République Algérienne Démocratique

&populaire Ministère de l’Enseignement

supérieur & de la Recherche Scientifique
Université DJILLALI BOUNAAMA Khemis
Miliana
Faculté des Sciences et de la Technologie
Département de Technologie

2 Master Génie des procédés pharmaceutique

Module : Biopharmacie et
pharmacocinétique

Les modèles pharmacocinétique en

administration unique des médicaments

Présentés par Proposée par

 Zouggar Selma Mlle Rahmani F
 Kheddaoui Djamila
 Berrahia Ranya
 Bennour Ahmed Zine Eddine

2022/2023
1
 Sommaire
Introduction générale.........................................................................................................4
Chapitre I : Généralités sur la pharmacocinétique
I.1. Définition et concept...........................................................................................................6
I.1.1. La pharmacocinétique....................................................................................................6
I.1.1.a. L’absorption......................................................................................................6
I.1.1.b. La distribution.................................................................................................7
I.1.1.c. Le métabolisme et l’excrétion..........................................................................7
I.1.2. Biodisponibilité, volume de distribution, clairance, demi-vie....................................8
I.1.3. Définition des compartiments.........................................................................................9
I.2. Principe de la mesure........................................................................................................9

Chapitre II : Modélisation pharmacocinétique

II.1. Définition de modèle pharmacocinétique.....................................................................11
II.2. Analyse pharmacocinétique non compartimentale et compartimentale...................11
II.2.1. Analyse non compartimentale....................................................................................11
II.2.2. Analyse compartimentale............................................................................................12
II.2.2.1 Modèle monocompartimental...................................................................................13
II.2.2.1.a. Cinétique de l’injection intraveineuse unique.....................................................13
II.2.2.1.b. Cinétique de l’administration par voie extravasculaire (voie orale)................16
II.3. Notions pharmacocinétiques et formules de calcul......................................................17
II.3.1. Biodisponibilité.............................................................................................................17
II.3.2. Volume de distribution (Vd).......................................................................................18
II.3.3. Clairance (Cl)...............................................................................................................18
II.3.4. Demi-vie (T1/2).............................................................................................................20
II.4. Pharmacocinétique linéaire et non linéaire.................................................................20
Conclusion................................................................................................................................22
Références bibliographiques…..............................................................................................23

2
Introduction générale

3
 Introduction général

La pharmacocinétique, décrite parfois comme l'action de l'organisme sur un médicament,

se réfère au devenir du médicament, depuis son entrée jusqu'à sa sortie de l'organisme,
l'évolution en fonction du temps de son absorption, sa biodisponibilité, sa distribution, son
métabolisme, et son excrétion.

La pharmacocinétique d'un médicament dépend aussi bien de facteurs intrinsèques liés au

patient que des propriétés chimiques du médicament. Certains facteurs liés au patient (p. ex.,
fonction rénale, facteurs génétiques, sexe, âge) peuvent être utilisés pour prédire les
paramètres pharmacocinétiques des populations. La demi-vie de certains médicaments, en
particulier ceux qui sont métabolisés et excrétés, peut être très longue chez le patient âgé. De
fait, les modifications physiologiques associées au vieillissement affectent de nombreux
aspects de la pharmacocinétique.

D'autres facteurs sont liés à la physiologie individuelle. Les effets de certains états
pathologiques connus (p. ex., l'insuffisance rénale, l'obésité, l'insuffisance hépatique, la
déshydratation) peuvent être raisonnablement anticipés, mais d'autres éléments
idiosyncrasiques ont des effets imprévisibles. Du fait des différences individuelles,
l'administration des médicaments doit être adaptée aux besoins de chaque patient,
traditionnellement, en ajustant de façon empirique la posologie jusqu'à ce que soit atteint
l'objectif thérapeutique. Cette approche est fréquemment inadaptée puisqu'elle peut retarder la
réponse optimale ou entraîner des effets indésirables.

La connaissance des principes pharmacocinétiques permet aux prescripteurs d'adapter la

posologie rapidement et avec plus de précision. L'application des principes
pharmacocinétiques pour individualiser la pharmacothérapie est appelée monitoring
médicamenteux thérapeutique.

4
 Chapitre I
Généralité sur la
pharmacocinétique

5
I.1. Définition et concept

I.1.1. La pharmacocinétique

La première composante de la pharmacométrie est la pharmacocinétique permettant de

décrire le devenir du médicament dans l’organisme après son administration.

Elle est définie par quatre processus qui sont μ l’absorption, la distribution, le métabolisme et
l’excrétion (ADME) (Figure 1) [1].

Figure I.1.1. Les différentes phases pharmacocinétiques mises en jeu après administration
intraveineuse et extravasculaire du médicament [1].

I.1.1.a. L’absorption

Un mécanisme d’absorption est mis en jeu lorsque l’administration du médicament se fait par
une voie extravasculaire. Le médicament diffuse alors du compartiment d’administration vers
le compartiment vasculaire. Cette diffusion se fait le plus souvent de manière passive mais
d’autres mécanismes différents peuvent intervenir (transport actif saturable ou facilité). La
vitesse d’absorption dépend à la fois de la voie d’administration et des propriétés
physicochimiques du médicament administré. En règle générale plus une molécule est
lipophile et moins ionisée plus son absorption est rapide et complète.
L’efficacité de l’absorption est évaluée par la biodisponibilité (F) qui se définit comme étant
la fraction de la dose du médicament administré qui atteint réellement la circulation générale
par
6
rapport à la voie intraveineuse qui est considérée comme la référence (F est compris entre 0 et
100%) [1].

I.1.1.b. La distribution

La distribution est un processus qui se déroule au fur et à mesure que le médicament est
absorbé dans la circulation sanguine aux différents tissus de l’organisme. Comme pour
l’absorption, la distribution fait intervenir en général un mécanisme de diffusion passive à
travers les parois des vaisseaux vers les tissus. La vitesse de ce processus dépend également
des propriétés physicochimiques du médicament et de la nature du tissu considéré. Une
molécule de faible poids moléculaire et fortement lipophile à tendance à se distribuer très
rapidement et dans un grand volume de l’organisme à partir du compartiment sanguin.
Inversement, une molécule très hydrophile avec un grand poids moléculaire a tendance à
s’accumuler dans le compartiment sanguin.

Un paramètre à considérer également dans le processus de distribution est la fixation du

médicament aux protéines plasmatiques et tissulaires (protéines de transport spécifiques et
non spécifiques) ayant un impact considérable sur le volume de distribution. Enfin, il est utile
de noter que seule la forme libre du médicament est susceptible de traverser passivement les
membranes biologiques [1].

I.1.1.c. Le métabolisme et l’excrétion

L’élimination d’un médicament de l’organisme résulte de l’association de plusieurs

processus.

Elle comprend la métabolisation de celui-ci par différents organes, principalement le foie, et

son excrétion sous forme inchangée ou sous forme de métabolites, en particulier par voie
rénale (urine) mais aussi hépatique (bile). La métabolisation implique la transformation, par
une réaction enzymatique du médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou
inactifs sur le plan pharmacologique. Le métabolisme des médicaments fait intervenir des
complexes plurienzymatiques. Le complexe enzymatique le plus important et le plus connu
est représenté par les cytochromes P450 qui comprennent plusieurs iso-enzymes et qui
peuvent être le siège de nombreuses interactions médicamenteuses. Un autre élément
important à prendre en compte lors du processus d’élimination est le cycle entéro-hépatique.
En effet, lorsque le médicament est excrété par le foie via le système biliaire, celui-ci se
retrouve au niveau de la lumière

7
intestinale où il peut à nouveau être réabsorbé prolongeant ainsi la durée de présence du
médicament ou de ces métabolites dans l’organisme.

Comme pour la distribution, là aussi les propriétés physicochimiques du médicament

administré ont une influence considérable sur son élimination. En général, les médicaments
polaires et hydrophiles ont une élimination majoritairement rénale sous forme inchangée alors
que les médicaments lipophiles subissent une transformation hépatique avant d’être éliminés.

Là aussi, il est important de rappeler que seule la forme libre du médicament est susceptible
d’être métabolisée ou excrétée [1].

I.1.2. Biodisponibilité, volume de distribution, clairance, demi-vie

Parmi les notions fréquemment utilisées en pharmacocinétique, citons :

 La biodisponibilité : désigne la fraction de la dose de médicament administrée qui

atteint la circulation systémique, et la vitesse à laquelle elle l’atteint. Elle reflète
principalement la phase d’absorption.
 Le volume de distribution (ou volume apparent de distribution) : désigne le volume
fictif dans lequel se distribuerait le médicament s’il était à la même concentration que
dans le sang. Ce volume reflète la phase de distribution.
 La clairance : représente le volume de sang totalement épuré de la substance, par
unité de temps (usuellement exprimée en ml/minute ou en L/h). Il est possible de
s’intéresser à la clairance totale de l’organisme, ou bien de la subdiviser par organe :
clairance rénale, clairance hépatique… La clairance reflète les phases de métabolisme
et d’élimination.
 La demi-vie : la demi-vie d’élimination d’une substance correspond au temps
nécessaire pour que la concentration sanguine de cette substance diminue de moitié
dans sa phase d’élimination. Elle reflète donc les processus d’élimination et de
métabolisme. La même notion peut être étendue à la phase d’absorption par exemple.
On parlera alors de demi-vie d’absorption, qui correspond au temps nécessaire pour
que la moitié de la quantité d’une substance administrée (par voie orale par exemple)
soit absorbée vers la circulation sanguine [2].

I.1.3. Définition des compartiments

8
 Un compartiment est défini comme un espace virtuel de distribution dans lequel le
médicament est considéré comme instantanément réparti de manière homogène, c’est-à-dire,
la même vitesse d’entrée, même distribution et même vitesse de sortie en tout point du
compartiment. Un compartiment ne représente pas un tissu particulier, mais un ou plusieurs
tissus où la cinétique du principe actif est similaire. Le compartiment central est le
compartiment d'observation, à partir duquel on mesure les variations de quantités ou de
concentrations. En plus du compartiment central, l'organisme pourra être représenté par un ou
plusieurs compartiments appelés « compartiments périphériques » [3].

I.2. Principe de la mesure

Le prélèvement sanguin s’effectue au niveau de la veine du bras ou du coude, dans un

tube à EDTA ou héparinate de Li. Après centrifugation du sang complet, on récupère le
surnageant, dépourvu de cellules appelé « Plasma ». Le plasma est considéré comme l’unique
compartiment, car il contient la totalité du médicament, qui est distribué de façon homogène
dans tout l’organisme. Raison pour laquelle, il est utilisé pour le dosage du médicament. On
peut aussi utiliser les urines pour le dosage des médicaments. Le prélèvement dépond de l’état
physicochimique de chaque molécule, du site de prélèvement, de la précision de la méthode,
de la durée de la période de prélèvement, de la prise en compte des taux précoces et du type
d’administration. Les méthodes de dosage des médicaments peuvent être séparées en deux
grands groupes : les méthodes immunochimiques et les méthodes chromatographiques. La
méthode utilisée lors d’un dosage de médicament est important à connaître compte tenu des
différences importantes dans ces deux techniques. Toute technique utilisée pour un dosage de
médicament devra avoir été au préalable validée. Les notions de sensibilité et de précision
sont de rigueur. Les automates les plus utilisés sont : le H.P.L.C (High Performance Liquid
Chromatography), le C.P.G (Chromatographie Phase Gazeuse) [7].

9
 Chapitre II
Modélisation
pharmacocinétique

1
II.1. Définition de modèle pharmacocinétique :

Les modèles pharmacocinétiques sont des outils mathématiques qui permettent de

prédire la tendance concentration-temps suite à l’administration d’un médicament. De même,
en définissant la cible d’administration, par ex. une donnée concentration de médicament à un
certain moment, les mêmes modèles peuvent être utilisés pour estimer la dose nécessaire pour
atteindre la cible [6].

II.2. Analyse pharmacocinétique non compartimentale et compartimentale

II.2.1. Analyse non compartimentale

L'approche non compartimentale, dite modèle-indépendante, permet une estimation

des paramètres pharmacocinétiques d'un composé sur la base d'une analyse descriptive des
données sans faire aucune supposition sur l'existence et la structure d'un possible modèle
mathématique décrivant les observations [4].

Dans ce but, les logiciels de modélisation pharmacocinétique utilisés font l'hypothèse

que la phase d'élimination du processus cinétique peut être décrite empiriquement par une
équation exponentielle du type:

C(t) = C0 𝒆−𝑲𝒆𝒕

Cela revient à déterminer une droite passant par les points en coordonnées semi
logarithmiques.

Des paramètres primaires et secondaires sont calculés:

• Paramètres primaires:

- la clairance totale, Cl (l/h)

- le volume de distribution, Vd (I)

• Paramètres secondaires:

- la demi-vie de distribution et d'élimination, t1/2a, t1/2pa (h)

- l'aire sous courbe du temps 0 au temps t (dernier point quantifiable), AUC0-t

(h.mg/l)

1
- l'aire sous courbe totale, AUC0-inf après extrapolation de l'AUC entre le dernier temps de
prélèvement et l'infini grâce à la dernière pente de décroissance des concentrations calculée
sur les derniers points de la cinétique (h.mg/l)

- le temps de résidence moyen, TRM (h)

- Détermination de l'AUC par la méthode des trapèzes

Il s’agit d’un calcul de l'aire sous la courbe (AUC) par la méthode des trapèzes. Cette
méthode permettra de calculer l’AUC jusqu'au temps de la dernière mesure de concentration
que nous appellerons ici tf (f pour final) : AUC0-tf. Quant à l’AUC0-∞, elle nécessite une17
extrapolation de l’AUC de tf à l'infini : AUC tf-∞. L'AUC0-∞ sera la somme de AUC0-tf et
AUC tf-∞ : 𝐴𝑈𝐶0−∞ = 𝐴𝑈𝐶0−𝑡𝑓 + 𝐴𝑈𝐶𝑡𝑓−∞ [3].

- Calcul de l'AUC entre 0 et tf

Il est possible de calculer l’AUC0-tf, appelée également « AUC observée », par la méthode
des trapèzes linéaire ou log-linéaire. Nous aborderons ici uniquement la méthode des trapèzes
linéaires.

Figure II.1.1. Calcul de l'AUC observée par la méthode des trapèzes [3].

II.2.2. Analyse compartimentale

1
 La théorie compartimentale, dite modèle-dépendante, divise l'organisme en
compartiments. Un compartiment est un ensemble de tissus vis-à-vis duquel le principe actif a
le même comportement cinétique. A l'intérieur d'un même compartiment, le composé se
trouve à la même concentration à chaque instant t. Un modèle comporte en général un, deux,
voire trois compartiments. Il est caractérisé par des constantes de vitesse d'entrée,
d'élimination et des constantes de transfert entre les compartiments (ou micro-constantes).

Un modèle pharmacocinétique à deux compartiments et un modèle à trois compartiments ont

été utilisés lors de ces travaux [4].

Dans le cas d'un modèle à deux compartiments, la concentration en fonction du temps est
décrite par l'équation suivante:

C(t) = A𝒆−𝑎𝒕 + B𝒆−𝖰𝒕

Dans le cas d'un modèle à trois compartiments, la concentration en fonction du temps est
décrite par l'équation suivante:

C(t) = A𝒆−𝑎𝒕 + B𝒆−𝖰𝒕 + C𝒆−𝒕

C(t) : concentration à l'instant t

α : constante de vitesse de la première phase d'élimination

β : constante de vitesse de la deuxième phase d'élimination

γ : constante de vitesse de la troisième phase d'élimination

A, B, C : constantes

II.2.2.1 Modèle monocompartimental

II.2.2.1.a. Cinétique de l’injection intraveineuse unique

Après injection intraveineuse d’une quantité déterminée de médicament, on suit l’évolution de

la concentration sanguine ou plasmatique en fonction du temps [7]. L’organisme est assimilé à
un ensemble homogène ou un seul compartiment, à partir duquel le médicament est
régulièrement éliminé par processus de transfert tel que :

dA = - K . A . dt )

La forme de la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est similaire à

une fonction exponentielle [8].

1
Figure II.2.2.1.a. Représentation des concentrations en fonction du temps dans le modèle
monocompartimental voie IV [8].

Avec cette exponentielle, on a cette équation qui est fonction de la concentration initiale

𝐶0 = 𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑉𝑑

 Paramètres impliqués :
- Ke ;
- t 1/2 ;
- AUC.
 Détermination de ke
Détermination graphique :

𝑪𝒑 = 𝑪𝟎. 𝒆−𝑲𝒆.𝒕

Où :

C0 : la concentration mesurée à l’instant zéro.

C(t) : la concentration au temps t.

Ke = la constante apparente d’élimination

En introduisant le logarithme naturel de part et d’autre :

Ln(Cp) = Ln (C0 .e-Ke.t ) = Ln(C0) – Ke .t

1
Comme : log(x) = Ln(x)/2.3 donc ln (x) = 2.3. Log (x)

2.3. Log(Cp) = 2,3. Log(C0) – Ke.t

Correspond à une droite de la forme :

Y = a.x + b

La pente de la droite est -Ke

𝑲𝒆
𝑳𝒐𝒈(𝑪𝒑) = . 𝒕 + 𝑳𝒐𝒈(𝑪𝟎)
𝟐, 𝟑

C0 = B : prolongement de la droite vers l'axe des ordonnées

Figure II.2.2.1.a. Détermination graphique de Ke [8]

−𝑲𝒆 𝒄𝒐𝒕é 𝒐𝒑𝒑𝒐𝒔é
= 𝒑𝒆𝒏𝒕𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒅𝒓𝒐𝒊𝒕𝒆 =
𝟐, 𝟑 𝒄𝒐𝒕é 𝒂𝒅𝒋𝒂𝒔𝒄𝒆𝒏𝒕

−𝐾𝑒 log(𝐶1) − log(𝐶2)

2,3 = 𝑇1 − 𝑇1

log(𝐶1) − log 𝐶2)

𝐾𝑒 = −2,3 𝑇1 − 𝑇1


Détermination T1 /2
Détermination T1 /2 mathématique :

La courbe est une fonction exponentielle :

𝑪𝒑 = 𝑪𝟎. 𝒆−𝑲𝒆.𝒕

A T1 /2 on a Cp = C0 / 2

1
Donc :

𝑪𝟎
= 𝑪
𝟐 . 𝒆−𝑲𝒆.𝑻𝟏/𝟐
�

En introduisant le ln de part et d’autre :

ln(1/2)=-Ke.T1/2

En
fin
𝒍𝒏(𝟐) 𝟎.𝟔𝟗𝟑
T1/2 = 𝑲𝒆 = 𝑲𝒆


Détermination de Vd
Vd s’appliquent au plasma uniquement et donc :

𝒅𝒐𝒔𝒆
Vd = 𝑪𝟎

II.2.2.1.b. Cinétique de l’administration par voie extravasculaire (voie orale)

L’évolution de la concentration en fonction du temps est la résultante de deux

processus. Il y a d’un côté, l’absorption, qui est le plus souvent un processus passif, d’ordre
un. Et, de l’autre côté, l’élimination, qui est également de premier ordre. En administration
extracellulaire que ce soit par voie orale, par voie intramusculaire, par voie sous-cutanée ou
par voie rectale, la vitesse d’entrée du principe actif dans l’organisme peut parfois être
instantanée ou pas. Lorsque cette vitesse est instantanée, on se retrouve dans le cas d’un
modèle de développement d’équations d’une administration intraveineuse rapide. Cependant
le plus souvent, cette vitesse d’entrée n’est pas instantanée, mais elle est plus variable et
fonction de la cinétique de libération du PA à partir du médicament et, de la cinétique
d’absorption à partir du site d’administration. La libération du principe actif à partir du
médicament constitue la phase
« Biopharmaceutique ». Elle peut se faire soit avec une cinétique d’ordre un, soit une
cinétique d’ordre zéro, dans le cas des formes à libération programmée. Ainsi, dans le cas
d’une cinétique
« linéaire », on a l’équation : C(t)= f(t)

1
 Figure II.2.2.b. Mécanisme de distribution dans le système
monocompartimental, après administration d’une dose par voie orale.

Avec :

D0 : dose administrée

AA : quantité de PA présente au site d’absorption à t

A : quantité de PA présente dans l’organisme à t

C : concentration du PA dans l’organisme à t

Vd : volume de distribution

II.3. Notions pharmacocinétiques et formules de calcul

II.3.1. Biodisponibilité

La biodisponibilité désigne la fraction de la dose de médicament administrée qui

atteint la circulation systémique, et la vitesse à laquelle elle l’atteint. Elle reflète
principalement la phase d’absorption et de métabolisme [5].

Elle est calculée à partir de la mesure de l’aire sous la courbe (AUC) de la

concentration sanguine du médicament en fonction du temps :

(𝐴𝑈𝐶𝐴 • 𝐷𝑜𝑠𝑒𝐵)
F= (𝐴𝑈𝐶𝐵 • 𝐷𝑜𝑠𝑒𝐴)

Avec :

F : facteur quantitatif de la biodisponibilité

A : formulation ou voie d’administration pour laquelle on souhaite calculer la biodisponibilité

B : formulation ou voie d’administration servant de comparateur.

La biodisponibilité n’a pas d’unité. Elle est fréquemment exprimée sous la forme d’un pour-
centrage. Elle ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence.

On distingue ainsi :

1
– la biodisponibilité absolue : la forme galénique à tester est comparée à la forme de référence
(forme administrée par la voie intraveineuse car toute la dose atteint la circulation systémique)
;

– la biodisponibilité relative : la forme de référence est administrée par une autre voie que la
voie intraveineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la
forme à tester. Dans ce cas, il s’agit soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse,
suspension..) soit d’une autre formulation de la forme commercialisée depuis longtemps (cas
des génériques).

II.3.2. Volume de distribution (V d)

Le volume de distribution (ou volume apparent de distribution) désigne le volume

fictif dans lequel se distribuerait le médicament s’il était à la même concentration que dans le
sang. Ce volume reflète la phase de distribution [5].

Il est calculé à partir de la quantité de médicament administrée et de la concentration sanguine

mesurée

𝑄𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡é 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙𝑒 𝑑𝑒 𝑚é𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡 𝑑𝑎𝑛𝑠 𝑙’𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑒

Vd= 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑠𝑎𝑛𝑔𝑢𝑖𝑛𝑒 𝑚𝑒𝑠𝑢𝑟é𝑒

Le volume de distribution est usuellement exprimé en litres. Il est parfois rapporté au poids
corporel du sujet. Il est alors exprimé en litres par kilogramme.

II.3.3. Clairance (Cl)

La clairance représente le volume de sang totalement épuré de la substance par unité

de temps (usuellement exprimée en mL/minute). Il est possible de calculer la clairance totale
de l’organisme ou par organe (clairance rénale ou clairance hépatique par exemple). La
clairance reflète les phases de métabolisme et d’élimination [5].

La clairance totale de l’organisme peut être calculée à partir de la dose administrée et

de l’aire sous la courbe (AUC0− inf ) par la formule :

𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟é𝑒
Cl = 𝐴𝑈𝐶0−∞

1
Si l’administration du médicament n’est pas faite par voie IV, cette formule doit être corrigée
en intégrant la biodisponibilité :

𝐹 • 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟é𝑒
Cl = 𝐴𝑈𝐶0−∞

Pour un organe isolé, la clairance est fonction du débit sanguin l’irriguant (Q) et de sa
capacité à extraire le médicament, exprimée par un coefficient d’extraction (E).

Cl = Q · E

Avec :

(𝐶𝑒−𝐶𝑠)
E= 𝐶𝑒

Ce : concentration sanguine en médicament à l’entrée de l’organe (g.L−1)

Cs : concentration sanguine en médicament à la sortie de l’organe

(g.L−1) La clairance est usuellement exprimée en millilitres par minute.

II.3.4. Demi-vie (T1/2)

La demi-vie d’élimination d’une substance correspond au temps nécessaire pour que la

moitié de la quantité introduite dans l’organisme en soit éliminée. Elle reflète donc la phase
d’élimination et de métabolisme [5].

La demi-vie d’élimination s’exprime en fonction du volume de distribution et de la clairance

selon la formule :

𝑙𝑛2 • 𝑉 𝑑
T1/2 = 𝐶𝑙

La constante d’élimination (Kel) est calculée selon la formule :

Kel = 𝑙𝑛2
𝑇1/2

La même notion peut être, par exemple, étendue à la phase d’absorption. La demi-vie
d’absorption (T1/2 absorption) est le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité d’une

1
substance administrée (par voie orale par exemple) soit absorbée vers la circulation sanguine.
Elle est reliée à la constante d’absorption (Ka) par la formule :

𝑙𝑛2
Ka =𝑇1/2 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑝𝑡𝑖𝑜𝑛

II.4. Pharmacocinétique linéaire et non linéaire

Le plus souvent, la PK des médicaments est considérée comme linéaire et stationnaire. La

linéarité signifie que l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques fondamentaux (CL, CL
métabolique hépatique, Vd, F, fu, ...) d'un médicament chez un individu est constant quelle
que soit la dose administrée, alors que la stationnarité indique que leurs valeurs restent
inchangées sur l'échelle de temps correspondant à son administration. Par conséquent, si un
médicament suit une PK linéaire, quand on double (par exemple) la dose chez un
patient, l'ensemble des concentrations plasmatiques va doubler (« règne de la règle de trois »).
Quand la PK est stationnaire, ces concentrations vont se reproduire à l'identique à l'état
d'équilibre après une administration réitérée. L’absence de ces deux caractéristiques rend plus
compliquée à la fois l’analyse des données pharmacocinétiques de ces médicaments, mais
aussi leur prescription [3].

Dans le cas d’une PK linéaire (également dite « PK dose-indépendante » ou « PK

concentration-indépendante ») :

• Les vitesses sont d'un ordre 1 dans toutes les phases pharmacocinétiques A,
D, E (sauf pour la phase d'entrée, lorsque celle-ci est d'ordre 0 et que la vitesse d'entrée dans
l'organisme est proportionnelle à la dose dans le système d'administration : par exemple, un
implant sous-cutané délivrant de façon constante le principe actif) :

• Les paramètres PK représentatifs des quantités de médicament dans l'organisme (C0, Cmax,
Css, Cmax.ss, Cmin.ss, AUC0, AUC0-infini, AUC0, ...) sont proportionnels à la
dose administrée ;

• Les paramètres primaires (fondamentaux), à savoir F, Vd et CL, sont indé-

2
pendants de la dose administrée et du moment de l'administration.
Les origines de la non-linéarité en fonction de la dose impliquent différents
mécanismes dont les principaux sont résumés dans le Tableau 1.

La pharmacocinétique est qualifiée de non stationnaire quand un des paramètres PK

fondamentaux varie dans le temps. Le terme de pharmacocinétique « temps-dépendante est
également utilisé dans ce cas. Ce terme exclut toutes les modifications dans le temps de
paramètres PK résultantes d’altération physiopathologiques du patient (par exemple, survenue
d’une insuffisance rénale) ou d’autre cause particulière (par exemple, association d’un
médicament). Il y a deux processus impliqués dans cette situation : auto-induction
enzymatique et inhibition du métabolisme par un métabolite.

Tableau 1. Processus à capacité limitée en pharmacologie [3].

2
 Conclusion

D'une manière générale et toutes choses égales par ailleurs Les principaux concepts et
outils rapportés ici permettent la compréhension des phénomènes impliqués entre
l'administration d'une ou plusieurs doses d'un médicament et les concentrations (sanguines ou
tissulaires) qui se produiront, ainsi que les différentes phases du devenir du médicament dans
l'organisme. Ces notions doivent être complétées par la description des liens existants entre
ces concentrations (ou quantités) de médicament et les effets attendus du traitement, c'est-à-
dire par une description de la pharmacodynamie.

2
 Références bibliographiques

[1]. N. Hamitouche, Modélisation pharmacocinétique – pharmacodynamique de la

fludrocotisone par approche de population, thèse de doctorat, Université Rennes 1, Français,
2017.

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techniques de simulation appliquées à l’évaluation de stratégies thérapeutiques en infectiologie, thèse
de doctorat, UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1, France, 2009.

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Université de Paris, France, 2021.

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PHARMACOCINETIQUE DE SELS DE MAGNESIUM, thèse de doctorat, UNIVERSITE RENE
DECCAkTES DE PARIS, France, 1999.

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[7]. O. Frederic, intérêt de la modélisation en pharmacocinétique,thèse de doctorat, université
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[8] K. Boulesbiaat, modélisation et paramètre pharmacocinétique, Cours de pharmacologie générale
3ème année pharmacie, département pharmacie, faculté de médecine de Batna 2, 2021.