STP : Suivi thérapeutique

pharmacologique des médicaments

Les Antiépileptiques

CES-Pharmacologie
06 Juillet 2023
 Suivi thérapeutique des antiépileptiques
Epilepsie : Principaux faits

- L’épilepsie est une affection neurologique non transmissible dont on peut

souffrir à n’importe quel âge.

- Dans le monde, environ 50 millions de personnes en sont atteintes, ce qui en

fait l’une des affections neurologiques les plus fréquentes.

- Selon les estimations, 70 % des personnes épileptiques pourraient ne pas avoir

de crises si leur état était correctement diagnostiqué et traité.

- Près des trois quarts des personnes épileptiques dans les pays à revenu faible
ou intermédiaire ne bénéficient pas du traitement dont elles ont besoin.

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 Suivi thérapeutique des antiépileptiques
Les médicaments antiépileptiques

Ce sont des médicaments symptomatiques,

capables de diminuer ou de supprimer la
fréquence ou la sévérité des crises d’épilepsie
chez l’homme. Étant donné la très grande
hétérogénéité de ces produits, deux
classifications permettent de distinguer deux
catégories d’antiépileptiques (AE)

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 Suivi thérapeutique des antiépileptiques

Classification 1: (selon le mode d’action)

AE bloquant les canaux ioniques voltages-dépendants

Bloquant les canaux sodiques

Bloquant les canaux calciques

AE interférant avec la neurotransmission

❑ Sur le système GABAergique (inhibiteur)

Agissant sur le récepteur-canal GABA-A Agissant sur le métabolisme du GABA

❑ Sur le système glutamatergique (excitateur)

Inhibant la libération de l’acide glutamique Bloquant les récepteurs de l’acide
glutamique

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Classification 2 :

Les anciennes molécules

❑ Les AE majeurs
Ils sont efficaces en monothérapie: le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et
le valproate de sodium.
❑ Les AE mineurs
Les benzodiazépines, éthosuximide, les corticoïdes, primidone

Les antiépileptiques de nouvelle génération

❑ Molécules obtenues par modification des structures chimiques
(oxcarbazépine, fosphénytoïne etc...)
❑ Molécules issues des connaissances approfondies des systèmes GABAergique
(vigabatrin, gabapentine, tiagabine, stripentol) et glutamatergique (lamotrigine,
topiramate)

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Suivi thérapeutique des antiépileptiques

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 Principes de base du Suivi thérapeutique des antiépileptiques

Objectif = Ajuster le traitement à la dose qui permet de

contrôler de façon optimale la survenue des crises épileptiques
avec le moins d’effets indésirables possible.

→ Optimiser le rapport bénéfice-risque

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 Principes de base du Suivi thérapeutique des antiépileptiques
Intervalle de référence Vs intervalle thérapeutique

L'intervalle de référence = Il couvre une gamme de

concentrations avec une limite inférieure en dessous de laquelle
une réponse thérapeutique est relativement peu probable, et une
limite supérieure au-dessus de laquelle une toxicité est
relativement probable.
Etabli à partir des données de population dérivées des
résultats du STP ou d'essais cliniques de médicaments.

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 Principes de base du Suivi thérapeutique des antiépileptiques
Suivi thérapeutique des antiépileptiques
Intervalle de référence Vs intervalle thérapeutique

En raison des variations interindividuelles relatives au type

d'épilepsie et à la gravité des crises, la concentration efficace
de médicaments AE peut varier considérablement d'un patient
à l'autre.
[Cc]> limite haute de
l’intervalle

[Cc]< limite basse de

Bénéfice thérapeutique l’intervalle

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 Principes de base du Suivi thérapeutique des antiépileptiques

- Le STP est un outil de monitorage utilisé « quasi » systématiquement en cas de

traitement antiépileptique.

➢ [AE] mieux corrélées aux effets cliniques que la dose.

➢ MAE → variabilité pharmacocinétique → variation importante des doses.
➢ Les critères cliniques, seuls sont insuffisants pour détecter une toxicité.
➢ AUCUN marqueur biologique permettant d’évaluer l’efficacité ou la toxicité des
médicaments AE ( Ex de l’INR pour les AVK)

➢ L’évaluation de la réponse thérapeutique uniquement sur des critères cliniques

est difficile car les médicaments AE sont le plus souvent destinés à prévenir les
crises épileptiques qui surviennent de façon irrégulière.

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Indications du suivi thérapeutique des antiépileptiques

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Indications du suivi thérapeutique des antiépileptiques

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 Indications du suivi thérapeutique des antiépileptiques
1) Initiation d’un traitement antiépileptique

- La détermination de la concentration plasmatique du MAE à un moment où le

patient est équilibré (Contrôle optimal des crises + des effets indésirables
minimes et tolérés)
Un point de repère utile pour l'évaluation de son efficacité.
Notion de "concentration thérapeutique individuelle" :
- Ne repose pas sur des "fourchettes de référence" fixes
- Peut être appliquée à tous les MAE
Afin d'établir la concentration thérapeutique d'un individu, deux déterminations
distinctes doivent être effectuées à 2 ou 4 mois d'intervalle afin d'estimer l'étendue
de toute variabilité.

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2) Crises non contrôlées

le STP est utile pour identifier les causes potentielles d'échec thérapeutique :

- Une mauvaise observance (typiquement caractérisée par des concentrations

plasmatiques variables qui augmentent après une prise supervisée du médicament)

- Une mauvaise absorption du médicament

- Un métabolisme rapide

- Des interactions médicamenteuses (typiquement caractérisées par de faibles

concentrations plasmatiques des MAE).

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3) Suspicion de toxicité

- Les MAE : dépresseurs du système nerveux central.

Les effets indésirables (Fatigue, irritabilité, sédation , confusion …) qui en
découlent sont très nombreux et sont souvent à l’origine de l’indication du dosage
de l’antiépileptique.

En cas de suspicion de surdosage aigu :

- STP essentiel pour le diagnostic initial et pour le rétablissement opportun du
régime médicamenteux

La surveillance des MAE est particulièrement précieuse chez les patients dont
l'état clinique est difficile à évaluer.
Exemple: les jeunes enfants /les sujets présentant un handicap mental et/ou
physique associé.

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 Suivi thérapeutique des antiépileptiques
4) Population pédiatrique

L'âge influence la pharmacocinétique et la clairance plasmatique des MAE.

Dose pédiatrique 2 à 3 fois supérieure à celle nécessaire pour atteindre la même
concentration plasmatique de médicament chez un adulte.

- Les doses efficaces chez les enfants sont moins prévisibles que chez les adultes et
changent constamment → STP particulièrement utile pour la prise en charge optimale
de ce groupe de patients.

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5) Femme enceinte

-Effets tératogènes bien documentés des AE , prescrits pendant la grossesse afin de

maintenir le contrôle des crises et de ne pas compromettre le déroulement de la
grossesse.

Le traitement de l'épilepsie chez les femmes enceintes nécessite un suivi régulier de

leurs MAE avant, pendant et après la grossesse, y compris la mesure des
concentrations des MAE dans le lait maternel en cas d'allaitement.

La grossesse : Les modifications physiologiques / pharmacocinétiques des AE d’où la

nécessité d’adapter les doses.

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 Suivi thérapeutique des antiépileptiques
6) Personnes âgées

- Variations inter- et intra-individuelles dans les changements pharmacocinétiques

qui se produisent avec l'âge → différences dans la relation entre la dose de
médicament et la concentration plasmatique.

- Notion de "concentration thérapeutique individuelle" est importante !

- Le STP des MAE chez les personnes âgées est particulièrement utile pour
identifier une observance non optimale (un sous-dosage, un surdosage, des doses
manquées ou des doses de rattrapage) qui est fréquente chez les patients âgés et qui
affecte les concentrations plasmatiques du médicament et potentiellement la
réponse clinique.

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7) Patients avec comorbidités

Comorbidités
Pharmacocinétique - IH
- IR
- Infections
Les différentes phases - Les brûlures
ADME - AVC
- Diminution
Liaison aux protéines
cardiaque

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8) Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

- Epilepsie réfractaire à la monothérapie→ Recours très fréquent à la bithérapie voire

polythérapie.
- Epilepsie : affection chronique, prise de traitement souvent au long cours voire à vie
et les patients se voient prescrire d’autres médicaments pour traiter leurs comorbidités.

→ Risque d’interactions médicamenteuses pharmaceutiques élevé avec des variations

(augmentation ou diminution) souvent significatives des concentrations plasmatiques.

- En cas de surdosage / sous dosage, le STP des AE → peut orienter vers le

médicament en cause afin de procéder à une adaptation du traitement (en terme de
dose ou de fréquence).

- Il est conseillé d’effectuer le dosage du traitement AE avant tout ajout d’un autre
médicament.

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9) Changement de forme galénique ou de spécialité

MAE : disponibles sous une variété de formulations galéniques (comprimés,

gélules, sirop, forme injectable, forme à libération immédiate ou prolongée…)
→ Ces formes ne sont pas toujours interchangeables !!

Les Bonnes pratiques :

→ Déterminer les concentrations du médicament AE, avant et après un

changement de formulation → Identifier les différences de biodisponibilité à
l’origine des changements de concentrations à l'état d'équilibre et du changement
de l'état clinique du patient.

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Carbamazépine

Pharmacolo Plasma
Monitoring
gically reference
Time to Plasma useful of:
active range
steady- protein ½ vie
metabolites
state binding (h) Plasma
that also mg/
(days) (%)l µmol/L Saliva free
need L
monitoring fraction
Carbamazepine 2-4 75 8-20 4-12 17-51 Yes Yes
Carbamazepine

(Tegretol®) -epoxide k

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Clonazépam

Pharmacol
ogically Plasma reference
Time to Plasma Half- life Monitoring useful of:
active range a
steady- protein
metabolites
state binding
that also Plasma
(days) (%)l
(h) need mg/L µmol/L Saliva free
monitoring fraction
Clonazepam 3-10 90 17-56 0.02-0.07 0.06-0.22 No No

(Rivotril®)

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Lamotrigine

Time to Plasma reference

Half- life Monitoring useful of:
steady-state Pharmacologi range
Plasma
cally active
protein
metabolites
binding Plasma
that also need
(days) (%) (h) mg/L µmol/L Saliva free
monitoring
fraction

Lamotrigine 3-8 66 15-35 2.5-15 10-59 Yes Yes

(Lamictal®)

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Lévétiracétam

Pharmacolo
Time to gically Plasma reference
Plasma Half- life Monitoring useful of:
steady-state active range
protein
metabolites
binding Plasma
that also
(days) (%)l (h) mg/L µmol/L Saliva free
need
monitoring fraction
Levetiracetam 1-2 3 6-8 12-46 70-270 Yes No

(Keppra®)

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Phénobarbital

Time to Pharmacolo
gically Plasma reference
steady- Plasma Half- life Monitoring useful of:
active range
state protein
metabolites
binding Plasma
that also
(days) (%) (h) mg/L µmol/L Saliva free
need
monitoring fraction
Phenobarbital 15-30 48 70-140 10-40 43-172 Yes Yes

(Gardénal®)

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Phénytoïne

Time to Plasma reference

Half- life Pharmacologica Monitoring useful of:
steady-state Plasma range
lly active
protein
metabolites that
binding
also need
(%)
monitoring
Plasma free
(days) (h) mg/L µmol/L Saliva
fraction

Phénytoine 6-21 92 30-100 10-20 40-79 Yes Yes

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Phénytoïne

- La phénytoïne est caractérisée par

une cinétique non linéaire .
- Système enzymatique saturable
- La demi-vie augmente avec la dose
Une petite augmentation de la
dose induit une augmentation plus
importante des taux

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Acide valproïque

Time to Pharmacol
ogically Plasma reference
steady- Plasma Half- life Monitoring useful of:
active range
state protein
metabolites
binding Plasma
that also
(days) (%) (h) mg/L µmol/L Saliva free
need
monitoring fraction
Valproic acid 2-4 74-93 12-16 50-100 346-693 No Yes

(Dépakine®)

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