CHAPITRE 4

Pharmacocinétique
Dr BEROUAL . K
Torche S, Bensegueni .L

2020-2021
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 Deuxième étape (PK2)

Distribution- Diffusion

2
 DÉFINITION
• Constitue la deuxième étape du devenir d’un médicament
dans l’organisme après sa résorption

• Après absorption ou injection directe dans la circulation

sanguine , la substance va se répartir dans le plasma

• On aboutit en géneral à un équilibre entre une forme liée ,

non difusable, et donc sans action et une forme libre,
capable de diffuser vers les tissus et donc active

• L’interaction avec les protéines plasmatiques assure des

fonctions temporaires de fixation
(stockage et de transport) et protège la molécule de la
dégradation 3
• Le médicament pour rejoindre son site d’action est
véhiculé principalement par le sang qui le diffuse dans
les différentes cellules du système biologique

• La distribution correspond aux processus de

répartition du médicament dans l’ensemble des tissus
et organes

• Elle comprend deux grands aspects:

– Le transport sanguin
– La distribution tissulaire

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 1) TRANSPORT SANGUIN
• Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des
substances endogènes mais également les produits exogènes comme
les médicaments.
Il en résulte la formation d’un complexe
[protéine – médicament] menant à la distinction du médicament
sous une forme libre et sous forme liée.

• La liaison médicament-protéine est réversible. Elle permet de

maintenir un gradient de concentration sang/tissu.
• Elle répond à la loi d’action de masse :

Médicament libre
Médicament lié à la protéine
Protéine plasmatique
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• une forme libre: seule capable de diffuser dans les tissus et
d’atteindre les sites d’action: « active pharmacologiquement »
• et une forme liée: essentiellement par fixation sur les
protéines plasmatiques, secondairement sur les éléments
figurés du sang. Le sang par sa richesse en protéines par
rapport aux liquides extracellulaires retient ainsi de
nombreux xénobiotiques
• Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre ( par
diffusion ou élimination), il y a passage de la forme liée
temporaire “réserve mobilisable” vers la forme libre
• Généralement, les médicaments fortement liés ont une
action retardée mais durable, les médicaments faiblement
liés ont une action rapide mais brève. 6
-La forme libre est diffusible à travers
la membrane, elle est la donc :
seule active et seule éliminable.
Ce qui leur donne une action rapide,
mais de courte durée.

-La forme liée demeure dans le sang,

en raison de son poids et de sa taille
moléculaire (médicament+protéine)
devenus trop importants pour
permettre le passage de la paroi
endothéliale.

Les médicaments fortement liés auront une action moins

rapide mais prolongée:
ils constituent des formes retard naturelles 7
 FIXATION SUR LES PROTÉINES PLASMATIQUES

Différentes protéines plasmatiques sont impliquées dans la

fixation (stockage et transport) des médicaments :
− l’albumine
− l’α1 glycoprotéine acide
− les lipoprotéines
− la γ globuline

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*Les médicaments acides liposolubles se fixent à des sites spécifiques
de l’albumine. Ces sites sont peu nombreux. Ils s’en suit une
compétition entre les médicaments pour ces sites d’où possibilité
d’interactions médicamenteuses. Il en résulte:
-une augmentation de la forme libre active qui peut engendrer
des effets toxiques et ou
-une diminution de la demi-vie plasmatique par suite d’une
élimination accrue ainsi
-la prolongation de la durée de vie de l’autre médicament

*D’autres protéines plasmatiques, les alpha1-glycoprotéines fixent les

médicaments basiques mais avec moins de spécificité et un plus grand
9
nombre de sites, ce qui diminue le risque d’interaction
• Selon l'espèce animale on constate des différences
importantes :

- dans la concentration plasmatique en protéines

circulantes, le poulet par exemple possède une
concentration en protéines plasmatiques moitié de celle
observée chez les mammifères

- dans l'affinité des protéines pour les xénobiotiques,

le chloramphénicol est fixé à 60 % aux protéines
plasmatiques des bovins et seulement à 30 % chez le
cheval
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• Certaines conditions physiopathologiques peuvent faire

varier le pourcentage de fixation :

• Toute insuffisance hépatique sévère est

susceptible de provoquer une hypoprotéinémie
• - Par ailleurs la fièvre diminue l'affinité de
l'albumine

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 Liaison
généralement Protéines de
reversible fixation

+++ Alpha1- Lipoprotéine

Albumine glycoprotéine (globuline)

molécules acide: les substances très

salicylés, sulfamides, molécules basique: lipophiles: vitamines,
Tétracyclines, alcaloides, hormones , stéroides
barbituriques nicotine, caféine, l'atropine certains métaux

La liaison des medicaments aux protéines , est conditionnée??

12
13
Notion d'intéraction médicamenteuse
• C'est lorsque deux molécules entrent en compétition
pour la même protéine plasmatique, elle est
conditionnée et expliquée par l'affinité propre de
chaque molécule.

• Exemple: l'administration simultanée d'acide acétyl

salycilique et d'un hypoglycémiant oral peut conduire à
une hypoglycémie grave chez le diabétique
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• Interactions médicamenteuses :

Cellules cibles

Hypoglycémie
Grave

Sang
Effet thérapeutique rapide
éxagéré

Acide Acéthyl Salicylique

Hypoglycémiant oral 15
• Exemple : 99% d’un médicament A sont fixés aux protéines
plasmatiques, l’activité thérapeutique est obtenue avec 1% du
produit libre et peu distribué hors du plasma

• Si un médicament B déplace A de 1% réduisant la fixation

protéique à 98%, la fraction libre double. Bien qu’une partie de
cette fraction libre diffuse hors du plasma, les conséquences
d’une telle augmentation de la fraction libre peuvent être
graves lorsque l’index thérapeutique d’un médicament est
étroit

• Par contre, le déplacement de 1% de A n’a pas d’importance

lorsque le pourcentage de fixation aux protéines plasmatique
est faible car les modifications de la fraction libre sont alors peu
significatives, si son l’indexe thérapeutique est large

16
17
 NOTION DU VOLUME DE DISTRIBUTION
Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume
fictif (ou “ apparent ”) dans lequel se distribue
une quantité de médicament (M) pour être en équilibre
avec la concentration plasmatique (Cm)
Exemple :
• On administre 28 mg d’un médicament à un patient de
70 kg soit 0,4 mg/kg (ou 400 μg/kg) et on mesure une C0 de
10 μg/l.

400
• Vd = ------------- = 40 l/kg
10
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 2) DIFUSION TISSULAIRE
• Pour diffuser, les médicaments doivent passer les
membranes tissulaires.
• Les mécanismes du passage trans-membranaire du
médicament sont identiques à ceux exposés pour
l'absorption.
• Cette distribution est fonction de:
– La lipophilie, l’ionisation, la taille de la molécule
– mais également du débit de perfusion tissulaire;
– Et l’affinité tissulaire
– La diffusion passive étant le principal processus de
pénétration cellulaire: gradient de concentration
sang-tissu, qui dépend de la dose administrée
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 En pratique, on distingue deux types d’organes :

• - Des organes très vascularisés :

poumons (100% du débit sanguin), foie (15%),
reins (25%), cœur (25%)

• - Des organes ou tissus peu vascularisés ;

peau (1%), os, graisses, cartilages.

• Les premiers reçoivent la grande partie de la dose

administrée surtout pour les composés liposolubles à
localisation tissulaire.
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• C'est pourquoi aussi le foie et le rein retiennent les
quantités de résidus habituellement les plus élevées
de l'organisme, supérieures à celles décelées dans la
viande

• Inversement le tissu osseux ou la peau étant peu

vascularisés reçoivent peu de xénobiotiques.

Aussi des infections localisées dans ces tissus sont

difficiles à soigner et le

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 Facteurs qui modifient la distribution
1) Les facteurs qui modifient la liaison protéique
-La compétition des molécules pour les protéines
plasmatiques (intéraction médicamenteuse)

-La diminution du taux des protéines plasmatiques:

-lors d'infections aigues (diminution des albumines et
augmentation des globulines ''défenses
immunitaires''),
-des néphroses (fuite des protéines plasmatiques par le
rein),
-ou encore des brûlures importantes (perte directe de
plasma par augmentation de pérméabilité capillaire).
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 2) L’affinité des molécules envers les tissus
• Elle est expliquée par le tropisme (affinité) propre de
certaines molécules avec certains tissus:

• Le tissu adipeu considéré comme un reservoir de

substances liposolubles, comme la fixation des
Caroténoides dans les graisses des animaux, ce phénomène
est accentué par le fait que le flux sanguin est faible,
l'élimination est donc très lente

• Le métabolisme connu de la fixation du fluor par excès

dans le tissu dentaire, ces liaisons fluoro-phospho-calcique
étant irreversible, elles provoquent le brunissement
dentaire
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 3) Le degré d’ionisation des molécules
• Dans le sang (pH : 7,4), les acides faibles se trouvent
essentiellement sous forme ionisée. De ce fait, ils pénètrent
très peu dans les cellules (pH : 6,9) et restent dans le secteur
extracellulaire
• Les bases faibles quant à elles, sont sous forme non ionisée
au pH sanguin, leur diffusion intracellulaire est de ce fait
facilitée
• Par ailleurs, le pH intracellulaire favorise la forme ionisée qui
aura tendance à rester dans la cellule. On parle de
« piégeage ionique »
• les acides faibles (de pKa < 7) se concentrent dans le secteur
extracellulaire
• les bases faibles (de pKa > 7) dans le secteur intracellulaire 24
 4) Les barrières biologiques (sang et tissus)

• Certains organes disposent de structures propres qui

limitent la diffusion des médicaments.
On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour
décrire ces structures (par exemple la barrière
hémoencéphalique, la barrière foeto-placentaire)

• Pendant la distribution et l'élimination, un médicament

peut traverser ou non certaines barrières "physiologiques“

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 4)Particularités d’organes
système nerveux central (SNC)

Pour rejoindre le liquide extracellulaire du SNC, les molécules

présentes dans les capillaires, doivent passer la Barrière hémato-
méningé

Elle limite la diffusion des médicaments mais de façon différente.

C'est une barrière lipidique typique, hautement sélective pour les
molécules étrangères , elle s'oppose au passage des substances
ionisées et les substances non liposolubles (tissu très lipophile)

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 Le système nerveux central est protégé par la barrière
hémato-méningée. Cette barrière est constituée par:

*Des capillaires sanguins à cellules endothéliales très

jointives empêchant toute filtration, en plus, le nombre et
la taille des pores membranaires réduits, empêchent
même le passage libre des médicaments

*La présence de cellules protectrices (astrocytes) dont les

expansions tapissent l’endothélium des capillaires

*Des mécanismes de transport des xénobiotiques en

retour vers le sang très puissants
.
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Par ailleurs, les liquides interstitiels du système nerveux
central Et le liquide céphalo-rachidien présentent une
faible teneur en protéines

Tous ces facteurs expliquent que seuls les composés

liposolubles pénètrent et traversent la barrière hémato-
méningée

Cependant, cette barrière est moins étanche par

endroits

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Ainsi, l’area postrama « le centre du vomissement », n’est
séparée du sang que par une seule couche de cellules
celles des capillaires ,fenestrés. Ceci permet aux vomitifs
centraux d’agir directement

Ainsi, certains antibiotiques, qui habituellement ne

peuvent pas passer la barrière hémo-méningée, passent,
en cas de méningite car la barrière hémo-méningée est
plus perméable
La pénicilline: hydrosoluble et ionisée au pH plasmatique,
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 PHÉNOMÈNE DE REDISTRIBUTION
• Il s’effectue entre deux tissus, l’un de forte
vascularisation et de faible affinité, l’autre de
faible vascularisation et de forte affinité

• Quand une molécule est trés liposoluble et lorsque son

administration se fait par une voie rapide
• Exemple: Penthiobarbital. La concentration maximale
dans le cerveau est obtenue 30 secondes après
injection IV, en raison de son irrigation importante , le
principe actif trouve ses récepteurs et provoque l'effet
anesthésiant
30
• Mais à cause de sa grande liposolubilité, la molécule va
retraverser la barrière hémato-encéphalique dans
l'autre sens pour redistribuer et diffuser dans les tissus
périphériques moins irrigués (forte affinité) comme le
tissu adipeu, on dit que:

"le médicament est mis hors circuit“

• À mesure que les graisses s'enrichissent, la

concentration plasmatique diminue, ainsi que sa
concentration dans le cerveau
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• Ceci explique que l’anesthésie par le penthiobarbital est rapide mais de
courte durée, la redistribution s’effectuant 20 à 30 minutes après l’injection
ainsi l'arrêt de l'effet anesthésiant en absence de récepteurs au tissu adipeux

• Ce phénomène de redistribution secondaire n’est pas observé chez le lévrier

Greyhound en raison de l’absence de tissu adipeux chez cet animal et
explique

la durée plus longue de l’anesthésie

par le penthiobarbital

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 Foeto-maternelle (barrière placentaire)
• Le passage transplacentaire est à prendre en considération en
raison des risques d’embryotoxicité lors des traitements effectués
sur les femelles gestantes
• Ce passage dépend des lois générales de passage à travers les
membranes biologiques
• La barrière placentaire n’est pas imperméable et protège peu le
foetus des agressions chimiques d'où les nombreuses contre
indications chez les femelles gestantes

• Ce passage transplacentaire dépend également du type de

placentation

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• Beaucoup de médicaments liposolubles sont capables de franchir le placenta
et d’exercer des effets (parfois néfastes) sur le foetus

• Certaines substances s’accumulent préférentiellement dans le foetus, comme

les stéroïdes, les anti- mitotiques anti cancéreux qui présentent un tropisme
pour les cellules en multiplication et comptent parmi les tératogènes
redoutables
• Il est de première importance pour le vétérinaire d’être prudent lors de
traitement des femelles gestantes

• La diminution du nombre de couches histologiques est favorable à la

diffusion des xénobiotiques

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 En effet, les placentas sont classés selon le nombre de
couches histologiques séparant le sang maternel du sang
foetal.
• Par ordre croissant de perméabilité on distingue différents
types de placentations :

- Epithéliochorial (jument, truie, vache)

Syndesmo-chorial (brebis)
Endethlio-chorial (carnivores)
+ Hémo-chorial (primates, rongeurs)

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 Glande mammaire
• Le passage des xénobiotiques dans le lait se fait par
diffusion passive. Il dépend de la liposolubilité des
composés, de leur degré d’ionisation et du pH du lait
• Le pH du lait varie quelque peu, chez les chèvres et les
vaches, il est généralement de 6,5 à 6,8. Dans les
mammites, il peut se rapprocher du pH sanguin
• Par suite des équilibres de dissociation ionique, il en résulte
que ce sont les bases faibles qui diffusent et se concentrent
dans le lait. Par suite d’un trappage ionique, les
concentrations peuvent atteindre 3 à 10 fois les
concentrations sanguines
• NB: les tétracyclines et les macrolides pour les mammites 36
• Au bilan, cette distribution permet de distinguer plusieurs typ
de xénobiotiques
• - composés neutres et liposolubles qui présentent une
distribution large et homogène dans tout l’organisme.
• - composés neutres ou ionisables, hydrosolubles qui
présentent une distribution extracellulaire
• - composés liposolubles acides à distribution extracellulaire
• - composés liposolubles basiques qui présentent une
distribution intracellulaire

• Enfin cette répartition des molécules, explique leurs sites

d'action pharmacodynamiques, la localisation des résidus
des médicaments vétérinaires dans les denrées alimentaires
d'origine animale et leur délais d’attente 37