Médicaments anticancéreux – RDTH

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La ligne du temps remontre que le premier anticancéreux a été découvert après la seconde guerre
mondiale. La discipline anticancéreuse est apparue dans les années 80. Le premier anticancéreux est
l’Endoxan qui est encore utilisé aujourd’hui, le méthotrexate qui a été utilisé au départ dans une
leucémie. Les hormonothérapie et thérapie ciblées sont arrivées par la suite. L’immunothérapie s’est
ajoutée récemment.

Les anticancéreux sont la partie pharmacologique pour prendre en charge les cancers mais il y a aussi
la radiothérapie et la chirurgie. Tout ça mis ensemble ou pris séparément permet de guérir les
patients

4 grandes familles d’anticancéreux

- Chimiothérapie (dont le terme est les anticancéreux conventionnels, cytostatiques) =

détruire les cellules en division rapides ce qui est souvent le cas dans les tumeurs. On a des
cellules qui se multiplient de manière anarchique.
- Hormonothérapie : bloquer l’activité hormonale susceptible de stimuler la prolifération des
cellules tumorales. C’est utiliser dans le cancer du sein (tamoxifène) et cancer de la prostate
- Thérapie ciblée : cibler les mécanismes de l’oncogenèse = Imatinib, Glivec. Plus on connait les
mécanismes et plus on peut découvrir les molécules ciblant ces mécanismes
- Immunothérapie : stimuler le système immunitaire d’un patient pour détruire
spécifiquement les cellules tumorales. Ce ne sont plus des cellules du soi, ce sont des cellules

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 qui ont muté. Dans un micro environnement de la tumeur, il y a des choses qui font que la
tumeur arrive à échapper au système immunitaire. C’est très large. On a utilisé des vaccins
pour les mélanomes mais ça n’a pas donné de super résultat. On utilise quelque chose de
nouveaux, les check point inhibiteur.

La classification du CBIP suit la classification de ces 4

grandes familles d’anticancéreux. La détection d’une
toxicité d’un anticancéreux est essentielle pr le suivit des
posologies.

1. Introduction

- Médicaments associés à un risque élevé de dommages graves pour le patient en cas

d’utilisation erronée 🡪 les cytostatiques font partie de ces MHR
- Médicaments responsables d’un pourcentage élevé d’incidents et/ou d’évènements
indésirables

Ce n’est pas que le risque de se tromper est plus élevé, c’est que lorsqu’on se trompe, les
conséquences sont bien plus graves. En sécurisant les médicaments à haut risque, on aura un impact
positif chez les patients.

1.1. Les médicaments anticancéreux

- Mutations génétiques
o Prolifération et survie cellulaire
(Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération, insensibilité aux signaux
antiprolifératifs, capacité d’invasion et de dissémination cellulaire, potentiel illimité
de réplication, résistance à l’apoptose)
- Microenvironnement
o Angiogenèse
o Adaptation métabolique
o Échappement immunitaire (hormonothérapie)

Le premier médicament anticancéreux qui a été découvert est un dérivé du gaz moutarde = Endoxan
(cyclophosphamide).

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 Hallmarks du cancer : capacité distinctive des cancers.

Chaque grande famille essaye de jouer à son niveau sur ces fameuses caractéristiques du cancer. La
notion de microenvironnement est assez nouvelle, avant on parlait que de prolifération cellulaire.

Calcul des doses

- Par la Surface corporelle (m²) / poids

- Par le poids
- Doses fixes
- Pour les très jeunes enfants et/ou < 10 kg : calcul des doses par rapport au poids.

Avant, les doses de chimio étaient calculées en rapport avec la surface corporelle (dose en m²) et pas
le poids du patient. C’est plus juste de tenir compte de la taille mais aussi du poids. On peut calculer
cette dose par rapport à différente formule.

C’est dans beaucoup de cas la surface corporelle qui va être utilisée. Parfois, on a aussi des doses fixes
en chimiothérapie par contre, en hormonothérapie, on a plus fréquent des doses fixes.

Pour les enfants en dessous d’un certain âge ou d’un certain poids, on va calculer les doses selon le
poids et pas la surface corporelle. La surface corporelle surdose un peu les enfants.

Différentes formules pour calculer la SC

- Abaques adultes ou enfants

- SC (m²) = 0,007184 x Taille(cm)0,725 x Poids(kg)0,425 (Du
Bois et Du Bois)
- SC (m²) = racine carrée (poids x taille/3600) 🡪 utilisée
chez les enfants

Il n’y a pas de formules meilleures qu’une autre, on peut utiliser

celle qu’on veut pour calculer la surface corporelle. = formue de
du bois et du bois était avant utilisée par un programme
informatique puis était vérifiée par le pharmacien avec une
réglette.

Chez les patients obèses

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 - Calcul avec poids mesuré, même si élevé
Appropriate chemotherapy dosing for obese adult with cancer : ASCO guideline 2012 / Update 2021
- Parfois tenir compte du poids idéal et du poids ajusté (exemple : calcul dose conditionnement
greffe)
o Poids idéal = taille (cm) -100 – ((taille(cm)-150) /4).
o Poids ajusté = poids idéal + (poids mesuré – poids idéal) /2

Chez les patients obèses, avant, on avait tendance à réduire le poids et à limiter à une surface
corporelle de 2.2m² pour ne pas se retrouver à des doses monstrueuses de chimio. Le médecin avait
tendance à diminuer cette dose au risque de sous-traiter l’obèse mais aussi au risque de causer + de
toxicité.

Maintenant, on tient compte du réel poids du patient pour ne pas le sous doser. Quand il y a des
adaptations de doses à faire selon la toxicité, on garde bien le poids du patient mesuré et on ne fait
pas une adaptation vers le bas pour les patients obèses.

Dans de très rare cas, pour les patients obèses, on va tenir compte du poids idéal ou du poids ajusté.
Les seules exceptions sont des conditionnements greffes. Ce sont des patients qui vont à la greffe
surtout dans des tumeurs hémato (greffe de cellules souche). Avant la greffe de cellules souche, on va
donner des doses énormes pour provoquer une immunité nulle. Chez les patients obèses, on va
réduire un peu la dose.

Adaptations de doses

Comme pour tous médicaments, on va adapter par rapport à la fonction rénale et la fonction
hépatique du patient. Les adaptations à la fonction rénale sont plus faciles (règles fixes,
quantification de la fonction rénale accessible) que les adaptations à la fonction hépatique

- Adaptation aux autres Comorbidités du patient

- Adaptation selon tolérance des cures précédentes
- (Doses cumulées – traitements antérieurs)

Adaptation aux comorbidités du patient, à la tolérance aux curées précédente. Selon la récupération
du patient, la dose augmente ou diminue entre les différentes cures.

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Protocoles de traitement

- Monothérapie
- Association d’anticancéreux
o Avec actions pharmacologiques différentes
o Avec un profil de toxicité différent
o Action synergique des différents agents
o Risque de résistance moindre si association
- Schéma fixe qui revient toutes les x semaines
- Succession de schémas différents (induction, consolidation, intensification, entretien, …).

Tous ces anticancéreux peuvent être donné seul ou en association (association entre chimo-chimio,
chimio-immunothérapie, chimio-radiothérapie, …). Normalement, on prend en charge de la même
manière les cancers selon les centres et même normalement les pays.

Les protocoles vont se répéter de manière régulière. On prend par exemple le cas du cancer du côlon,
on va avoir un traitement qui va se répéter tous les 15 jours.

Doublé de chimiothérapie en colorectal.

À ça, on va ajouter une thérapie ciblée
contre l’angiogenèse.

Il peut avoir plusieurs scénarios de

patient. Ils vont dépendre de la tumeur
et du screening du patient. Les lignes
sont l’évolution de la tumeur du patient.
Malheureusement, il faut intensifier le
traitement car il y a un échappement de
la tumeur dans la maladie métastatique.

Les scenarios peuvent être de plus en

plus de la médecine ciblée avec une

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série de caractéristiques propre à chaque cancer.

En hémato, on va avoir une succession de schéma différents. Si on prend l’exemple d’une tumeur
hémato en pédiatrie, le patient arrive, il va avoir un protocole 1a, c’est l’induction, on va vraiment
faire réduire la masse pour avoir une tumeur résiduelle la plus faible possible, en phase 1b, on
solidifie, Protocol M : on intensifie (= traitement agressif), Protocol 2 ; intensifie fort, phase de
maintenance ou on va maintenir pendant des années. Dans la maintenance, on va avoir un
traitement plus soft soit avec un traitement per os, soit des intrathécal soit de la Vincristine soit du
méthotrexate.

On peut avoir des successions de doses très différentes.

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 Exemple ostéosarcome enfant : successions de cure et de chirurgie

2. Chimiothérapie anticancéreuse
- Début = années 1940 avec gaz moutarde
- Depuis … nombreux anticancéreux
- Cible : les mécanismes impliqués dans la multiplication cellulaire.

2.1. Rappel
Les chimiothérapies anticancéreuses agissent en inhibant la prolifération cellulaire. Leurs cibles sont
l’ADN, l’ARN, certaines enzymes, le fuseau mitotique.

- ADN : Acide désoxyribonucléique / (ARN : Acide ribonucléique)

- Sous-unités = les nucléotides = sucre / ac. Phosphorique / base azotée
- Bases :
o Purines : ADENINE, GUANINE

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 o Pyrimidines : THYMINE / URACIL, CYTOSINE
- ADN double chaîne : A-T et G-C (bases complémentaires)

La double hélice se sépare, les deux brins qui sont couplés grâce à l’arrivé de nucléotide qui sont à
disposition, des enzymes qui viennent coller, la mitose avec les fibres mitotiques qui viennent séparer
en deux cellules filles.

Le cycle cellulaire

- Phase G0 : Stade quiescent de non division.

- Phase G1 : Croissance + préparation à la réplication.
- Phase S : Réplication de l’ADN.
- Phase G2 : Préparation à la phase M.
- Phase M ou Mitose : Partage entre les 2 cellules filles de tous les constituants.

Les chimiothérapies vont s’attaquer plus spécifiquement à une partie/phase du cycle cellulaire.
Quand on associe les chimiothérapies c’est fait de manière à éviter d’associer une chimiothérapie qui
va bloquer une cellule dans une certaine phase avec un poison qui va agir sur le fuseau mitotique, ça
n’a pas de logique.

Synthèse ADN : Coupures par Topoisomérase I et II dans double chaîne d’ADN pour sa réplication.
ADN polymérase apporte les nucléotides complémentaires à la simple chaîne. Les topoisomérases
recollent les chaînes d’ADN.

Synthèse des protéines : ARN polymérase construit ARNm à partir de la partie d’ADN voulue (=
transcription). L’ARNm + ribosomes ®translation, c’est à dire synthèse des protéines en assemblant
des AA (apportés par ARNt) dictés par les codons (3 nucléotides).

Selon le cytostatique, il va agir dans une phase ou dans l’autre. Il y a

une certaine logique pour tenir compte de ces phases du cycle
cellulaire

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Dans les tumeurs qui sont souvent en phase G0, non division, cela n’a pas de sens de donner des
chimiothérapies.

2.2. Alkylants
- Premiers anticancéreux
- Les alkylants forment des liens covalents entre :
o Un ou deux de leurs groupes alkyl hautement réactif (électrophiles) et
o Des substances nucléophiles (riche en électrons) de la cellule (ADN ou protéines).
- Les agents alkylants sont souvent bifonctionnels, il se forme des liens intrabrins et interbrins.
(Parfois pontages entre ADN et protéines)
- Un autre effet des alkylants serait l’excision de la guanine alkylée avec scission dans la chaîne
d’ADN ou le mauvais appariement de la guanine alkylée avec une thymine au lieu d’une
cytosine.
- Ils causent la mort cellulaire par inhibition de la réplication de l’ADN et de la transcription en
ARN.

Ils font des liens covalents entre différents groupements. Ils vont induire des brins intra-brin d’ADN ou
inter brin d’ADN et qui vont au final induite l’apoptose de la cellule. Tous les agents alkylants ont des
groupes hautement électrophiles qui vont vouloir aller se lier aux composés riches en électrons
(azote, oxygène)

Les principaux sites de fixation sont : (O et N des purines et des pyrimidines)

- N7 et O6 de Guanine
- N3 de Cytosine
- N3 de Thymidine
- N1 de Adénine.

Si on prend l’exemple d’une structure classique d’agent alkylant, ce sont souvent des agent
bifonctionnel qui vont faire deux brins. Mise dans un milieu, elle va perdre son chlore et formation
d’un ions carbonium, à la recherche d’électrons, qui vont venir se lier au niveau des azote et oxygène
de l’ADN.

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Les alkylants les plus utilisés : cyclophosphamide et ifosfamide sont très utilisés, le melfalan est très
utilisé dans les autogreffes. Les organoplatines sont des chimiothérapies qui sortent beaucoup. Le
cisplatine est très utilisé en tumeur solide. Lomustine et temozolomide, temodal sont des per os

Moutardes azotées

- R-N-(CH2-CH2-Cl)2 : formule de base

- Cyclophosphamide (ENDOXAN®)
- Ifosfamide (HOLOXAN®)
- Ce sont des prodrogues, ils doivent être activés par CYP450 :
o En 4-hydroxycyclophosphamide puis en moutarde phosphoramide pour le
cyclophosphamide.
o En moutarde ifosfamide pour l’ifosfamide

Ce sont les premiers de cette génération. Ce sont des produits qui doivent être transformée pour se
retrouver sous forme de moutarde. Ils vont perdre l’ion chlore et former un ion carboné.

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HOLOXAN® = poudre qu’on reconstitue. La boule au-dessus du flacon protège les manipulateurs. Les
chimiothérapies peuvent être toxique pour les manipulateurs (hautes doses ou faibles doses en
chronique). Toutes les chimio une fois reconstituée (sous flux laminaire/hotte) vont être volatiles. On
peut pousser la protection encore plus loin avec des systèmes clos. Le principe du système clos : au
départ, on a le flacon avec de la poudre. On peut imaginer que l’air qui stagnait au-dessus du vial
pourrait être un air contaminé par l’Holoxan. Quand on va rajouter de l’eau, il y a une quantité d’air
qui doit s’échapper pour ne pas avoir de surpression dans le flacon. L’échappement d’air, l’air qui était
potentiellement contaminé va dans la petite bulle une fois qu’on ajoute l’eau. = système facile. 🡺
Protège le manipulateur

On voit la transformation du cyclophosphamide qui est stable et doit être transformé pour une fois
dans l’organisme perde ses chlores et donné un ion.

Une des particularités de la

transformation de l’Endoxan, on a la
formation d’un métabolite toxique pour la
vessie = acroléine. Ce métabolite peut
donner des cystites à une certaine dose
(1g). On va donc coadministrer du Mesna
pour neutraliser l’acroléine et empêcher
qu’elle ne vienne irriter la vessie. (Pour
Endoxan et Holoxan).

Le Mesna est parfois même mélangé à

l’Endoxan et envoyer comme ça.

- Métabolites toxiques formés :

o Acroléine avec cyclophosphamide et ifosfamide.
▪ Responsable de cystite hémorragique

▪ Prévention avec Mesna et hyperhydratation.

o Chloroacetaldehyde avec ifosfamide.
▪ Responsable d’encéphalopathie (?)

▪ Prévention avec (bleu de méthylène) et hyperhydratation.

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Il y a aussi un métabolite toxique (= chloroacétaldéhyde) qui est formé et qui serait responsable d’une
encéphalopathie (pour l’Ifosfamide = Holoxan). Cela peut être des céphalées, des vertiges, un gène…
la toxicité neurologique peut varier. On peut la prévenir ou traiter avec du bleu de méthylène dont le
mécanisme d’action est méconnu.

- Indications : très larges (tumeurs solides et hémato)

MELPHALAN (pas rentré dans les détails)

- Formation d’ion carbonium qui alkyle ADN et ARN

- Indications : myélome multiple, conditionnement de greffe

On doit le reconstituer et ce n’est pas facile, c’est difficile d’avoir toute

la dose. Il y a un constituant dans le solvant qui abime les aiguilles et
les empêche de glisser correctement.

BUSULFAN (pas vu)

- Myleran® comprimés
- Busilvex® forme injectable
- Indications : cancers hématos, conditionnement de greffe.
- Mode d’action : Forme des liens ADN-ADN et ADN-protéines

BUSULFAN voie IV (pédiatrie) (pas vu)

- 0,8mg à 1,2mg/kg/dose : 4 doses par jour pendant 4 jours.
- Dilution dans NaCl 0,9% ou G 5% pour cc autour de 0,5mg/ml.
- A administrer en 2 heures par voie IV via voie centrale.
- Rincer cathéter avec 5ml de NaCl 0,9% ou G5% avant et après.
- Stabilité : 12h frigo puis 3h à t° ambiante.
- Exemple :
o Administrations à 2h30, 8h30, 14h30 et 20h30.
o 2 préparations : 8h (pour doses de 8h30 et 14h30) et à 16H30 (pour doses 20h30 et
2h30).
- Suivi des taux par TDM ? Diminuerait le risque de maladie veinoocclusive.

Les organoplatines

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Les dérivés platines doivent subir une « aquation » pour être actif.

- Il y a remplacement des 2 atomes chlore par des dérivés hydroxyles (🡨eau), ce qui produit un
composé chargé positivement qui réagit avec l’ADN.
- Réactions intrabrins (70-80%) ou interbrins (10%).
- Surtout avec les N7 et les O6 des Guanine
- Carboplatine = même mode d’action plus lent.
- Oxaliplatine : la forme active se forme à PH physiologique après déplacement des groupes
oxalates.

Leur mode d’action est proche mais leurs effets indésirables (et indications) sont différents (ex :
cisplatine sensible à la lumière). Une fois mis en milieu aqueux avec un composé qui va se retrouver
très réactif et qui va faire des liens covalents avec l’ADN.

CISPLATINE (cis-diamino-dichloroplatine = CDDP)

- Actif dans de nombreux cancers
- Toxicité rénale : potassium, magnésium, (mannitol ou furosémide)
- Toxicité auditive
- Hautement émétisant : Antiémétiques les plus puissants
- Toxicité système nerveux

Cisplatine et Carboplatine sont les plus anciens. Le Cisplatine a énormément de toxicité rénale mais
ce n’est pas pour ça qu’il est délaissé. Le Carboplatine est utilisé en back up du Cisplatine pour ces
problèmes rénaux

C’est la chimiothérapie qui fait vomir le plus. Toutes les études cliniques essayant de montrer un effet
antiémétique sont paramétrées avec le Cisplatine.

CARBOPLATINE

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 - Actif dans cancer ovaire, poumon, sein, testicules, œsophage, tête et cou, …
- Dose adaptée au débit de filtration glomérulaire par calcul de la dose via l’AUC à l’aide de la
formule de Calvert ou de Chatelut.
- AUC : aire sous la courbe en fct du temps (mg/mL x min)
o Calvert : Dose (mg) = AUC cible x (GFR +25)
o Chatelut : Dose (mg) = AUC cible x clairance carboplatine (mL/min)
o Cl carbo = 0,134 x poids + [218 x poids x (1-0,00457 x âge) x (1-0,314 x sexe)]
o Poids en kg, âge en année, sexe = 0 pour homme

La Carboplatine va être utilisé en tumeur solide principalement. On calcule la dose par rapport à la
fonction rénale. On va avoir un calcul qui tient compte de l’AUC que l’on rechercher. La dose va être
exprimé le plus souvent en AUC, cela va nous donner une dose en mg.

Selon l’AUC visé, pour une AUC de 6, la dose max de

Carboplatine est de 900mg car on peut avoir parfois
des patients qui sont hyperhydratés et donc ça va
fausser leur fonction rénale et avoir des doses
calculées qui sont trop importantes. On peut avoir le
faux sentiment d’une très bonne fonction rénale avec
un risque de surdoser le patient

Il faut attendre une diurèse de 100ml/h avant de commencer le traitement par Cisplatine. Il faut
hydrater énormément le patient. Si IR > 50mg/m², il faut hospitaliser le patient pour le suivit de
l’hydratation. On peut donner du mannitol ou du furosémide qui sont des diurétiques. On va les
donner si on a des problèmes de diurèse malgré l’hyperhydratation On arrête de donner le mannitol
(diurétique osmotique) d’office car on s’est rendu compte que ça pouvait être encore plus toxique
pour le rein.

OXALOPLATINE :
- Plus récent que Cisplatine et Carboplatine
- Indication principale : cancers digestifs et rectal
- Peut provoquer des neuropathies induites par le froid 🡪 Neuropathie induite par le froid qui
est très spécifique (ex : le patient va lâcher son bol qu’il vient de prendre dans le frigo),
beaucoup moins toxique pour les reins et beaucoup moins émétisant que Cisplatine

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 2.3. Antimétabolites
Ils inhibent une ou plusieurs étapes de la synthèse des acides nucléiques :

- En jouant le rôle de faux nucléotides (→ stop élongation chaîne ADN)

- En inhibant les enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN ou de protéines.

On les regroupe en 3 classes :

- Les analogues des folates (antifoliques) 🡪 Les folates sont des cofacteurs essentiels dans la
fabrication des nucléotides et sont donc aussi antimétabolites
- Les analogues des purines
- Les analogues des pyrimidines

L’antimétabolite (1) prend la place de la base normale (2) et induit l’apoptose

Ils vont avoir une structure chimique qui ressemblent à une enzyme physio ou un nucléotide. Ils vont
soit inhiber une enzyme ou jouer un faux nucléotide. Ils vont donc perturber la réplication de cette
double hélice et donc induire l’apoptose.

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Analogues des folates

LE METHOTREXATE
- Analogue structurel de l’acide folique
- Les folates sont des cofacteurs essentiels pour la synthèse d’ADN
- Mode d’action :
o Inhibe la dihydrofolate réductase (MTX-polyglutamates) 🡪 empêche la mise à
disposition de l’acide folinique qui est nécessaire pour la construction de l’ADN
o Inhibe d’autres enzymes impliquées dans synthèse de purines et thymidine.
⇨ Il en résulte une diminution de production de folates réduits, THF
(cofacteurs transférant 1 atome de carbone et nécessaires à la
synthèse de purines et de la thymidine).

Le méthotrexate ressemble très fort à l’acide folique = vitamine B9. Vu qu’on savait que l’acide folique
avait un rôle dans la multiplication cellulaire, le méthotrexate a ensuite été utilisé dans le traitement
des leucémies. C’est un des premiers cytostatiques utilisés à large échelle chez les patients.

Ils vont inhiber la dihydrofolate réductase qui est importante dans le processus de transformation de
l’acide folinique en acide folique. On va donc diminuer la production et la disponibilité de ces folates.
On va donc diminuer la réplication possible de l’ADN car il n’y a plus de nucléotides disponibles.

Le méthotrexate est aussi utilisé comme agent anti-inflammatoire, agent immunosuppresseur pour la
maladie de crohn et la polyarthrite mais par d’autre mécanismes d’action et à plus petite dose.

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Il est jaune. Il existe plusieurs concentrations de ce méthotrexate injectable.

- Indications (très larges) :

o Tumeurs hématologiques et tumeurs solides
o Diverses maladies auto-immunes
o Prophylaxie de leucémie
o (Grossesse extra-utérine) 🡪 on peut administrer 40-50-60mg de méthotrexate en IM
pour tuer l’embryon et favoriser son expulsion
- Voies d’administration :
o Intrathécale 🡪 intrathécale directement dans le liquide céphalo-rachidien pour
prévenir ou traiter des métastases en cérébral.
o IV, IM, SC
o Voie orale (doses ≤ 25mg/m2) dans les maladies auto-immunes ou bien dans des
maintenances de leucémie
- Risque d’interaction médicamenteuse élevé qui vont perturber son élimination. On va
potentialiser les toxicités du méthotrexate.

Avant il fallait faire attention car il existe des petits flacons de

méthotrexate qui sont réservé à l’administration intrathécale. On ne peut
pas injecter d’excipient comme les parabènes qui pourraient être trop
toxique. Ce sont les plus grands flacons qui contenaient des parabènes.

- Excrétion rénale avec risque de précipitation si pH acide ou neutre

- Alcalinisation avec bicarbonate de sodium (pH urine > 7) + hyperdiurèse

En méthotrexate haute dose 5-10-15g/m², quand on donne ces doses importantes, il y a une prise en
charge qui doit être bien suivie. Il y a une hyperhydratation préalable qui va se faire aussi avec du
bicarbonate pour alcaliniser les urines. On peut donner le méthotrexate que quand le pH urinaire est
alcalin avec un pH supérieur à 7. Si les urines ne sont pas alcalines, il y a un risque de précipitations.

On rajoute aussi du potassium.

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Sauvetage à l’acide folinique !!
- Pour éviter une trop grande toxicité dans les cellules saines :
o Administration d’acide folinique (= folate réduit) environ 24h après l’administration
du méthotrexate
o Suivi des taux sanguins de méthotrexate

Les hautes doses de méthotrexate sont très efficaces mais c’est possible uniquement si on fait un
sauvetage à l’acide folinique par après pour éviter une trop grande toxicité dans les cellules saines. Si
on ne fait pas ça, on va avoir une balance qui va devenir négative. On va redonne directement ce qu’il
faut aux cellules saines pour éviter une trop grande toxicité dans les muqueuses notamment (tube
digestif, mucite) on va donner l’acide folinique 24h après le méthotrexate

Cette grosse dose de méthotrexate permette un passage de la BHE et donc une bonne prise en
charge de la tumeur

On peut donner du lévofolinique mais on va en donner 2x moins que l’acide folique

On va suivre la concentration en méthotrexate pour ce qui reste en concentration. A partir du

moment où on est à une déplétion des GB de 0.15ou 0.2µmol/l, on se dit que le méthotrexate est
assez éliminé

En rhumatologie, dermatologie ou gastro-entérologie, le méthotrexate est prescrit par voie orale à

des doses hebdomadaires comprises entre 2.5mg et 25mg et administré en 1 seule dose par semaine
🡪 une des plus grosses erreurs !!

PREMETREXED (ALIMTA®) : antifolates multi-cibles (pas dans les détails)

- Inhibe la DHFR, la thymidilate synthase et la glycinamide ribonucléotide formyltransferase.
- VITB12 + Acide folique pour 🡮 myelosuppression
- Dexaméthasone pour prévenir rash
- Indications : mésothéliome, NSCLC

RALTITREXED (TOMUDEX®) (pas dans les détails)

- Analogue de l’acide folique.
- Inhibiteur de la thymidylate synthase (forme polyglutamate)

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Analogues des pyrimidines

5-FLUOROURACIL (5-FU)

- Mécanisme d’action :
o Formation de désoxynucléotides : Le 5-Fu (= une prodrogue) est transformé en
fluorodéoxyuridine monophosphate (5-FdUMP). Ce dernier inhibe la thymidylate
synthase (enzyme clé dans synthèse pyrimidines (thymidine)).
o Formation de faux nucléotides : Le 5-Fu est métabolisé en 5-FUTP qui peut être
incorporé dans l’ARN comme faux nucléotide.
- Synergie avec acide folinique, en stabilisant le complexe enzyme/5-FdUMP par formation
d’un complexe ternaire enzyme/5-FdUMP/acide folinique.
- Le mode d’administration influence le mécanisme d’action :
o Administration continue : inhibe l’enzyme
o Administration en bolus : faux nucléotide

Analogue pyrimidine, il va aussi jouer le rôle de faux

nucléotide et va inhiber une enzyme. Quand on
administre du 5-FU, dans le colorectal, on administre en
même temps de l’acide folinique, c’est pour potentialiser
l’action toxique du 5-FU. L‘acide folinique va stabiliser le
complexe 5-FU enzyme et ça va être plus stable et plus
toxique. Ce n’est pas du tout un rôle de sauvetage.

Il va se transformer dans un faux nucléotide et il va

inhiber la thymidylate synthase.

- Polymorphisme génétique pour la dihydropyrimidine déshydrogénase DPD (= enzyme pour la

détoxification du 5-FU).
o 0,1 à 0,5% : déficit total
o 3-10% : déficit partiel
o Si déficit : risque de toxicités sévères précoces
o Analyse en prospectif recommandé
o Génotype et/ou phénotype

Il y a un polymorphisme génétique qui existe pour l’enzyme qui détoxifie le 5-FU. Certains en manque
totalement et donc on a une toxicité létale du 5-FU. Chez les personnes qui ont un manque partiel, ils
ont des toxicités très importante dès la première cure.

Depuis quelques années, il est recommandé de faire l’analyse génotype ou phénotype (le plus facile)
avant de commencer un traitement par 5-FU. À partir du moment où l’on voit que quelqu’un a un
déficit génétique en enzyme, il n’est pas encore vraiment codifié comment réagir. Si on baisse de trop
le 5-FU, on va donner une moins bonne réponse au patient.

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5-FU - CAPECITABINE (Xéloda®) :
- Prodrogue du 5-FU administrée par voie orale.
- Elle est transformée en 5-FU par la thymidine phosphorylase présente en plus grande
quantité dans les cellules tumorales.
- Indications 5-Fu : Colon, sein, œsophage, pancréas, estomac, rectum et tête et cou.
o Utilisation de pompe élastomérique pour administration continue.
- Indications capécitabine : colon, rectum, sein.

Donné tous les 15 jours dans le cancer colorectal sous forme d’administration continuent. C’et plus
efficace si c’est donné en continu car va inhiber l’enzyme alors qu’en bolus, ça a une action de faux
nucléotide.

Le patient ne reste pas à l’hôpital, il reçoit une pompe biberon avec un élastomère qui se rétracte au
fur et à mesure.

CYTARABINE (ARA-C) = analogue de la cytidine

- Mode d’action :
o Transformation de la cytarabine en cytarabine
triphosphate (Ara-CTP) par la cytidine kinase puis
inhibition l’ADN polymérase
o L’Ara-CTP peut également être incorporé dans la
chaîne d’ADN et en bloquer l’élongation.
o Blocage de la phase S du cycle cellulaire.
- Indications : Leucémies, lymphomes.
- Administration :
o Voies IV (ou SC)
▪ Continue de doses faibles

▪ Intermittente de hautes doses

o Par voie intrathécale

GEMCITABINE = analogue fluoré de la cytidine

- Mécanisme d’action :
o La gemcitabine est triphosphorylée par la déoxycytidine-kinase, cette forme triP
inhibe l’ADN-polymérase + la ribonucléotide-réductase.
o La forme triP s’incorpore également dans l’ADN.
- Indications : poumons, pancréas, vessie, ovaire, sein, (lymphomes).

20
AZACYTIDINE (Vidaza®) / DECITABINE = analogues de la cytidine
- Mode d’action :
o Incorporation dans l’ADN + hypométhylation de l’ADN, ce qui a pour effet de
régulariser la différenciation et la prolifération cellulaire.
- L’azacytidine a été approuvée en 2004 dans le traitement du syndrome myelodysplasique et
de certaines LMA. Elle s’administre par voir SC.
- La décitabine - Dacogen® Utilisée dans la LMA

Tumeur solide qui est donné en hémato (vidaza). Il est a reconstitué et donc la
stabilité est très faible (48h). La stabilité est augmentée s’il est reconstitué avec de
l’eau froide.

Analogues des purines

- MERCAPTOPURINE (6-MP) PURI-NÉTHOL

- TIOGUANINE (6-TG) LANVIS
o Sont triphosphorylés dans la cellule et inhibent ensuite des enzymes nécessaires à la
formation des purines. Ils sont également incorporés frauduleusement dans l’ADN et
l’ARN.
o S’administrent par voie orale.
o Indications : Leucémies 🡪 donné dans des maintenances de leucémie et per os

2.4. Inhibiteurs de topoisomérases I et II

Les enzymes topoisomérases :
- Enzymes nucléaires qui coupent un (Top 1) ou deux (Top 2) brins de l’ADN pour permettre le
déroulement de ces brins, réduire la tension de torsion et démêler les enlacements des
segments d’ADN.
- Nécessaire pour la réplication de l’ADN et la transcription de l’ARN.
- Assurent aussi le recollage des brins.

Anthracycline (cyto rouge = agent intercalant), étoposide (bcp prescrit), irinotécan (sort bcp en
colorectal)

Les inhibiteurs des topoisomérases agissent en :

- Se liant à l’enzyme

21
 - Stabilisant le complexe enzyme – ADN
- S’intercalant dans l’ADN
🡺 Ce qui conduit à la mort cellulaire

Les anthracyclines

= Inhibiteurs de topoisomérases intercalants.

Avec une structure chimique commune : un chromophore (🡪 couleur rouge « rubis »)

Mitoxanthrone (ne sort presque plus) qui était utilisé dans le cancer de la prostate ou dans la sclérose
en plaque, certaines tumeurs hémato pour la consolidation de la LMA = cytostatique bleu comme de
l’ancre

Mécanisme d’action :
- Inhibition de la Top II. Le médicament forme un complexe tertiaire avec l’ADN et la Top II en
s’intercalant dans l’ADN.
- Formation de radicaux libres. Par libération d’un ou deux électrons au cours de leur
métabolisme. Ensuite formation de H2O2 puis clivage de celui-ci en radical hydroxyle qui
réagit avec les constituants cellulaires (→cassures dans l’ADN). Cette étape requière la
présence de fer. Les anthracyclines sont des chélateurs de métaux, surtout du fer ferrique. Le
complexe anthra-Fer se lie à l’ADN et réagit rapidement avec H2O2 pour produire les radicaux
hydroxyles.

Ces radicaux libres :

- Sont à l’origine de la cardiotoxicité des anthracyclines. Le tissu cardiaque est pauvre en
enzymes détoxifiantes de radicaux libres
- Sont responsable également de la grande toxicité en cas d’extravasation
o (→ Antidote : Dexrazoxane / Savene®)

Doxorubicine / Adriamycine®
Epirubicine / Farmorubicine®
Cérubidine / Daunorubicine®
Idarubicine / Zavedos®
Utilisées dans de nombreux cancers.
Doxorubicine liposomiale / Caelyx® - Myocet®
Cérubidine liposomiale / Daunoxome®

Il y a des formes liposomiales qui ont été mis en place pour essayer de diminuer la toxicité cardiaque.
La doxo liposomiale n’a jamais remplacé la doxo tout court

Aelyx, Myocet, Daunoxome. Indication de Daunoxome : leucémie pédiatrique LMA.

22
Cardiotoxicité des anthracyclines
- Toxicité aigüe (troubles du rythme) ou retardée (↓ FEVG)
- Fraction éjection ventriculaire (FEVG) à vérifier :
o Avant le traitement
o Pendant.
o Après
o Arrêt si diminution de 10 % de la valeur basale ou si < 30%
- Doses cumulatives à ne pas dépasser sur toute la vie
o Adriamycine : 550mg/m²
o Epirubicine : 900-1000mg/m²
o Daunorubicine : 600mg/m²
o Idarubicine : 150mg/m²
o Mitoxantrone : 160mg/m²

!! Attention chez jeunes, personnes âgées, si radiothérapie médiastinale, utilisation d’autres

cardiotoxiques, …
La formation de radicaux libre donne une certaine toxicité cardiaque. En cas d’extravasation, ce sont
des produits qui peuvent être vésicants et très toxique dû aux radicaux libres.
La cardiotoxicité implique un suivi rigoureux : on regarde la fraction d’éjection du VG pour limiter la
cardiotoxicité. On arrête s’il y a une réduction de 10% par rapport à la valeur initiale. Il y a un suivi
tout au long du traitement.

La particularité des anthracyclines a des doses cumulatives à ne pas dépasser sur la vie d’un patient.
Dose cumulée !! (C’est un ordre de grandeur, il peut avoir des variations dans les sources). Sur la vie
d’un patient, on a déterminé statistiquement que s’il reçoit plus de 550mg/M1 de Adria, il y a risque
de toxicité cardiaque. Ordre de grandeur des doses cumulées.

ETOPOSIDE
- Epipodophyllotoxine semi-synthétique, dérivée de la podophyllotoxine, extraite de la
mandragore (Mandragora officinarum).
- Actions
o Ils inhibent la topoisomérase II.
o Ils provoquent la formation de radicaux libres.
- Une cure répartie sur plusieurs jours assure une efficacité supérieure à celle obtenue avec
dose unique ou hebdomadaire.
- Stabilité physico-chimique limitée.

À côté des anthracyclines, il y a l’étoposide. Autrefois, on l’appelait aussi vépéside (c’est le non de la
spécialité) ou VP16. Il va être donné en cure de plusieurs jours pour avoir une efficacité plus grande
(2-3 voire 5 jours à la suite).

Une autre particularité de l’étoposide c’est qu’il a une stabilité physico-chimique limité. Il y a des
contraintes de concentrations. Il a une stabilité plus importante à partir de 0 .4mg/ml, il faut donc
beaucoup le diluer. C’est parfois aussi contraignant par rapport au volume qu’on doit donner aux
patients.

23
Dans certains schémas de traitement de greffe, on peut retrouver de l’étoposide à des doses très
importantes. Il y a des études qui ont montré que l’étoposide était stable lorsqu’il est fort dilué ou
bien aussi fort concentré.

IRINOTECAN et TOPOTECAN

- Analogues synthétiques de la Camptothecin, un alcaloïde végétal non utilisé en

thérapeutique car trop toxique et peu actif.
- Ce sont des inhibiteurs de la topo-isomérase I.
- Irinotécan actif via son métabolite actif SN38.
o Variabilité de son profil toxique par pharmacogénétique.
- Indications irinotécan : cancers digestifs
- Indications topotecan : cancer ovaire, poumon, leucémie.
- Effet indésirable typique irinotécan : Diarrhée aigue (effet cholinergique prévenu par
atropine) et retardée.

Irinotécan (CPT11, campto) ou topotécan (un peu moins représenté). L’irinotécan sort énormément
dans les cancers colorectaux. On peut avoir des toxicités majorées chez des patients qui ont un
certain polymorphisme génétique de l’UGT1A qui est important pour l’élimination de l’irinotécan (un
peu comme le 5-FU mais on ne va pas faire de génotype en prospectif). Il a une toxicité particulière
qui induit des diarrhées. Parfois, on leur donne de l’atropine (anticholinergique) avant voir pendant la
cure d’irinotécan. Ça va induire des diarrhées par un effet cholinergique donc on va donner un
anticholinergique comme l’atropine. Les diarrhées vont apparaitre durant les 24 premières heures de
la chimio. Les diarrhées seront de type sécrétoire et non pas cholinergique.

2.5. Poisons du fuseau

Les alcaloïdes de la pervenche

- VinCRIStine / VinBLAStine / Vindesine / Vinorelbine

- Alcaloïdes extraits de la pervenche (vinca rosea)
- Ils se lient à la tubuline (sous-unité protéique des microtubules)
o Inhibition de la polymérisation des microtubules
o Non formation du fuseau mitotique
o Accumulation des cellules en phase S et G2
o Apoptose.
- Microtubules présents dans neurones → toxicité neurologique caractéristiques (neuropathie
périphérique, constipation, faiblesse musculaire)

Ils vont perturber le fuseau mitotique, que ce soit à l’assemblage ou au désassemblage.

🡺 À l’assemblage = alcaloïde de la pervenche. La plus utilisé c’est la vincristine que ce soit

en hémato ou en tumeurs solides. Ils vont se lier aux sous-unités des microtubules et les
empêcher de faire la synthèse. Il s’agit d’un petit flacon de 1mg/ml.

- Nombreuses indications
- Même famille, indications et toxicités différentes.
- Vésicant si extravasation.
- Dose max : pex : vincristine = 2mg 🡪 de manière hebdomadaire

24
 - Létal si administré en intrathécale
- Attention « sound-alike » et « look-alike » entre les différents alcaloïdes de la pervenche.

La prise d’alcaloïdes est maximum hebdomadaire : il ne faut donc pas administrer 2 doses à 2 jours
d’intervalle au risque de causer une toxicité. L’exception à cette prises hebdomadaire est si on
administre de très faibles doses (division de la dose en 2 pour l’administrer en 2 fois et donc limiter
des effets secondaires). Les alcaloïdes de la pervenche peuvent induire le décès par une toxicité
nerveuse/paralysies s’ils sont administrés par voie intrathécale car ils présentent une structure
similaire à celles des microtubules. On va avoir des douleurs neuropathiques (au niveau de la
mâchoire par exemple). On a aussi régulièrement des constipations par paralysies des muscles lisses.

Dans les prises en charge de leucémie, on va avoir l’administration de vincristine très proche de
l’administration intrathécale de méthotrexate. Il y a eu dans le passé de nombreux accidents. Les
vincristines sont maintenant toutes conditionnées en baby baxter (ne s’administre pas par voie
intrathécale).

Les alcaloïdes de la pervenche pourraient être confondu de par leur

nom = LASA. Il faut donc administrer les alcaloïdes dans des solutions
de glucose et non dans des seringues pour éviter les erreurs de LA. La
vincristine et la vanblastine sont aussi confondues de par leur nom or
les doses sont différentes (4mg /m2 de vincristine et 6mg/m2 de
vanblastine).

Les taxanes

- Ils ont un mécanisme d’action opposé aux alcaloïdes de la pervenche. Ils se lient à la tubuline,
favorisent la polymérisation et empêchent la dépolymérisation 🡪 microtubules stables et non
fonctionnels
- + inhibition de l’angiogenèse.

Les taxanes sont une famille plus nouvelle. Ils vont stabiliser le fuseau mitotique qui est en place et
vont empêcher que ce fuseau se désolidarise. Ça va in fine induire l’apoptose.

PACLITAXEL

- Complexe taxane diterpène isolé originellement de l’écorce de l’If du Pacifique. Aujourd’hui il

est semi-synthétisé à partir de l’extrait des aiguilles de l’if européen (taxus baccata).
- Peu soluble dans l’eau, il est émulsionné dans du crémophore + alcool.
- Crémophore
o Responsable de réactions d’hypersensibilités
o Interdit l’utilisation de matériel avec phtalates
- Indications : cancer ovaire, sein, poumon, œsophage, estomac, tête et cou
- Nab-Paclitaxel (Abraxane®) : paclitaxel lié à l’albumine

Le premier taxane qui a été utilisé c’est le paclitaxel (taxol® n’est plus sur le marché). Le paclitaxel est
peu soluble dans l’eau, on a donc ajouté un crémophore comme excipient et de l’alcool. Le
crémophore va être responsable de réaction d’hypersensibilité qui oblige à une prémédication. Cette
hypersensibilité n’est donc pas due au paclitaxel en lui-même. Il est très mordant donc on interdit
l’utilisation de matériel qui contiennent des phtalates. Il y a alors des relargages de phtalates qui

25
seront administrés au patient. On utilise donc des trousses à crémophore qui contiennent des filtres à
0.22µ alors que de base, les filtres des trousses à perfusion sont de 0.15µ. La trousse à taxol est une
trousse sans phtalates et avec un filtre à 0.22µ.

On va donner le paclitaxel dans les tumeurs solides. Plus récemment, on a développé un paclitaxel
avec de l’albumine pour le rendre plus soluble dans l’eau, permet une administration plus rapide et
qui ne contient pas de phtalates = Abraxane® (plus chère et doit remplir certains critères pour son
remboursement)

DOCETAXEL

- Taxanes semi-synthétiques, extrait des feuilles de l’if européen.

- Indications : cancer prostate, sein, poumon, vessie, œsophage, estomac, ovaire, tête et cou.
- Solubilité dans l’eau améliorée : formulation sans crémophore, mais Tween 80 + alcool
- Effets indésirables : rétention hydrique 🡪 corticoïdes en prévention.

Docétaxel (taxotère®) qui est aussi utilisé principalement dans les tumeurs solides. Sa solubilité
autant améliorée, il ne contient pas crémophore et donc Il n’y a pas de prémédication pour un risque
d’hypersensibilité mais il contient du tween 80 et donc il faut aussi bannir les phtalates. Il ne s’agit pas
d’un 1er choix pour le traitement du cancer de la prostate (le 1er choix est l’immunothérapie). Les
patients peuvent aussi recevoir une prémédication de corticoïdes mais c’est plus pour les EI comme
pour prévenir une fuite de liquide.

2.6. Antitumoraux divers

L-asparaginase

- C’est une enzyme

o Paronal® - Kidrolase® : produite par E. Coli.
o Erwiniase® : produite par Erwinia.
o Pegasparaginase : Oncaspar® (forme pegylée).
- Elle induit une carence en asparagine dans les cellules lymphoïdes, ce qui entraîne une
inhibition de la synthèse protéique.
- Indications : Leucémies lymphoïde aigue
- Risque allergique important
- Risque de déplétion en fibrinogène et Antithrombine

L-asparaginase, c’est une enzyme qui va induire une déplétion en aa dans les cellules lymphoïdes. Ça
va empêcher la synthèse protéique et va avoir un effet bénéfique sur les tumeurs. La particularité,
c’est que c’est allergisant à toutes les administrations et pas seulement à la première. Le fait d’avoir
réagit à cette L-asparaginase contre-indique l’administration par la suite. L’allergie est dû à une forme
spécifique, c’est pourquoi on peut switcher de différentes formes de L-asparaginase. Si le patient est
allergique à la paronal, on peut switcher vers la erwiniase (autre souche bactérienne) ou
pegasparaginase (forme pegylée) MAIS ça n’a aucun intérêt de switcher de paronal vers kidrolase car
il s’agit de la même souche bactérienne.

Ce qui est utiliser le plus fréquemment c’est la peg-asparaginase qui est pegylé et diminue le nombre
d’administration nécessaire. L’allergie est dû à une forme spécifique, c’est pourquoi on peut switcher
de différentes formes de L-asparaginase (remplace plusieurs administrations de L-asparaginase).

26
Ça joue aussi sur la coagulation du patient, ça va induire une déplétion en antithrombine 3 (=
anticoagulant physiologique). Le patient est à risque de faire des thromboses. Cela se passe surtout
chez les adultes plutôt que chez les enfants.

Inhibiteur du protéasome

- Protéasome = complexe enzymatique contrôlant la dégradation des protéines. Il est

nécessaire pour maintenir l’homéostasie cellulaire.
o Son inhibition induit la mort cellulaire par perturbation de plusieurs signaux
intracellulaires
- Indication : Myélome multiple
- Bortézomib (Velcade®) IV ou SC
- Carfilzomib (Kyprolis®) IV
- Ixazomib (Ninlaro®) PO

Le protéasome est un complexe qui permet de recycler les

protéines et récupérer leurs constituants et d’en refaire des
nouvelles. Le Bortézomib a changé la prise en charge du
myélome multiple. Le Ninlaro® a aussi un mode
d’administration particulier car on peut avoir des problèmes
si les administrations sont trop rapprochées ou si le mode
de prise n’est pas bien compris.

3. Les thérapies ciblées

- 1990-2000 : recherches +++
- Ciblées sur les mécanismes de l’oncogenèse.
o Les protéines impliquées dans la prolifération et la mort cellulaire.
o La cause de l’anomalie à l’origine d’un cancer.
o Une particularité présente sur les cellules tumorales
- Croissance cellulaire / différentiation cellulaire / multiplication des cellules / survie des
cellules

Les thérapies ciblées sont plus récentes que les chimiothérapies. Quand on a mieux compris
comment se développe une cellule tumorale, on a essayé de cibler la recherche et trouver des
médicaments qui vont s’attaquer spécifiquement à une voie cellulaire et jouer sur les 6 mécanismes
fondamentaux de l’oncogenèse. Thérapie CIBLEE car CIBLE les caractéristiques de l’oncogenèse.

6 mécanismes fondamentaux de l’oncogenèse

- Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération.
- Perte du contrôle du cycle cellulaire.
- Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose).
- Acquisition du phénotype d’immortalité des lignées cellulaires.
- Développement des capacités d’invasion et de métastases.
- Mise en place d’une angiogenèse spécifique à la tumeur.

Les cibles

- Récepteurs de facteur de croissance épidermique

- Récepteurs à activité tyrosine kinase - EGFR ou HER

27
 - Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire ou son récepteur
- Voie PI3K – mTOR
- Voie RAS – RAF – MEK – ERK
- Bcr – Abl (chromosome de Philadelphie)
- CD20 : glycoprotéine sur lymphocyte B

Les cibles sont diverses et varier. Parfois, on a des récepteurs à la surface des cellules (HER2, EGF), on
va avoir un ligand qui va venir se mettre sur le récepteur et induire une cascade. Dans certaines
tumeurs, on a une surexpression de ces récepteurs qui fait que les voies sont tous les temps activés et
donc on a une croissance anarchique des cellules tumorales.

On peut aussi avoir des protéines comme le chromosome de Philadelphie qui fait qu’il y a une
prolifération permanente d’un signal. Dans les leucémies myéloïdes chronique, LLA et LLM il y a
fréquemment ce chromosome de Philadelphie. On va donner le Glivec® qui va cibler spécifiquement
ce gène.

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Facteurs prédictifs de réponse

- Tumeurs HER2 positives (Herceptin, Tyverb)
- Agents ciblant HER1/EGFR 🡪 Résistance si KRAS et NRAS mutés
- Vémurafénib dans mélanome avec mutation BRAFV600
- Leucémie à chromosome de philadelphie + (Bcr-Abl)

On ne donne pas des thérapies ciblées à tous les patients. Il y a des sous-mécanismes et des
sous-éléments mutés, il ne suffit pas parfois de sous-exprimé un récepteur. Ça ne sert à rien d’aller
bloquer l’EGFR si les RAS sont mutés aussi, il n’y aura pas d’efficacité, le patient sera résistant au
traitement. Il faut s’attaquer plus bas chez ce patient pour avoir un effet bénéfique de la thérapie
ciblée.

Il y a les facteurs prédictifs de réponses pour déterminer l’efficacité du traitement (donner ou non
une thérapie ciblée) et pour voir si le patient rempli les conditions de remboursement.

L’arrivée de l’Herceptin a révolutionné la prise en charge des cancers du sein si HER2 est sur-exprimé.

Pour ces nouvelles thérapies :

- Remboursement INAMI sous conditions médicales + remise au pharmacien hospitalier d’un

formulaire
- Délivrance en pharmacie hospitalière (PO aussi)
o La première thérapie ciblée orale est le Glivec® qui est aussi disponible en officine de
ville.
- Prix très élevé

Le pharmacien hospitalier est garant du respect des critères de remboursement. La gestion des stock
est importante car il s’agit de traitements couteux et dont les guidances changent rapidement. Les
médicaments en oncologie sont de catégorie A et dont les critères de remboursement sont selon si le
patient est ambulatoire ou hospitalis

3.1. Les anticorps monoclonaux

- Les « mabs » : administrées par voie parentérale.
- Action par fixation à la partie extracellulaire des récepteurs membranaires ou par fixation sur
le ligand.

28
 o Action antagoniste
o Activation du système immunitaire
- S’utilisent seuls ou en association à la chimiothérapie.
- Chimérique : …XIMAB 33% murins
- Humanisés : …ZUMAB 10% murins
- Humains : …MUMAB 100% humains

Au plus on humanise, au moins ces thérapies sont immunogènes. Au plus il reste d’origine murine, au
plus il y a des risques d’hypersensibilité.

On a les mabs qui vont se fixer à la partie extracellulaire du récepteur ou bien aller capturer un ligand
qui ne pourra pas aller se fixer sur le récepteur ou bien ils vont directement aller se mettre sur le
récepteur.

BEVACIZUMAB (Avastin®)

- Se lie au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), empêchant la liaison de

celui-ci à son récepteur.
🡺 Inhibition de l’angiogenèse.
- S’utilise en association à la chimiothérapie dans les cancers du côlon, du sein, du poumon,
des reins.
- Effets indésirables caractéristiques : HTA, cicatrisation perturbée, risque thrombo-embolique,
protéinurie.

L’Avastin® s’attaque à l’angiogenèse des tumeurs et va donc capturer le

VEGF qui ne sera pas disponible pour se lier à son récepteur. Par ce biais-là,
on bloque l’angiogenèse.

Avec l’apparition des thérapies ciblées, il y a plein d’effets indésirables

spécifiques qui sont apparu. La toxicité des thérapies ciblées est très
différente de celle de la chimiothérapie : HTA (nécessitant la
co-administration d’antiHT), toxicité dermato : cicatrisation perturbée (🡪
conditionne la fréquence d’administration de l’avastin).

L’Avastin est souvent donné pour les cancers colorectaux. Une fois qu’on a coupé le bout du colon, on
ne va pas donner l’Avastin® car il pourrait perturber la cicatrisation. On attend 6 semaines avant de
remettre la thérapie ciblée.

CETUXIMAB (Erbitux®)

- Reconnaît le récepteur du facteur de croissance épidermique humain EGFR (HER-1)

29
 - Empêche, par compétition, la liaison du facteur EGF sur le domaine extracellulaire du
récepteur.
🡺 Inhibition de la prolifération cellulaire.
- Il faut une tumeur avec HER-1 et gènes K-RAS et NRAS non
mutés (sauvage).
o En plus de sur-exprimé HER1, il faut que K-RAS et NRAS
ne soit pas muté.
- S’utilise seul ou en association à la chimiothérapie dans les
cancers du côlon, du tête et cou (+ radiothérapie).
- Effet indésirable typique : acné

En plus d’avoir une mutation HER-1, il faut AUSSI que le gène KRAS et NRAS ne soient pas mutées
pour que le cetuximab fonctionne. Un patient qui ne montre pas de toxicité dermique (acné)
montrerait une faible efficacité au traitement, entre autres due parfois à une mutation de KRAS et
NRAS.

RITUXIMAB (Mabthera®)
- Reconnaît l’antigène CD20 à la surface des lymphocytes B.
- Antigène présent sur 95% des cellules B des LNH.
- Mort cellulaire par activation immunitaire + apoptose.
- Risque de réactions d’hypersensibilité +++
- Indications : Lymphomes, (arthrite rhumatoïde réfractaire).

Il est abondamment utilisé en hémato dans les lymphomes. Il est utilisé en complément des
chimiothérapies.

TRASTUZUMAB (Herceptin®)
- Reconnaît le récepteur du facteur de croissance épidermique, HER-2.
- HER-2 est surexprimé dans 25 à 30% des cancers du sein (statut HER-2 testé avant
traitement).
- Indications : Cancer sein surexprimant HER-2, cancer gastrique.
- Effets indésirables typiques : Toxicité cardiaque.

Trastuzumab-emtansine (Kadcyla®). Il s’agit d’un traitement nouveau. Souvent utilisé en association

d’autres traitements.

30
PERTUZUMAB (Perjeta®) 🡪 en association au Trastuzumab
- Traitement cancer sein M+ ou localement récidivant non résécable HER2 + en association au
trastuzumab et au docétaxel.
- Traitement (néo)adjuvant cancer du sein précoce, si haut risque de récidive.

Il va se lier à un autre endroit et donc les deux ensembles vont être encore plus efficace (synergie)
pour inhiber le récepteur surexprimé.

3.2. Les inhibiteurs de protéines kinase

- Les « nibs » = molécules (de petite taille) qui s’administrent par voie orale.
- Ils se lient au site actif des enzymes à activité tyrosine kinase.
- Bloquent de façon compétitive des voies de signalisation intracellulaires.
- Plusieurs tyrosine kinases dans l’organisme, les inhibiteurs de TK inhibent 1 TK spécifique ou
plusieurs TK.

Les inhibiteurs de la protéine kinase sont aussi appelés inhibiteurs de tyrosine kinase mais c’est en fait
trop restrictif de dire cela. Les inhibiteurs de protéines kinases qui s’administre per os et vont aller
s’immiscer à l’intérieur de la cellule et vont aller inhiber des enzymes à l’intérieur de la cellule et pas
en extra-cellulaire.

Ils peuvent être parfois multi-cibles (ciblent 1 ou plusieurs voies de signalisations). Ils vont souvent
s’utiliser seul ou parfois en complément d’un autre traitement mais c’est plus rare. Les patients se
prennent en charge eux-mêmes (traitement ambulatoire) et donc il faut bien les éduquer car il y a
moins de surveillance.

- S’utilisent seuls ou en association.

- Métabolisme : CYP3A4 + P-Gp
- Interactions médicamenteuses

31
Il peut également avoir des interactions médicamenteuses notamment comme les IPP. En diminuant
l’acidité gastrique, ils peuvent diminuer la solubilité de la molécule et donc l’absorption. Beaucoup
sont métabolisés par le CYP3A4 ou bien utilisent la pGP et donc il faut faire attention. Certain peuvent
aussi augmenter le QT donc il faut être très vigilant. Malheureusement, la gestion des interactions
médicamenteuses se fait par les infis et non par les pharmaciens hospitaliers par manque de moyens
financiers.

IMATINIB (Glivec®)
- Le premier inhibiteur TK approuvé.
- Inhibe TK de Bcr-Abl, c-kit, PDGFR et bloque le signal activateur.
- Indications : LMC, LAL, GIST (indiqué en dermato)

DASATINIB (Sprycel®)
- Inhibe kinase Bcr-Abl, kinases de la famille SRC, c-kit, PDGF.
- Peut surmonter des résistances à l’imatinib.
- Indications : LMC et LAL

C’est une molécule plus récente que l’imatinib. S’il y a une résistance à l’imatinib, on peut donc
changer car le profil d’effets secondaires et de résistances est différent.

ERLOTINIB (Tacerva®)
- Inhibiteur TK de HER-1
- Indications : NSCLC, cancer pancréas. (Tumeurs solides)
- Particulièrement efficace chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques.
- Aussi délivré en officine de ville

SORAFENIB (Nexavar®)
- Inhibiteur multi-kinases avec action antiproliférative et antiangiogénique.
- Indications : cancer hépatique, cancer rein, …
- Effets indésirables typiques : rash, syndrome mains-pieds, diarrhées, hémorragies
(perforation d’organes).

SUNITINIB (Sutent®)
- Inhibiteur multi-kinases avec action antiproliférative et antiangiogénique.
- Indications : GIST, cancer pancréas, cancer rénal.
- Effets indésirables : proche nexavar

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Bosutinib (Bosulif®) – BCR-ABL
Ibrutinib (Imbruvica®) – tyrosine kinase de Burton
Afatinib (Giotrif®) - EGFR
Ruxolitinib (Jakavi®) – JAK1/2
Dabrafénib (Tafinlar®) - BRAF
Pazopanib (Votrient®) - multicibles
Vemurafenib (Zelboraf®) – BRAF
Palbociclib (Ibrance®) – CDK4/6

3.3. mTOR inhibiteurs

EVEROLIMUS (Afinitor®)
- Inhibiteur mTOR
o Inhibe la sous-voie qui est parfois mutée (mTOR) dans les tumeurs et qui explique
l’anarchie qui est à la base de la tumeur.
- Indications : cancer sein avancé, cancer pancréas, neuroendocrine, cancer rein
- La cause de la mutation est une mutation mTOR

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4. Immunothérapie
= Manipuler le système immunitaire d’un patient dans le but de détruire spécifiquement les cellules
tumorales

= Stimulation du système immunitaire contre le cancer !

Le concept n’est pas nouveau mais une nouvelle famille d’immunothérapie donne de meilleurs
résultats à long terme chez certains patients pour certaines tumeurs

4.1. Lymphocytes T génétiquement modifiés – CAR T Cell

CAR : chimeric antigen receptor

- Prélèvement et purification de lymphocytes T circulants du patient pour les modifier

génétiquement en leur faisant exprimer des récepteurs artificiels d’antigènes présents sur les
cellules tumorales.
- Tisagenlecleucel - Kymriah®

Les cart T cell sont une utilisation encore plus pointue que ce soit en hémato ou en tumeurs solides.
Le principe c’est qu’on à la patient (côté de droite), on va prendre par cytaphérèse, on va lui prélever
dans le sang des lymphocytes T. On prend le sang, on filtre, on prend les lymphocyte T. Les
lymphocytes T vont être envoyés aux USA et on va les transformer pour aller leur mettre un CAR =
répéteur spécifique à un antigène de la tumeur dont souffre le patient. On va aller modifier
génétiquement les lymphocytes T du patient pour les rendre actifs contre la tumeur du patient. Ces
lymphocytes T sont remis dans un petit vial et reviennent comme un médicament. Ce médicament va
être administré au patient, ce sont ses propres lymphocytes T qui ont été génétiquement modifiés
pour s’attaquer, pour booster l’immunité contre la propre tumeur. Il n’y aura donc pas de réaction
d’hypersensibilité vu que ce sont les propres lymphocytes du patient.

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Le Kymriah est disponible (300 000€ pour tout le processus). Ça doit être stocké dans des conditions
bien particulières et donc on va déléguer à d’autres laboratoires. Le pharmacien joue un rôle dans la
réception de la spécialité, les conditions de stockage et l’administration. Le traitement s’administre
qu’une seule fois.

La première utilisation a été en tumeur hémato spécifique des LLA.

Dans certaines greffes de cellules souches, on met à nu la moelle osseuse et on lui donne des cellules
souches de quelqu’un d’autre (donneur). Elles vont alors reproduire les 3 lignées non malades. On
regarde ensuite le chimérisme (cellules fabriquées qui sont à l’origine du donneur). Parfois, les
cellules de l’hôte reprennent le dessus. On va alors reprélever des cellules souches du donneur et on
va les réinjecter pour que les cellules souches du donneur reprennent le dessus. L’analyse chimérique
permet donc de déterminer le pronostic du receveur

4.2. Inhibiteurs CTLA-4 ou PD-1

- Anticorps contre les checkpoints inhibitors (inhibiteurs des points de contrôles immunitaires)
- Anticorps dirigés contre les molécules inhibitrices ou leurs ligands pour rétablir les capacités
fonctionnelles des lymphocytes T.

Check-point inhibitor : anticorps monoclonaux qui vont être dirigé contre les ligands et qui vont
inhiber les lymphocytes T. Dans la tumeur, on a un environnement qui est particulier. On s’es rendu
compte que dans ‘environnement de la tumeur, il y a un environnement qui n’est pas propice à ce
que les lymphocytes T s’y infiltrent. La tumeur surexprime des molécules co-inhibiteur des
lymphocyte T qui va faire en sorte que l’environnement va être protégé. Les lymphocytes T vont être
stimulé lorsqu’il va y avoir une première reconnaissance de la tumeur mais par après, les
co-inhibiteur vont venir inhiber la stimulation. Les check point inhibitor vont venir inhiber les
co-inhibiteur, on rétablit une immunité normale.

La cellule présentatrice de l’antigène va présenter

l’antigène de la tumeur. Le lymphocyte T reconnait et va
travailler. Le co-inhibiteur va avoir plus d’affinité pour le
ligand que le stimulateur. I va donc avoir un
endormissement du lymphocyte T. L’immunothérapie
va venir bloquer le Rc PD1 ou le ligand et va faire en
sorte que le lymphocyte T puisse travailler.

Il y a deux cibles pour le moment : le CTLA4 mais il y a

beaucoup de toxicité. On utilise donc le plus souvent les
inhibiteur PD1 car ils sont mieux tolérés. Parfois, on les
associe, on est donc plus efficace mais aussi plus
toxique pour le patient.

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 Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
- Lèvent le frein immunitaire
- Permettent aux lymphocytes T de retrouver leurs capacités à attaquer les cellules
cancéreuses
- Anticorps dirigés contre certains points de contrôle du système immunitaire (checkpoint
inhibitor).
o CTLA-4 (cytotoxic T Lymphocyte-Associated antigen 4)
o PD-1 (Programmed cell Death protein 1)
o PD-L1 (ligand de PD-1)

Anticorps Spécialités Cibles Principales indications

Ipilimumab Yervoy® CTLA-4 Mélanome, rein
Pembrolizumab (celui qui sort le plus Mélanome, CBNPC, LH, vessie,
Keytruda® PD-1
souvent 🡪 seul ou en association) tête et cou
Mélanome, CBNPC, rein, LH,
Nivolumab Opdivo® PD-1
vessie, tête et cou
Atézolizumab Tecentriq® PD-L1 Rein, CBNPC, sein triple -
Durvalumab Imfinzi® PD-L1 CBNPC

- Monothérapie ou associé à la chimiothérapie

- Fonctionne bien chez certains patients
- Réponse a distance
- Effets indésirables
o Peuvent induire le décès
o « Maladies auto-immunes » sur tous les organes
o Endocriniens
o Colites
o Dermatologiques
o Respiratoires
- Les toxicités doivent être prises en charge rapidement

Ça fonctionne très bien chez certains patients et pas chez d’autres. On ne sait pas pourquoi mais la
réponse est meilleure si on est au-dessus du seuil de surexpression des co-inhibiteurs. Il faut que la
tumeur surexprime PD1 pour qu’on puisse l’utiliser. Il y a une réponse à distance, parfois on le donne
et la tumeur va même grossir et répondre par après. Il y a donc un délai de réponse pour que la
tumeur diminue. Parfois, quand on arrête le traitement, la réponse va même se maintenir dans le
temps.

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On va réveiller le système immunitaire dans la tumeur mais ça peut aussi réveiller le système
immunitaire de tous les autres organes. On retrouve beaucoup des maladies auto-immunes au niveau
dermatologique, endocriniens… le réveil du système immunitaire peut s’attaquer aux autres cellules
de l’organisme. Provoque aussi des myocardites.

Les toxicités doivent être prises en charge très rapidement. La plupart de ces toxicités vont être prises
en charge par des corticoïdes pour freiner le système immunitaire sauf pour les perturbations
endocriniennes où l’on va donner par exemple des hormones thyroïdiennes.

5. Hormonothérapie
- L’hormonothérapie fait jouer des influences hormonales pour traiter des tumeurs
hormono-sensibles :
o Cancer du sein
o Cancer de la prostate
🡺 Bloquer l’activité hormonale susceptible de stimuler la prolifération des cellules
tumorales

L’hormonothérapie n’est pas la plus nouvelle comme traitement. Le principe d’utilise des hormones
pour luter contre la prolifération des cellules tumorales n’est pas nouveau.

Dans les deux cancers (sein et prostate), il y a une surexpression des récepteurs hormonaux qui va
faire en sorte que leur activation va faire proliférer la tumeur encore plus.

Schéma = TUYAU

On peut avoir la castration chimique par analogue LHRH ou antagoniste LHRH. Normalement la LHRH
va être sécrétée de façon pulsatile, cette sécrétion va stimuler la production de LH/FSH. Ces
composés vont eux-mêmes aller stimuler les organes chez la femme ou chez l’homme (au niveau des
tissus prostatique ou mammaire). Si on donne les analogues de la LHRH en continu, ça va faire une
castration chimique ; au début, les premières semaines, on doit associer le Casodex® (qui va bloquer
les récepteurs aux androgènes) pour éviter d’avoir une prolifération du cancer (par stimulation du

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système) juste parce qu’on utilise l’analogue de la LHRH. Quand l’effet de castration est arrivé, on
peut arrêter l’administration de Casodex®.

Il existe des antagonistes de la LHRH inhibe directement, il produit une castration chimique directe.

On peut ensuite avoir des médicaments qui vont bloquer les récepteurs (Tamoxifène, Fulvestrant) aux
estrogènes.

Au niveau anti-androgène, on a le bicalutamide mais qui n’est presque plus utilisé. On utilise à
présent l’enzalutamie pour bloquer les récepteurs aux androgènes.

On peut aussi avoir des médicaments qui vont boquer des enzymes nécessaires à la fabrication des
estrogènes ou des androgènes. L’aromatase est nécessaire pour fabriquer les estrogènes chez les
femmes ménopausées où les ovaires ne fabriquent plus d’estrogènes. On va utiliser les
anti-aromatase chez les femmes qui sont ménopausées.

Du côté du cancer de la prostate chez les hommes, on peut utiliser un inhibiteur du CYP17. Le CYP17
est nécessaire dans la transformation des stéroïdes = zytiga®. En inhibant l’enzyme, CYP17 on va
produire un excès de minéralocorticoïdes qui peut donner des hypertensions chez le patient. On
prévient cet excès en donnant des petites doses de prednisolone pour perturber la future
perturbation du médicament.

Le cytochrome 2D6 est important dans la transformation du tamoxifène en sa forme active mais
l’impact clinique de cette interaction n’est pas encore clair.

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6. Quelques prix

Les chimiothérapies conventionnelles ont des prix assez raisonnables. A droite, on a les thérapies
ciblées. En bas à droite, on a les immunothérapies qui sont très chers.

EXAMEN : Pourquoi acide folinique avec 5FU ? pas savoir citer les noms de spécialités.

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