Pharmacocinétique analytique

Modélisation mathématique
Analyse ou prédiction des propriétés PK (STP +++) à l’aide
de modèles mathématiques
Notion de compartiment : espace virtuel de distribution dans
lequel le médicament est instantanément réparti de manière
homogène, puis s'élimine ou s'échange avec d'autres
compartiments, suivant une cinétique identique en tous les
points du compartiment.
Corps : ensemble de compartiments (nombre variable) dans
lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l’autre
et ou la concentration est homogène
 PRINCIPE DES MODELES PK / BASES DE CALCUL
DES PARAMETRES PK
A) Modèle compartimental
• On considère que l’organisme est composé de compartiments dans
lesquels le médicament se distribue et diffuse de façon homogène de l’un
à l’autre.
• Chaque compartiment est caractérisé par un Volume et une constante
d’échange avec l’extérieur ou un autre compartiment selon les vitesses de
transferts ou d’élimination k
Quand on administre un médicament dans un compartiment 1, il
diffuse de façon homogène dans le compartiment puis peut diffuser
vers un 2ème compartiment avec une certaine constance, il y a un
échange entre les 2 compartiments.
Du compartiment 1, le médicament peut aussi diffuser vers
l’extérieur (= étape d’élimination)
A) Modèle compartimental
 Définition des processus mis en jeu
❑Processus d’ordre 1
Après son administration, le médicament subit un certain nombre
de processus permettant :
• sa résorption,
• sa diffusion dans les tissus,
• son excrétion (voie urinaire, voie biliaire,...)
d'une façon générale ces processus sont dit d'ordre 1.
Variation de concentration

dC = - ke C1 (1)

dt Constante de proportionnalité appelée

Constante de vitesse d’élimination
Variation du temps

La vitesse de variation de la concentration du médicament par

unité de temps est égale au produit de la concentration du
médicament par la constante de vitesse de 1er ordre (ke). Le
signe négatif indique que cette concentration diminue dans le
temps.
Il résulte deux conséquences de ce processus :

1) La vitesse d'élimination du composé est proportionnelle

à sa concentration : plus la concentration du médicament est
élevée, plus la quantité de ce médicament éliminée par unité de
temps est grande.

2) Le logarithme de la concentration varie linéairement

avec le temps :

Par intégration l'équation dC = - ke C1 devient :

dt
ln Ct = ln C0 - ket
t = temps
Ct = concentration du médicament à l'instant t
C0 = concentration du médicament à l'instant t = 0
ke = constante de vitesse de premier ordre
L'équation (ln Ct = ln C0 - ket) est de la forme :
y= -ax+b
(-ke correspond donc à [-a], pente de la droite)

CØ = C initiale

ln (concentrations)
concentrations

-a = -ke = pente

temps temps

L'équation (ln Ct = ln C0 - ke t) peut également s'écrire :

ln Ct = - ket
C0
Autrement dit : Ct = C0 e -ket
Cette équation exprime le phénomène exponentiel des processus
d'ordre 1.
 ❑Processus d’ordre 0
Élimination d’une quantité constante de la quantité contenue dans l’organisme,
par exemple 0,15 g/L sont éliminés chaque heure (quelque soit la concentration)

Q [mg]
10 élimination
Q = Vd . [C]
(ou [C])

C(t) = C0– k.t

0
0 2 4 6 8 10
temps [h]

Situation plutôt rare, rencontrée lorsqu’un système d’élimination travaille en

condition de saturation.
Ex: éthanol, acide salicylique
I.2. - Voie I.V. rapide unique : modèle à un et deux compartiments

I.2.1 - Evolution des concentrations plasmatiques

L'étude pharmacocinétique d'un médicament se fait généralement par

l'étude de la variation des concentrations plasmatiques ou sanguines
en fonction du temps.
La décroissance des concentrations plasmatiques en fonction
du temps reflète le devenir du médicament dans l'organisme.

I.2.1. a - Modèle monocompartimental

La décroissance des concentrations expérimentales au cours du temps

est assimilable à une mono-exponentielle.
Dans ce cas la décroissance des concentrations exprime
uniquement la phase d'élimination du médicament de
l'organisme.
On décrit alors l'évolution des concentrations (C)en fonction du temps
(t) par une mono exponentielle.
 Bolus

Quantité dans le sang

temps
 Bolus

Quantité dans le sang

temps
 Ct = C0 e-ket CØ = C à t=0

ln (concentrations)
concentrations

-a = -ke = pente

IV
temps

Ct

C0= concentration extrapolée à t=0

ke
(-ke)=constante de vitesse d'élimination.

(-ke) représente la fraction de la dose de médicament présent

dans l’organisme au moment t éliminée par unité de temps. Elle
s'exprime en unité de temps –1: si -ke = 0,1 h-1, 1/10ème de la
dose de médicament présent au moment t s'élimine par heure.
La représentation graphique en coordonnées semi-logarithmiques
permet de linéariser la courbe.

Plus que par sa constante de vitesse d'élimination, ce processus

mono-exponentiel se caractérise par sa demi-vie (= (t ½)
qui est le temps nécessaire pour que la concentration diminue de
moitié.

La demi-vie peut-être facilement calculée à partir du graphe des

concentrations expérimentales ou extrapolée de Ct = C0 e-ket
t ½ = 0,693/ke
ln C d’où ke = 0,693 / t1/2

C
- Un tel modèle est dit à un
C/2 compartiment. C'est l'unique cas où
la pente de la courbe de décroissance
des concentrations plasmatiques
t 1/2
représente la constante de vitesse
d'élimination (ke).
2. - Modèle bicompartimental
Dans un certain nombre de cas, la transformation en
coordonnées semi-log donne le résultat suivant:

→La courbe
d’évolution [C]= f (t)
est la somme de 2
exponentielles
 Quantité dans le sang
Distribution
Équilibre

Sang temps
Extravasculaire
 Quantité dans le sang
distribution

élimination

Extravasculaire Sang temps

Ce phénomène est en fait lié au devenir du médicament dans
l'organisme :

-après injection I.V., le médicament se distribue d'abord dans

les tissus, tout en subissant déjà un processus d'élimination : à cela
correspond un premier segment.

-La distribution terminée, le second segment correspond à un

processus d'élimination pure.
 Dose

concentration tissus

Phase de
distribution et
d’élimination

sang
Phase
d’élimination

temps
 C t = A e -t + B e - t

D IV
Compartiment 1
Distribution (phase a) et
élimination (phase b)

Ct

élimination
(phase b) ke
Compartiment 2

L’équation de la courbe est alors de type bi-exponentielle et où les

coefficients  et  sont les pentes des phases de distribution et
d'élimination. Il leur correspond une demi-vie de distribution et une
demi-vie d'élimination :
t ½ () =0,693 /  et t ½ ()=0,693 / 
On notera:

1 : contrairement à ce que l'on a pu voir pour le modèle mono, la

constante , pente de la partie terminale, n'est pas la constante de
vitesse d'élimination du médicament. Celle-ci est fonction des
coefficients A et B et des exposants  et  :

ke =   (A + B)
A + B

2 : une équation bi-exponentielle ne permet pas toujours de décrire la

courbe de façon satisfaisante. Il est alors fait appel à des équations tri
et d'une façon générale pluri-exponentielle.
Modèles à 3 compartiments
PAS A RETENIR. A titre informatif
1- plasma

2- organes très vascularisés (cœur, foie, rein,

cerveau) équilibre rapide

3- organes peu vascularisés (graisse, tendons,

cartilage) équilibre lent
 Modèle 3 compartiments

Quantité dans le sang

distribution
redistribution
élimination
graisse

cerveau Sang

temps
On notera que le nombre d'exponentielles décrivant au mieux la
courbe expérimentale peut dépendre :

- de l'intervalle de temps entre chaque prélèvement.

- de la durée pendant laquelle les prélèvements sont effectués.

3 - Calcul des principaux paramètres pharmacocinétiques à partir des
données plasmatiques

3.1. - Temps de demi-vie (t ½)

Le plus souvent le terme de demi-vie sous-entend demi-vie

d'élimination. Il ne faut cependant pas oublier qu'il existe autant de
demi-vie que de phases identifiées sur la courbe expérimentale.

La demi-vie est le temps nécessaire pour que la concentration

plasmatique diminue de moitié ou encore le temps pour que la moitié
du médicament soit éliminée de l'organisme.

La moitié du médicament est éliminée en une demi-vie, il faut 5 t½

pour que 97 % de celui-ci soit éliminé de l'organisme. Après 7 t½ ils
reste moins de 1% du médicament dans l’organisme.
La demi-vie se calculera
graphiquement à partir de la
courbe des concentrations
plasmatiques ou
mathématiquement à partir
de la pente terminale
d'élimination.
La t1/2 s'exprime en min.,
heures….
 Si la demi-vie est très employée en pharmacocinétique car
facile à calculer et "parlant", il ne faut pas oublier que c'est
cependant un paramètre secondaire, car la demi-vie ne reflète
pas seulement l'élimination du médicament mais aussi sa
distribution.

On montre en effet que la formule générale de la demi-vie est :

t½ = 0,693 x Vd = 0,693
Clt ke

On peut donc imaginer pour deux médicaments une t ½

identique avec des volumes de distribution et des clairances totales
(paramètres d'élimination) différents. De même pour un même
médicament, dans des conditions physiologiques différentes, le fait
que la t½ ne change pas n'implique pas la même chose pour le Vd et
la Clt
 La demi-vie plasmatique est
indépendante de la voie d’ administration
3.2 - Aire sous la courbe (SSC ; AUC)

C'est la surface délimitée par les axes du graphe et la courbe des

concentrations. l'AUC peut-être calculée sur un intervalle de temps
déterminé ou extrapolé à l'infini. L'AUC correspond à la quantité
de médicament qui est passée dans le sang.

Deux méthodes de calcul sont possibles :

A) La plus simple est la méthode graphique dite des trapèzes qui

consiste à découper la courbe expérimentale en autant de trapèzes
qu'il existe de points expérimentaux :

Surface du trapèze = (C1 + C2) x (t2 - t1)

2
L'addition des trapèzes permet d'obtenir la SSC des points
expérimentaux.
 Concentration plasma (mg/l)

Temps (heures)
33
 AUC t--> = Ct / pente

Les unités de surface sont le produit des unités de concentrations et

de temps ex : µg x h x ml -1, mg x h x L-1.

Trapèze 2

Trapèze 1 Ct
Trapèze 4
Trapèze 3
35
36
37
38
 B) On peut également calculer mathématiquement la surface
sous la courbe.
Elle représente l'intégrale de 0 à l'infini de l'équation exponentielle
décrivant l'évolution des concentrations plasmatiques. Dans le cas d'un
modèle monocompartimental :

AUCo =
o   C.dt

N.B. : Le calcul de l'aire sous la courbe par la méthode des trapèzes ne

fait pas intervenir le modèle mathématique proposé pour la courbe,
sauf en ce qui concerne l'extrapolation à l'infini, on parle alors de
modèle indépendant ou non compartimental, ceci est d'autant
plus vrai que les prélèvements sont réalisés sur un temps suffisamment
long, ce qui rend l'extrapolation à l'infini négligeable.
3.3 - Volume de distribution (Vd)

Le volume apparent de distribution représente un volume

hypothétique dans lequel le médicament est uniformément
réparti à la même concentration que celle mesurée dans le
plasma.
 Dose 10 mg

Volume
réel 500 ml

Sans charbon Avec charbon actif

Concentration 20 mg/l Concentration 2 mg/l

Volume apparent 500 ml Volume apparent 5000 ml
3.3 - Volume de distribution (Vd)

Le volume apparent de distribution représente un volume

hypothétique dans lequel le médicament est uniformément
réparti à la même concentration que celle mesurée dans le
plasma.
C'est aussi le facteur de proportionnalité entre la quantité de
médicament présent dans l'organisme et la concentration au
même moment

Qt = Ct x Vd => Vd = Qt/Ct

Une façon simple de calculer le volume de distribution est de le calculer

au temps t=0. Par I.V. la quantité Q0 est égale à la dose injectée et dans
ces conditions :
Vd = Q0 = Div
C0 C0
où C0 représente la concentration extrapolée au temps 0.

Cependant cette formule n'est applicable que dans le cas particulier où

l'administration du médicament a été réalisée par voie I.V. et où la
décroissance des concentrations est mono-exponentielle.
Vd grand concentration tissulaires élévée/plasma
distribution non homogène

Vd petit Au minimum volume plasmatique = 0,04 l/kg

 Volume du Compartiment Exemple de molécules
Eau
eau totale (0,6 l/kg) éthanol (petites molécules)

eau extracellulaire (0,2 l/kg) mannitol

sang (0,08 l/kg)

héparine
plasma (0,04 l/kg)

Graisses (0,2-0,35 l/kg) thiopental (1,5-3 l/kg)

Os (0,07 l/kg) fluor, plomb

Dans le cadre d'un système bicompartimental, on peut calculer:
- un volume central de distribution :

V1 = Dose = Dose
C0 A+B
- volume de distribution extrapolé :

Vd ext = Dose
B

- un volume de distribution appelé Vd ou Vdaire :

Vd = Cl. t = F. dose

 AUC 0 . 

Le volume de distribution s'exprime en litres (ou ml) mais comme il

peut être influencé par les caractéristiques de l'individu, on l'exprime
aussi en L x kg-1.
3.4 - Clairance plasmatique (Clt)

C'est le volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé

d'une substance par unité de temps.
Elle se calcule selon l'équation suivante :
Clt = F. dose en (ml min-1 ) ou (l h-1 ) éventuellement / kg.
AUCo
Mais aussi :
Clt = ke x Vd en effet t1/2 = 0,693 x Vd donc Clt = 0,693 x Vd
Cl t1/2
comme t1/2= 0,693/ke on a bien Cl= ke x Vd

Cette formule est applicable quelque soit le mode d'administration du

médicament si F est connue (F, fraction de la dose résorbée, est égale à 1 si
injection intraveineuse. Voir le chapitre biodisponibilité).

La clairance plasmatique totale correspond à la somme des différentes

clairances en rapport avec les divers processus d'élimination.

Clt = Cl hépatique + Cl rénale + Cl….

I.4 - Voie orale : modèle mono-compartimental
I-4-1 - Evolution des concentrations plasmatiques

Ct = -A e –kat +Be –ket

t½ de résorption 0,693 et t½ d'élimination

= = 0,693
ka ke
1-4-2 Calcul des principaux Cmax
paramètres
•Cmax et T max observés

•C max et T max calculés

T max = 1 x log ka
ka - ke ke
temps
C max =FD e -ke Tmax
Tmax
Vd
 lnC

Cmax
C

ka Vd
élimination
Q

résorption
ke +
élimination

Tmax Temps

Ct = -Ae –kat + Be –ket

Lorsque t>>tmax alors Ct = Be –ket

 lnC

Distribution +
C P élimination
ka
Vd B
Q élimination

k
e
A
Ct = -C1 e-kat
+ C2 e-at
+ C3 e-bt
Résorption
Ct = -C1 e-ka’t + C2 e-ket +
avec ka’<<ka Distribution
+
élimination

A : résorption rapide et décroissance monocompartimentale

B : résorption très rapide. Les phases de distribution et d’élimination sont distinctes. Modèle
bicompartimental.
I.5 – Administration répétée

I.5.1- Perfusion veineuse (1 compartiment)

Elle a pour but d'obtenir une concentration plasmatique

stable. Elle se distingue de l'injection IV car l'apport en continu du
médicament dans l'organisme conduit à une élévation constante des
concentrations jusqu'à un certain niveau.
C

K C ke
Vitesse de perfusion
VD Vitesse de d’élimination
(constante)
 Quantité dans le sang

temps
 Perfusion continue

Quantité dans le sang

Css

5 x T1/2

temps

Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion

1.5.2 - Plateau de concentration

Durant la perfusion, deux processus sont en compétition :

- la vitesse de perfusion (= entrée du médicament dans

l'organisme).
- la vitesse d'élimination (= sortie du médicament de
l'organisme)

La vitesse de perfusion étant constante, au niveau sanguin on note

une augmentation de la concentration du médicament jusqu'à ce
que la vitesse d'élimination égale la vitesse de perfusion : c'est
l'état d'équilibre ou steady-state. Cet état ne bougera pas tant
que la vitesse de perfusion restera constante et tant qu'aucun
phénomène ne vienne perturber le processus d'élimination.
- la vitesse de perfusion est constante (ordre zéro).
- la vitesse d'élimination est d'ordre 1.
 - la variation de la Q de médicament :

dQ = K - ke Q
dt

- par intégration :

Q = K (1 - e - keT)

ke

où T = temps depuis le début de la perfusion

exprimé en terme de concentration:

Cp = K (1 - e - keT)
keVd

T →  e - keT → 0

Cp ss = K = K
keVd Cl
- Le temps nécessaire pour atteindre le plateau ne dépend
que de ke (ou t½ puisque t½ = 0,693 / ke)

Si t ½ est courte, le plateau sera rapidement obtenu et inversement.

On montre qu'après 3,3 t ½ on est à 90 % du plateau théorique et à

97 % après 5 t ½.

- Le niveau de concentration du plateau ne dépend que de la

vitesse de perfusion.
Temps nécessaire pour atteindre le plateau

t fss Fss= fraction de steady state

t=t1/2 0,5
t=2t1/2 0,75
t=3t1/2 0,87
t=4t1/2 0,94
t=5t1/2 0,97
t=6t1/2
t=7t1/2
0,98
0,99
Fss=1-(0,5)t/t1/2
t=8t1/2 0,996
t=9t1/2 0,998

t=∞ 1,000

En pratique plateau atteint après 5 t1/2

 Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion

cpss
Cpss

cpt

N.B.: Dans les deux cas, la décroissance se fait de la même manière.

Après l’arrêt de la perfusion, l’ évolution des concentrations
plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle.

Ct ou Cpss
 Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion

cpss
Cpss

cpt
C’p=cpss e-ke t’

C’p=cpt e-ke t’

N.B.: Dans les deux cas, la décroissance se fait de la même manière.

 Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion

a) avant le plateau d'équilibre

CpT = K (1 - e - keT)
keVd
puis diminution suivant un système mono-exponentiel :

C’p = (CpT)e - ket'

C'p = K (1 - e
- keT) e -ke t'
keVd

où t' = temps écoulé depuis la fin de la perfusion et C' concentration à t'.

b) au plateau
Cp = K
= Cp ss
keVd

C’p = (Cp ss )e - ket' = K e - ket'

keVd
où t' = temps écoulé depuis la fin de la perfusion.
 Etude des paramètres pharmacocinétiques
a) Clairance totale
Cp ss = K = K
KeVd Cl

→ Cl = _K_
Cp ss
b) Demi-vie :

→correspond au temps pour obtenir la moitié de la concentration

d'équilibre
t ½ = 0,693
ke

c) Volume de distribution

Vd = t ½ x Cl (équation générale)
0,693
Dose de charge + Perfusion continue
D =Vd.Css

Quantité dans le sang

Css

Sang Perfusion temps

Extravasculaire
 e) Dose de charge (D*)

Dose de charge
+ perfusion

Perfusion CPSS

Dose de charge

D* = Cpss x Vd

Réaliser simultanément une perfusion de vitesse K=Cpss x Cl (-----)

et une injection IV à la dose de charge D*=Cpss x Vd (…..) permet
d’obtenir d’emblée et de maintenir la concentration souhaitée (____).
Perfusion continue et modification de la vitesse

Quantité dans le sang Vp Vp/2

5 x T1/2
5 x T1/2

temps
I.5.3 – Administration réitérée : Voie IV et Orale

Les règles qui régissent l'évolution des concentrations du

médicament lors de l'administration réitérée sont identiques qu'il
s'agisse d'administration par voie I.V. rapide ou voie orale, au
facteur F de biodisponibilité près.

I.5.3.1 - Évolution des concentrations plasmatiques

L'intervalle de temps entre deux doses : 

et la dose est : D. Les
concentrations obtenues après chaque dose s'additionnent.

On observe au départ une augmentation des

concentrations puis au bout d'un certain temps, la dose
administrée compense la quantité de médicament éliminée
dans l'intervalle .
On obtient un "pseudo plateau" ou les concentrations fluctuent entre :
- une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une prise de
médicament.
- une concentration maximale : Cmax.

Le temps nécessaire pour atteindre 97 % du plateau est de 5 t ½.

 Concentrations plasmatiques
Influence du rythme d’administration
3 mg une fois/jour
1 mg matin midi soir
T1/2=17h

Jours
J1 J2 J3 J4 J5 J6

La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy

Attention si marge thérapeutique étroite
 Concentrations plasmatiques Influence de la demi vie
T1/2=17h
T1/2= 8h

J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours

Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie

I.5.3.2 - Paramètres pharmacocinétiques

La concentration moyenne à l'équilibre (Cmoy) autour de

laquelle fluctuent les concentrations (analogue à la
concentration au plateau durant une perfusion - Cpss -) est la
concentration où le débit d'entrée (D/) est égal à la vitesse
d'élimination.

Cmoy = D x 1 pour perfusion. (Cpss = K/Clt)

 Clt

Cmoy = FD x 1 pour V.O.

 Clt

Les concentrations au plateau (Cmax, Cmoy, Cmin) sont :

- proportionnelles à la dose D
- inversement proportionnelles à l'intervalle entre les doses 
Fluctuation des concentrations (FC) entre Cmax et Cmin.

FC = Cmax - Cmin
Cmax

dépend des valeurs relatives entre  et t ½ .

= t½ FC = 50 %
< t½ FC < 50 %
> t½ FC > 50 %
Lorsque le t ½ du médicament est longue et qu'il est souhaitable d'avoir des
concentrations rapidement efficaces, on peut réaliser une dose de charge (D*).

D* = Vd x Cmoy } en fonction de la concentration

F prise en référence
ou D* = Vd x Cmax }
F
on peut alors calculer la dose d'entretien (D)

C moy = FD x 1 donc
 Clt

D entretien = Cmoy x Clt x  x 1

F
D* = Vd x Cmoy x F = Vd x t ½
D Cmoy x Clt x  x F 0,693 x Vd x 

D* = 1,44 x t ½ = Rapport d’accumulation

D 

Il est donc possible à partir à partir de la dose d’entretien de calculer la dose de charge
et inversement.
I.6 – Biodisponibilité / Bioéquivalence

I.6.1- Définitions

La biodisponibilité caractérise la forme pharmaceutique

d'un médicament administrée chez un individu. Elle
représente la manière dont le principe actif est mis à la
disposition de l'organisme sans préjuger de son effet
pharmacologique.

Depuis 1972, la définition de la biodisponibilité est la suivante

(OMS, FDA) :

"La biodisponibilité représente la fraction du principe

actif administré qui atteint la circulation générale et la
vitesse avec laquelle elle l'atteint".
✓Il y a donc un aspect quantitatif, c'est la fraction
effectivement résorbée, c'est-à-dire le coefficient de
résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (ASC,
AUC) des temps/concentrations ou d'après la quantité de
principe actif (U0-) éliminé au niveau urinaire sous forme
intacte…

✓…et un aspect cinétique, représenté par la vitesse de

résorption caractérisé par Ka (constante de vitesse de
résorption) ou le Tmax, temps d'apparition du pic
plasmatique.
•Ces paramètres qui caractérisent un
médicament peuvent être variables avec les
différentes formes galéniques d'un même
médicament, mais aussi du fait de l'existence
d'une variabilité intra et/ou inter-individuelle.
•Deux médicaments présentant des critères de
biodisponibilité identiques lorsqu'ils sont administrés à
posologie égale à un échantillon d'individus sont dits
bioéquivalents. La bioéquivalence garanti
l'équivalence thérapeutique pour un malade
(médicaments génériques).
Cependant des facteurs de variabilité liés aux patients peuvent
modifier cette équivalence.

La bioéquivalence est donc une condition nécessaire mais pas

toujours suffisante à l'équivalence thérapeutique.

I.6.2 – Biodisponibilité absolue et relative

• La biodisponibilité d'un médicament administré par voie IV est totale

et immédiate.

• F, fraction du P.A., disponible par l'organisme après administration

par voie IV est donc égal à 1 par définition.

• La biodisponibilité d'un médicament administré par :

- voie différente que la voie intravasculaire peut être comparée
soit à la voie IV, on parle alors de biodisponibilité absolue.
- soit à une voie différente que la voie IV, on parle alors de
biodisponibilité relative.
I.6.2.1 - Biodisponibilité absolue

Le calcul de la biodisponibilité absolue répond à la relation :

AUCorale 0-
F = -------------------- avec 0 < F < 1
AUCiv 0-

-Les deux administrations doivent être faites, si possible, à la même

dose, aux même sujets de manière à éliminer les facteurs de variabilité
interindividuels.

Si pour des raisons de sécurité, on ne peut utiliser une dose iv aussi

importante que par voie orale, il y a lieu de corriger la formule

AUCorale 0-  DoseIV
F =--------------------- X -----------------
AUCIV 0-  Dose orale
- La biodisponibilité peut être de la même manière calculée à
partir des données urinaires.
U orale 0-  Dose IV
F= --------------------- X -----------------
U IV 0-  Dose orale
• La biodisponibilité absolue évalue l'intérêt
d'une voie d'administration par rapport à la voie
IV.

•Elle correspond à un rendement de la

résorption.

•Elle fait partie des informations essentielles

devant figurer dans le dossier d'A.M.M. d'un
médicament lors de sa mise sur le marché, d'un
changement de sa voie d'administration, d'un
changement de posologie, de sa formulation.
I.6.2.2 – Biodisponibilité relative

Le calcul de la biodisponibilité relative d'un médicament répond à la

relation :
AUC forme B 0-  U 0-  forme B
F= ----------------------- = ----------------
AUC forme A 0-  U 0-  forme A
ou :
- B est la forme galénique à étudier.
- A est la forme de référence qui doit être la forme présentant la
meilleure biodisponibilité absolue, souvent la forme solution du
médicament.
- le choix de la forme de référence doit être adapté au but recherché :
par exemple pour une nouvelle formulation, on prendra en référence
la forme déjà commercialisée.
La biodisponibilité relative d'un médicament sera évaluée dans les cas
suivants :
• modification de formulation.
• substitution d'une forme par une autre.
• préparation d'un médicament générique. Dans ce cas, le médicament
générique sera testé soit contre l'original, soit contre une solution du
principe actif de biodisponibilité supérieure à l'original. Le but de cette
évaluation de la biodisponibilité relative étant de montrer la
bioéquivalence des deux formes.

I.6.3 – Evaluation de la biodisponibilité

Elle s'effectue par un essai comparatif randomisé in vivo, chez

l'homme.
 Intérêts de la biodisponibilité :

 La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau

médicament.
 La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes
galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation
(changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament
générique

 Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible

efficacité.
En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique
au 1er passage mais au final aboutir à un métabolite
pharmacologiquement actif (ex des prodrogues)

83
Exemples QCM
Un médicament est administré par voie intraveineuse en
bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration
plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de
distribution de ce médicament est :

 A 25 litres
 B 200 litres
 C 8 litres
 D 125 litres
 E 5 litres
84
Exemples QCM
Le plateau de concentration plasmatique d'un médicament
est atteint, lors d'une administration répétée et régulière, au
bout d'un temps correspondant :

-A 1 T½ (demi-vie)
-B 2 T½
-C 5 T½
-D 10 T½
-E 50 T½

85
 QCM : Pour un médicament de cinétique linéaire,
quel(s) élément(s) parmi les suivants peuvent
influer sur :
I. le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt
du traitement ?
A. Demi vie plasmatique du produit
B. Dose de charge
C. Dose d'entretien
D. Intervalle entre deux administrations

 Réponse : A Dans ce cas là on a vu que l'on considérait

que le médicament était virtuellement éliminé au bout de
5 demi vies et ce quelque soit la dose et la concentration
plasmatique.
86
 QCM (Suite questions)
•II. La concentration moyenne à l'équilibre ?
A. Demi vie plasmatique du produit
B. Dose de charge
C. Dose d'entretien
D. Intervalle entre deux administrations

 Réponse : AC
 On a vu que lorsque la demi vie augmentait, la concentration
moyenne augmentait et de même avec la dose d'entretien.

87
QCM (Suite)
 III. • La fluctuation Cmax-Cmin à l'équilibre ?
A. Demi vie plasmatique du produit
B. Dose de charge
C. Dose d'entretien
D. Intervalle entre deux administrations

Réponse : CD
 Plus la dose (d'entretien) va être importante, plus le pic va
être élevé et la concentration résiduelle basse 88
 QCM
A quoi va vous servir la PK dans votre
pratique courante ?
A. A adapter et suivre le traitement du patient
B. A estimer le délai d'élimination d’un
médicament
C. A faire le calcul précis quotidien des ses
concentrations plasmatiques
D. A rien
Rep QCM
 Réponses : A et B

90
 EXO:
Après administration de 6 mg.kg-1 de théophylline par voie
intraveineuse à un patient de 60 kg on trouve une demie-vie
plasmatique de 8 h et une concentration maximale calculée à
l’origine (Co) égale à 20 mg.L-1.
En considérant un modèle monocompartimental calculer :
 le volume de distribution de la théophylline chez ce patient
 la clairance totale de la théophylline
Après un arrêt du traitement de 4 jours, quelle sera la dose de
charge par voie intraveineuse nécessaire à l’obtention chez ce
malade d’une concentration plasmatique maximale (Cmax) de
15 mg.L-1 ?

91
 Correction :
Le patient a reçu 6 x 60 = 360 mg de théophylline
 Vd = D/Co = 18 L

 Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,693/8 = 0,0866

h-1 donc Clt = 18 x 0,0866 = 1,559L.h-1

 Dose de charge = concentration cible (Cmax) x Vd

= 15 x 18 = 270 mg

92
 EXO
La clairance de la procainamide est de 500 mL/min et sa
demie-vie de 3 h.
 Quel est le débit de perfusion nécessaire pour obtenir une
concentration d’équilibre de 4 mg/L
 En combien de temps l’équilibre sera-t-il atteint ?

93
 A l’équilibre, ce qui rentre = ce qui sort donc
débit de perf (K)= Clt x Css
K= 4 x 0,5 = 2 mg/min

 En 5 à 7 demi-vies soit 15 à 21 heures

94
Chap. Pharmacocinétique et posologie
 L’établissement de la posologie d’un médicament
repose sur la détermination de la dose et de la voie
d’administration. Dans le cas d’une administration
chronique, on devra fixer le nombre et l’intervalle de
temps séparant les doses unitaires.
 Le but de cette démarche consiste à apporter
une concentration suffisante en médicament ou en
métabolite actif au niveau du site où l’effet thérapeutique est
recherché.
 Posologie= quantité de Mdt à administrer par unité de temps
ie dose de Mdt nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique
optimal. La posologie est l'étude de doses. Elle donne les quantités à prendre pour
chaque médicament et les quantités à ne pas dépasser. Elle étudie, aussi, les rythmes
auxquels peuvent être pris les médicaments. Elle établit les doses de médicaments à
prendre selon l'âge du patient, son sexe, son état de santé physique et sa tolérance.
95
Cette posologie est spécifique d’un Mdt et dépend d’une serie
de facteurs:
 La nature du PA lui=meme: Certains PA agissent à la dose du mg
(Strychnine), d’autres à des doses voisines ou > au gramme
(Aspirine 0,5g, Sulfate de sodium 5 g)
 La nature de la maladie à traiter: Une substance sera utilisée à
des doses suivant la maladie à traiter, mais aucune règle n’existe.
Ainsi par ex., pour une migraine, on administre 0,5 g d’aspirine/j,
mais plus de 5g/j seront administres, dans le cas du rhumatisme
articulaire
 La voie d’administration: Les PA sont + ou – absorbes en
fonction de la vois d’administration. Ce impose donc une
modulation de la dose en fonction de cette absorption
 Les facteurs individuels: La posologie varie suivant des facteurs
inhérents au malade tels que l’age, le poids, le sexe et la race,
poids, tolérance.
96
 I. Adaptation de posologie
 La mesure de la concentration plasmatique d’un
médicament, lorsqu’elle est possible, permet de rechercher
une relation entre concentration plasmatique et effets
et facilite l’adaptation de la posologie, en évitant les
concentrations inefficaces ou toxiques. L’adaptation de la
posologie en fonction de la concentration cible est
relativement facile : lorsque la concentration est insuffisante,
on augmente la dose administrée ou la fréquence
d’administration, et inversement.
 La posologie d’un médicament peut être fixe et identique
chez tous les patients. Le plus souvent, elle est adaptée sur la
base d’un facteur individuel comme le poids, la
surface corporelle ou la fonction rénale.

97
I. Adaptation de posologie
 Il existe cependant, pour certains médicaments, une zone de
concentration appelée intervalle thérapeutique ou zone
thérapeutique, dans laquelle il est souhaitable de maintenir les
concentrations du médicament afin d’obtenir l’effet thérapeutique
recherché avec un minimum d’effets indésirables
 Ce concept de zone thérapeutique est basé sur l’existence d’une
relation entre les concentrations d’un médicament et ses effets
thérapeutiques ou toxiques. La marge thérapeutique d’un
médicament est dite étroite si les concentrations toxiques sont
proches des concentrations efficaces. Lorsque la marge
thérapeutique d’un médicament est étroite, toute variation de
concentration expose le patient à un risque d’inefficacité
thérapeutique ou de surdosage. Ceci peut amener le prescripteur à
décider de modifier la posologie en établissant un schéma adapté
au patient en adaptant soit la dose, soit l’intervalle
d’administration . 98
 I. Adaptation de posologie
 Ceci correspond à ce que l’on nomme le suivi thérapeutique
pharmacologique (STP), qui repose sur le dosage sanguin du
médicament et nécessite une bonne maîtrise des concepts de
pharmacocinétique. Le suivi thérapeutique pharmacologique
n’est utile que si le médicament répond à différents
critères :
– une relation concentration-effet a été démontrée
pour le médicament à doser ;
– le médicament présente une marge thérapeutique
étroite ;
– il s’agit d’un médicament à importante variabilité
pharmacocinétique interindividuelle ;
– le médicament est administré chez un sujet présentant un
facteur de variabilité pharmacocinétique
99
I. Adaptation de posologie
 Pour la majorité des médicaments, le STP se fait par la
mesure d’une seule concentration, généralement obtenue
à l’état d’équilibre ; le plus souvent il s’agit de la
concentration résiduelle ou Cmin, qui représente la
concentration mesurée juste avant la prise du médicament.
Cependant l’ASC représente parfois un meilleur reflet de
l’exposition à un médicament.
 Les médicaments possédant une marge thérapeutique large
tels que certains antibiotiques (bêtalactamines, macrolides)
ne nécessitent pas, par conséquent, de
surveillance des concentrations.

100
Adaptation posologique des médicaments à la
fonction rénale
 L'insuffisance rénale (IR) correspond à l'altération du
fonctionnement des reins, qui ne filtrent plus
correctement le sang et n'assurent plus leurs fonctions
endocrines.
L'IR modifie la pharmacocinétique des médicaments.
 Généralement elle diminue l'élimination rénale des
médicaments. On observe donc une augmentation de la
demi-vie d’élimination et de la concentration plasmatique du
médicament. Il y a un risque d'accumulation du médicament
et donc de surdosage. La posologie usuelle des médicaments
n'est donc plus adaptée et doit être réévaluée. Les
médicaments principalement concernés sont ceux éliminés
par voie rénale, sous forme active ou sous forme de
métabolites, toxiques ou actifs. 101
Adaptation posologique des médicaments à la
fonction rénale
 D'autres étapes pharmacocinétiques des médicaments
peuvent aussi être altérées en cas d'IR:
- la résorption gastrique: l'hypochlorhydrie qui
accompagne fréquemment l'insuffisance rénale chronique
sévère ralentit la résorption des acides faibles ;
- l'effet de premier passage hépatique: l'IR diminue
l'ampleur de ce processus ;
- la fixation aux protéines plasmatiques: un syndrome
néphrotique s'accompagne d'une hypoalbuminémie liée à
une protéinurie; la diminution des protéines plasmatiques
augmente la fraction libre du médicament avec un risque de
toxicité ;
- la distribution: elle est modifiée par la rétention
œdémateuse augmentant le compartiment extracellulaire.102
Comment adapter la posologie en cas d’IR (Insuffisance
renale)?
 Il est indispensable d’optimiser le rapport bénéfice/risque en
administrant la posologie adaptée au niveau de fonction
rénale (DFG) du patient.
a. Evaluation de la fonction rénale en estimant le
Débit de Filtration Glomérulaire (DFG), la détermination
classique de la clairance de la créatinine étant très souvent
dificile à réaliser.


103
104
Adaptation de la posologie
 La posologie doit être adaptée en fonction du débit
de filtration glomérulaire (DFG) calculé. Si le DFG
est supérieur à 60 ml/min, une adaptation posologique
est très rarement nécessaire et porte alors seulement sur
certains médicaments à marge thérapeutique très
étroite.
 En cas d'insuffisance rénale (DFG évaluée par la
formule CKD-EPI < 60 ml/mn/1,73 m²), chez les
patients âgés de moins de 75 ans et lorsque l'IMC est
compris entre 16,5 et 30 kg/m²
 En cas d'insuffisance rénale (DFG évaluée par la
formule CKD-EPI < 60 ml/mn/1,73 m²), chez les
patients âgés de plus de 75 ans et lorsque l'IMC est
inférieur à 16,5 ou supérieur à 30 kg/m² 105
II. Détermination de la posologie
 La détermination de la posologie est réalisée lors des essais
cliniques des médicaments (Mdt) au cours du
développement, en se basant sur les essais
pharmacodynamiques effectues sur l’animal, essais qui
permettent d’avoir une idée de l’activité du PA et des doses
nécessaires pour provoquer une activité.
A) Doses
Il faut connaitre la dose thérapeutique ou dose usuelle, qui est
nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique souhaite, et la
dose toxique qui déclenche les effets indésirables. Si la dose
usuelle est très faible p/r a la dose toxique, on dit que le PA
possède une marge thérapeutique importante. Si c’est le
contraire, l’intérêt thérapeutique doit être très élevé p/r au
risque que l’on prend a l’utiliser.
106
A) Doses
 A partir de ces deux doses, on détermine:
 - la dose par prise: quantité totale de Mdt administrée en une
seule fois;
 - la dose par 24h: quantité de Mdt prise en un jour, soit en
dose unique, soit en dose fractionnée;
 - la dose par traitement: multiple de la dose par 24h en
fonction du nombre de jours de traitement.

107
B) Modalités de détermination de la posologie
 Chez l’adulte, on peut distinguer trois modalités de
prescription : posologie standard, c’est-à-dire identique
quelles que soient les différences morphologiques, posologie
en fonction du poids et posologie en fonction de la surface
corporelle.
 Chez la personne âgée, sans trouble métabolique ni
insuffisance rénale, on adopte les mêmes modalités que chez
l’adulte.
 Chez l’enfant, le nourrisson, le prématuré, la posologie est
établie en fonction du poids corporel et parfois en fonction
de l’âge, par exemple posologie pour les enfants de 2 à 5 ans,
de 6 à 12 ans.

108
1) Posologie standard chez l’adulte
 Prescrire la même quantité d’un médicament à un adulte de
50 ou 100 kg peut paraître surprenant. Cependant, si le
médicament a une affinité particulière pour un tissu
déterminé, par exemple le cerveau qui est bien irrigué, une
posologie standard peut être mieux adaptée que la posologie
en fonction du poids corporel.
 Par ailleurs, lorsque le médicament a une grande marge de
tolérance, c’est-à-dire lorsque sa concentration minimum
efficace est très éloignée des concentrations toxiques,
l’ajustement de sa posologie demande moins d’attention que
dans le cas contraire et une posologie standard est suffisante.

109
2) Posologie en fonction du poids corporel
 Lorsque le médicament a une distribution assez homogène
dans l’organisme et que les concentrations efficaces sont
proches des concentrations toxiques, la posologie en fonction
du poids corporel paraît souhaitable.
3) Posologie en fonction de la surface corporelle
 L’établissement de la posologie d’un médicament en fonction
de la surface corporelle du malade, fréquemment utilisée en
cancérologie, est une pratique sans justification
expérimentale ou théorique. En effet le médicament ne
s’administre pas et ne s’élimine pas par l’ensemble de la
surface corporelle et tous les concepts de pharmacocinétique
reposent sur des volumes, volume de distribution, clairance
etc, et ne font jamais intervenir la surface

110
4) Posologie en fonction du volume corporel
 L’établissement de la posologie d’un médicament en fonction
du volume corporel de préférence à la surface serait la
solution la plus logique, car elle fait apparaître un lien direct
entre la posologie et le volume de distribution. Cependant,
comme la densité moyenne du corps humain est voisine de 1,
le volume exprimé en litres et le poids exprimé en
kilogrammes sont sensiblement identiques.
 Pour les médicaments ayant une affinité particulière soit
pour les lipides soit pour l’eau, il serait souhaitable d’avoir, en
plus du volume corporel, une approximation de la répartition
du volume graisseux et du volume maigre. Il y a chez les
personnes âgées une diminution relative du volume maigre
par rapport au volume graisseux.

111
 QUELQUES NOTIONS DE BASE

112
MISE EN PLACE D’UN SCHEMA POSOGIQUE

113
MISE EN PLACE D’UN SCHEMA POSOGIQUE

114
MISE EN PLACE D’UN SCHEMA POSOGIQUE

115
NOTION DE SUIVI THERAPEUTIQUE

116
NOTION DE SUIVI THERAPEUTIQUE

117
118
119
Chap. PHARMACOCINETIQUE CLINIQUE
 Etude de l’ADME d’un médicament pour un patient donné
dans son contexte clinique.
 Rôle de prévision d’un effet thérapeutique si une relation
existe entre les concentration plasmatiques et l’action
pharmacodynamique
 Le drug monitoring (TDM) permet de déterminer les
concentrations plasmatiques d’un médicament et ou de ses
métabolites actifs et/ou toxiques:
- On postule une relation linéaire entre dose administrée et taux
plasmatique
- On postule une relation linéaire entre taux plasmatique et taux au
niveau des récepteurs donc avec effet pharmacologique
Mais, relation pas toujours vraies surtout pour taux/effet car
courbes dose/réponse souvent sigmoïdes donc saturables 120
PHARMACOCINETIQUE CLINIQUE
 En conséquence, si on augmente dose et la concentration
plasmatique, on n’obtient pas d’effet supplémentaire. Par
contre on peut avoir + de toxicité → Notion de fourchette
thérapeutique.
 Applications
- Quand obtient-on l’effet après l’initiation du traitement?
- Quand obtient-on un état d’ équilibre = 1 dose → effet stable?
- Comment obtenir un effet rapide? (besoin d’une dose de
charge)
- Que faire si on observe des problèmes d’absorption, de
distribution, d’ élimination (IR, IH, déshydratation, œdème,…)
La PK clinique permet d’utiliser un Mdt de manière rationnelle
et d’adapter les posologie a l’individu quand cela est nécessaire.
121
I. Concept de base en PK Clinique
 Le but: Des équations permettent de prévoir les taux
plasmatiques en fonction de la posologie (dose, voie et
fréquence d’administration)
 La règle: Des notions et équations simples permettent de
régler 95% des problèmes d’optimisation de la
thérapeutique. Pour utiliser un Mdt de manière rationnelle: 4
paramètres pour dicter la posologie, Cl, Vd, T1/2, F
 Le concept de base:
- l’individu est considéré comme une boite noire= un volume.
On s’intéresse a ce qui entre et ce qui sort.

- Va Volume de Ve
distribution (Vd)
Entrée=absorption Sortie=élimination122
I. Concept de base en PK Clinique
 En fait: la boite correspond à deux ou plusieurs
compartiments = comp. Plasmatique et comp. Tissulaire
 Le comp tissulaire est celui oừ se situent les récepteurs
responsables de l’activité pharmacologique.

Comp 1 K12 Comp 2

Va Plasma Tissue
Vdp VdT
K21
Sortie
 En conséquence, il faudrait connaitre la concentration
tissulaire.

123
. Concept de base en PK Clinique
 1er concept: une concentration plasmatique est le rapport
d’une masse sur un volume
 Cp = Masse/Volume=quantité disponible/Vd=FD/Vd
La quantité disponible dépendra de:
- Dose administrée
- F=facteur de biodisponibilité
- Va= vitesse d’administration
Conséquences:
1- Toute variation de Vd et/ou de D et F entrainera une
variation de Cp mais si Vd et le produit FD varient dans le
même sens Cp restera stable
2- si F=1 (voie iv) avec Va instantanée (iv directe), on peut
prévoir immédiatement Cp=dose de charge=Cp x Vd
124
1er concept
 On désire un taux plasmatique de théophylline de 10µg/ml.
Le Vd de la théophylline est de 0,5 L/kg. Le patient pese 70kg.
On dispose d’aminophylline injectable (sel d’ethylene
diamine de la théophylline=1 g d’aminophylline =0,8oo g de
théophylline). Calculer la dose de charge.

125
1er concept
 Si F=1, Va instantanée, Dc=Cp x Vd
Dose de charge (mg)= 10 (mg/l) x 0.5 (L/kg) x 70 kg/0.8
Dc = 435 mg
3- si Va>Ve avec Vd constant, Cp va augmenter
4- Si Va = Ve avec Vd constant, Cp va rester stable
2eme Concept:
Des que le Mdt entre dans la boite, il s’ élimine.
On peut régle la vitesse d’entrée (posologie) mais pas la vitesse
d’ élimination=Clairance plasmatique
Clt = Clr + Cl metabolique + Clp +……
Ve Cl x Cp
Cl = ke x Vd = o.693 x Vd/t1/2
126
3eme Concept:
 Consequence:
- Si on connait Cl, on peut regler Va pour maintenir Cp
constant =Steady state =Cpss par perfusion continue
Pour regler Cp, il faut donc connaitre la clairance donc Vd et
T1/2
Va = Cl x Cpss

Exemple:
On veut, en perfusion continue, maintenir un taux de 10µg/ml
de théophylline avec de l’aminophylline. Le t1/2 est de 8
heures.

127
3eme concept
 On calcule Cl = 0,693 x 0,5 (L/kg)/8h = 0,043 L/h/kg
1) Pour maintenir a 10µg/ml soit 10 mg/L un taux plasmatique
déjà existant (après dose de charge), il faut que la vitesse de
perfusion soit = vitesse d’ élimination
Donc, pour le sujet de 70 kg, 0,043 x70 = 3 L/h
Va (mg/h) = 10 x 3 = 30 mg/heure

2) Pour atteindre ce taux plasmatique a cette posologie, il

faudra 5 t1/2, soit 40 h

128
4eme concept (administrations
répétitives)
 En administration discontinue (orale ou iv), il faudra aussi
définir l’intervalle entre les doses τ
Dans l’intervalle entre les doses, les concentrations
plasmatiques varieront entre 2 extrêmes: Cmin et Cmax.
La valeur moyenne est la concentration Css.
 Cpmin =Cpmax ou τ = intervalle entre doses
 Les concentrations dépendent de FXD (donc de la
dose) et de l’intervalle τ.

129
Conséquences:
 1- Plus l’intervalle entre doses est grand, plus l’écart entre
Cmin et Cmax est grand=fluctuations qui peuvent conduire a
des passages dans les zones d’inefficacité et de toxicité.

 2- En general, il faut administrer toutes les demi-vies

130
Conséquences:
 3- La variation ∆Cp (Cmax-Cmin) ne dépend que de la
dose administrée et du Vd

 ∆Cp= F x D/Vd

 Donc, a l’equilibre si on veut augmenter la Css, on peut

jouer sur la dose et/ou τ
 Css= F x D x t1/2/Vd x 0,693 x τ
 Css= 1,44 x D x t1/2/Vd x τ
 Les taux vont varier entre Cmax et Cmin. On calcule ces valeurs a
l’equilibre par:

 Cssmin = Cmax x
131
Exercice
 Un patient reçoit 1 g en iv d’un ATB toutes les 6 heures. La Vd
est de 20 L et le t1/2 de 3 hrs.
 Calculer le Css, le Cmax et le Cmin.
 Si la CMI est de 8 µg/mL peut-on administrer toutes les 12
heures?

132
133
Solution
 Ke = 0,693/3 =0,231/h
 Css = 1 x 1000/20 x 0,231 x 6 = 36,1 mg/L
 Cssmax= 1 x 1000/20 {1/1 –e-0,231 x6} = 66,7 mg/L
 Cssmin = 66,7 x e-0,231 x6 = 16,7 mg/L
 Si on administre toutes les 3 heures (t1/2) on aurait:
Cmax = 100 mg/L; Cmin = 50 mg/L et Css = 72,1 mg/L
Si on administre toutes les 12 heures on a :
Cmax = 53,3 mg/L; Cmin = 3,3 mg/L et Css = 18,o mg/L
Dans ce cas, le Cmin sera inferieur a CMI=inefficacite
Si on administre toutes les 8 hrs, on aura Cmin = 9,35 µg/mL.
On peut donc proposer toutes les 8 hrs = plus facile a realiser.

134
Remarques
 On voit bien que ∆Cp n’est pas fonction de τ mais de la dose et
de Vd
 On voit qu’en divisant par 2 le parametre τ on multiplie par 2 le
Css. Par contre, on peut extrapoler pour le Cmax et Cmin.
 En Pratique:
- Si la marge thérapeutique est étroite, on peut calculer le Css pour
une posologie donnée et le ∆Cp.
- Si le Vd est grand, une variation de la dose n’influencera que
faiblement le ∆Cp. A l’inverse, un Vd faible aura une grande
influence.
- Si le ∆Cp est grand, il faut ajuster en calculant la posologie pour
que Cmax et Cmin restent dans la fourchette
- Si le ∆Cp est faible, on peut se contenter de calculer une
posologie pour que Css soit au milieu de la fouchette.
135
Consequences (4)
 Le dose ratio (ou rapport de dose) est le rapport entre
la dose de charge et la dose de maintenance
Dr = Dose de Charge/Dose de maintenance

En general, il faut qur Dr = 2 si τ = t1/2

136
II. Adaptation posologique en
fonction des états physiologiques et
pathologiques
1) Pharmacocinetique
Certains états pathologiques, mais aussi physiologiques, auront
une forte influence sur la cinétique des médicaments
- Insuffisance rénale
- Insuffisance hépatique,
- Etat d’hydratation
- Débit cardiaque
- ……………………………
Globalement, on aura essentiellement une altération de la Cl
donc altération du Vd et de ke car Cl = Vd x ke
137
2) Etats physiologiques
 1) Age

138
139
- Nouveau-né et nourrisson
■ pH gastrique ↑, temps de vidange gastrique
prolongé, développement de la flore
bactérienne..
■ Fixation réduite aux protéines plasmatiques
(hypoalbuminémie, acidose, hyperbilirubinémie..)
■ Immaturité enzymatique, clairance rénale plus
faible
141
142
143
144
145
3) Physiopathologiques

146
147
Modifications physiopathologiques :
l’IH
Insuffisance hépatique (IH)
Ex : cirrhose, hépatite virale, hépatite
alcoolique…
→ Manifestations cliniques et
biologiques variables!!
Sévérité de la maladie + difficile à
quantifier (par rapport à l’IR..)
Modifications physiopathologiques :
l’IH
La sévérité de l’atteinte hépatique se
mesure à partir des paramètres suivants:
- Taux de prothrombine
- Facteur de la coagulation
- Albumine
- Bilirubine
- Présence ou non d’ascite, signes
d’encéphalopathie
Modifications physiopathologiques :
l’IH
► Les modifications pharmacocinétiques
touchent toutes les étapes :
- Biodisponibilité des médicaments à fort
coefficient d’extraction hépatique par
diminution du captage hépatique
- Fixation aux PP souvent diminuée :
hypoalbuminémie, hyperbilirubinémie
avec augmentation du Vd.
Modifications physiopathologiques :
l’IH
- Élimination :
La clairance hépatique des médicaments
dépend de 3 facteurs :
• Débit sanguin hépatique
• Fraction libre du médicament
• Clairance intrinsèque (fonction
hépatocytaire) La clairance intrinsèque
est l’aptitude des enzymes endogènes à
transformer une substance (volume/tps)
152
153
Pourquoi adapter la posologie des médicaments en cas d’insuffisance
rénale ?
 L'IR modifie la pharmacocinétique des médicaments.
Généralement elle diminue l'élimination rénale des
médicaments. On observe donc une augmentation de la
demi-vie d’élimination et de la concentration plasmatique
du médicament. Il y a un risque d'accumulation du
médicament et donc de surdosage. La posologie usuelle des
médicaments n'est donc plus adaptée et doit être réévaluée.
Les médicaments principalement concernés sont ceux éliminés
par voie rénale, sous forme active ou sous forme de
métabolites, toxiques ou actifs

154
D'autres étapes pharmacocinétiques des médicaments peuvent aussi être altérées en cas
d'IR
 la résorption gastrique: l'hypochlorhydrie qui accompagne
fréquemment l'insuffisance rénale chronique sévère ralentit
la résorption des acides faibles ;
 - l'effet de premier passage hépatique: l'IR diminue
l'ampleur de ce processus ;
 - la fixation aux protéines plasmatiques: un syndrome
néphrotique s'accompagne d'une hypoalbuminémie liée à
une protéinurie; la diminution des protéines plasmatiques
augmente la fraction libre du médicament avec un risque de
toxicité ;
 - la distribution: elle est modifiée par la rétention
œdémateuse augmentant le compartiment extracellulaire.
 Les médicaments acides faibles, les médicaments métabolisés par le foie
ou les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont donc
également concernés par la modification de pharmacocinétique en cas d'IR.
155
Comment adapter la posologie en
cas d’Insuffisance Rénale ?
 A. Evaluation de la fonction rénale
Tout d'abord, il est donc primordial d’évaluer la fonction rénale
du patient en estimant le Débit de Filtration Glomérulaire
(DFG), la détermination classique de la clairance de la
créatinine étant très souvent dificile à réaliser (manque de
fiabilité du recueil urinaire).
Formule de Cockcroft et Gault
ClCr (ml/min) = k x [(140 – Age) x Poids]/ SCr ( µmol/l)
Formule abrégée MDRD (aMDRD)

156
B. Adaptation de la posologie
 La posologie doit être adaptée en fonction du DFG calculé. Si
le DFG est supérieur à 60 ml/min, une adaptation
posologique est très rarement nécessaire et porte alors
seulement sur certains médicaments à marge
thérapeutique très étroite (comme certains sels de platine
utilisés en cancérologie).
 Lorsque le DFG est <15 ml/min, l'avis d'un néphrologue est
nécessaire avant instauration d'un traitement.
 Les Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP) fournissent bien
souvent des adaptations posologiques basées sur le calcul de la clairance de la
créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault. Or cette formule n'est pas
fiable pour le calcul de la clairance de la créatinine chez le sujet très âgé ou
chez le patient obèse, et peut donc conduire à des erreurs d'adaptation
posologique : surdosage chez le sujet obèse et sous-dosage chez le sujet
âgé.

157
Modifications physiopathologiques :
l’IR
- Les différents degrés de l’insuffisance
rénale :
Cl créat = 120 à 80 ml/min ► Pas d’IR
Cl créat = 80 à 60 ml/min ► IR légère
Cl créat = 60 à 30 ml/min ► IR modérée
Cl créat < 30 ml/min ► IR sévère
Modifications physiopathologiques :
grossesse
Femme enceinte
- Absorption :
►Majoration du temps de vidange
gastrique (30 à 50%).
► Diminution de la sécrétion gastrique
acide (40%)
→ Retard de résorption
Augmentation du flux sanguin gastro
-intestinal
Modifications physiopathologiques :
grossesse
- Distribution :
► Augmentation des débits sanguins
► Diminution de la concentration
d’albumine →Liaison aux PP perturbée,
fraction libre en général plus importante:
=> ↓concentration plasmatique totale
=>↑ distribution pouvant s’accompagner
d’une majoration du métabolisme et de
l’excrétion
=> modification importante du Vd
Modifications physiopathologiques :
grossesse
► Modifications parfois contradictoires des
données pharmacocinétiques liées à la
grossesse
► Bcp de variations, biodisponibilité
imprévisible
► Surveillance assidue des concentrations
plasmatiques maternelles
► Ajustement des posologies quotidiennes
 V. Conclusion
Il faut retenir:
les différentes phases avec leur rôle,
l’importance clinique que cela peut avoir
les paramètres pharmacocinétiques qui
vont être associés et l’interprétation de ces
paramètres
les différents facteurs de variations
 LE SCHEMA POSOLOGIQUE
Les informations suivantes sont nécessaires
pour établir un schéma posologique:
1. L’intervalle thérapeutique dans lequel doivent être
maintenues les concentrations plasmatiques.

2. Les propriétés pharmacocinétiques du principe

actif
après administration unique (en supposant que la
cinétique est linéaire, donc dose-indépendante).
 LE SCHEMA POSOLOGIQUE

L’index thérapeutique (IT)

est le rapport de la dose
“toxique” 50% (DT50) et la
dose efficace 50% (DE50) :

DT50
IT =
DE 50

L’intervalle thérapeutique (ou fenêtre thérapeutique) dépend de l’index

thérapeutique: les principes actifs ayant un index thérapeutique faible
ont un intervalle thérapeutique étroit, c’est-à-dire que la différence
entre le seuil thérapeutique et le seuil toxique est petite.