Toxicologie Analytique & Clinique (2014) 26, 156—164

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REVUE GÉNÉRALE

Principales modifications pharmacocinétiques chez

l’enfant夽
Main pharmacokinetic variations in the pediatric population

Simon Buatois a,1, Maxime Le Merdy a,1,

Laurence Labat a,b,∗, Jean-Michel Scherrmann a,
Xavier Decleves a,b

a
Laboratoire de pharmacocinétique, faculté de pharmacie, université Paris Descartes,
75004 Paris, France
b
Plateforme biologie du médicament, UF pharmacocinétique et pharmacochimie, hôpital
Cochin, AP—HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

Reçu le 28 mars 2014 ; reçu sous la forme révisée le 20 juin 2014; accepté le 30 juin 2014
Disponible sur Internet le 24 juillet 2014

MOTS CLÉS Résumé L’exposition à des xénobiotiques, médicaments ou molécules toxiques, dépend des
Pharmacocinétique ; propriétés pharmacocinétiques de ceux-ci au niveau de leurs phases d’absorption, de distribu-
Pédiatrie ; tion, de métabolisation et d’élimination. Le sort dans l’organisme de ces composés n’est pas
Xénobiotiques toujours superposable entre l’adulte et l’enfant, ceci en raison de grandes modifications phy-
siologiques au cours de l’âge qui vont modifier les paramètres pharmacocinétiques. Cette revue
synthétise les connaissances actuelles des principales modifications chez l’enfant en termes de
(a) physiologie digestive et hépatobiliaire (b) métabolisme des xénobiotiques au niveau intes-
tinal et hépatique par les enzymes de phases 1 et 2 (c) fixation aux protéines plasmatiques,
composition corporelle en eau et lipides, partition tissulaire et enfin (d) mécanismes d’excrétion
rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire via des transporteurs.
© 2014 Société Française de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
droits réservés.

KEYWORDS Summary The exposure to xenobiotics, drugs or toxic molecules, depends on pharmacokinetic
Pharmacokinetics; properties thereof at their phases of absorption, distribution, metabolism and elimination.
Pediatric The fate in the body of these compounds is not always superimposable between adults and
夽 Ce travail a été présenté lors de la journée SFTA « Toxicologie et Pédiatrie » le 9 avril 2013.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : laurence.labat@cch.aphp.fr (L. Labat).
1 Co-auteurs.

http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2014.06.003
2352-0078/© 2014 Société Française de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Principales modifications pharmacocinétiques chez l’enfant 157

children due to major physiological changes during the age that will affect their pharmaco-
Xenobiotics kinetics. This review summarizes the current knowledge of the major changes in the child in
terms of (a) digestive physiology and hepato-biliary excretion (b) xenobiotic metabolism in the
intestine and liver by phases 1 and 2 drug-metabolizing enzymes of (c) concentrations of plasma
proteins, water and lipid body compositions and tissue partition and finally (d) renal excretion
via glomerular filtration and tubular secretion via transport mechanisms.
© 2014 Société Française de Toxicologie Analytique. Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

Introduction phase d’absorption d’une substance en termes de quantité

Depuis déjà plusieurs dizaines d’années, il est établi que
la pharmacocinétique varie significativement avec l’âge.
En comparant une population pédiatrique à une population
adulte, de nombreuses modifications physiologiques ayant
un impact majeur sur le profil pharmacocinétique des xéno-
biotiques en fonction de l’âge sont observées.
Pour rappel, la pharmacocinétique étudie le devenir des
médicaments et de leurs métabolites dans divers tissus et
liquides biologiques (sang, urine, fèces, liquide céphalo-
rachidien, organes. . .). Elle tend à relier une dose à sa
concentration puis à un effet pharmacologique par l’étude
de relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques. La
pharmacocinétique est divisée en trois grandes phases
dénommées absorption (A), distribution (D) et élimina-
tion (E) dont dépend l’évolution de la concentration d’un
xénobiotique dans le corps humain. Classiquement en phar-
macocinétique, l’acronyme ADME est utilisé et se définit
ainsi : absorption, distribution, métabolisme, excrétion.
Cependant, les trois paramètres pharmacocinétiques pri-
maires sont la biodisponibilité, le volume de distribution et
la clairance qui quantifient les trois principales phases en
pharmacocinétique à savoir l’absorption, la distribution et
l’élimination. Deux effecteurs pharmacocinétiques sont en
revanche à l’interface de ces phases : le métabolisme et le
transport des xénobiotiques. Ces protéines de transport et
de métabolisme des xénobiotiques auront un rôle majeur au
niveau des 3 phases pharmacocinétiques ADE.
Le suivi des concentrations sanguines des xénobiotiques
au cours du temps permet de caractériser chacune de ces
phases (Fig. 1).
L’absorption décrit le passage du xénobiotique du site
d’absorption (intestin, système cutané. . .) vers la circu-
lation sanguine générale. Cette phase est associée ou
non à un effet de premier passage hépatique suivant la
voie d’administration. Ainsi, lors d’une administration d’un
médicament par voie orale, la phase d’absorption repré-
sente le passage du principe actif sous forme moléculaire
de la lumière du tractus gastro-intestinal vers la circulation
sanguine via la veine porte et donc le foie.
La voie orale implique parfois un effet de premier passage
hépatique, correspondant à une élimination du médicament
par le foie, avant que celui-ci n’est atteint la circulation
générale via la veine sus-hépatique. La biodisponibilité, la
Cmax ou concentration maximale dans le sang et le Tmax
ou temps nécessaire pour atteindre le pic de concentra-
tion maximale, définissent le profil pharmacocinétique de la
absorbée et de vitesse d’absorption.
Une fois dans la circulation générale, le xénobiotique
se distribue dans les différents tissus de l’organisme, ce
qui définit la phase de distribution. Le volume de distribu-
tion d’une molécule varie en fonction de nombreux critères
comme : le degré de lipophilie, le degré d’ionisation, le
pourcentage de liaisons aux protéines plasmatiques ou
encore le poids moléculaire ainsi que des paramètres liés à
l’organisme comme les débits de perfusion et la composition
corporelle.
Le « E » définit quant à lui la phase d’élimination. Le
xénobiotique peut être éliminé sous forme inchangée dans
les urines et/ou la bile, ou après métabolisation enzyma-
tique. Cette métabolisation a lieu en majorité dans le foie,
mais d’autres organes comme le tractus gastro-intestinal,
les reins, le cerveau ou la peau sont capables de métaboliser
une molécule. En fonction, entre autre, de la taille molécu-
laire, une substance peut être excrétée par voie pulmonaire
ou rénale, ou bien digestive par excrétion hépatique dans la
bile.
Cette revue décrit les principales modifications pharma-
cocinétiques intervenant en fonction de l’âge au niveau
des phases A, D, E, en expliquant les modifications
physiologiques, mais aussi les variations phénotypiques
du métabolisme et des systèmes de transport. Prenons
l’exemple de la ceftriaxone, céphalosporine de troisième
génération injectable largement utilisée en pédiatrie. Une
étude menée par William L. Hayton démontre l’impact
de l’âge sur certains de ses paramètres pharmacociné-
tiques [1]. De la naissance à 92 ans, le temps de demi-vie
d’élimination varie significativement de 19 heures la pre-
mière semaine de vie à 6,3 heures chez le jeune enfant puis
à 14 heures chez l’adulte.
Nous allons présenter quelles sont les modifications phy-
siologiques et phénotypiques majeures qui apparaissent lors
de la vie pédiatrique, de la naissance à l’âge adulte.
Absorption
De nombreuses voies d’administration des médicaments
sont utilisées chez l’enfant. Cependant certaines plus que
d’autres, comme la voie orale, seront davantage sujettes
aux variations physiologiques avec l’âge. Pour rappels, la
phase d’absorption est définie par trois principaux para-
mètres pharmacocinétiques, le Tmax marqueur de la vitesse
d’absorption, l’aire sous la courbe (AUC) marqueur de
158
Figure 1. Schéma général des phases d’absorption, distribution et élimination en lien avec leurs localisations anatomiques. La phase
d’absorption est une phase d’entrée, il y a augmentation des concentrations dans le sang alors que les phases de distribution et d’élimination
sont elles marquées par une diminution des concentrations sanguines.
l’exposition plasmatique au principe actif et ainsi de la
quantité absorbée, enfin la Cmax, résultante des deux pré-
cédents paramètres et considérée comme un paramètre
hybride témoignant à la fois de la quantité absorbée et de
la vitesse à laquelle le principe actif est absorbé.
Voie orale
Le tractus gastro-intestinal
La vidange gastrique et la motilité intestinale ont été
comparées séquentiellement chez des nouveau-nés préma-
turés et les nés à termes. Les résultats obtenus démontrent
une majoration du temps de vidange gastrique de plus de
10 % chez le prématuré par rapport au nouveau-né à terme,
pouvant entraîner une accélération de l’absorption [2].
Une immaturité de l’activité intestinale a aussi été obser-
vée dans cette population [3]. En effet, la fréquence et
l’amplitude des contractions duodénales augmentent avec
l’âge gestationnel.
Il semblerait donc que l’immaturité gastro-intestinale
du nouveau-né et plus particulièrement du prématuré, soit
l’une des raisons du retard d’absorption des médicaments.
Cependant, il est important de modérer ces conclusions au
vu du peu de publications et du grand nombre de facteurs
de confusion (paramètres âge—dépendants).
Le pH gastro-intestinal
Le pH gastro-intestinal évolue significativement de la nais-
sance jusqu’à l’enfance. Cette élévation du pH du contenu
stomacal est principalement due à une faible sécrétion
d’acide chlorhydrique par les cellules pariétales ainsi qu’à
une diminution du volume de liquide gastrique au cours des
premiers mois de vie du nourrisson. Le pH (proche de 6
à la naissance) n’atteint des valeurs similaires à l’adulte
S. Buatois et al.
(proches de 1 à jeun) qu’après 2 à 3 ans de vie. Murphy
et al. ont constaté que ce phénomène pouvait se poursuivre
jusqu’à ce que les enfants atteignent l’âge de 4 ans [4].
L’évolution du pH et donc de l’acidité gastrique au cours
du temps a deux conséquences principales : une modifica-
tion de la stabilité pH-dépendante des médicaments et du
degré d’ionisation des médicaments acido-basiques. La bio-
disponibilité de médicaments instables en milieu acide sera
ainsi supérieure dans les premiers mois de vie par diminution
de leur dégradation gastrique [5]. D’autre part, en fonction
du pKa du principe actif, une faible acidité gastrique pourra
diminuer la biodisponibilité d’acides faibles tels que le phé-
nobarbital (Gardénal® ) ou la phénytoïne (Dilantin® ) du fait
de la diminution de la diffusion passive transcellulaire de la
forme ionisée.
La fonction biliaire
La fonction biliaire et le foie présentent une maturation pro-
gressive durant la période de gestation et ce jusqu’à plus
d’un an après la naissance [6]. Or, la bile joue un rôle primor-
dial dans la solubilisation des graisses. La faible production
exocrine de bile et l’immaturité des transporteurs hépatobi-
liaires, provoquent une malabsorption des graisses ainsi que
de l’ensemble des xénobiotiques lipophiles [7,8].
L’absorption des graisses d’un nouveau-né non préma-
turé est évaluée à 80—90 % à la naissance pour dépasser 90 %
pendant la première année de vie [6].
Bien qu’aucune relation n’ait été démontrée, une modi-
fication de la composition des sels biliaires pourraient
également jouer un rôle sur l’immaturité de la fonction
biliaire. L’acide cholique et l’acide chenodésoxycholique
représentent respectivement 40 % et 37 % des acides biliaires
à l’âge adulte. Or, durant le premier mois de vie du nouveau-
né, le ratio entre ces deux acides passe de 2,5:1 à 1,2:1. Le
Principales modifications pharmacocinétiques chez l’enfant
type de conjugaison des acides biliaires (initialement prin-
cipalement à la taurine), varie significativement au cours
du temps. Le taux de conjugaison des acides biliaires à la
glycine augmente graduellement avec l’âge [6].
Premier passage intestinal
Les transporteurs et certaines enzymes métaboliques sont
présents dans les hépatocytes mais également dans le trac-
tus gastro-intestinal. On les retrouve notamment dans les
entérocytes de l’intestin grêle. L’intestin est un organe
majeur du métabolisme des xénobiotiques influençant ainsi
leur biodisponibilité orale. La répartition des cytochromes
P450 (CYPs) est différente entre le foie et l’intestin.
Dans l’intestin, les CYPs 3A4 et 3A5 représentent plus de
80 % des CYPs entérocytaires. Le CYP2C9 représente lui 14 %,
les autres CYPs étant minoritaires [9].
Malgré la pauvreté des données cliniques, il semblerait
que l’ontogénie des enzymes et des transporteurs intes-
tinaux dont ceux d’efflux (type P-glycoprotéine) varient
particulièrement en pédiatrie.
Métabolisme intestinal
Les enzymes intestinales peuvent soustraire par méta-
bolisation une fraction de la dose de principe actif
absorbé par le tractus gastro-intestinal. Une modification
âge-dépendante de leurs activités peut ainsi avoir des
conséquences directes sur la biodisponibilité des principes
actifs administrés par voie orale. Deux études menées sur
des sujets âgés de 18 mois à 18 ans établissent, en utili-
sant des biopsies duodénales et jéjunales, l’évolution de
l’activité du CYP1A1 (ou aryl hydrocarbone hydroxylase),
des glutathion-S-transférases, glutathion peroxydase et de
l’époxyde hydroxylase au cours du temps. Parmi les enzymes
étudiées, seul le CYP1A1 et la glutathion-S-transférase ont
une activité dépendante en fonction de l’âge. Cette activité
augmente avec l’âge pour le CYP1A1 alors que l’inverse est
observé pour l’activité glutathion-S-transférase [10,11].
Une étude, décrivant l’exposition sanguine de nouveau-
nés au midazolam ou Hypnovel® (benzodiazépine de faible
durée d’action), montre une biodisponibilité par voie orale
10 fois supérieure chez le nouveau-né prématuré par rap-
port à l’enfant ou l’adulte. Cette modification est en lien
avec une immaturité intestinale et hépatique du CYP3A4,
enzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme du
midazolam [12].
Transports actifs intestinaux
Une étude menée par G. Heimann sur l’absorption et la bio-
disponibilité entérale de médicaments (le phénobarbital, les
sulfamides et la digoxine) ainsi que de macro-nutriments
(arabinose et xylose) suggèrent que les processus de trans-
port à la fois passifs et actifs présentent une maturation
jusqu’à l’âge de quatre mois [13]. L’immaturité des trans-
porteurs peut être la source d’une augmentation du Tmax
et/ou d’une diminution de l’AUC.
L’absorption de la gabapentine ou Neurontin® (antiépi-
leptique utilisé en pédiatrie) est dépendante de l’activité
saturable du transporteur d’acides amines de type large
amino-acid transporter de type 1 (LAT-1). Or, avant 5 ans,
des doses/kg supérieures de 33 % sont nécessaires pour
atteindre une exposition similaire à l’adulte [14]. Même si
le lien n’a pas été démontré et malgré le grand nombre de
159
facteurs de confusion, l’immaturité des transporteurs actifs
pourrait jouer un rôle non négligeable sur la biodisponibilité
des xénobiotiques. Cependant, de nombreuses modifications
physiologiques âge-dépendantes comme le débit de vascula-
risation intestinale ainsi que la taille de la surface d’échange
de la muqueuse gastrique rendent les conclusions difficiles.
Voie cutanée
La voie cutanée, également utilisé en pédiatrie, est sujette
à de multiples changements. De nature anatomique ou phy-
siologique, ces modifications ont des conséquences notables
sur l’absorption des principes actifs. Dans les premiers jours
de vie du nouveau-né prématuré (32 semaines), la per-
méabilité cutanée apparaît comme forte par rapport à un
nouveau-né à terme [15]. La structure épidermique et plus
particulièrement le stratum corneum est plus fine que celle
de l’adulte. Il en résulte une plus forte perméabilité cutanée
des xénobiotiques à travers la peau et donc une augmen-
tation de leur passage systémique [16]. De plus, le ratio
entre la surface corporelle et le poids est bien plus élevé
chez l’enfant que chez l’adulte, ce qui accroît significati-
vement l’exposition systémique aux médicaments par voie
topique et donc le risque d’apparition d’effets indésirables
voire toxiques. Enfin, le degré d’hydratation de l’épiderme
est bien supérieur chez le nouveau-né que chez l’adulte,
facilitant ainsi la solubilité et la diffusion des xénobiotiques
au sein du système cutané [17]. En conclusion, l’utilisation
de principes actifs par voie topique durant les premiers jours
de vie du nouveau-né et plus particulièrement des prématu-
rés doit obligatoirement tenir compte du potentiel toxique
d’un passage systémique.
Distribution
La distribution d’un xénobiotique est fonction à la fois
de paramètres physico-chimiques liés au composé, comme
sa lipophilie, son poids moléculaire, son état d’ionisation
et de paramètres physiologiques qui peuvent varier avec
l’âge comme la concentration de certaines protéines
plasmatiques (albumine, alpha-1 glycoprotéine acide), la
composition corporelle et la perfusion des différents
organes.
Liaison aux protéines plasmatiques
Dans le plasma, un xénobiotique se répartit suivant son
affinité aux protéines plasmatiques, en deux fractions : la
fraction libre (fup ), non liée aux protéines plasmatiques,
forme active du médicament, qui reste disponible pour se
distribuer dans les tissus et la fraction liée aux protéines
plasmatiques, limitée au plasma. Les protéines plasma-
tiques, du fait de leur haut poids moléculaire, ne circulent
que très peu en dehors du plasma. Ainsi, toute augmentation
de la fraction libre plasmatique d’un xénobiotique entraîne
possiblement un accroissement de leur distribution, pouvant
augmenter les concentrations dans la biophase, augmen-
tant l’effet thérapeutique, mais aussi les potentiels effets
toxiques.
En pédiatrie, des variations de la quantité et du type
de protéines plasmatiques ont des conséquences directes
160
Tableau 1 Répartition des volumes tissulaires en fonc-
tion de l’âge.
Organes Fœtus Nouveau-né Adulte
(L) (L) (L)
Muscles squelettiques 25 25 40
Peau 13 4 6
Cœur 0,6 0,5 0,4
Foie 4 5 2 glycoprotéine (P-gp). Celle-ci est un transporteur d’efflux
Reins 0,7 1 0,5
Cerveau 13 12 2 hors des cellules. Son expression est localisée dans divers
Autres (os) 44 52 49
sur le pourcentage de liaison des médicaments aux pro-
téines plasmatiques. De la période prénatale aux premières
semaines de vie du nouveau-né, les concentrations d’alpha-1
glycoprotéine acide et d’albumine sont respectivement infé-
rieures de plus de 50 % et 20 % aux valeurs physiologiques
adultes [18]. Outre leurs concentrations plasmatiques,
d’autres phénomènes physiologiques comme la faible affi-
nité de l’albumine fœtale pour les médicaments à caractère
acide (telle la warfarine [Coumadine® ], salicylés, anti-
inflammatoires stéroïdiens) et la forte concentration en
acides gras non estérifiés ainsi qu’en bilirubine augmentent
la fraction libre des médicaments fortement liés aux pro-
téines plasmatiques par encombrement stérique sur leurs
sites de fixation [19].
L’ensemble de ces modifications entraîne une élévation
de la fraction libre des médicaments fortement liés aux pro-
téines plasmatiques comme l’ampicilline, la phénytoïne ou
le phénobarbital chez le nouveau-né conduisant à une aug-
mentation de leur effet thérapeutique et/ou toxique.
Composition corporelle
Chez les nouveau-nés et les enfants, la composition corpo-
relle et notamment le rapport entre l’eau corporelle totale
et le compartiment adipeux évolue très rapidement au cours
du temps. En effet, l’eau corporelle totale qui ne repré-
sente que 55 à 60 % chez l’adulte, représente entre 75 % et
85 % du poids corporel total chez le nouveau-né non pré-
maturé. De plus, le compartiment adipeux supérieur à 18 %
après la puberté, ne représente que 1 à 15 % du poids cor-
porelle du nouveau-né [20]. La conséquence directe de ces
modifications est un accroissement du volume de distribu-
tion des xénobiotiques hydrophiles comme le phénobarbital,
le valproate (Dépakine® ) et le propofol (Diprivan® ) se distri-
buant dans un espace hydrique accru [21]. Les nouveaux-nés
requièrent ainsi le plus souvent une dose de charge en mg/kg
plus importante que l’adulte pour atteindre les concentra-
tions thérapeutiques.
La répartition des tissus évolue en fonction de l’âge.
La peau et le cerveau sont proportionnellement plus
volumineux chez le nouveau-né qu’à l’âge adulte. Ils
représentent respectivement 13 % du volume total durant
la période fœtale, 4 et 12 % chez le nouveau-né et 6
et 2 % chez l’adulte. Inversement, l’espace de distribu-
tion représenté par les os squelettiques qui n’est que de
25 % chez le nouveau-né passe à 40 % chez l’adulte [22]
(Tableau 1).
S. Buatois et al.
Partition tissulaire
La pharmacocinétique d’un produit est enfin étroitement
dépendante de son type de diffusion. De manière générale,
les xénobiotiques sont sujets à des diffusions passives, c’est-
à-dire, dépendantes du gradient de concentration entre
le sang et les tissus. Cependant, certains composés sont
substrats de transporteurs tissulaires actifs comme la P-
capable d’expulser son substrat (toxines, principes actifs)
tissus spécifiques comme le foie, les reins et au niveau
de différentes barrières de l’organisme comme la barrière
hémato-encéphalique et hémato-testiculaire. Son expres-
sion sur des modèles murins ou primates, est dépendante
de l’âge [23]. L’ontogénie des transporteurs d’efflux reste
aujourd’hui mal connue, mais il semblerait que l’expression
de la P-glycoprotéine soit inférieure durant la période de
gestation et les premières semaines de vie du nouveau-né.
Le corolaire direct de cette observation serait donc une
plus forte perméabilité de la barrière hémato-encéphalique
durant cette période pour des xénobiotiques substrats de la
P-glycoprotéine.
Métabolisme
Le métabolisme des médicaments a lieu au sein de plusieurs
organes exprimant des enzymes spécifiques du métabolisme
des xénobiotiques. Le foie est le principal acteur de ce méta-
bolisme même si le tube digestif, les poumons et les reins
peuvent également être impliqués. La peau est aussi un
organe à prendre en compte dans le phénomène de méta-
bolisation pour les formes à passage transdermique [24].
Le devenir des xénobiotiques dans une cellule se déroule
en 4 étapes selon le schéma général présenté en Fig. 2. Au
niveau hépatique, le métabolisme des xénobiotiques a lieu
dans les hépatocytes. La première phase, communément
appelée phase 0 correspond à l’entrée du xénobiotique dans
l’hépatocyte. Le passage transmembranaire de la molécule
peut se faire par diffusion passive selon la loi de Fick, dont le
moteur est un gradient de concentration, la molécule allant
du milieu le plus concentré, le sang hépatique, vers le milieu
le moins concentré, le cytoplasme de l’hépatocyte. Ce
passage peut également faire intervenir des transporteurs
transmembranaires d’influx, exprimés au pôle basolatéral
de l’hépatocyte (face tournée vers le sang) qui, de manière
active, faciliteront l’entrée de la molécule dans la cel-
lule. À l’inverse, des transporteurs d’efflux s’opposeront
à l’entrée des médicaments dans la cellule ou en facilite-
ront l’élimination. Au niveau du foie, certains transporteurs
comme la P-gp vont permettre l’excrétion biliaire de ces
substrats directement à partir de l’hépatocyte, la plupart
du temps sous forme inchangée. Une fois que le xénobio-
tique est entré dans l’hépatocyte, il pourra être métabolisé
par les enzymes du métabolisme des xénobiotiques selon
les phases 1 et 2. Les enzymes de phase 1 vont transformer
chimiquement le xénobiotique en un métabolite plus hydro-
phile. Les CYP sont les principales enzymes de cette phase.
Les enzymes de phase 2 peuvent métaboliser directement le
xénobiotique ou ses métabolites produits pendant la phase
1. Leur rôle est d’y greffer un groupement hydrophile afin
Principales modifications pharmacocinétiques chez l’enfant
Figure 2. Schéma général des 4 phases du métabolisme et du transport d’un xénobiotique dans une cellule. Phase 0 : entrée/sortie de la
molécule dans la cellule ; phases 1 et 2 : métabolisation par des enzymes de phase 1 et/ou de phase 2 dans la cellule ; phase 3 : sortie en
dehors de la cellule du métabolite formé en phase 1 et 2 [37].
de rendre les métabolites de phase 2 aptes à être éliminés
par le rein. On citera les glutathion-S-transférase (GST), les
UDP glucuronosyl transférase (UGT), les sulfotransférases,
les N-acétyltransférase, les méthyltransférases. . . La phase
3 correspond à la sortie du xénobiotique, du métabolite de
phase 1, ou du métabolite de phase 2 hors de l’hépatocyte.
Comme pour la phase 0, cette sortie peut se faire soit par
diffusion passive, soit active par le biais de transporteurs,
comme les protéines de la famille multidrug resistance-
associated proteins (MRP). Ces molécules pourront alors être
éliminées par l’organisme (Fig. 2).
Dans le foie, les CYPs majoritaires sont les CYP3A4/5, ils
représentent un tiers des CYPs présent dans l’hépatocyte.
Les CYP2E1, 1A2, et ceux de la famille 2C représentent res-
pectivement 14, 12 et 27 % [25].
Phase I
Le CYP3A7 est le principal CYP présent chez l’embryon et le
nouveau-né. Il apparaît au bout de deux mois de vie fœtale,
et atteint un pic lors du dernier trimestre de grossesse. Son
activité diminue rapidement et n’est plus détectable chez
le jeune enfant [9].
Le CYP3A4 est le principal CYP chez l’adulte. Lors de
la vie fœtale, son expression est indétectable. Entre 6 et
12 mois, son expression atteint 50 % de l’expression adulte
(100 %). L’enfant et l’adolescent sur-expriment ce CYP.
L’activité peut atteindre 160 % de l’activité adulte lors de
cette période. Des médicaments fortement métabolisés par
ce CYP pourront donc avoir une diminution d’efficacité chez
ces jeunes patients si on gardait la même posologie en mg/kg
que celle prescrite chez l’adulte, en raison d’une augmenta-
tion de la clairance hépatique des médicaments métabolisés
par ce CYP. Le profil d’expression du CYP3A5 est sensible-
ment le même que celui observé pour le CYP3A4. De plus,
le CYP3A5 présente des polymorphismes qui donnent lieu à
une très forte variabilité interindividuelle et inter ethnique
[26].
161
Le CYP2E1 est le principal CYP métabolisant l’éthanol.
Son activité commence au deuxième trimestre de gros-
sesse. Son expression augmente rapidement après la
naissance, et à partir du deuxième trimestre de vie,
l’expression de ce CYP est semblable à celle de l’adulte
[27,28].
Le CYP2D6 est très variable en fonction de l’âge et
est de plus sujet à de nombreux polymorphismes géné-
tiques chez l’homme. Son expression est très faible lors
de la vie fœtale, et n’est fortement observable qu’à par-
tir du septième jour de vie. L’expression augmente alors
de manière régulière et représente 20 % de l’expression
adulte à un mois de vie. À l’âge de dix ans, l’activité
de CYP2D6 est considérée comme étant égale à celle de
l’adulte [29].
L’expression du CYP2C9 est nulle lors de la vie fœtale.
L’activité de ce CYP va atteindre son seuil adulte au cours
des six premiers mois de vie, et elle est au-dessus du seuil
adulte entre trois et dix ans. À la fin de la puberté, l’activité
de CYP2C9 est proche de celle de l’adulte. Pour le CYP2C19,
il semblerait que l’expression adulte soit atteinte vers l’âge
de deux ans, mais peu de données sont présentes dans la
littérature [30].
Le CYP1A2 a une expression négligeable chez le fœtus
et le nouveau-né. À quatre mois son activité est équiva-
lente à celle de l’adulte. Cette activité augmente ensuite,
comme le prouvent les études montrant qu’il est nécessaire
d’augmenter les doses en mg/kg des médicaments métabo-
lisés par ce CYP chez l’enfant [27].
Phase II
Glutathion-S-transférase (GST)
Il existe de nombreuses isoformes de GST. Les GSTA1 et
GSTA2, dont l’activité peut être détectée après 10 semaines
de vie fœtale, présentent une activité à un an équiva-
lente à l’activité adulte. L’isoforme GSTM est très basse
lors de l’ensemble de vie fœtale et son activité atteint le
seuil adulte très rapidement après la naissance. À l’inverse,
162
Figure 3. Schéma présentant l’anatomie rénale ainsi que les phénomènes de filtration, sécrétion et réabsorption tubulaires. Une fois
filtré par le glomérule rénal, le xénobiotique peut subir des mécanismes de réabsorption tubulaire (de l’urine vers le sang) qui concourent
à diminuer son excrétion rénale et/ou à des phénomènes de sécrétion tubulaire (du sang vers l’urine) qui elle concoure au contraire à
augmenter son excrétion.
l’isoforme GSTP1 qui est elle aussi détectable à 10 semaines
de vie fœtale, voit son activité diminuer au cours du
deuxième et troisième trimestre de grossesse. À l’âge
adulte, son activité est indétectable [27].
UDP glucuronosyl transférase (UGT)
À l’instar des CYPs, les UGT forment une super-famille,
responsables de la métabolisation de très nombreuses molé-
cules, endogènes ou xénobiotiques. Ces protéines sont
retrouvées relativement tôt au cours du développement,
mais leur activité reste indétectable [27].
Á la naissance, l’expression et l’activité des UGT aug-
mentent considérablement. Ceci laisse à penser que des
événements physiologiques ont une importance majeure
sur le phénotype métabolique des xénobiotiques métabo-
lisés par les UGT. La période critique est donc la première
semaine de vie, période où le développement des UGT se fait
de manière très rapide. Cependant, à deux ans, l’activité
des UGT n’est toujours pas celle des adultes. De plus, la
clairance de certains médicaments peut augmenter lors de
l’adolescence, due à une suractivité des UGT [31].
Un exemple d’intoxication due aux enzymes du méta-
bolisme a été décrit en 2007 par Parvaz Madadi [32].
Une femme présentant des douleurs post-partum a reçu
une prescription de paracétamol associé de la codéine. Le
génotypage de certaines activités métaboliques a montré
qu’elle était « métaboliseur ultra-rapide » pour le CYP2D6,
et l’UGT2B7. Cela a abouti à une forte production de mor-
phine à partir de codéine, cette voie métabolique étant
assurée par le CYP2D6. Cette patiente allaitant, la mor-
phine est passée via le lait dans la circulation sanguine du
nouveau-né. Comme nous venons de le voir, l’expression des
UGT est faible lors des premier mois de vie, empêchant la
métabolisation de la morphine par le nouveau-né et il en
a résulté une intoxication morphinique avec une dépression
respiratoire qui a conduit au décès de l’enfant [32].
S. Buatois et al.
Excrétion
L’élimination d’un médicament et de ses métabolites se fait,
en très grande majorité, soit dans les fèces, soit par les
reins. L’hépatocyte peut excréter les xénobiotiques dans
la bile par le biais de transporteurs canaliculaires. Ceux-ci
peuvent aussi retourner dans le sang après métabolisation
par des transporteurs de phase 3 au pôle basolatéral des
hépatocytes. Une fois dans le plasma, ces molécules peuvent
être filtrées par les reins. L’élimination rénale est assurée au
niveau du glomérule rénal des néphrons par l’ultrafiltration
du plasma formant ainsi l’urine primitive. Les molécules de
poids moléculaire inférieur à 65 kDa peuvent être filtrées
librement par le glomérule rénal. La clairance rénale de la
créatinine est alors une mesure simple en pratique clinique
du débit de filtration glomérulaire. À la filtration glomé-
rulaire peuvent s’ajouter des mécanismes de réabsorption
tubulaire (de l’urine vers le sang) ou de sécrétion tubu-
laire (du sang vers l’urine) qui vont modifier la quantité
de xénobiotique réellement excrétée dans l’urine émise par
le sujet (Fig. 3). La filtration glomérulaire n’est donc pas
la seule voie d’élimination plasmatique des xénobiotiques
vers urine. La sécrétion tubulaire active des xénobiotiques
implique leur interaction avec des transporteurs exprimés
principalement au niveau du tubule contourné proximal des
néphrons. On citera les organic anion transporter (OAT), les
organic cation transporter (OCT), les multidrug resistance-
associated protein (MRP), ainsi que la P-gp. Les molécules
sécrétées par les tubules rénaux de manière active présen-
teront une clairance rénale ainsi supérieure à la clairance
rénale de la créatinine qui elle ne subit pas de sécrétion
active (Fig. 4). Tout au long des tubules, des molécules pré-
sentes dans la pré-urine peuvent également retourner dans
le plasma par un phénomène de réabsorption tubulaire qui
peut être passif ou assurée par des transporteurs actifs. Les
molécules réabsorbées au niveau rénal présenteront donc
une clairance rénale inférieure à celle de la créatinine.
Principales modifications pharmacocinétiques chez l’enfant 163

Figure 4. Représentation schématique des mécanismes de sécrétion active par transport actif des xénobiotiques anionique ou cationiques
du plasma vers l’urine via les transporteurs OAT, OCT, MRP et P-gp. Seule la fraction libre plasmatique est disponible pour être substrat des
protéines de transport impliquées dans ces mécanismes de sécrétion active.

Ces trois phénomènes peuvent intervenir pour une seule

Tableau 2 Maturation progressive de la filtration glo-
molécule et sa clairance résultante dépendra de ces trois
mérulaire et de la sécrétion tubulaire, de la naissance à
clairances selon la formule ci-dessous :
l’âge adulte.

Clrénale = Clultrafiltration + Clsécretion − Clréabsorption Âge Débit de filtration Sécrétion

glomérulaire tubulaire (PAH)
mL/min/1,73 m2 mg/min/1,73 m2
La valeur du débit de filtration glomérulaire, ainsi que
l’expression et l’activité des différents transporteurs sont 1 mois 38,5 16
des facteurs de variabilités entre les différents âges. 2 mois 70,2 49,6
6 mois 110,5 46
Maturation progressive de la fonction rénale 12 à 18 mois 117,5 61,6
3 ans 127 73,7
La filtration glomérulaire varie avec l’âge. À la naissance, Adulte 127 79,8
cette filtration ne représente que 35 % de celle observée PAH : acide para-aminohippurique.
chez l’adulte présentant une fonction rénale normale. Les
performances de filtration glomérulaire s’améliorent rapi-
dement selon une relation sigmoïde avec l’âge. À l’âge
d’un an, la filtration glomérulaire est estimée comme étant para-aminohippurique permet de mesurer le débit plasma-
équivalente à 90 % de celle adulte rapportée à la surface tique rénal puisqu’il mesure la capacité de ce composé
corporelle. À deux ans de vie, cette dernière correspond à endogène à être fortement secrété au niveau des tubules
98 % de la filtration glomérulaire adulte. Aucune différence rénaux avec une clairance rénale qui atteint celle du débit
entre les sexes chez les enfants n’a été observée quant à plasmatique rénal. Ce composé est très activement sécrété
la maturation de l’excrétion des xénobiotiques [33,34]. En par les transporteurs anioniques rénaux et la maturation de
revanche, les prématurés augmentent leur filtration rénale cette sécrétion active est atteinte tardivement même si elle
plus lentement lors des premières semaines de vie, en atteint 90 % de celle de l’âge adulte environ 3 ans après la
comparaison aux enfants nés à termes [34]. naissance. Les corrections posologiques à apporter pour les
médicaments ayant une forte clairance rénale par sécrétion
Maturation des transporteurs rénaux active ne sont à prendre en compte que pour les enfants de
moins de 1 an (Tableau 2).
Une étude in vivo chez le rongeur portant sur l’évolution de
l’expression des transporteurs OAT1, OAT3, MRP2 et MRP4
au cours de l’évolution a été réalisée [35]. À la naissance, Conclusion
tous les transporteurs présentent une très faible expression.
Après deux semaines de vie, les OAT ont une expression quasi Il existe de très nombreuses modifications physiologiques
similaire à celle des rats adultes. À l’inverse, les transpor- et métaboliques en fonction de l’âge. L’adaptation poso-
teurs MRPs sont encore immatures [35]. logique chez l’enfant est un enjeu majeur. Cependant,
Les douze principaux transporteurs ayant une implica- l’établissement de règles précises de prescription chez les
tion clinique ont été étudiés en 2011 chez le rat. Cette enfants est difficile sans connaître la maturation des dif-
étude in vivo montre que pour ces transporteurs, dont la P- férentes protéines impliquées dans les phases ADE d’un
gp et les OAT1 et OAT3, leur expression augmente au cours médicament.
des différents stades de développement du rein, et que Il est donc nécessaire de traiter chaque molécule au cas
l’expression maximale est atteinte au stade adulte (après la par cas. La généralisation des approches de modélisation
quatrième semaine de vie) [36]. La clairance rénale à l’acide en pharmacocinétique fondées sur la physiologie de type
164
physiologically-based pharmacokinetics (PBPK), permettra
de mieux extrapoler la pharmacocinétique d’un xénobio-
tique de l’adulte à l’enfant. Les plans d’investigation
pédiatrique imposés aux entreprises pharmaceutiques lors
de tout développement d’un médicament vont permettre
d’enrichir les données chez les enfants [36].
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
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