Biodisponibilité - Bioéquivalence

Dr Imène LIMAYEM BLOUZA

Pr Pharmacie Galénique

13 Juin 2023
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

2
 Biodisponibilité?
Définition

Définition européenne En pratique

• La biodisponibilité qualifie la • La biodisponibilité doit être

vitesse et l’intensité à
laquelle la substance active
ou l’entité thérapeutique est
absorbée à partir d’une forme
pharmaceutique et devient
disponible au niveau du site
d’action.
identifiée comme la vitesse et
l’intensité à laquelle le
principe actif ou l’entité
thérapeutique est délivrée à
partir d’une forme
pharmaceutique dans la
circulation générale
3
 Définition
• Depuis 1972, la définition de la biodisponibilité est la suivante
(OMS, FDA) :
"La biodisponibilité représente la fraction du principe actif
administré qui atteint la circulation générale et la vitesse avec
laquelle elle l'atteint".

4
 Mesure de la biodisponibilité

• Il y a donc un aspect quantitatif, c'est la fraction effectivement résorbée, c'est-à-

dire le coefficient de résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (AUC) des
concentrations/temps

• et un aspect cinétique, représenté par la vitesse de résorption, caractérisé par Tmax

et Cmax

Quantité AUC
Vitesse Tmax et Cmax

5
 Objectif
Corrélation entre activité pharmacologique et taux sanguins.

Exemple idéal
• Seuil thérapeutique Cmax
rapidement dépassé,
• Limite supérieure jamais
atteinte ,
• Maintien dans l’intervalle
thérapeutique suffisamment T max
long.

6
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

7
• Biodisponibilité absolue et relative
La biodisponibilité d'un médicament administré par voie IV est totale et immédiate.

F, fraction du P.A., disponible par l'organisme après administration par voie IV est donc
égale à 1 par définition.

La biodisponibilité d'un médicament administré par une voie différente que la voie
intravasculaire peut être comparée :
- soit à la voie IV, on parle alors de biodisponibilité absolue.
- soit à une voie différente que la voie IV, on parle alors de biodisponibilité relative.
8
 Biodisponibilité absolue
➔La biodisponibilité absolue
se calcule par rapport à une voie de référence
(théoriquement : intra-artérielle)

➔Voie intra-artérielle exceptionnellement utilisée en

pratique clinique.

➔La voie IV est utilisée, comme voie de référence.

Rq : Cette démarche ignore l’éventuel effet de premier

passage pulmonaire, tissulaire et sanguin

9
• La biodisponibilité absolue : est destinée à évaluer
l’intérêt d’une voie d’administration par rapport à la
voie IV, considérée comme la référence.

10
• Elle permet d’apprécier la fraction F de PA absorbée
après administration par voie extravasculaire par
rapport à la voie IV.

AUC extravasculaire
F= --------------------------------
AUC Intraveineuse
11
12
• Dans le cas où l’administration d’une même dose est impossible ➔
correction de la formule

AUC extra-V
-----------------------
Dose extra-V AUC extra-V * Dose IV
F = --------------------- F= ---------------------
AUC IV AUC IV * Dose extra-V
----------------------
Dose IV

13
L’estimation de la biodisponibilité absolue peut se faire à partir des
données urinaires

Ae ∞ extra-V * Dose IV
F= ------------------------------------
Ae ∞ IV * Dose extra-IV

Méthode non recommandée car la fraction de la dose éliminée

dans les urines peut varier dans le temps et entre les individus en
raison de la variation du pH, du débit urinaire et éventuellement
de l’élimination extra-rénale. 14
• La biodisponibilité absolue d’une substance
médicamenteuse est conditionnée par deux facteurs:
• La quantité résorbée (et donc la dose administrée)
• Effet de premier passage (élimination pré-systémique)

15
 Résorption

« Processus par lequel le composé passe de son lieu

d’application dans la circulation générale »
La détermination du coefficient de Résorption est facilitée par
l’utilisation des molécules marquées (radioactives)

16
 Effet de premier passage

• « Perte de médicament par métabolisme avant son arrivée

dans la circulation générale, dès son premier contact avec
l’organe responsable de la biotransformation (intestinal,
hépatique, pulmonaire,…)»

17
La biodisponibilité absolue d’une substance médicamenteuse est conditionnée
par deux facteurs :

- Résorption (f indique la fraction résorbée; 0<f<1).

- Effets de 1er passage conduisant à une perte de médicament par

métabolisme (F’= 1-E = fraction échappant au métabolisme).

F=fxF’

18
 Soit un médicament A
f=0.9 ; 90% de la dose administrée est résorbée
f’=0.4 ; 40% de la quantité résorbée échappe au métabolisme

f = 0.9 f ’ = 0.4

F=fxf’ 100%
90% 36%

F = 0.9 x 0.4 = 36%

36%
19

36% de la dose orale administrée atteignent la circulation générale

 Soit un médicament B
f=0.4 ; 40% de la dose administrée est résorbée
f’=0.9 ; 90% de la quantité résorbée échappe au métabolisme

f = 0.4 f ’ = 0.9

F=fxf’ 100%
40% 36%

F = 0.4 x 0.9 = 36%

36%
20

36% de la dose orale administrée atteignent la circulation générale

Ces deux exemples montrent :

• Que seules 36% d’une dose orale atteignent la circulation générale ➔ la

dose contenue dans les comprimés ne reflète pas la dose biodisponible

• une valeur identique de la biodisponibilité absolue peut avoir une origine

totalement différente selon l’importance de l’un ou l’autre des
paramètres mis en jeu.

21
Rq : Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise
Biodisponibilité et faible efficacité.

Si mauvaise biodisponibilité due à un captage

hépatique au 1er passage :

Il est possible que ce captage aboutisse à la

transformation du médicament en métabolite
pharmacologiquement actif.

22
 Exemple :

• Propranolol important métabolisme hépatique :

Métabolite actif : 4-hydroxypropranolol, métabolite
doté de propriétés bêta-bloquantes

• Les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une

biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’ils ne sont
pas retrouvés dans la circulation générale : ils sont
rapidement transformés en molécules responsables de
l’activité
23
• Une faible biodisponibilité ne serait pas gênante en soi si elle
était constante pour un même individu et entre les individus.
Ceci n’est pas le cas dans la réalité.

24
II - Biodisponibilité relative

25
 Biodisponibilité relative

Il s’agit de comparer, le plus souvent, une forme galénique

quelconque d’une substance médicamenteuse à une forme de
référence dont la forme galénique est identique ou différente.

26
• La biodisponibilité relative est obtenue par la
formule suivante :

AUC forme à étudier

F = --------------------------------
AUC d’un Princeps

Notion de Générique 27
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

28
 Objectifs des études de biodisponibilité

• La biodisponibilité est un moyen de rationalisation du développement d’un

médicament:
• PA nouveau
• Suite à des modifications (physico-chimiques du PA, formulation, technologie…)

29
 Objectifs des études de biodisponibilité

1. Mise au point d’un nouveau médicament

2. Mise au point d’une nouvelle forme pharmaceutique
3. Extension de gamme : Nouveau dosage
4. Etude de l’influence des facteurs physiopathologiques (âge, sexe, IR, IH…)
5. Modification de la formule excipiendaire du médicament (variation post AMM)
6. Etude d’interaction médicamenteuse
7. Générique/Biosimilaires : étude de bioéquivalence
30
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

31
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 32
 Facteurs relatifs au principe actif : propriétés
physico-chimiques

• Solubilité
• Granulométrie
• Polymorphisme

33
34
35
 Propriétés physico-chimiques

• L’étape de dissolution dépend de :

• Solubilité Formule de Noyes et Withney:
• Vitesse de dissolution dC/dt = k S (Cs – Ct)

• Solubilité
• Influence des modifications du pH
• Influence des modifications de l’état chimique (sels, esters)
• Influence des modifications de l’état physique (état cristallin , amorphe et polymorphisme)
36
 Influence de la granulométrie
• Cas de la griséofulvine : absorption améliorée en diminuant la taille des
particules.
• Une dose de 250 mg de griséofulvine ultramicronisée donne des taux
plasmatiques supérieurs à une dose de 500 mg micronisée.

• Il existe une taille optimale à ne pas dépasser afin d’éviter :

•Les difficultés de mouillabilité des substances.
•La dégradation dans l’estomac des substances fragiles.
•L’amertume de certains principes actifs et les effets toxiques.
37
Influence de la granulométrie : cas de la
phénacétine

38
Influence de la granulométrie : cas de la
Digoxine

39
 Polymorphisme

• Sulfamides : 40 % présentent le phénomène de polymorphisme

• Stéroïdes : 67 %
• Barbituriques : 63 %
• Palmitate de chloramphénicol : 3 formes cristallines et 1 amorphe
Taux sanguins différents

40
Polymorphisme

41
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 42
Forme galénique

43
 Voie d’administration

• Selon la voie d’administration :

• Le volume influence les vitesses de libération et de dissolution
• Les propriétés physico-chimiques influencent la stabilité du PA
• Présence ou absence d’une barrière biologique : type de transport
• La durée de séjour du médicament peut être variable

44
 Voie d’administration

• La trinitrine n’a pas d’effet thérapeutique si elle est administrée par voie
orale en raison d’une forte liposolubilité favorisant un effet de premier
passage hépatique élevé.

Administrations par voie sublinguale ou par voie transcutanée qui

donnent accès directement à la circulation systémique.

45
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 46
 Excipients

Toute substance autre Servent à faire parvenir le principe actif dans

que le principe actif l’organisme à l’endroit où il doit agir.
présente dans un Ils ont un rôle dans l’absorption et la stabilité du
médicament. médicament. Ils permettent ainsi une dissolution
correcte.
Il n'a aucune activité
pharmacologique Ils conditionnent son aspect, sa couleur et son goût
recherchée.
 Véhicules et adjuvants
• Propriétés
• Solubilité Hydrophobicité Viscosité
(agents lubrifiants)

• Méthode d’incorporation
• Cas de l’agent désintégrant dans la forme comprimé

• Quantité de l’excipient
• Proportion : SA/Excipient 48
• Les excipients peuvent affecter la biodisponibilité de la SA par la
modulation de divers paramètres :

✓ Le transit gastro-intestinal ( le sorbitol, le mannitol),

✓ La solubilité (les co-solvants) et la perméabilité du PA,
✓ Interaction avec le PA ou les transporteurs membranaires;
• En 1967, la modification des comprimés de phénytoïne en remplaçant
l’excipient (le sulfate de Ca 2+ par le lactose) a entraîné des
conséquences désastreuses (intoxication grave de plusieurs personnes).
Des expertises cinétiques avaient conclu que le lactose avait permis une
trop grande absorption de la diphénylhydantoïne.
Influence des excipients sur la biodisponibilité de la phénytoïne

51
Influence de la quantité de désintégrant sur la biodisponibilité du
tolbutamide

52
Influence des liants sur la vitesse de dissolution
du phénobarbital à partir des comprimés

53
Influence du laurylsulfate de Na sur la biodisponibilité de la griséofulvine

54
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 55
 Procédé de fabrication

• Mode de fabrication de la forme pharmaceutique

• Fabrication des comprimés
• Mode de compression (directe, après granulation sèche, après granulation humide)
• Fabrication des gélules
• Mode de remplissage (par arasage, par bourrage)

56
 Procédé de fabrication
• Mode de fabrication de la forme pharmaceutique
• Taux sanguins en rifampicine (µg/ml) après administration de gélules dosées à 300 mg

Nombre de 2h 4h Procédé de
volontaires remplissage
10 Exp n°1 1.67 1.00 Arasage
Exp n°2 2.45 2.05 Arasage
10 5.31 3.50 Rembourrage
10 5.51 3.65 Capsules faites à la
main, sans
57
excipients
 Influence des conditions de conservation
• Les formes pharmaceutiques présentent parfois au cours du stockage des
changements de certaines de leurs propriétés

Temps de Vitesse de Dureté

désagrégation dissolution

•Ces modifications sont variables d’un produit à un autre : Risque

d’apparition d’inéquivalence thérapeutique
•C’est notamment le cas des suppositoires qui sont sensibles à la
température de conservation
58
L’influence des procédés de fabrication sur la biodisponibilité
de la Digoxine : origine des comprimés

59
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 60
• Age (nouveaux nés, personnes âgées)

• Position du corps

• Activité physique

• Enzymes du tube digestif (exemple : les estérases)

• L’acidité → effet pH : augmentation ou diminution de l’absorption

61
Influence de la position et de la posture des patients sur la
biodisponibilité de certains PA

62
 Etats pathologiques
• Maladie ulcéreuse : modification de la barrière stomacale à cause de la
dégradation des phospholipides.

• Achlorhydrie au niveau de l’estomac

• Diarrhée chronique

• Pathologie hépatique
63
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 64
Modifiant le pH (les antiacides, les IPP…)

65
Accélération de la vidange gastrique

66
• Diminution du premier passage hépatique
• Inhibition enzymatique par le gemfibrozil (hypolipémiant)

67
 Facteurs influençant la biodisponibilité
1. Facteurs relatifs au principe actif : propriétés physico-chimiques

2. Facteurs relatifs à la forme galénique et voie d’administration

3. Facteurs relatifs à la formulation : véhicules primaires et secondaires

4. Facteurs liés aux conditions de fabrication

5. Facteurs physiopathologiques

6. Interactions médicamenteuses

7. Alimentation 68
• Modification du pH
• Augmente le débit sanguin splanchnique, augmente la sécrétion
biliaire (ceci peut augmenter l’excrétion de certains médicaments)

• Induction / inhibition : (pamplemousse)

• Complexant / adsorbant (charbon actif adsorbe les médicaments)
69
70
Influence de la nourriture sur la biodisponibilité du glipizide

71
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

72
Bioéquivalence -
Génériques
Cycle de vie du médicament

Figure 1 : Cycle de vie d’un médicament

➢ Le développement du médicament est un processus long, réglementé,

risqué et coûteux
74
75
 Générique Vs Princeps
Définitions
• « Toute spécialité pharmaceutique ayant obtenue l’autorisation
de mise sur le marché conformément à la législation et à la
Princeps réglementation en vigueur, au vu d’un dossier comportant
l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles
seules pour son évaluation »

• « Toute spécialité pharmaceutique ayant la même forme

pharmaceutique et la même composition qualitative et
Génériques quantitative en principes actifs que la spécialité de référence, et
dont la bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des
études de biodisponibilité appropriées »
76
 Générique Vs Princeps
Définitions

Génériques
• Même PA
• Même quantité en PA
• Les autres composants du médicament dépourvus
d’activité peuvent être différents dès lors que la
biodisponibilité du médicament n’est pas remise en
cause
77
 Définition du générique selon la législation tunisienne
(Article 1 de la loi 2008-32)

"La spécialité générique s’entend de toute spécialité pharmaceutique ayant :

- la même forme pharmaceutique que la référence.

- et la même composition qualitative et quantitative en principe actif que la

spécialité de référence.

- et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par

des études de biodisponibilité appropriées. 78
Différents types de génériques

79
Composition du dossier d’AMM

80
 Le module 1 :
• Contient l’information administrative et celle relative à la
prescription.
• Ce module ne fait pas partie du CTD harmonisé car il est
spécifique à chaque pays.

Le module 2 :
•Commun à chaque région, a pour objet de résumer les
données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les
données non cliniques et cliniques des modules 3, 4 et 5.
• L’organisation de ces résumés est décrite dans les lignes
directrices ICH M4Q, M4S et M4E.
81
 Le module 3:
• Commun à chaque région, est la partie qualité du dossier qui
sépare en deux sections différentes les informations relatives à
la substance active (3.2.S) et le produit fini associé (3.2.P).
• Ces deux sections sont organisées de façon très proche.

Le module 4 :
•Commun à chaque région, contient les informations non
cliniques cad les informations recueillies lors de l’usage du
médicament chez l’animal, sous forme de rapports d’études
relatives à la pharmacologie, la pharmacocinétique et à la
toxicité.
82
 Le module 5 :

▪ Commun à chaque région, contient les informations

cliniques, cad les informations recueillies lors de
l’usage du médicament chez l’homme
• Études cliniques : études biopharmaceutiques, de
pharmacocinétique, de pharmacodynamie et les
études cliniques d’efficacité et de sécurité ainsi que les
données post commercialisation de
pharmacovigilance.
83
 Générique Vs Princeps
Sur Le plan
réglementaire
Dossier de demande d’AMM Princeps Générique
Module 1 :
Oui Oui
Renseignements administratifs
Module 2 :
Résumé du dossier Résumé du dossier
Résumé des modules 3,4 et 5
Module 3
Oui Oui
Qualité (procédé de fabrication)
Module 4
Oui Non requis
Sécurité : (études non cliniques)
Module 5
Efficacité Oui Etude de bioéquivalence
(études cliniques chez l’homme)
Tableau : Comparaison de la composition d’un dossier d’AMM 84d’un
médicament générique par rapport à celle d’un médicament princeps
 Bioéquivalence ?
Définition

Définition Européenne

• Deux médicaments sont dits bioéquivalents s’ils sont des

équivalents ou des alternatives pharmaceutiques et si leurs
biodisponibilités respectives (vitesse et intensité d’absorption),
après administration à la même dose molaire, sont
comparables à un degré tel que leurs effets, aussi bien en terme
d’efficacité que de sécurité, sont essentiellement similaires
85
Démonstration de l’ équivalence en vue de
l’obtention de l’AMM
Différentes méthodes peuvent être utilisées :
• Etude de biodisponibilité comparative : bioéquivalence
• Des études pharmacodynamiques comparatives chez l’homme
• Des essais cliniques comparatifs
• Des épreuves de dissolution

L’acceptabilité de ces méthodes comme preuve d’ équivalence dépend :

• Caractéristiques du PA et du produit fini
• Possibilité / non de doser le PA dans le liquide biologique….
86
 Équivalence thérapeutique : Problématique

• Démonstration directe de l’équivalence thérapeutique nécessite des études

cliniques avec un grand nombre de patients.
• Ces études sont :
• Financièrement lourdes
• Souvent inutiles
• Et parfois non éthiques.
• Pour cela le concept de bioéquivalence a été introduit depuis 40 ans environ.
87
 Bioéquivalence
Paramètres à contrôler

1. La surface sous la courbe de la

concentration plasmatique en
fonction du temps appelée « Area
Under the Curve » (AUC).
2. La concentration plasmatique
maximale (Cmax)
3. Le délai pour atteindre la
concentration plasmatique
maximale (Tmax)
Figure : Courbe des concentrations 88

plasmatiques en fonction du temps

 Bioéquivalence
Et Sur le Plan réglementaire

Lorsque le dossier d’AMM est demandé pour un générique, il faut

fournir le dossier de bioéquivalence qui devra comporter :
• Le descriptif du protocole expérimental suivi,
• Les validations analytiques réalisées,
• Les résultats des paramètres pharmacocinétiques calculés et
ceux de l’analyse statistique effectuée

Conclure à la démonstration (ou la non

89
démonstration) de la bioéquivalence
 Plan

• Définition de la biodisponibilité
• Biodisponibilité absolue - Biodisponibilité relative
• Objectifs des études de biodisponibilité
• Facteurs influençant la biodisponibilité
• Bioéquivalence - Générique
• Études de bioéquivalence

90
Formes conventionnelles à libération immédiate

une seule étude dose unique

Formes non conventionnelle à libération modifiée
Retard ou Gastro-protégée : 2 études de bioéquivalence

- une étude dose unique à jeun

- une étude dose unique en présence de nourriture

A libération prolongée : 3 études de Bioéquivalence

- une étude dose unique à jeun

- une étude à dose répétée
- une étude dose unique en présence de nourriture
 Planification de l’étude de bioéquivalence

• Rédaction du protocole de l’étude

• Définir clairement les objectifs de l’étude
• Indiquer les normes à appliquer en matière de bioéquivalence

93
 Sélection des sujets d’une étude

• Sujets choisis de façon à réduire :

• Le risque pour les sujets
• La variabilité intra et inter-sujets non attribuable au médicament lui-même.
• Volontaires normaux en bonne santé
• Patients qui reçoivent déjà le médicament (anticancéreux…)
94
 Critères d’inclusion/exclusion

• Âge : entre 18 et 55 ans inclusivement.

• Taille et poids : IMC entre 18,5 et 30 kg/m2
• Santé : examen médical (antécédents médicaux, bilan hépatique, rénal et
hématologique). Test de détection d’alcool avant l’administration du
médicament.
• Sécurité : femmes volontaires ni enceintes ni allaitantes
ECG si le M peut causer des modifications de l’ECG
95
 Plan de l’étude

• Plan croisé

96
 Plan de l’étude

• Plan croisé répété

97
 Plan de l’étude

Plan parallèle

98
 Nombre de sujets

• Le nombre des sujets recrutés dans l’étude de

bioéquivalence doit toujours être justifié et fondé sur un
calcul statistique approprié.
• Il est de 12 au minimum.
• Prise en compte des abandons et des retraits
99
CONDUITE DE L’ÉTUDE

100
 Normalisation

• Administration du médicament à la même heure chaque jour de l’étude

• Les volontaires ne doivent prendre aucun autre médicament
• Les volontaires ne doivent pas prendre de boissons alcoolisées ou d’aliment
qui a un effet sur le Cyt P450

Restrictions appliquées dans un intervalle convenable avant et pendant

l’étude.
101
 Étude en insu

• Les sujets ignorent quel produit ils reçoivent

• Les personnes qui vérifient la présence de réaction indésirable et celles qui
effectuent la bioanalyse des échantillons ne devraient pas connaître le
séquence de traitement.

102
 Administration d’aliments et de liquides

Étude chez des sujets à jeun

• Les sujets doivent jeûner 8 h avant l’administration du médicament
• L’eau est permise jusqu’à 1 h avant l’administration du médicament
• La dose doit être prise avec de l’eau à un volume de 150 à 250 ml et à une T°
normalisée
• 4 h après l’administration du médicament, les sujets peuvent prendre un
repas normalisé
103
 Administration d’aliments et de liquides

Étude chez des sujets non à jeun

• Le repas doit être pris dans les 30 min précédant l’administration du
médicament
• Le repas doit perturber le plus possible la BD générale du médicament
• Un repas hyperlipidique et hypercalorique
104
 Posture et activité physique

• Doivent être normalisées le plus possible

• Ne pas s’allonger pendant au moins 2 h après l’administration du
médicament

105
 Intervalle entre les doses

• On recommande des durées de washout d’au moins 10 fois le t1/2

Wash out ≥ 10 demi vie

106
 Temps d’échantillonnage

• Au moins 80 % de l’AUC extrapolée jusqu’à l’infini

• Au moins 3 fois t1/2 terminale du médicament
• Prélever au moins 12 échantillons par sujet par dose
• L’heure exacte du prélèvement doit être consignée

107
 Prélèvement des échantillons

• Prélèvement de sang
• Dosage dans le plasma, ou encore sur du sang entier ou du sérum
• Dosage dans l’urine

108
Produit à l’essai et produit de référence

109
 Le produit de référence
Le comparateur (Princeps ou Référence) :

• Doit être obligatoirement un produit du marché EU ➔

Produit Leader

• Dossier d’AMM complet : Etudes précliniques et cliniques

110
 Produit Test

Générique Générique
#n #1

Générique Générique
#5
Produit Leader #2

Générique Générique
#4 #3 111
Il est recommandé de s’assurer des caractéristiques de
dissolution in vitro du médicament générique et du
produit de référence avant de procéder à une étude
d’équivalence.

112
 Posologie et teneur

• La même dose de chaque produit, de préférence en une seule forme unitaire

• Les lots utilisés doivent provenir d’un lot équivalant à au moins 10 % de la

taille d’un lot commercial, ou de 100 000 unités

• Les lots doivent être produits à l’aide du même type d’équipement et des
mêmes procédures

113
Produit Test:

Essai de dissolution comparant les trois premiers lots de taille industrielle

au Bio-batch (le lot utilisé pour l’étude de bioéquivalence)

Aucun de ces lots ne doit être commercialisé avant que les résultats ne
soient soumis à une autorité de régulation.

114
 Paramètres de Bioéquivalence

-Cmax, SSC(0-t), SSC(0-∞) , Tmax .

Intervalle de confiance du rapport des valeurs moyennes

médicament générique médicament de référence de Cmax et SSC
doit être compris entre 80 et 125%.

- [90-111] MMTE: Antiarythmiques, Antiépileptiques,

Anticoagulants oraux, Digitaliques, Immunosuppresseurs,
Théophylline
116
 Quelques sujets polémiques ou de
désinformation

• Étude de BE réalisée sur des sujets sains.

• Pas d’étude clinique chez le patient
• Différences de Cmax ou AUC de -20% ou +25%autorisées entre le princeps
et le générique

117
 Méthodologie statistique
Attention !!!

• Ce n’est pas le rapport des moyennes AUCT/AUCR ou CmaxT/CmaxR qui doit

être inclus entre 0.8 et 1.25
• C’est l’IC à 90% du rapport de AUCT/AUCR ou CmaxT/CmaxR qui doit être
inclus entre 0.8 et 1.25

118
 Méthodologie statistique
IC à 90% du rapport de AUCT/AUCR ou CmaxT/CmaxR

119
 Méthodologie statistique
IC à 90% du rapport de AUCT/AUCR ou CmaxT/CmaxR

120
 Quelques sujets polémiques ou de
désinformation

• Étude de BE réalisée sur des sujets sains.

• Pas d’étude clinique chez le patient
• Différences de Cmax ou AUC de -20% ou +25%autorisées entre le princeps
et le générique
• Copie « low cost » : qualité et efficacité moindre et/ou plus d’effets
secondaires que le princeps.

121
 Évaluation des génériques (1)
• Qualité de la SA :
• Structure
• Propriétés physico-chimiques
• Fabrication
• Impuretés
• Contrôle
• Spécifications
• Méthodes analytiques
• Études de stabilité

122
 Évaluation des génériques (2)
• Produit fini :
• Description
• Développement pharmaceutique
• Procédé de fabrication
• Contrôle des excipients
• Contrôle du produit fini
• Conditionnement
• Études de stabilité

123
 Évaluation des génériques (3)
• Bioéquivalence:
• Protocole de l’étude
• Site de l’étude
• Médicaments : test et référence
• Plan expérimental
• Sujets
• Mode d’administration
• Temps de prélèvement
• Choix de la dose
• Choix de la molécule à doser
• Méthodologies analytiques
• Méthodologie des calculs (PK et statistiques)
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