HEPATOPATHIES NON VIRALES

Hépatopathies non virales

• Hépatopathies autoimmunes

• Hépatites médicamenteuses

• Hépatopathies alcooliques

• Stéatopathie non alcoolique

• Causes rares
 Hépatopathies autoimmunes
• Hépatite auto-immune (HAI)
• Cholangite biliaire primitive (CBP)
• Cholangite sclérosante primitive (CSP)
• Syndrome de chevauchement (overlap syndrome)
HEPATITE AUTO-IMMUNE (HAI)
 Introduction
• Définition: C’est la conséquence d’une réaction auto-
immune dirigée contre les constituants de la membrane
des hépatocytes
• 2 types d’HAI:
– HAI chroniques de type I: touchant généralement la femme
entre 15 et 40 ans avec une cirrhose d’emblée dans 25% des cas
et caractérisées par la présence d’auto-anticorps muscle lisse
associés à des anticorps antinoyaux
– HAI chroniques de type II: survenant chez l’enfant entre 2 et 14
ans et caractérisées par la présence d’auto-anticorps
antimicrosome de foie et de rein (Liver Kidney Microsoma) de
type 1 (LKM1)
– Les HAI chroniques sont des affections rares
– HAI survient chez la femme dans 80% des cas
 Circonstances de découverte
• Découverte clinique:
– Asthénie, anorexie, amaigrissement (HAI type I)
– Ictère franc évoquant une hépatite aigue. Ce début
brutal est surtout observé dans HAI type II (hépatite
fulminante dans 10% des cas)
– Au stade de cirrhose à la suite d’une décompensation
clinique (ascite, hémorragie digestive)
– Manifestation extra-hépatique auto-immune (HAI
type II)
• Découverte biologique:
– Découverte systématique de perturbations des tests
biologiques hépatiques
 Examen clinique
• Souvent normal
• Hépatomégalie
• Splénomégalie (même en l’absence d’HTP)
• Angiomes stellaires
• Manifestations extra-hépatiques auto-
immunes en particulier cutanées
 Manifestations systémiques extra-
hépatiques
• Fréquentes au cours des HAI type II (présentes dans 1/3 des cas)
• Peuvent précéder, accompagner ou suivre la révélation de l’HAI
• Manifestations cutanées: érythème, papules, purpura, aspect
lipoïde, vitiligo
• Manifestations rhumatologiques: arthrites, arthralgies
• Manifestations endocriniennes: DID, Sd de Cushing, thyroïdite
d’Hashimoto
• Manifestations rénales: glomérulonéphrites, acidose tubulaire
• Manifestations digestives: colites inflammatoires (RCH), maladie
cœliaque
• Manifestations pulmonaires: pleurésie, infiltrations
parenchymateuses diffuses
• Manifestations hématologiques: anémie hémolytique auto-
immune, purpura thrombopénique idiopathique
 Biologie (1)
• Tests biologiques hépatiques:
– Enzymes hépatiques:
• Elévation des transaminases (ASAT, ALAT)
• PAL et GGT sont normales ou peu augmentées
• Bilirubine est plus ou moins élevée
– Electrophorèse des protéines sériques:
• Hypergammaglobulinémie polyclonale (argument
Dc++)
• Cette élévation porte sur les IgG
 Biologie (2)
• Auto-anticorps non spécifiques d’organes:
– Anticorps antimuscle lisse: HAI type I, titres supérieurs
à 1/40, ne sont pas spécifiques
– Anticorps anti-LKM1: HAI type II
– Anticorps anti-LC1 (Liver Cytosol de type 1): HAI type II
– Anticorps anti-antigène soluble hépatiques
– Anticorps anti-noyaux et anti-DNA: HAI type I
• Auto-anticorps spécifiques d’organes:
– Auto-anticorps antithyroide, antithyroglobuline, anti-
cellule pariétale gastrique (HAI type II+++)
 Anatomopathologie
• Examen histologique du foie est indispensable
• Lésions observées:
– Infiltration inflammatoire lymphoplasmocytaire des
espaces portes
– Nécrose hépatocytaire modérée ou importante
– Fibrose hépatique plus ou moins marquée
• Dans certains cas, l’HAI est diagnostiquée au
stade tardif de cirrhose (fibrose mutilante avec
nodules de régénération)
 Diagnostic positif
• Score diagnostique d’hépatite autoimmune
Diagnostic différentiel
 Traitement

❖Transplantation hépatique:
❖Formes fulminantes
❖Stade de cirrhose grave décompensée
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
(CBP)
 Introduction
• La cholangite biliaire primitive (cholangite chronique
destructive non suppurative) est une affection caractérisée
par la destruction progressive des petites voies biliaires
intrahépatiques.
• Maladie chronique cholestatique rare
• Terme de cirrhose est inapproprié puisque la maladie est
caractérisée histologiquement à sa phase initiale par:
– Une inflammation portale
– Une nécrose segmentaire et focale des petits canaux biliaires
intra-hépatiques
• Les lésions de fibrose hépatique puis de cirrhose: stade
évolutif terminal (conséquence de la cholestase chronique)
 Circonstances de découverte (1)
• Femmes: 90 - 95% des cas
• Age: 30 – 65 ans
• 3 phases: asymptomatique, symptomatique et
terminale
• Phase asymptomatique:
– Élévation modérée de GGT et PAL
– Examen clinique est normal
 Circonstances de découverte (2)
• Phase symptomatique:
– Prurit+++ (lésions cutanées de grattage)
– Asthénie
– Subictère, voire ictère
– Urines foncées avec selles généralement normales
– Plus rarement: xanthomes cutanés
(hypercholestérolémie importante), hippocratisme
digital, hépatomégalie
• Phase terminale:
– Cholestase importante (Bilirubine > 100 µmoles/L)
– Ascite, signes d’IHC et d’HTP
 Biologie (1)
• Bilan hépatique:
– Augmentation importante des PAL et GGT
– Augmentation de la bilirubinémie entre 17-100
µmoles/L
– Augmentation modérée des transaminases
– Augmentation cholestérolémie
– Augmentation des gammaglobulines type IgM
– Albuminémie et taux prothrombine normaux
 Biologie (2)
• Auto-anticorps circulants:
– Anticorps anti-mitochondries: 90-95% des cas.
Anticorps anti-M2 est l’Ac caractéristique de la
CBP. Seuls des titres > 1/200ème ont une valeur
diagnostique
– Autres auto-anticorps: Ac anti-noyaux (10-30%
des cas), Ac anti-muscle lisse (10-30% des cas)
 Examens morphologiques
• Echographie /TDM abdominale:
– Absence de dilatation des voies biliaires intra-
hépatiques
– Lithiase vésiculaire fréquente
– Hépatomégalie (stade avancé)
 Ponction biopsie hépatique
• N’est pas indispensable au diagnostic
• Premier stade: stade floride. L’épithélium des petits
canaux biliaires est altéré
• Second stade: stade de prolifération ductulaire.
Lésions inflammatoires s’atténuent. Canaux biliaires
altérés disparaissent. Nombreux néoductules occupent
les espaces portes. Fibrose ± importante se développe
dans les espaces portes.
• Troisième stade: stade de fibrose. Importante fibrose
portale et périportale se développe.
• Quatrième stade: stade de cirrhose. Nodules de
régénération avec une véritable cirrhose.
 Manifestations extra-hépatiques
• Manifestations extra-hépatiques auto-immunes:
– Sd de Sjogren (30% des cas)
– Syndrome de Raynaud
– CREST syndrome
• Manifestations extra-hépatiques non auto-immunes:
– Lithiase vésiculaire (calculs pigmentaires)
– Stéatorrhée (due à une diminution de la sécrétion des acides
biliaires par le foie responsable d’une baisse de la concentration
intra-luminale de ces acides biliaires dans l’intestin; due
également à une insuffisance pancréatique)
– Ostéomalacie et ostéoporose (due à une malabsorption de la
vitamine D)
– Infections urinaires et cancers (sein)
 Diagnostic positif
• Diagnostic de CBP peut être posé si 2 au
moins des 3 critères suivants sont réunis:
– Syndrome de cholestase (PAL ou GGT > 2N)
– Anticorps anti-mitochondries de type M2 >
1/200è
– Lésions de cholangite sclérosante agressive à la
PBH
 Diagnostic différentiel
• Cholestase d’origine extra-hépatique
(échoendoscopie biliaire et pancréatique, bili-
IRM)
• Cholangite sclérosante primitive (RCH souvent
peu symptomatique, absence d’anticorps anti-
mitochondries, lésions touchent les VBIH et les
VBEH)
• Hépatites médicamenteuses cholestatiques
(amélioration de la cholestase à l’arrêt du
médicament, absence d’anticorps anti-
mitochondries)
 Traitement
• Traitement médical:
– Acide ursodésoxycholique: 15 mg/kg/j per os
– Amélioration clinique, biologique et histologique
• Traitement des symptômes:
– Prurit: Cholestyramine 4 à 12 g/j
– Ostéoporose et ostéomalacie: vitamine D et calcium
• Traitement chirurgical:
– Transplantation hépatique: formes évoluées de CBP
– Indication: prurit invalidant, bilirubinémie > 100
µmol/l
CHOLANGITE SCLEROSANTE
PRIMITIVE (CSP)
 Introduction
• Maladie chronique cholestatique
• Cause inconnue
• Inflammation et fibrose des voies biliaires intra et
extrahépatiques
• Avec le temps, les voies biliaires deviennent rétrécies et
obstruées de façon irrégulière, et les petites voies biliaires
intrahépatiques disparaissent
• Se manifeste par une cholestase chronique due à une
obstruction des voies biliaires
• Elle peut évoluer vers une cirrhose biliaire secondaire
• Elle peut survenir seule ou plus souvent en association à
une colite inflammatoire
 Clinique
• Circonstances de découverte:
– Stade de cholestase chronique:
• Ictère, prurit, asthénie, amaigrissement, douleurs de
l’hypochondre droit, angiocholite
– Stade de cirrhose:
• Cirrhose biliaire secondaire avec HTP
• Examen clinique:
– Hépatomégalie modérée
 Biologie
• Bilan hépatique:
– Augmentation des PAL et des GGT
– Hyperbilirubinémie modérée
– Augmentation modérée des transaminases
– Augmentation des gammaglobulines type IgM
• Syndrome inflammatoire:
– VS accélérée
– NFS: Hyperleucocytose à PNN, hyperéosinophilie
• Signes biologiques négatifs importants+++
– Ac anti-mitochondries négatifs
– Ac anti-noyau et anti-muscle lisse parfois présents mais à des titres
non significatifs
• Ac anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA)+++
 Examens morphologiques (1)
• Echographie du foie et des voies biliaires:
– Epaississement de la paroi des voies biliaires extra ou
intrahépatiques
– Dilatation modérée des voies biliaires intrahépatiques
– Signes d’hypertension portale
• Tomodensitométrie:
– Images observées à l’échographie
– Hypervascularisation de la paroi des voies biliaires qui
traduit la lésion inflammatoire
 Examens morphologiques (2)
• Cholangio-IRM ou bili-IRM: Méthode non invasive
• VBIH:
– Sténoses segmentaires diffuses alternant avec des zones de dilatation
modérée (aspect monoliforme)
– Diminution de l’arborisation due à l’oblitération des canaux de petits
calibres (aspect en arbre mort)
– Dilatations focales (ampullaires et sacciformes)
– Irrégularités murales (microectasies)
• VBEH:
– Sténoses plus étendues avec absence de dilatation sus-sténotique
– Irrégularités murales
• Anomalies affectent les voies biliaires intra et extrahépatiques
(80% des cas)
 Ponction biopsie hépatique
• Lésions siègent à la fois sur les voies biliaires
extra et intrahépatiques
• Fibrose concentrique et inflammatoire en
manchon autour des canaux biliaires des
espaces portes (péricholangite): aspect
histologique le plus évocateur
• Foie cirrhotique (cirrhose biliaire secondaire):
stade évolué
 Maladies associées
• Maladies inflammatoires intestinales: 70% cas
– RCH+++
• Fibrosclerose multifocale:
– Fibrose rétropéritonéale
– Fibrose médiastinale
– Fibrose pulmonaire
• Pancréatite chronique: 15% cas
• Maladies rhumatologiques: polyarthrite rhumatoide,
spondyloarthrite ankylosante, sclérodermie, lupus, Sd
Sjogren
• Lymphome malin
 Diagnostic différentiel
• Cholangiocarcinome+++
– En présence d’une CSP, il n’ya aucun moyen formel
permettant d’écarter avec certitude le diagnostic de
cholangiocarcinome
• Cholangites secondaires:
– Se constituent au cours des diverses lésions
sténosantes des voies biliaires: lithiase de la VBP,
blessure chirurgicale du choledoque, malformation
congénitale des voies biliaires,…
• Cholangite biliaire primitive: Ac anti-
mitochondries+
 Traitement
• Cholestyramine: prurit
• Apport en vitamines liposolubles A, D, E, K
• Antibiothérapie: complication infectieuse
• Transplantation hépatique:
– Angiocholites à répétition
– Prurit rebelle
– Cirrhose biliaire secondaire
SYNDROME DE CHEVAUCHEMENT
 Syndrome de chevauchement
• Les syndromes de chevauchement hépatiques (SCH)
correspondent à la superposition:
– d’une hépatite autoimmune (HAI) et l’une des deux hépatopathies
cholestatiques chroniques (cirrhose biliaire primitive : CBP ou
cholangite sclérosante primitive : CSP).
• Le SCH entre HAI et CSP est rare (moins de 5 % des CSP) et
correspond, le plus souvent, à une HAI chez un homme atteint
d’une MICI et qui développe secondairement une CSP.
• Le SCH entre HAI et CBP est plus fréquent (environ 10 % des cas de
CBP) et correspond dans la plupart des cas à une atteinte
simultanée d’HAI et de CBP chez une femme.
• Le traitement des SCH est empirique et correspond à une
association entre l’acide ursodésoxycholique (UDCA) et un
corticoide et/ou un immunosuppresseur.
 Syndrome de chevauchement
HAI et CBP
• Au moins 2 critères de CBP +2 critères d’HAI
A- Critères de CBP:
- PAL > 2N et/ou GGT >5N en l ’absence d ’anomalie Radiologiques des voies
biliaires
- Ac Anti M2 >1/200
- Cholangite destructrice lymphocytaire à la biopsie du foie
B-Critères de l ’hépatite autoimmune:
- Cytolyse hépatique: ASAT ou ALAT >5N
- Hyper Ig G>2N
- présence d ’Ac anti muscle lisse de spécificité anti-actine
- Lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées à la biopsie du foie
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Hépatite chronique médicamenteuse
• Cause très rare d’hépatite chronique.
• Diagnostic repose sur des arguments:
– Exclusion d’une hépatite chronique virale B et C
– Consommation prolongée d’un médicament
hépatotoxique
– Elévation des transaminases et de la bilirubine
– Amélioration, guérison après interruption du
médicament responsable
 Hépatite aigue médicamenteuse
• Est la conséquence de la formation d’un métabolite réactif
• 2 mécanismes:
– Hépatotoxicité directe
– hépatotoxicité de type immunoallergique
• Formes asymptomatiques
• Formes symptomatiques:
– Hépatites cholestatiques
– Hépatites cytolytiques
– Hépatites mixtes
• Traitement:
– Arrêt immédiat du médicament responsable
– Pas de traitement
– Transplantation hépatique si hépatite fulminante
• Reconnaissance précoce d’une hépatite médicamenteuse+++
 D. Larrey
Inserm 632, service d’hépato-gastroentérologie et transplantation,
hôpital Saint-Éloi,
 HEPATITES TOXIQUES PAR SURDOSAGE

Toxicité
Cytochrome P450
hépatique

Médicament Accumulation de métabolite

en surdosage réactif
Oxydation Conjugaison au
glutathion
« dépassée »
Produit stable
hydrosoluble

Elimination urinaire et
 HEPATITES IDIOSYNCRASIQUES IMMUNO
ALLERGIQUES

Cytochrome P450

Médicament Formation d’un néoantigène

À dose thérapeutique Oxydation

Réponse
immune

Hépatite immuno allergique

 Critères d’arrêt d’un médicament

• Hépatite cytolytique:
- ALAT> 8 × N
- ALAT> 5 × N pendant 2 semaines
- ALAT > 3 × N et bilirubine totale > 2 × N ou INR>
1,5 ou symptômes d’atteintes hépatiques

• Hépatite cholestatique:
- Symptômes ou bilirubine totale >3N ou INR>1,5
STEATO-HEPATITE
NON ALCOOLIQUE
 Définitions
• NASH = stéatose + hépatite + sans alcool
• Appartient aux NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver
Diseases) = groupe de pathologies :
- stéatose
- stéato-hépatite
- stéato-hépatite avec lésions de fibrose
- stéato-hépatite avec cirrhose
 Stéatose
• Augmentation des lipides intra-hépatocytaires
• Par rupture d’équilibre entre :
- synthèse et/ou arrivée des AG libres au foie
- destruction et/ou excrétion des AG libres
• Macroscopiquement : hépatomégalie jaunâtre
• Histologiquement : macro-/micro-vésiculaire/mixte
 Etiologies
• Cause primaire : syndrome d’insulino-résistance
= DNID + obésité + hyperlipémie
+ hypertension artérielle
• DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1. Nutritionnelles :
diabète, dyslipidémie, variation de poids rapide, surpoids, jeûne,
NPT, pancréatopathie,
chirurgie pour obésité, carence protéique
2. Traitements : corticoïdes, œstrogènes,
inhibiteurs calciques, Tamoxifène®, Méthotrexate®,
Cordarone®
3. Autres : MICI, diverticulose grêle et pullulation
microbienne, résection extensive du grêle, VIH…
 Diagnostic
• Asymptomatique  asthénie, lourdeur HCD
• Parfois hépatomégalie  signes de cirrhose
• Biologie :
- cytolyse  signes de cirrhose, cholestase minime
- 50 % d’↑ de la ferritine et 6 à 11 % d’↑ du coefficient de
saturation (sans ↑ du fer intra-hépatique)
• Morphologie (localisation plus souvent diffuse que pseudo-
nodulaire) :
- échographie : foie hyperéchogène
- TDM : foie hyperdense
- IRM : quantification de la stéatose
 Histologie
• Lésions observées dans les NAFLD :
- stéatose
- infiltrat inflammatoire mixte portal (PNN et lymph.)
- hépatocytes ballonisés et nécrosés
- corps de Mallory, noyaux chargés en glycogène
- fibrose péri-sinusoïdale :
 Mesures thérapeutiques
• Mesures étiologiques :
1. diminution du poids : 0,5 à 1,6 kg/semaine ( 7 à 10 % du
poids corporel )
2. équilibre du diabète
3. traitement de la dyslipidémie
4- Vit E
5- pioglitazone : non disponible au maroc
• Efficacité :
- diminution des anomalies biologiques
et de l’infiltration graisseuse
Maladie alcoolique du foie
 MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE

• Cause fréquente dans les pays occidentaux

• Ethylisme chronique > 20g/J chez la femme et >
30g/j chez l’homme
• Diagnostic : notion d’éthylisme, parotidomégalie,
varicosités des pommettes, polynévrite des
membres inférieurs
• Plusieurs cadres nosologiques
Définitions- quantification de l’alcool
 Stéatose alcoolique
• Liée à un alcoolisme chronique

• Réversible à l’arrêt de l’intoxication

• En l’absence de sevrage, évolution + ou - rapide vers la

cirrhose et ses complications

• CLINIQUE
– Forme asymptomatique (la plus fréquente) avec risque
d’évolution à bas bruit vers la cirrhose

– Parfois:
• Hépatomégalie (gros foie) sensible
 Stéatose alcoolique

• BIOLOGIE
– Cytolyse modérée (entre 2 et 5N), ALAT/ASAT<1
– ↑ GGT +++
– +/- Cholestase, ↑ PAL et bilirubine conjuguée
 cirrhose alcoolique

• hépatomégalie ferme, à bord inférieur dur

• signes d’hypertension portale
• et/ou d’insuffisance hépatocellulaire.
• Le diagnostic : bloc bêta-gamma à
l’électrophorèse des protides plasmatiques
• biopsie hépatique (PBH).
 hépatite alcoolique aigue

• Histologie : lésions cellulaires (nécrose) et d’un infiltrat à

polynucléaire neutrophile.
Clinique :
• douleurs de l’hypocondre droit,
fièvre (38-39°C),
• ictère progressif,
• ascite,
• hépatomégalie,
• polynucléose,
• élévation des transaminases sériques.
• troubles de la coagulation
• élévation importante de la bilirubine
Causes rares
 Hépatite granulomateuse
• Déf: Présence de granulomes dans le foie

• Le diagnostic est histologique.

• Signes cliniques

– Asymptomatique : découverte fortuite

– Signes cliniques: ictère, fièvre prolongée, hépatomégalie, SPM

et HTP

– Biologie : cytolyse modérée, cholestase surtout anictérique,

hyer-gamma-globulinémie
 Hépatite granulomateuse
Etiologies
• Sarcoïdose
• Tuberculose
• CBP
• Médicaments: surtout allopurinol, l'alphamethyldopa, les sulfamides, la Quinidine, la phénylbutazone, les
pénicillines
• Causes moins fréquentes:
– Infectieuses: Shistosomiase, Brucellose, Fièvre Q, Leishmaniose, VHC, VIH, Histoplasmose ….
– Lymphomes
– Cholangite sclérosante primitive,
– Maladie de Crohn
– Déficit immunitaire primitif
• Granulomatose idiopathique : pas de cause retrouvée
 MALADIE DE WILSON

• Les éléments en faveur de ce diagnostic sont :

1. Age jeune du patient
2. Manifestations extrahépatiques de la maladie : atteinte
neurologique, anémie hémolytique.
3. Absence d’autre étiologie.
4. Anneau de Kayser-Fleisher.
5. Diminution franche de la céruloplasmine, de la cuprémie et
l’augmentation de la cuprurie
6. Augmentation franche du cuivre hépatique dosé sur la
biopsie hépatique.
 HEPATITES TOXIQUES

• L'empoisonnement avec Amanita phalloides : Europe centrale, en

Afrique du Sud et sur la côte ouest des États-Unis.
• Hépatite aigue fulminante++
• Un dosage sérique et urinaire est possible pour confirmer le
diagnostic
• Signes cliniques: diarrhée sévère , vomissements
• Dose létale pour un humain: 30g
• Pas d’antidote spécifique
• L'insuffisance hépatique se développe 4 à 5 jours plus tard, IRA
précède souvent l’atteinte hépatique
 SYNDROME DE BUDD-CHIARI

- Le Syndrome de Budd-Chiari : Obstruction aiguë de la veine

hépatique secondaire à une maladie thrombotique et peut entraîner
une hépatite aigue fulminante
▪ Rechercher un trouble de la coagulation sous-jacent ou une maladie
myéloproliférative.
▪ Caractérisé par: Douleurs abdominales, ascite et hépatomégalie
▪ Diagnostic: Imagerie ++
▪ Le traitement anticoagulant doit être instauré chez tous les patients.
▪ L'angioplastie veineuse hépatique: la mise en place d'un stent ou la
mise en place d'un shunt porto-systémique intrahépatique
transjugulaire (TIPS) peuvent être envisagées, en particulier si les
patients ne répondent pas à l'anticoagulation.