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2009; 38: 1290–1298

www.em-consulte.com/revue/lpm ß 2009 Elsevier Masson SAS.
Transplantation hépatique www.sciencedirect.com Tous droits réservés.

Dossier thématique
Mise au point

Hépatite fulminante et sub-fulminante :

étiologie et traitement

Philippe Ichaï, Faouzi Saliba

Centre hépatobiliaire, Réanimation hépatique, AP-HP Hôpital Paul Brousse,

Université Paris-Sud, UMR-S 785, Inserm Unité 785, F-94800 Villejuif, France

Correspondance :
Faouzi Saliba, Centre hépatobiliaire, Réanimation hépatique, 12-14 avenue Paul
Disponible sur internet le : Vaillant-Couturier, F-94800 Villejuif, France.
1 juillet 2009 faouzi.saliba@pbr.aphp.fr

Key points Points essentiels

Fulminant and subfulminant hepatitis: causes and
treatment
Fulminant hepatitis is an emergency because within a few
hours, the physician must find the cause of the hepatitis
(not identified in 15 to 20% of cases), rule out any contra-
indication to liver transplantation, verify that it is indicated,
and prevent and/or treat the complications associated with
liver failure.
Viruses (especially hepatitis viruses A and B), drugs, and toxic
agents are the most common causes of fulminant hepatitis,
with the proportions varying between countries. Hepatitis
viruses, the leading cause through 1995-1996, have fallen
behind drugs and in particular paracetamol, which is now the
leading cause of this disease in Europe and in the United States.
There are also other rarer causes: other viruses (e.g., herpes
virus HSV1 or 2, hepatitis virus E, parvovirus B19, and chickenpox-
herpes zoster), Wilson Disease, acute Budd-Chiari and Reyes
syndromes, autoimmune hepatitis, neoplastic infiltration of the
liver, hypoxic hepatitis, heatstroke, acute pregnancy-related
steatosis, and the HELLP syndrome.
Prognosis is essentially determined by neurological status, but
is also affected very rapidly by damage to other organs. Liver
transplantation has revolutionized the prognosis of fulminant
1290
L’hépatite fulminante est une urgence car en quelques heures, il
faut : trouver la cause de l’hépatite (on ne la trouve pas dans 15 à
20 % des cas), éliminer une contre-indication à la transplantation
hépatique, établir son indication, prévenir et/ou traiter les
complications liées à la défaillance hépatique.
Les virus (en particulier les virus A et B), les médicaments et
les toxiques sont les causes les plus fréquentes d’hépatite
fulminante avec des proportions variables d’un pays à l’autre.
Les virus, principaux responsables jusqu’en 1995-1996, ont
été devancés par les médicaments et en particulier le para-
cétamol qui a pris la première place en Europe et aux États-Unis.
Il existe aussi des causes plus rares : virus (herpes virus HSV1 ou 2,
virus de l’hépatite E, Parvovirus B19, varicelle-zona), maladie de
Wilson, syndromes de Budd-Chiari aigu et Reyes, hépatites
auto-immunes, infiltrations hépatiques néoplasiques, hépatite
hypoxique, coup de chaleur, stéatose aiguë gravidique, HELLP
syndrome.
Le pronostic est essentiellement fixé par l’état neurologique,
mais aussi, très rapidement par l’atteinte d’autres organes. La
transplantation hépatique a révolutionné le pronostic des hépa-
tites fulminantes, faisant passée la survie de 10-20 % (toutes
étiologies confondues), à 75-80 % à 1 an et 70 % à 5 ans.
La prise en charge de ces patients ne se conçoit que dans des
centres spécialisés, ayant accès à la transplantation hépatique et

tome 38 > n89 > septembre 2009

doi: 10.1016/j.lpm.2009.05.004
 Hépatite fulminante et sub-fulminante : étiologie et traitement
hepatitis, causing survival to increase from 10-20% (all causes
combined) to 75-80% at 1 year and 70% at 5 years.
These patients can be treated only in specialized centers with
access to liver transplantation and to different modern means
of liver resuscitation (hypothermia, artificial liver support, albumin
dialysis, monitoring intracranial pressure and cerebral perfusion,
etc.) all from the onset of the disease.
Définitions
La gravité de l’hépatite est fonction du degré de l’insuffisance
hépatique [c’est-à-dire taux de prothrombine < 50 % ou inter-
national normalized ratio (INR) > 1,5] et la présence de trouble
neurologique. En cas d’apparition d’une encéphalopathie hépa-
tique, on parle d’hépatite fulminante. Lorsque le délai entre le
début de l’ictère et l’apparition d’une encéphalopathie hépa-
tique est inférieur à 15 jours, l’hépatite est qualifiée de
fulminantes ; si ce délai est compris entre 15 jours et 3 mois,
on parle d’hépatite subfulminante [1]. L’encéphalopathie hépa-
tique est classée en plusieurs grades selon la classification de
Trey et Davidson : ralentissement idéomoteur (grade 1), flap-
ping (grade 2), confusion (grade 3) et coma (grade 4). Le degré
de coma est classé en 4 stades :
 stade 1 : réactif à la stimulation vocale ;
 stade 2 : absence de réactivité aux stimuli vocaux mais
réactions adaptées aux stimuli nociceptifs ;
 stade 3 : absence de réactions aux stimuli vocaux et réponse
non adaptée aux stimuli nociceptifs ;
 stade 4 : mort encéphalique [2].
L’hépatite fulminante est une urgence car en quelques
heures, on doit trouver la cause de l’hépatite (bien que dans
15 à 20 % des cas, aucune cause n’est trouvée), éliminer une
contre-indication à la transplantation hépatique, poser l’in-
dication de transplantation, prévenir et/ou traiter les
complications liées à la défaillance hépatique. En dehors
de quelques exceptions, aucun signe de maladie chronique
Glossaire
ALAT alanine aminotransférase
BAL foie bioartificiel
ELTR Registre européen de transplantation hépa-
tique
HF hépatite fulminante
HSV Herpes simplex virus
INR international normalized ratio
ITT intention de traiter
NAC N-acétylcystéine
VHE virus de l’hépatite E
VVZ virus de la varicelle et du zona
SIRS systemic inflammatory response syndrome
tome 38 > n89 > septembre 2009
Transplantation hépatique
Mise au point
aux différents moyens modernes de réanimation hépatiques
(hypothermie, supports hépatiques artificiels, dialyse à l’albumine,
monitorage de la pression intracrânienne et de la perfusion
cérébrale. . .) et ceci, dès les premières manifestations de la
maladie.
du foie n’est trouvé à l’histologie des foies des patients
atteints d’une hépatite sévère. Le pronostic spontané des
hépatites fulminantes est péjoratif (50 à 80 % de mortalité).
Ainsi, lorsque le patient réunit certains critères bien définis,
l’indication de transplantation doit être posée sans tarder.
Étiologie des hépatites fulminantes
Le contexte clinique, l’interrogatoire du patient ou de sa famille,
l’examen physique sont des éléments importants à considérer
pour trouver la cause de l’hépatite. À l’admission, les virus les
plus fréquents doivent être systématiquement testés (IgM HAV,
IgM HBc, AgHBs), les principaux médicaments hépatotoxiques
ou toxiques doivent être cherchés, une maladie chronique du
foie doit être éliminée (cliniquement, échographiquement ou
histologiquement en cas de doute). Ceci doit se faire dans un
laps de temps relativement court, justifiant une organisation et
une logistique spécialisées.
Causes fréquentes (tableau I)
Les virus (et en particulier les virus A et B), les médicaments et
les toxiques sont les causes les plus fréquentes d’hépatite
fulminante. Cependant, la proportion relative de chacune de
ces causes varie d’un pays à l’autre. Alors que les virus étaient la
principale cause d’hépatite fulminante jusqu’à dans les
années 1995-1996, les médicaments et en particulier le para-
cétamol a pris la première place en Europe et aux États-Unis.
Entre 1998 et 2008, les principales causes d’hépatites fulmi-
nantes aux États-Unis, rassemblant 1 147 patients, étaient le
paracétamol (46 %), suivi des causes indéterminées (14 %), les
médicaments autres que le paracétamol (11 %), le virus B
(7 %), les hépatites auto-immunes (5 %), l’hépatite hypoxique
(4 %), le virus A (3 %), la maladie de Wilson (2 %). Les causes
diverses représentaient 7 % des hépatites fulminantes [3]. Le
paracétamol est également la première cause d’hépatite en
Angleterre (60,9 %) [4]. En France et en Europe, les causes
d’hépatites aiguës sévères ont changé ces 10 dernières années.
Si les virus constituaient la première cause d’hépatite fulmi-
nante avant les années 1995, les causes médicamenteuses et
en particulier, le paracétamol, ont pris la première place [5,6].
Malgré une recherche étiologique exhaustive, les hépatites
d’origine indéterminée restent fréquentes. Elles représentent
1291
 P Ichaï, F Saliba

Tableau I 26 % au Portugal [7], 12 % en Autriche [8], 43 % dans les pays

Causes d’hépatites fulminantes et diagnostic Nordiques [9] et 18 % en France [6].

Causes d’hépatites Diagnostic

Causes fréquentes Causes rares
Virus En dehors de ces causes fréquentes, tout un groupe étiologique
Virus A (VHA) IgM HAV est rassemblé dans la littérature sous le nom de « autres
Virus B (VHB) AgHBs, IgMHBc causes » (tableau I). Ce sont les virus rares : les herpes virus
Paracétamol Paracétamolémie Herpes simplex virus (HSV)1 ou 2, virus de l’hépatite E (VHE), le
Autre médicaments/Toxiques Dosage des amphétamines, Parvovirus B19, le virus de la varicelle et du zona (VVZ), la
antidépresseurs tricycliques, maladie de Wilson se révélant selon un mode fulminant, le
opiacés, benzodiazépines, acide
syndrome de Budd-Chiari dans sa forme aiguë, le syndrome de
salicylique
Reyes, les hépatites auto-immunes, les infiltrations hépatiques
Indéterminée
néoplasiques (métastases hépatiques, leucémie, lymphome),
Causes rares
Virus
l’hépatite hypoxique, le coup de chaleur, la stéatose aiguë
Virus E (VHE) IgM VHE, PCR VHE
gravidique, l’hemolysis, elevated liver enzymes and low
Virus herpétique (HSV 1 et 2) IgM HSV 1 et 2, PCR HSV1,
platelets (HELLP) syndrome. L’incidence de ces « autres
PCR HSV2, culture virale causes » varie de 11 à 23 % en fonction des séries. [5,7,9–12]
Virus varicelle et zona (VVZ) IgM VZV, PCR VZV, culture virale
Virus de la dengue IgM, IgG de la dengue Histoire naturelle des hépatites fulminantes
Parvovirus B19 PCR parvovirus B19 Avant l’ère de la transplantation hépatique, la mortalité spon-
Leptospirose Test de micro-agglutination tanée des patients avec une hépatite fulminante était de 80 à
Maladie de Wilson Cuprémie, cuprurie, 85 % [1]. La principale cause de mortalité était l’oedème
céluléoplasmine, détermination
cérébral responsable d’une hypertension intracrânienne et
génétique du gène ATP7B, examen
ophtalmique à la lumière à fente au final une décérébration. L’oedème cérébral est la consé-
Hépatite auto-immune % Gammaglobuline > 20 g/L, quence du gonflement astrocytaire. Ce gonflement astrocytaire
présence d’anticorps antitissus est la conséquence de l’hyperammoniémie et de l’augmenta-
(FAN, antimuscles lisses, tion de la glutamine contenue dans les astrocytes. L’augmenta-
anti-LKM1), infiltration tion de la pression intracrânienne est aussi la conséquence
plasmocytaire à l’histologie
d’une dysrégulation du volume sanguin cérébral. L’absence de
Hépatite hypoxique % Importante des transaminases
régulation du débit sanguin cérébral pourrait être due à la
(ASAT > > ALAT), insuffisance
rénale souvent associée rapidité d’installation de désordre électrolytique. L’oedème
Coup de chaleur cérébral est aussi la conséquence d’une ischémie cérébrale
Intoxication au champignon ou une hypoxie cérébrale, souvent aggravée par un état de mal
Budd-Chiari aigu Thrombose des veines convulsif.
sus-hépatiques à l’échographie,
ascite. Congestion centrolobulaire Pronostic et critères de transplantation
à l’histologie
Le pronostic spontané des hépatites fulminantes est important
HELLP syndrome Thrombopénie, cytolyse,
hémolyse, CIVD, insuffisance à déterminer rapidement afin de différencier les patients qui
rénale. vont s’améliorer et donc guérir de leur hépatite de ceux qui
Stéatose gravidique CIVD vont inexorablement s’aggraver et donc devoir être trans-
Syndrome de Reye Cytolyse modérée planté. Ces facteurs pronostiques doivent être suffisamment
(< 10-15 normale), sensibles et spécifiques afin de ne pas porter l’indication de
bilirubine normale transplantation hépatique à un patient qui va guérir spontané-
Stéatose microvésiculaire à
ment. Inversement, si la transplantation est retardée, l’état du
l’histologie
patient risque de s’aggraver au détriment d’un moins bon
Infiltration néoplasique Pancytopénie, splénomégalie,
infiltration néoplasique à
résultat.
l’histologie De nombreux facteurs pronostiques ont été proposés (âge,
cause de l’hépatite, degré d’encéphalopathie hépatique à
(ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; CIVD : coagulation
intravasculaire disséminée ; FAN : facteurs antinucléaires ; Herpes simplex virus : HSV ;
l’admission, taux de prothrombine, facteur V, INR, créatinémie,
PCR : polymerase chain reaction ; anti-LKM : antimicrosome hépatique ;VHA : virus de lactate artériel, ammoniémie artérielle, phosphorémie...). Ces
l’hépatite A ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHE : virus de l’hépatite E).
principaux facteurs figurent dans le tableau II.
1292

tome 38 > n89 > septembre 2009

Hépatite fulminante et sub-fulminante : étiologie et traitement
Transplantation hépatique

Mise au point
Tableau II
Principaux facteurs pronostiques

Facteurs pronostiques Auteur (année) Référence

Critères actuels de transplantation
Critères de Clichy-Paul Brousse Bernuau et al. (1986) [19]
Confusion ou coma (encéphalopathie grade 3 et 4) et
facteur V < 30 % si âge > 30 ans ou
facteur V < 20% si âge < 30 ans
Critères du King’s College O’Grady et al. (1989) [27]
 Hépatite fulminante au paracétamol Bernal et al. (2002)
- pH < 7,3 ou
- lactate artériel > 3 (après remplissage vasculaire) ou
- créatinine > 300 mm/L plus INR > 6,5 plus encéphalopathie hépatique > grade 3
 Hépatite fulminante non liée au paracétamol
- INR > 7 ou au moins 3 des critères suivants :
- INR > 3.5
- bilirubine > 300 mm/L
- âge < 10 ans ou > 40 ans,
- délai ictère-encéphalopathie > 7 j

Autres critères pronostiques

Gc Globuline Schiodt et al. (1996) [28]
Ammoniémie artérielle Clemmensen et al. (1999) [13]
Phosphorémie Schmidt et al. (2002) [29]
Bilirubine et charge virale de l’hépatite virale A Rezende et al. (2003) [30]
Score APACHE II Larson et al. (2005) [31]
a-foetoprotéine Schmidt et al. (2005) [32]
Caspase Volkmann et al. (2008) [33]
Score de MELD Yantorno et al. (2007) [34]
Récepteurs CD163 soluble Moller et al. (2007) [35]

(APACHE : Acute physiology and chronic health evaluation ; INR : international normalized ratio ; MELD : model for end-stage liver disease).

Prise en charge des hépatites fulminantes
Complications et traitement non spécifique
des hépatites fulminantes
De nombreuses complications peuvent survenir au cours des
hépatites fulminantes. Elles se voient essentiellement, à un
stade avancé d’encéphalopathie hépatique (encéphalopathie 3
ou 4). À ceci, se surajoutent les conséquences directes de la
cause de l’hépatite sur les différents organes. L’objectif de la
réanimation est de pallier ces complications en attendant la
transplantation hépatique (figure 1).
L’oedème cérébral est la complication majeure des hépatites
fulminantes et représente la première cause de décès
(décérébration). Les principales hypothèses reliant cet
oedème à l’insuffisance hépatique sont l’accumulation de
glutamine dans les astrocytes situés dans le cortex cérébral
(la glutamine résulte de la détoxification de l’ammoniaque)
et l’existence d’un haut débit sanguin cérébral et une
mauvaise autorégulation du débit sanguin cérébral à la
réponse aux modifications de la pression artérielle sanguine
[13,14].
Le mannitol reste le traitement de première intention en cas de
survenue d’une poussée d’hypertension intracrânienne. Plus
récemment, l’indométacine, la phénytoïne (Di-HydanW, Dilan-
tinW) mais surtout l’hypothermie modérée provoquée (32-
33 8C) et l’administration de sérum salé hypertonique ont
montré leur efficacité dans la lutte contre l’oedème cérébral
[15,16]. Les supports hépatiques artificiels et bio-artificiels,
dans la prise en charge des hépatites fulminantes, ont certaine-
ment une place privilégiée. Le système de support hépatique
utilisant le principe de dialyse à l’albumine semble intéressant
dans cette indication.
1293

tome 38 > n89 > septembre 2009

 P Ichaï, F Saliba
Figure 1
Complications des hépatites fulminantes
L’atteinte rénale est également fréquente au cours des hépa-
tites et son origine est multifactorielle [17]. Il peut s’agir d’une
nécrose tubulaire aiguë, d’une néphrotoxicité médicamenteuse
(intoxication au paracétamol) et/ou un syndrome hépatorénal.
Le plus souvent, le pronostic est favorable est l’insuffisance
rénale est souvent réversible après guérison ou transplantation
hépatique.
Une autre complication fréquente est l’infection (bactériémie,
septicémie, pneumopathie, infection urinaire, abcès cérébraux).
Les infections bactériennes (80 %) sont plus fréquentes que les
infections fongiques, et concernent les Gram-positifs (durant les
15 premiers jours essentiellement) ainsi que les Gram-négatifs.
La présence d’une infection ou d’un systemic inflammatory
response syndrome (SIRS) a été incriminée dans la progression
de l’encéphalopathie hépatique [18].
En cas de dysfonctionnement hépatique, la capacité de régula-
tion du glucose est déficiente et peut être responsable d’hy-
poglycémie. Ce défaut d’utilisation du glucose périphérique
est la conséquence « d’une insuline résistance ». Ainsi, le
risque d’hypoglycémie doit être prévenu par l’apport systéma-
tique de glucose (200 g par 24 h) avec un contrôle régulier et
rapproché de la glycémie. D’autres troubles électrolytiques
peuvent se rencontrer en cas d’insuffisance hépatique
1294
sévère : hypophosphorémie, hypomagnésémie, hyponatrémie,
hypokaliémie, hypocalcémie, devant être corrigés.
Les autres complications sont pulmonaires (oedème pulmo-
naire, syndrome de détresse respiratoire), cardiovasculaires
(troubles du rythme, instabilité hémodynamique), coagulo-
pathie (coagulation intravasculaire disséminée).
Toutes ces complications peuvent rendre plus difficile la trans-
plantation hépatique, voire la contre-indiquer.
Traitements spécifiques
Une des raisons de déterminer rapidement la cause de l’hépa-
tite est de débuter précocement un traitement spécifique
pouvant inverser l’évolution naturelle de la maladie. Ces traite-
ments sont souvent peu efficaces lorsqu’ils sont débutés à un
stade tardif de la maladie, c’est-à-dire lorsqu’il existe une
insuffisance hépatique sévère et une encéphalopathie hépa-
tique. Les principaux traitements spécifiques, en fonction de
l’étiologie, figurent dans le tableau III.
Cas particulier de la N-acétylcystéine
La N-acétylcystéine (NAC) est l’antidote des intoxications au
paracétamol. Elle doit être débutée le plus précocement pos-
sible après l’intoxication. Cependant, elle garde son efficacité
tome 38 > n89 > septembre 2009
Hépatite fulminante et sub-fulminante : étiologie et traitement
Transplantation hépatique

Mise au point
Tableau III
Traitement spécifique et non spécifique des hépatites aiguës et fulminantes

Causes de l’hépatite Traitement Références

Paracétamol N-acétylcystéine : 150 mg/kg en intraveineux en 30-45 min dans 250 cc de G5 %, puis 50 mg/kg en [36]
4 heures dans 500 cc de G5 %, puis 100 mg/kg dans 1 L de G5 % en 16 heures. Dernière dose
renouvelée toutes les 24 heures jusqu’à amélioration de la fonction hépatique
Virus B Pas d’indication d’un traitement antiviral en cas de primo-infection virale B [37]
W
Efficacité rapportée en cas de réactivation virale B : lamivudine (Zeffix ) 100 mg/j, antiviraux de
W W
2e génération : entécavir (Baraclude ), ténofovir (Viread )
Herpes Varicelle-Zona Aciclovir : 10 mg/kg  3 par jour, IV. [38]
Peut-être efficace si débuter très précocement (absence d’insuffisance hépatique sévère ou
d’encéphalopathie). Sinon, peu efficace...
Auto-immune Si insuffisance hépatique modérée : [39]
prednisolone 1 mg/kg/j. Efficacité rapportée.
Si insuffisance hépatique sévère, présence d’une encéphalopathie hépatique : efficacité controversée
Hypoxique Oxygénothérapie, [40]
Maintien d’un bon état hémodynamique, inotropes (dobutamine, adrénaline, noradrénaline)
Correction de trouble du rythme
Leptospirose Traitement antibiotique : amoxicilline, céphalosporine ou cycline. [41]
Vaccination ciblée (égoutiers, éboueurs)
Maladie de Wilson aiguë Pas de traitement efficace au stade fulminant [42]
Si forme peu sévère ou modérément sévère :
W
D-pénicillamine (Trolovol )
Affection néoplasique Chimiothérapie d’urgence (fonction de la nature histologique du cancer). [43]

même si ce délai est retardé. Le paracétamol, à dose théra-
peutique et dans certaines conditions (dénutrition, jeune,
absorption d’alcool) peut également être responsable de la
survenue d’une hépatite. Le motif de prescription est le plus
souvent des douleurs chroniques (douleurs dentaires, douleurs
rachidiennes. . .). Par ailleurs, le paracétamol a été décrit
comme facteur aggravant d’hépatite dont la cause est autre
que le paracétamol, même à dose minime. L’interrogatoire est
donc primordial. Dans ces deux cas, la NAC doit être adminis-
trée.
Transplantation hépatique
La transplantation hépatique orthotopique est le traitement de
référence des hépatites fulminantes [4,19,20]. La survie après
transplantation hépatique varie entre 50 et 75 % en fonction
des séries. À partir des données du Registre européen de
transplantation hépatique (ELTR), la survie à 1 an et 5 ans
après transplantation est respectivement de 69 % et 63 % [21].
Les résultats sont moins bons que ceux des patients trans-
plantés pour maladie chronique du foie (83 % et 72 %
respectivement à 1 an et 5 ans). Ceci s’explique en grande
partie par la gravité de l’état clinique des patients avant
transplantation et aux différentes complications pouvant sur-
venir même après transplantation (en particulier l’oedème
cérébral et le sepsis). En effet, la présence de troubles neuro-
logiques graves au moment de la transplantation hépatique
(coma profond avec ou sans signes d’hypertension intracrâni-
enne), d’une insuffisance rénale nécessitant une hémodiafil-
tration ou non, et/ou la nécessité d’une ventilation mécanique
expliquent certainement ces moins bons résultats et que cette
mortalité surviennent essentiellement durant les trois premiers
mois après transplantation.
Place des supports hépatiques
Parmi les foies bio-artificiels, deux systèmes utilisant soit des
cellules animales (hépatocytes porcins), soit des cellules
humaines (hépatome C3A) se sont développées dans le
monde [22]. La société Circe-Biomedical a développé un
dispositif (HepatAssistW 2000 System) qui consiste en un
bioréacteur constitué de fibres creuses contenant des hépa-
tocytes de porc, deux colonnes de charbons actifs, un oxy-
génateur à membrane et une pompe. Ce matériel est utilisé en
association avec un appareil de plasmaphérèse (circuit sang). Il
est le plus étudié en clinique humaine. Il a fait l’objet d’une
étude de phase I réalisée dans notre centre qui a montré un
effet bénéfique sur l’encéphalopathie et une bonne tolérance
du système dans le traitement des hépatites fulminantes dans
l’attente d’une transplantation hépatique [23]. Une étude
1295

tome 38 > n89 > septembre 2009

 P Ichaï, F Saliba
internationale multicentrique randomisée de phase III a évalué
chez 171 patients, l’efficacité du foie bioartificiel (BAL) dans le
traitement des hépatites fulminantes et des non fonctionne-
ments primaires du greffon après transplantation hépatique,
suivi ou non d’une transplantation hépatique [24]. La survie à
30 jours était de 71 % dans le groupe BAL et 62 % dans le
groupe contrôle (p = 0,26). La survie était significativement
meilleure dans le groupe de patients atteints d’hépatite ful-
minante d’étiologie connue (virale et médicamenteuse) et
traités par le BAL. Les systèmes SYBIOLW (Synthetic Bio Liver)
de la société Xenogenics et ELADW (Extracorporeal Liver Assist
Device) de la société VitaGen sont des procédés d’épuration
cellulaire similaires à celui de Circe-Biomedical, mais utilisent
des hépatocytes d’origine humaine fixés sur un dialyseur à
fibres creuses. Ils sont en cours de développement. Enfin, avec
ces systèmes biologiques de suppléance, la fonction de
synthèse hépatocytaire attendue est restée malheureusement
dérisoire et complètement insuffisante.
Parmi les foies artificiels, le système de dialyse hépatique à
l’albumine MARSW est actuellement le plus développé. Le
système MARSW permet non seulement d’épurer des sub-
stances hydrosolubles comme la dialyse conventionnelle mais
aussi des substances ou toxines liées à l’albumine (figure 2).
Au cours de l’hépatite fulminante, il a été rapporté dans de
nombreuses études non contrôlées, permet une amélioration
de l’encéphalopathie hépatique, de l’ammoniémie, de la
perfusion cérébrale et pour certains une amélioration de la
fonction hépatique permettant d’éviter la transplantation
[25]. Récemment, l’étude FULMAR avait pour objectif
d’évaluer le système MARSW dans cette population [26].
Il s’agit d’une étude prospective, contrôlée, randomisée
Figure 2
Le système MARSW relié à une machine de dialyse
conventionnelle
W
À noter la membrane principale PrisMARS et les deux colonnes (une résine
échangeuse d’anions et une colonne de charbon).
1296
multicentrique (16 centres) française. Les patients atteints
d’une hépatite fulminante ou sub-fulminante étaient rando-
misés, dès qu’ils avaient les critères d’indications à la trans-
plantation hépatique (critères de Clichy ou du King’s College)
soit dans un bras conventionnel (CONV) ou un traitement par le
MARSW combiné au traitement CONV dans l’attente d’un
greffon. Les patients étaient stratifiés selon l’étiologie liée
ou non au paracétamol. Le traitement par le MARSW devait
débuter dans les 12 heures suivant la randomisation. Des
séances de 8 heures devaient être réalisées jusqu’à la dis-
ponibilité d’un greffon hépatique. Le critère principal était la
survie des patients à 6 mois, avec en cocritère la survie sans
transplantation à 6 mois.
D’août 2004 à décembre 2007, 110 patients ont été rando-
misés, 8 ont été exclus pour violation majeure du protocole.
Cent deux patients (49 CONV, 53 MARSW ; 57 % femmes) avec
une moyenne d’âge de 40,4  13 ans, ont été inclus dans
l’analyse en intention de traiter (ITT). La cause principale de
l’hépatite fulminante (HF) était une intoxication au paracéta-
mol (38 %, 19 CONV, 20 MARSW). À l’inclusion, 32 patients
étaient sous ventilation mécanique (13 CONV, 19 MARSW), le
stade de l’encéphalopathie et les valeurs moyennes des ala-
nine aminotransférase (ALAT), bilirubine totale, INR, facteur V,
et de la créatinine n’étaient pas significativement différents
entre les 2 groupes. Il y avait une amélioration mais non
significative de la survie à 6 mois dans le groupe MARSW à
la fois dans l’analyse en ITT (84,9 % versus 75,5 %) et per
protocole (82,1 % versus 75,5 %), et particulièrement dans le
groupe d’HF due au paracétamol (85 % versus 68,5 %). Au
total, 66/102 patients ont été transplantés avec un délai
médian randomisation-transplantation de 16 heures Le taux
de survie à 6 mois sans transplantation (ITT : 71,4 % versus
59,1 %) était supérieur dans le groupe MARSW comparé au
groupe conventionnel sans atteindre le degré de significativité.
La survie sans transplantation était significativement meilleure
(p = 0,0004) quand on compare les patients qui ont
eu  3 séances (57,1 %) aux patients qui ont de 0 à 2 séances
(7,7 %). Les effets secondaires indésirables graves analysés par
un comité scientifique indépendant étaient comparables.
Au total, l’amélioration de la survie sans transplantation, sig-
nificativement meilleure chez ceux qui ont pu recevoir au moins
3 séances, la tendance à une amélioration de la survie des
patients atteints d’une hépatite fulminante due au paracétamol
ainsi que la bonne tolérance du système place ce système
comme une alternative. D’autres études évaluant le MARSW
dans le traitement des hépatites dues au paracétamol et ceux
qui ont une contre-indication à la transplantation s’avèrent
nécessaires.
Conclusion
La transplantation hépatique a révolutionné le pronostic des
hépatites fulminantes. Grâce à elle, la survie est passée de
tome 38 > n89 > septembre 2009
Hépatite fulminante et sub-fulminante : étiologie et traitement
10-20 % (sans transplantation, toutes étiologies confondues), à
75-80 % à 1 an et 70 % à 5 ans. Le pronostic est essentielle-
ment fixé par l’état neurologique (et en particulier par l’oedème
cérébral), mais aussi, très rapidement par l’atteinte d’autres
organes (comme le rein, le poumon, le système cardiovascu-
laire). La prise en charge de ces patients ne se conçoit que
dans des centres spécialisés, ayant accès à la transplantation
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lyse à l’albumine, monitorage de la pression intracrânienne et
de la perfusion cérébrale. . .) et ceux, dès les premières mani-
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