 1-3
Timoptic®
Sotalol Sotalex® Aucune Non 10-17 h 160-640 1
131
10 NICOTINE
N
N
CH3
MUSCARINE
HO
CH3
H 3C O CH2 +N CH3
CH3
Figure 10.4 Structure moléculaire de la nicotine et de la muscarine.
ACÉTYL-CoA
+
CH3
CHOLINE HO CH2 CH2 +N CH3
CH3
Choline
acétyltransférase
CH3
ACÉTYLCHOLINE CH3 C O CH2 CH2 +N CH3
O CH3
Acétylcholinestérase
ACÉTATE CH3 C OH
+
CHOLINE
Figure 10.5 Synthèse et hydrolyse de l’ACH.
SYSTÈME NERVEUX
PARASYMPATHIQUE
SYNTHÈSE ET MÉTABOLISME
> L’acétylcholine est synthétisée dans le cytoplasme à partir de choline

en présence d’acétylcoenzyme-A, puis stockée dans des vésicules ; sa libé-
132
ration est dépendante du calcium. Ce processus est inhibé par la toxine

botulinique qui peut se trouver dans les conserves mal stérilisées ;
10
> L’acétylcholine est inactivée par les acétylcholine-estérases ; le groupe
acétate est éliminé et la choline est recaptée au niveau présynaptique
pour sa réutilisation ;
• les inhibiteurs réversibles de l’acétylcholine-estérase sont la physos-
tigmine (Génésérine®), la néostigmine (Prostigmine®, Prostigmin®),
la pyridostigmine (Mestinon®) et l’édrophonium ;
• les inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholine-estérase sont les insecti-
cides organophosphorés (malathion, parathion) et certains gaz
nervins (armes chimiques) ;
• les réactivateurs de l’acétylcholine-estérase sont le pralidoxime
(Contrathion®) et l’obidoxime ; ils sont utilisés lors des intoxications
par les inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholine-estérase.
RÉCEPTEURS CHOLINERGIQUES ET LEURS FONCTIONS

Il existe des récepteurs nicotiniques et des récepteurs muscariniques.
RÉCEPTEUR NICOTINIQUE
> Le récepteur nicotinique possède 5 sous-unités dont 2 α qui forment le

canal ionique perméable aux ions Na+, K+, Ca2+ ;
> l’activation du récepteur nécessite la liaison de 2 molécules d’ACH ;
> ces récepteurs se trouvent sur les ganglions autonomes et les muscles
squelettiques ;
> les agonistes sont l’ACH et la nicotine ;
> les antagonistes sont :
• l’hexaméthonium et le trimétaphan sur les cellules ganglionnaires,
• les curares sur la plaque motrice.
RÉCEPTEUR MUSCARINIQUE
> Le récepteur muscarinique ne contient qu’une seule unité ;
> il est lié à une protéine G qui active un canal K+ ou des seconds
messagers ;
> ces récepteurs se trouvent sur les cellules des organes effecteurs post-
ganglionnaires ; il en existe 3 types :
• M1 = SNC et système nerveux périphérique (SNP),
• M2 = cœur et musculature lisse,
• M3 = glandes exocrines, musculature lisse, fibres nerveuses ;
> les effets sont :
• bradycardie,
• bronchospasme, augmentation des sécrétions bronchiques,

• augmentation du péristaltisme intestinal et augmentation des sécré-
tions salivaires, gastriques et pancréatiques,
• contraction du muscle détrusor de la vessie et relaxation du sphincter
vésical,
• contraction du muscle sphinctérien de l’iris (myosis) et contraction
des muscles ciliaires,
• sudation ;
> les agonistes parasympathomimétiques sont :
• ACH, muscarine, pilocarpine (utilisés pour le traitement du
glaucome) ;
> les antagonistes parasympatholytiques (ou vagolytiques) sont :
• atropine, scopolamine (Dispersa®, Scoburen®), glycopyrrolate
(Robinul®), ipratropium (Atrovent®), pirenzépine (ce dernier inhibe
les sécrétions gastriques),
• tropicamide (Mydriasert®, Mydriaticum® en ophtalmologie).
133
10 ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES
> Atropine ;
> scopolamine (Scoburen®, Dispersa®) ;
> glycopyrrolate (Robinul®) ;
> ipratropium (Atrovent®) ;
> pirenzépine.
Liaison Acide
Base organique ester aromatique
CH2 CH CH2 O CH2OH
NCH3 H C O C C ATROPINE
H
CH2 CH CH2
CH CH CH2 O CH2OH
O NCH3 H C O C C SCOPOLAMINE
H
CH CH CH2
O C
C GLYCOPYRROLATE
N HO
+
H3C CH3
Figure 10.6 Structure moléculaire de l’atropine, de la scopolamine et du

glycopyrrolate.
STRUCTURE
Liaison ester entre un acide aromatique et une base organique.
EFFETS SYSTÉMIQUES
> Tachycardie,
> diminution de l’intervalle PR,
> bronchodilatation avec augmentation de l’espace mort,
> diminution des sécrétions bronchiques, salivaires et gastriques,
> stimulation du système nerveux central (excitation, confusion, halluci-
nation, coma),
> diminution de la vidange gastrique,
> diminution du tonus du sphincter œsophagien inférieur,
> mydriase et cycloplégie,
> rétention urinaire par affaiblissement du tonus vésical et urétéral,
> inhibition des glandes sudoripares :
• augmentation de la température corporelle (hyperthermie
« atropinique »).
134
INDICATIONS 10
> Bradycardie peropératoire (atropine),
> maladies respiratoires chroniques obstructives (ipratropium) :
• asthme,
• bronchite chronique,
> diminution des sécrétions oropharyngées lors de chirurgie ORL (atro-
pine, glycopyrrolate),
> mal des transports (scopolamine),
> correction des effets extrapyramidaux engendrés par les neurolepti-
ques ou les anti-émétiques (exemple : dyskinésies dues au métoclopra-
mide).
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES
> Hyperplasie bénigne de la prostate,
> obstruction du col vésical,
> glaucome à angle fermé,
> climat chaud (canicules).
SPÉCIFICITÉS

■ Atropine
> L’atropine est une amine ternaire et franchit donc la barrière hémato-
encéphalique ;
> la demi-vie est de 2 heures ;
> indication et posologie habituelle :
• bradycardie :
▲ 0,5 mg i.v. ou i.m., à répéter 2 fois,
• diminution des sécrétions oropharyngées :
▲ 0,02 mg/kg i.v., max 0,6 mg i.v. ou i.m.,
• en association avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (néostig-
mine) pour limiter les effets muscariniques :
▲ 20 µg/kg i.v.
■ Glycopyrrolate (Robinul®)
> Le glycopyrrolate est une amine quaternaire ; il est donc dépourvu
d’effets centraux et oculaires ;
> la demi-vie est de 2 à 4 heures ;
> indication et posologie habituelle :
• diminution des sécrétions oropharyngées, bradycardie :
▲ 5-10 µg/kg/dose (0,2-0,4 mg) i.v. ou i.m.,

• en association avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
(néostigmine) :
▲ 20 µg/kg i.v.
REMARQUES
> Les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques et les antipsycho-
tiques ont des propriétés antimuscariniques. Ils potentialisent les anticho-
linergiques.
> La scopolamine est utilisée par voie transdermique contre le mal des
transports.
> L’ipratropium (Atrovent®) est utilisé par inhalation dans le traitement
de la BPCO et de l’asthme.
> La pirenzépine est utilisée comme inhibiteur des sécrétions gastriques.
135
11
B. RUTSCHMANN, E. ALBRECHT
STRUCTURE
> Les anesthésiques locaux (AL) sont composés :
• d’un cycle benzène (acide aromatique pour les esters, amine aroma-
tique pour les amides), qui est un groupe lipophile,
• d’une liaison ester (-COO-) ou d’une liaison amide (-NHCO-), qui unit
les deux extrémités par une chaîne carbonée,
• d’une amine ternaire (aminoalcool pour les esters, aminoacide pour
les amides), qui est un groupe hydrophile ;
> la nature de la chaîne carbonée (liaison ester ou amide) entre le cycle
benzène et l’amine ternaire détermine la classe de l’AL :
• AL de type ester : procaïne, chloroprocaïne, cocaïne,
• AL de type amide : lidocaïne, mépivacaïne, bupivacaïne, lévobupiva-
caïne, ropivacaïne ;
> astuce mnémotechnique : le nom du principe actif des amides contient
2 i, alors que le nom des esters ne contient qu’un seul i ;
> les AL sont des bases faibles qui ont un pKa proche du pH
physiologique : in situ, la fraction non ionisée prédomine, ce qui facilite
leur diffusion, mais ce n’est que la forme ionisée qui se lie au récepteur
intramembranaire. En effet, les molécules non ionisées diffusent plus
facilement à travers la membrane cellulaire de nature lipidique. Les
molécules ionisées, elles, sont hydrosolubles ;
> les AL sont insolubles dans l’eau ; il faut les préparer dans une solution
acide de chloralhydrate (sels chlorés avec un pH entre 4 et 7) pour les
rendre hydrosolubles. Une fois injecté, le produit se dissocie en AL ionisé
à charge positive (ALH+, forme cationique) et en ion chloré à charge
négative (Cl-) [voir encadré ci-dessous] ; dans l’organisme, le cation ALH+
se dissocie à nouveau en une fraction non ionisée AL et en un ion H+; les
deux formes coexistent ensemble.
137
11 A
N
Cycle benzène Chaîne carbonée Amine tertiaire

(groupe lipophile) (groupe lipophile)
COO H + HO CH2 N C O CH2 N
Acide aromatique + liaison ester + aminoalcool Anesthésique local de type Ester
NH H + HO OC CH2 N NH C CH2 N
Acide aromatique + liaison amide + aminoacide Anesthésique local de type Amide

Figure 11.1 Structure des anesthésiques locaux.

A : structure générale ; B : anesthésique local de type ester ; C :
anesthésique local de type amide.
AL HCl ALH+ + Cl -
Ka
ALH + AL + H +
pH = pKa + log [fraction ionisée/fraction non ionisée]
pH = pKa + log [ALH + / AL]
> L’entrée de sodium dans le cytoplasme entraîne la dépolarisation cellu-
laire. Le potentiel de membrane passe de -70 à +35 mV ; la repolarisation
résulte d’une diminution de la perméabilité des canaux sodiques et d’une
excrétion de sodium du milieu intracellulaire vers le milieu
extracellulaire ;
> in situ, les AL existent sous forme ionisée ALH+ et non ionisée AL ; la
forme non ionisée AL (forme libre, non liée aux protéines) diffuse et
franchit la membrane cellulaire, mais c’est la forme ionisée ALH+ qui se
lie au canal sodique du côté intracellulaire et le bloque ;
138
> l’affinité des ALH+ est plus élevée pour l’état inactivé et ouvert du
canal, c’est-à-dire l’état dépolarisé. Le bloc est donc favorisé par une
11
fréquence de stimulation nerveuse élevée ;
> les AL bloquent plus facilement les petites fibres non myélinisées que
les grosses fibres myélinisées ; ainsi la chronologie d’installation du bloc
est la suivante : fibres B (système sympathique) ⇒ fibres C et Aδ (sensibi-
lité thermoalgique) ⇒ Aβ (sensibilité épicritique) ⇒ fibres Aα (motricité) ;
la régression du bloc se fait en sens inverse.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
POIDS MOLÉCULAIRE
> Le poids moléculaire se situe entre 220 et 280 Da.
LIPOSOLUBILITÉ
> Conditionne la puissance de l’AL,
> déterminée par le nombre d’atomes de carbone,
> représentée par le coefficient de partage lipides/eau.
TAUX DE LIAISON AUX PROTÉINES PLASMATIQUES
> Détermine la durée d’action : plus le taux de liaison aux protéines plas-
matiques est élevé, plus la durée d’action sera longue ;
> les AL se lient principalement à la glycoprotéine acide α1.
PKA
> Le pKa d’une substance est le pH auquel les formes ionisées et non
ionisées, ou plus précisément les formes protonisées et non protonisées,
sont réparties de manière égale ;
> le pKa d’un AL détermine donc la proportion relative des différentes
fractions (degré d’ionisation) et donc le délai d’action : plus le pKa est
bas, plus le délai d’installation du bloc sera rapide ; un pKa bas implique
une fraction plus élevée de la forme non ionisée dans l’organisme et
donc une diffusion plus importante dans le milieu intracellulaire.
MÉTABOLISME
AL DE TYPE ESTER
> Les AL de type ester sont métabolisés par :
• les pseudocholinestérases (ou cholinestérases plasmatiques) : une
déficience génétique en pseudocholinestérase augmente le risque
d’effet toxique ;
• les acétylcholinestérases érythrocytaires (ou vraies cholinestérases),
qui se trouvent également dans le tissu nerveux ;
> l’acide para-aminobenzoïque qui est un métabolite des esters est théo-
riquement associé à des réactions allergiques. Néanmoins, les allergies
vraies aux AL sont extrêmement rares et seuls quelques cas bien docu-
mentés ont été publiés. Si une allergie est suspectée, il suffit de changer
de classe d’AL. En effet, il n’y a pas de réaction croisée.
139
11 AL DE TYPE AMIDE
> Les AL de type amide sont métabolisés par les enzymes hépatiques.
EFFETS SYSTÉMIQUES ET TOXICITÉ

PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ
> La prévention des effets toxiques cardiovasculaires et neurologiques
des AL passe par le strict respect du calcul des doses toxiques, qu’il ne
faut pas dépasser ;
• lidocaïne, mépivacaïne sans adrénaline : 4 mg/kg,
• lidocaïne, mépivacaïne avec adrénaline : 7 mg/kg,
• bupivacaïne, lévobupivacaïne, ropivacaïne sans adrénaline : 3 mg/kg,
• bupivacaïne, lévobupivacaïne, ropivacaïne avec adrénaline :
4 mg/kg ;
> les doses toxiques sont additives : 50 % de la dose toxique de bupiva-
caïne ajoutée à 50 % de la dose toxique de lidocaïne produit une dose
totale toxique de 100 % ;
> les autres mesures préventives à respecter sont :
• l’utilisation préférentielle des agents les moins cardiotoxiques (ropi-

vacaïne, lévobupivacaïne),
• l’administration de solutions faiblement concentrées,
• l’injection lente et fractionnée,
• la recherche itérative d’un reflux de sang,
• l’injection d’une dose test lors de la mise en place d’un cathéter : la
dose test est une dose de lidocaïne 1 % adrénalinée (1/200 000e, soit
5 µg/ml) ; en cas de cathétérisation d’une veine, la FC et la PAs
augmentent de 20 % au moins,
• l’interruption de toute injection dès l’apparition des signes suspects
de cardiotoxicité ou neurotoxicité ;
> le risque de toxicité dépend du site d’injection, du type d’AL, de sa
concentration, de sa dose, de son métabolisme et de l’adjonction ou non
d’adrénaline ;
> le taux de réabsorption systémique est proportionnel au degré de
vascularisation du site :
• i.v. > trachéal > intercostal > caudal > péridural > plexus brachial
> plexus sciatique > intrathécal > sous-cutané ;
> la cardiotoxicité des AL a justifié le développement de la ropivacaïne et
la lévobupivacaïne.
SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
> Arythmies par diminution de l’automatisme cardiaque et diminution
de la période réfractaire : bradyarythmies, tachycardie ventriculaire,
fibrillation ventriculaire :
• ces arythmies sont réfractaires aux antiarythmiques habituels ; néan-
moins, en cas d’ACR (arrêt cardiorespiratoire), il faut procéder aux
mesures standards de réanimation avancée et administrer de l’Intrali-
pide® 20 % ;
• des ESV ou ESSV (extrasystoles ventriculaires ou supraventriculaires)
ou une hypotension artérielle sont des signes précurseurs d’une
intoxication ;
> cardiomyodépression,
> vasodilatation en cas de surdosage.
140
11
Traitement d’urgence de la toxicité des anesthésiques locaux –
Posologie Intralipide® 20 %
– Bolus de 1-1,5 ml/kg en 1 minute (bolus moyen de 100 ml), à
répéter 3 × toutes les 5 min ;
– perfusion de 0,25-0,5 ml/kg/min dès qu’un rythme sinusal réap-
paraît, jusqu’à l’obtention d’une stabilité hémodynamique, géné-
ralement pendant environ 30 min ;
– un flacon de 500 ml suffit généralement pour un sujet de 80 kg.
SYSTÈME RESPIRATOIRE
> Diminution de la réponse ventilatoire à l’hypoxie,
> diminution du réflexe oropharyngé.

> Encéphalopathie :
• les symptômes apparaissent en principe dans l’ordre suivant :
▲ goût métallique dans la bouche, paresthésies péribuccales et
linguales,
▲ bourdonnements d’oreille, vision floue,
▲ vertige, confusion mentale,
▲ convulsions généralisées, coma,
• ces effets sont atténués par l’hyperventilation et les benzodiazépines ;
Dès l’apparition des premiers symptômes neurologiques : mida-

zolam 0,1 mg/kg, oxygène.
En cas de convulsions : administrer 50-100 mg de thiopental,
oxygène ± IOT (intubation orotrachéale), hyperventiler.
> syndrome de la queue de cheval :

• décrit surtout lors d’utilisation de lidocaïne intrathécale à des
concentrations (5 %) ou des doses (> 100 mg) élevées.
SYSTÈME LOCOMOTEUR
> Myonécrose :
• en cas d’injection intramusculaire ; la récupération se fait en 3 à 4
semaines.
SPÉCIFICITÉS DE QUELQUES AL
LIDOCAÏNE
> le chiffre magique de la lidocaïne est 2-3-4-5-6-7-8 :
• poids moléculaire : 234 Da
• taux de liaison aux protéines plasmatiques : 56 %,
• pKa : 7,8 ;
> la lidocaïne a une liposolubilité, un taux de liaison aux protéines plas-
matiques et un pKa inférieurs à la bupivacaïne ; par conséquent, elle a
une puissance inférieure, un délai d’action plus rapide, et une durée
d’action plus courte,
141
11 LÉVOBUPIVACAÏNE
> La lévobupivacaïne est un énantiomère de la bupivacaïne (forme
lévogyre) ;
• on appelle énantiomères deux molécules dont les structures quater-
naires sont des images en miroir l’une de l’autre ; tout en étant simi-
laires, ces molécules ne sont pas superposables ;
> ses propriétés physicochimiques (poids moléculaire, liposolubilité, taux
de liaison aux protéines plasmatiques, pKa) et ses doses maximales sont
identiques à celles de la bupivacaïne.
ROPIVACAÏNE
> La ropivacaïne est un énantiomère de la propivacaïne (forme
lévogyre) ;
> elle possède des propriétés pharmacologiques similaires à la bupiva-
caïne/lévobupivacaïne (délai et durée d’action) mais produit moins de
bloc moteur (puissance légèrement inférieure).
PRILOCAÏNE
> Un des métabolites de la prilocaïne est la 6-hydroxytoluidine, qui
produit une méthémoglobinémie significative, lorsque la dose de prilo-
caïne dépasse 600 mg. Le traitement comprend l’administration de bleu
de méthylène (1-2 mg/kg i.v. en 5 min) qui réduit la méthémoglobine en

hémoglobine.
EMLA® (EUTECTIC MIXTURE OF LOCAL ANAESTHETICS)

> L’EMLA® est un mélange eutectique à parts égales de prilocaïne 5 % et
lidocaïne 5 % ;
• un mélange eutectique est un mélange de deux corps purs qui fond
et se solidifie à température constante, contrairement aux mélanges
habituels. Il se comporte en fait comme un corps pur du point de vue
de la fusion ;
> l’anesthésie s’étend à une profondeur cutanée de 3 à 5 mm et dure 1 à
2 heures ;
> les effets secondaires sont un érythème cutané, un œdème, et un blan-
chissement de la peau ;
> les contre-indications sont l’application sur les muqueuses, les lésions
cutanées, et les nourrissons < 1 mois.
PIÉGEAGE IONIQUE
> Le piégeage ionique est l’accumulation de la fraction ionisée ALH+
dans un compartiment dont le pH est bas ; par exemple :
• AL et acidose tissulaire : un bloc de cheville chez un patient souffrant
d’une artériopathie des membres inférieurs sera moins efficace en
raison de l’acidose tissulaire ; l’AL injecté se transformera immédiate-
ment en forme ionisée ALH+ et diffusera plus difficilement à l’inté-
rieur de la cellule pour agir ;
• AL et acidose fœtale : en cas de souffrance fœtale avec acidose, l’AL
administré à une parturiente s’accumulera préférentiellement du
côté fœtal, avec apparition d’effets toxiques et asphyxie ; à noter
que ce phénomène existe déjà en situation normale sans produire de
signes toxiques, le pH fœtal étant inférieur de 0,1 au pH maternel ;
142
• lidocaïne 2 % et CO2 : l’augmentation du pH de la solution produite par

l’adjonction de CO2 permet de maintenir le médicament dans sa frac-
11
tion non ionisée AL, ce qui facilite sa diffusion à l’intérieur de la cellule
nerveuse ; le pH plus faible du milieu intracellulaire favorise la fraction
ionisée ALH+, qui ne peut plus rediffuser à l’extérieur de la cellule ; le
cation se fixe ainsi au canal sodique en plus forte concentration.
ADDITIFS
> L’adjonction d’additifs permet de :
• réduire le délai d’action,
• prolonger la durée du bloc,
• augmenter la puissance.
ADRÉNALINE
> Son effet vasoconstricteur permet de diminuer la résorption de l’AL
par les tissus et de prolonger la durée d’action de 30 à 50 %, tout en
diminuant la toxicité ;
> le bénéfice de l’adrénaline est surtout observé avec la lidocaïne et la
mépivacaïne, moins avec la bupivacaïne ou la ropivacaïne ;
> son adjonction est utilisée dans les blocs centraux et périphériques ;
> contre-indications :
• bloc périphérique des extrémités : doigts, orteils, pénis,
• angor instable,
• arythmies ;
> l’adrénaline est instable dans les milieux alcalins. Les solutions préparées
ont un pH de 4 à 5. Or à ce pH, les AL ont une faible fraction non ionisée, ce
qui retarde leur action. Par conséquent, il est préférable d’ajouter l’adréna-
line à la solution immédiatement avant son administration.
BICARBONATE DE SODIUM
> Le mécanisme d’action est double :
• l’alcalinisation de la solution produit un piégeage ionique par diffu-
sion préférentielle vers l’intérieur de la cellule ;
• stabilisation de la membrane de la cellule nerveuse par le CO2.
> utilisé dans les blocs centraux et périphériques.
CLONIDINE
> La clonidine est un agoniste des récepteurs α2 ;

> prolonge la durée du bloc de 30 à 50 % ;
> les doses sont de 0,5-1,0 µg/kg ;
> utilisée dans les blocs centraux et périphériques.
OPIACÉS
> Prolongent l’analgésie de plusieurs heures,
> utilisés dans les blocs centraux et périphériques.
AUTRES ADDITIFS
> D’autres additifs ont été étudiés, comme la kétamine, la néostigmine,
le vérapamil ou le tramadol ; leur utilisation dans une pratique quoti-
dienne n’est pas recommandée.
143
11
144
Propriétés des différents anesthésiques locaux. Le coefficient de puissance se rapporte à la procaïne, qui est l’anesthésique local de
référence. La lévobupivacaïne (Chirocaïne) est un énantiomère de la bupivacaïne (forme lévogyre). Son poids moléculaire, son pKa, son
TABLEAU 11-1 taux de liaison aux protéines plasmatiques et sa dose maximale sans adrénaline sont identiques à la bupivacaïne.
Liaison aux Dose maximale avec Délai Durée
Nom DCI Poids Dose maximale :
pKa protéines Puissance adrénaline : d’action d’action
(Nom commercial) moléculaire mg/kg (totale)
plasmatiques mg/kg (totale) (min) (min)
Esters
Procaïne 12 mg/kg
236 8,9 6% 1 (600 mg) 15-30 60-90
(Novocaïne®) (500 mg)
Chloroprocaïne
12 mg/kg
(Nesacaïne®) (non 271 8,7 - 1 (650 mg) 10-20 30-60
(600 mg)
disponible en France)
Tétracaïne
264 8,5 77 % 8 (100 mg) (150 mg) 25-35 180
(Améthocaïne®)
Amides
Prilocaïne 8 mg/kg
220 7,9 55 % 2 (600 mg) 10-20 90-120

(Citanest®) (400 mg)
Mépivacaïne 4 mg/kg 7 mg/kg
246 7,6 78 % 2 10-20 90-120
(Carbocaïne®) (400 mg) (500 mg)
Lidocaïne 4 mg/kg 7 mg/kg
234 7,8 56 % 2 10-20 90-120
(Xylocaïne®) (400 mg) (500 mg)
Bupivacaïne 3 mg/kg 4 mg/kg
288 8,1 95 % 8 15-30 150-180
(Marcaïne®) (150 mg) (225 mg)
Ropivacaïne 3 mg/kg 4 mg/kg
329 8,1 95 % 8 10-20 150-180
(Naropéine, Naropin®) (175 mg) (250 mg)
DCI : dénomination commune internationale.
Nom DCI 11
(nom commercial) Anneau benzène Liaison Amine ternaire
Amides CH3
Bupivacaïne
C4H9
(Marcaïne®)
(Chirocaïne®) NHCO N
CH3
Lidocaïne CH3
(Xylocaïne®)
C2H5
NHCOCH2 N
C2H5
CH3
Mépivacaïne CH3
(Carbocaïne®) CH3
NHCO N
CH3
Prilocaïne CH3
(Citanest®)
H
NHCOCH N
C3H7
CH3
Ropivacaïne CH3
(Naropéine®, C3H7
Naropin®)
NHCO N
CH3
Esters Cl
Choroprocaïne
(Nesacaïne®) C2H5
H2N COOCH2CH2 N
C2H5
Procaïne
(Novocaïne®)
C2H5
H2N COOCH2CH2 N
C2H5
Tetracaïne
(Améthocaïne®) H9C4
CH3
N COOCH2 N
H CH3
Figure 11.1 Structure chimique des anesthésiques locaux. La lévobupivacaïne

(Chirocaïne) est un énantiomère de la bupivacaïne (forme lévogyre).
(Rappel : deux énantiomères sont deux molécules qui sont des images
l’une de l’autre dans un miroir, et qui ne sont pas superposables).
145
11 ■ Lectures conseillées
Casati A, Putzu M. Bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine: are
they clinically different? Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2005 ; 19 : 247-
68.
Weinberg GL. Lipid infusion therapy: translation to clinical practice.
Anesth Analg 2008 ; 106 : 1340-2.
146

Anesthésie 2

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ALBRECHT2009.book Page 53 Mardi, 4.

août 2009 2:29 14

4 TABLEAU 4-1 Propriétés des gaz anesthésiques.

> La CAM (concentration alvéolaire minimale, = MAC, Minimum Alveolar

> Une CAM supérieure à 100 % (exemple du protoxyde d’azote) signifie

TABLEAU 4-2 Facteurs affectant la CAM 4

Anesthésiques par inhalation

PHARMACOCINÉTIQUE DES ANESTHÉSIQUES

> la variation du rapport FA/FI décrit la rapidité de l’induction de

4 • le débit cardiaque diminue ;

> Elle est proportionnelle au débit de gaz frais ;

> elle est inversement proportionnelle au débit de gaz sortant, appelé

Capture alvéolaire = λsang/air x (concentrationalvéolaire - concentrationveineuse) x DC

Tout facteur qui augmente la capture alvéolaire ralentit la vitesse

Anesthésiques par inhalation

parts). Avec une FI de 80 %, 40 parts remplacées induiront une augmen-

Figure 4.1 Effet d’augmentation du débit inspiratoire (Augmented Inflow).

1.0 Protoxyne d’azote

70 Tissus richement vascularisés

Anesthésiques par inhalation

Figure 4.4 Structure moléculaire des anesthésiques par inhalation..

• isoflurane, sévoflurane, desflurane : absence de diminution du DC en

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

• produit une augmentation de la PIC (pression intracrânienne) par

Anesthésiques par inhalation

4 doses largement supérieures à celles utilisées dans la pratique

PROTOXYDE D’AZOTE (N2O)

inflammable, mais qui, comme l’O2, favorise la combustion ; avec le

> Dépression du myocarde,

> Augmentation de la fréquence respiratoire,

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

> Augmentation du débit sanguin cérébral secondaire à une vasodilata-

Anesthésiques par inhalation

4 • il n’a pas de répercussions hémodynamiques ;

5 > la biodisponibilité est la fraction du médicament qui atteint la circula-

voir le chapitre sur les anesthésiques locaux) :

> l’absorption transdermique n’est possible qu’avec des petites molé-

> La distribution est le processus par lequel le médicament se répartit

élevée. Le patient se réveille cependant après 3 à 5 minutes en

5 ▲ l’albumine lie préférentiellement les médicaments acides (exemple :

Taux de liaison aux protéines plasmatiques de différents

▲ Lors d’une injection lente ou de débit cardiaque augmenté, l’anes-

Cl hépatique = Q hépatique (Ca - Cv)/Ca

• Le coefficient d’extraction hépatique, défini par le rapport (Ca -

rance hépatique se rapproche du débit plasmatique à travers le

5 ✓ il faut diminuer les doses lors d’insuffisance hépatocellulaire en

Exemples de quelques médicaments utilisés ou rencontrés

Furosémide Vécuronium Alfentanil

> L’activité des enzymes impliquées dans les réactions de biotransforma-

plusieurs enzymes, accélérant ainsi les réactions de biotransforma-

• éphédrine, néostigmine, rocuronium.

PROFIL PHARMACOCINÉTIQUE D’UN MÉDICAMENT

CLAIRANCE PLASMATIQUE TOTALE

5 > le concept de clairance ne s’applique que dans la situation d’une ciné-

CINÉTIQUE DE 1ER ORDRE ET D’ORDRE 0

et les organes moyennement vascularisés (muscle, peau, graisse) ;

Cpl (t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

> la demi-vie terminale d’un médicament est indiquée par sa constante

t1/2γ = Log (2)/ γ

> il faut toutefois retenir que le profil de concentration plasmatique

t1/2γ = Log (2) Vterminal/clairance

> dans le cas des médicaments à libération prolongée (forme retard), la

permanence selon le degré d’exposition au ligand. La cellule dispose de

> L’index thérapeutique est défini comme le rapport de la dose létale 50