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UNIVERSITE BADJI-MOKHTAR-ANNABA

FACULTE DE SCIENCE
DEPARTEMENT DE CHIMIE

Laboratoire de Synthèse et Biocatalyse Organique (LSBO)

Cours: Modélisation Moléculaire

Master: Responsable du module:


- Chimie pharmaceutique
- Chimie organique Dr. Mohamed AISSAOUI
2022/2023
CHAPITRE 1
1. Introduction

2. La modélisation moléculaire

3. Les énergies moléculaires

4. Mécanique Moléculaire

5. Recherche conformationnnel

6. Structure 3D d’un récepteur (Protéine, ou enzyme)

D E PA R T M E N T O F C H E M I S T R Y
Introduction

D E PA R T M E N T O F C H E M I S T R Y
Introduction:
Découvrir de nouveaux médicaments de la manière la plus efficace et la moins coûteuse possible constitue un enjeu majeur pour les
années à venir. Il est admis qu’en moyenne, pour une molécule qui arrive sur le marché en tant que médicament innovant, 10 000
molécules sont synthétisées et testées. De plus, le développement d’un médicament demande généralement entre 10 et 15 ans de
recherches. Les dépenses pour la recherche et développement étaient estimées entre 500 et 600 millions de Dollars les années quatre-
vingt pour dépasser les 900 millions de Dollars de nos jours.
Recherche Développement Dossier Vie
2 ans 1 à 2 ans 2 ans 6 à 8 ans 1 an Conti
Recherche Evaluation Préparation
d’un point Optimisation In-vitro et Evaluation clinique
et
de départ chez l’animal Chez l’homme MARKETING
chimique
soumission

P R O D U C T IO N
 Conception  Affinité  Développeme Phase I Phase II Phase III
 Sélection Cible  Sélectivité nt Tolérance Activité Confirmation du

 Développement  Absorption chimique et biologique de l’effet


dossier
Tests orale  Pharmacologie pharmacocin- et recherche thérapeutique MANAGEME

 Synthèse  Durée d’action générale étique d’un effet et de la NT


aux
Criblage  Efficacité dans  Méthodes thérapeutique tolérance DU CYCLE

(A Haut Débit) modèles analytiques autorités DE

animaux  Toxicologie Détermination VIE


de
pertinents  Métabolisme de la dose
et optimale sante
Molécules Actives Pharmacociné-
(Têtes De Séries) tique
 Formulation Pharmacovigilance
50.000 à 500.000 30 10 3 1
molécules

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Introduction:
Aujourd’hui, après plusieurs années de développement et d’amélioration, l’ordinateur est devenu un outil indispensable dans les différents
modes de vie. De ce fait, plusieurs nouvelles disciplines sont apparues dans presque tous les domaines scientifique.
La chimie computationnelle constitue le grand exemple de ce développement où elle est maintenant reconnue comme subdivision de la
chimie, spécialement dans la chimie des médicaments. Pour cette raison, l’industrie pharmaceutique s’oriente vers des nouvelles méthodes
de recherche, qui consistent à prédire les propriétés et l’activité des molécules avant même que celles-ci ne soient synthétisées.

La modélisation
Moléculaire

Identification de la
Cible 1 Cible Cibleactive
Molécule
CibleCible
2 3 4

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Modélisation moléculaire

D E PA R T M E N T O F C H E M I S T R Y
1- Modélisation molé culaire:
Définition:
La chimie computationnelle est une branche de la chimie qui utilise les principes de l'informatique pour aider à résoudre des
problèmes chimiques. Elle utilise les résultats de la chimie théorique, incorporés dans des software d’informatiques, afin de
déterminer la géométrie des atomes d’une molécule ainsi que ses propriétés physicochimiques. Elle est capable à prédire
dans certains cas les phénomènes chimiques non observés en réalité. Elle est largement utilisée dans la conception de
nouveaux médicaments et matériaux.
Elle couvre une gamme d'applications chimiques(méthode de calcul) telles que:
• la chimie quantique,
• la dynamique moléculaire,
• la mécanique moléculaire.

FIGURE 1. Les différentes étapes de la modélisation moléculaire.


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2- Géomé trie moléculaire:
Définition:
La façon dont les molécules ont été perçues et définies a changé au cours des années. Au début des années 1970, les
chimistes considéraient les molécules comme de simples entités topologiques bidimensionnelles (2D) avec des propriétés
chimiques et physicochimiques associées.

FIGURE 2. La représentation 2D des molécules.

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2- Géomé trie moléculaire:
La formule d'une molécule peut être dessinée en deux dimensions (2D), cependant elle existe réellement dans un espace
3D avec des caractéristiques géométriques précises. Par exemple le calix[4]arène montré ici a une structure en forme de
cône, une géométrie qui n'est pas portée par sa formule en 2D

2D 3D

FIGURE 3. La représentation 2D et 3D de
calix[4]arène .

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2- Géomé trie moléculaire:
Une molécule est un assemblage d'atomes en 3D. La structure 2D définit les atomes et les connexions entre eux ; elle devient
3D lorsque l'emplacement des atomes est pris en compte. La molécule suivante est constituée de 63 atomes, 66 liaisons et 4
cycles.

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3- 3D Stéréo:
Le matérielle stéréo est un astuce incorporé dans les systèmes graphiques. Le moniteur fonctionne à double fréquence afin
que l'écran présente des vues alternées les unes après les autres. L'utilisateur porte une paire de lunettes contenant des
obturateurs à cristaux liquides et un émetteur infrarouge sur la station de travail synchronise la visibilité de l'écran à chaque
œil.

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4- Représentation 3D :
Les molécules peuvent être affichées en utilisant différentes techniques de représentation.
• Ligne: C'est le moyen le plus simple et le plus courant de visualiser des molécules où l'arrangement de liaison est
représenté en 3D. Ce type de représentation est aussi appelé « wireframe ».
• Batton (Stick): Les liaisons sont représentées sous forme de tubes.
• Balle et Bâton: La molécule se présente sous la forme d'un assemblage d'atomes et de liaisons. Les atomes sont
représentés par de petites sphères et les liaisons par des tubes.
• Sphérique (CPK): La molécule est définie comme un ensemble de sphères,

Ligne Batton Balle et Bâton Sphérique


(Line) (Stick) (Ball and stick) (CPK):

FIGURE 4. Les différentes types de


représentation moléculaire.

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Energies moléculaires

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1- É nergie interne d'une molécule:
Tous les systèmes chimiques contiennent une certaine quantité d'énergie interne constituée d'énergies potentielles et
cinétiques. L'énergie potentielle est directement liée aux interactions chimiques liantes et non-liantes, tandis que l'énergie
cinétique est liée aux mouvements moléculaires aléatoires. Chaque conformation d'une molécule a son énergie interne
spécifique, qui est due à différentes interactions non liantes.

FIGURE 5. Graphe énergétique des


conformères.
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1- É nergie interne d'une molécule:
La conversion d'un conformère d'une molécule à un autre implique une géométrie de haute énergie, également appelée état
de transition. Cette énergie plus élevée agit comme une barrière que la molécule doit le passer pour changer sa structure 3D.

FIGURE 6. Graphe d’état de transition.

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2- Thermodynamiques: Equation de Boltzmann
Plus l'énergie d'un conformère d'une molécule donnée est faible, plus il est susceptible d’être majoritaire. Considérons la
situation générale d'une molécule en équilibre dans plusieurs états conformationnels. La population de chaque conformère
est directement liée à la différence d'énergie entre eux. Les équations de population de Boltzmann permettent de calculer
la proportion de chaque conformère.

FIGURE 7. population de Boltzmann pour 2


conformères.

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2- Thermodynamiques: Equation de Boltzmann :
Des explorations exhaustives de tout les conformères possibles du cyclohexane révèlent deux conformères énergétiques
minimales : le conformère chaise et le conformère bateau. Il existe une différence d'énergie d'environ 22,5 kJ/mol (5,5
kcal/mol) en faveur de la conformation chaise.

0,01%

0,99%

FIGURE 8. Les conformères de cyclohexane.

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3- Cinétiques: Equation d’Arrhenius
La réponse à la question "comment et à quelle vitesse les conformères convertissent-ils ?" nécessite la connaissance de la
cinétique du système, en particulier la barrière énergétique entre les différentes formes. Cette barrière énergétique est liée aux
changements géométriques (stériques) et électroniques se produisant dans les changements conformationnels.

Barriere
énergétique

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3- Cinétiques: Equation d’Arrhenius
La vitesse du processus cinétique peut être expliqué par l'équation d'Arrhenius. La barrière de conversion chaise/bateau du
cyclohexane est d'environ 45 kJ/mol (10,8 kcal/mol). Cette barrière correspond à une constante de vitesse d'environ 100 000
sec-1. Cela signifie que la barrière est franchie 100 000 fois par seconde.

FIGURE 9. Graphe d’Arrhenius

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Mécanique Moléculaire

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1- Mécanique Molé culaire
La mécanique moléculaire considère les molécules comme un ensemble de masses atomiques maintenues ensemble par des
forces « collantes ». Une conception simple consiste à considérer les atomes comme des boules reliées par des ressorts. Un
ensemble empirique de fonctions énergétiques appelé champ de force (Force field) permet de simuler telles forces. Un champ
de force typique se compose d'étirement de liaison (bond stretching), flexion d'angle de valence (angle bending), rotation
de torsion, interaction de van der Waals, interaction électrostatique et l’énergie de liaison hydrogène (des champs de force
plus élaborés peuvent également inclure d'autres contributions). L'énergie d'un conformère est la somme totale de toutes ces
contributions (également appelée énergie stérique de la molécule).

FIGURE 10. Modèle de la mécanique


moléculaire

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2- Les composant de champ de force: Etirement de liaison (Bond stretching)
Une liaison chimique entre deux atomes a une position d'équilibre "naturelle". Les énergies d'étirement peuvent être
approximées en utilisant la loi de Hook.

Constante de la Position d’équilibre


force d’étirement

Les constantes de force d'étirement sont généralement déterminées expérimentalement à partir de la spectroscopie de
vibration. La description de la loi de Hook est assez bonne pour les géométries proches de la longueur de la liaison d'équilibre.

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3- Les composant de champ de force: Flexion d'angle de valence (angle bending)
Un angle de valence entre trois atomes a une position d'équilibre "naturelle". Les énergies d'étirement peuvent être
approximées en utilisant la loi de Hook.

Constante de la Position d’équilibre


force d’étirement

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4- Les composant de champ de force: Rotation de torsion

Une énergie est associée à chaque angle de torsion. L'origine de cette énergie est les interactions stériques et électroniques à
travers l'espace entre les atomes non liés. La quantité minimale d'énergie nécessaire pour qu'une molécule subisse une
rotation complète autour d'une certaine liaison peut être appelée barrière de rotation pour cette liaison.

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4- Les composant de champ de force: Les interactions de Van der Waals
Des interactions existent entre des atomes non liés. A courte distance, il y a répulsion entre les deux atomes (due à
l'interpénétration de leurs nuages électroniques), et à longue distance, il y a une petite attraction (forces de dispersion).

Potentiel de Lennard-Jones

Ꜫ et б sont des parametres


spécifiques de Lennard-Jones

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4- Les composant de champ de force: Interaction électrostatique

L'interaction entre les atomes polaires ou les liaisons peut


entraîner des attractions ou des répulsions. À
l'approximation la plus basse, il peut être modélisé en
attribuant des charges à chaque atome ou en utilisant
une description de dipôle de liaison. Les deux
descriptions donnent des résultats similaires, mais pas
identiques.

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4- Les composant de champ de force: Interaction hydrogène
Une liaison hydrogène est une interaction attractive entre un atome d'hydrogène lié de manière covalente à un élément
électronégatif et à un second élément électronégatif. L'énergie d'une liaison H forte est comprise entre 12 et 21 kJ/mol tandis
que l'énergie d'une liaison covalente est d'environ 418 kJ/mol. Les contributions des liaisons hydrogène peuvent être
calculées avec la formule suivante :

ε= constante diélectrique
q= charge atomique
d= distance
AK, BK = parametres

Donneur Accepteur

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Recherche conformationnelle

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1- Analyse conformationnelle:
Les molécules peuvent modifier leur géométrie par des processus impliquant des changements dans les angles de torsion.
L'étude de ces géométries et de leurs énergies associées est appelée « analyse conformationnelle ».

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2- Surface potentielle conformationnelle:

Dans le cas d'une molécule à une liaison rotative, la « surface de potentiel conformationnel » est constituée par la courbe
représentant l'énergie moléculaire en fonction de l'angle de torsion. Les minima de la courbe correspondent à des
conformations de basse énergie.

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2- Surface potentielle conformationnelle:

Dans le cas d'une molécule à deux liaisons rotatives, l'énergie totale est représentée en fonction des deux angles de torsion
variables.

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2- Surface potentielle conformationnelle:

La plupart des molécules ont plus de deux angles de torsion. Par conséquent, leur surface potentielle conformationnelle ne
peut pas être visualisée car la surface est définie dans un espace plus de 3 dimensions. Cette surface peut être représentée
schématiquement par une courbe affichant l'énergie en fonction d'un paramètre (p) qui n'a pas de signification géométrique
réelle .

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2- Surface potentielle conformationnelle:

La surface de potentiel conformationnel contient des "minima locaux" (conformères à basse énergie), des "barrières"
(conformères à haute énergie) et un "minimum global" (le conformère avec la plus basse énergie). Lorsque la barrière est
haute, l'interconversion est lente, ou impossible. Pour des valeurs supérieures à 80 kJ/mol, l'interconversion n'est pas
possible à température ambiante.

Barriere

minima locaux minima global

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3- Principe d’analyse conformationnelle:

Habituellement, il n'est pas possible de générer systématiquement tous les conformères d'une molécule. Il faut considérer
une méthode qui produit des conformères typiquement différents. Ils peuvent être générés soit par l'analyse de leurs
fragments (recherche systématique) soit par des méthodes aléatoires (par exemple Monte Carlo). Des procédures de
minimisation doivent alors être utilisées pour des valeurs d'énergie significatives.

Analyse Conformationelle Minimisation Résultats

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4- Algorithmes de recherche conformationnelle:

SYSTÉMATIQUE. Il utilise une méthode systématique pour explorer la majorité des conformères d'une molécule. Pour les
molécules acycliques, l'algorithme fait pivoter chaque liaison d'un angle spécifié (généralement 120 degrés) et recherche les
minima. Cela couvre généralement l'espace conformationnel suffisamment et efficacement pour trouver toutes les
conformations de petites molécules. Pour les molécules cycliques, une rotation similaire est utilisée pour plier
séquentiellement les anneaux au sein de la molécule. Pour les grosses molécules, cette méthode prend du temps, car le
nombre de conformères recherchés augmente d’une façon exponentielle. Pour cette raison, SYSTEMATIC ne doit être utilisé
que pour de petites molécules, de préférence acycliques.
MONTE CARLO. Le nom `` Monte Carlo '' vient de la nature aléatoire des simulations, semblable aux jeux de hasard de la
station de jeu de Monaco. Plutôt que d'être une méthode déterministe, les algorithmes de Monte Carlo sont stochastiques et
utilisent des nombres aléatoires. Un algorithme de Monte Carlo extrêmement important pour les systèmes moléculaires a
été développé par Métropolis et al. La méthode part d'une géométrie donnée, et de nouvelles configurations sont générées
en ajoutant un « coup de pied » aléatoire à un ou plusieurs atomes. La nouvelle géométrie est acceptée comme point de
départ pour l'étape perturbatrice suivante si elle est inférieure en énergie par rapport au courante.
Sinon, le facteur de Boltzmann est calculé et comparé à un nombre aléatoire entre 0 et 1. Si le facteur est inférieur à ce
nombre, la nouvelle géométrie est acceptée, sinon l’étape suivante est prise à partir de l'ancienne géométrie. Cela génère
une séquence de configurations à partir desquelles des géométries peuvent être sélectionnées pour minimisation ultérieure.

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5- Conformère bioactif:
La géométrie adoptée par une molécule lorsqu'elle se lie à sa cible biologique est appelée « conformation bioactive ». Il ne
correspond pas nécessairement au minimum global d'une molécule (ils peuvent être très différents) ; cependant, pour pouvoir
évaluer la population de la forme bioactive, il est nécessaire de connaître l'énergie du minimum global de la molécule
concernée. La différence d'énergie entre la conformation bioactive et le minimum global est généralement inférieure à 13
kJ/mol.

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6- Exemple d’une recherche conformationnelle:

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6- Exemple d’une recherche conformationnelle:

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6- Exemple d’une recherche conformationnelle:

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6- Exemple d’une recherche conformationnelle:

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Structure 3D d’un récepteur
(Protéine, ou enzyme)

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1- Dé finition d’un récepteur :
Un récepteur est une structure biologique à laquelle un ou plusieurs types spécifiques de molécules peuvent se fixer. Les principaux
récepteurs sont des protéines ou des acides nucléiques. Une molécule qui se lie à un récepteur est appelée un ligand et peut être un
peptide ou une autre petite molécule, telle qu'un neurotransmetteur, une hormone, un médicament pharmaceutique ou une toxine.

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2- Complexe récepteur + substrat (ligand):
Étant donné que les enzymes sont des structures plutôt flexibles, le site actif est continuellement remodelé a travers des interactions avec
le substrat (ligand) lorsque le substrat interagit avec l'enzyme. De ce fait, le substrat ne se lie pas simplement à un site actif rigide ; les
chaînes latérales d'acides aminés qui composent le site actif sont modélisées dans des positions précises qui permettent à l'enzyme
d'exercer sa fonction catalytique. Dans certains cas, comme les glycosidases, la molécule de substrat change également sa forme lorsqu'elle
pénètre dans le site actif

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3- Complexe récepteur + substrat (ligand):
La géométrie du site actif d'un complexe protéique dépend de changements conformationnels induits par le ligand lié.

Site actif A Site actif B

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3- Complexe récepteur + substrat (ligand):

Mouvement de
ARG après
l’interaction avec
le ligand

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4- Représentation des protéines:
Les macromolécules sont des entités complexes. Ils peuvent être affichés sous forme de petites molécules en utilisant diverses
techniques (ligne, balle et bâton, etc.). D'autres représentations sont spécifiques aux macromolécules et donnent un aperçu
de l'architecture moléculaire globale de la protéine.

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4-1 Représentation des protéines: Trace Cα
Cette représentation est utile pour éditer et aligner différentes protéines.

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4-2 Représentation des protéines: Ribonne
Les représentations en ruban sont spécifiques aux protéines et donnent un aperçu de l'architecture moléculaire globale
(structure secondaire) de la protéine. Les hélices α(α-helices), les feuillets β (β-sheets) et les spires β (β-turns) sont
facilement reconnaissables.

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4-3 Représentation des protéines: Les helices α
L'hélice alpha est une conformation enroulée ou en spirale à droite, dans laquelle chaque groupe NH du squelette
(backbone) donne une liaison hydrogène au groupe C = O de 4ème acide aminé (i + 4 t).

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4-4 Représentation des protéines: les feuillets β
La feuille bêta est constituée de brins bêta reliés latéralement par au moins deux ou trois liaisons hydrogène du squelette,
formant une feuille plissée généralement torsadée. La majorité des brins bêta (généralement d’une longueur de 3 à 10
acides aminés) sont disposés à côté d'autres brins et forment un vaste réseau de liaisons hydrogène avec leurs voisins dans
lequel les groupes N-H du squelette d'un brin établissent des liaisons hydrogène avec les groupes C=O dans le squelette
des brins adjacents.
antiparallèle

Feuille beta
Feuille beta

parallèle

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4-5 Représentation des protéines: les tournes β
les tournes β sont caractérisé par une ou plusieurs liaisons hydrogène dans lesquelles les résidus donneur et accepteur
sont séparés par trois résidus. C'est une région de la protéine impliquant quatre résidus consécutifs où la chaîne
polypeptidique se replie sur elle-même de près de 180 degrés. Ce sont ces inversions de chaîne qui donnent à une protéine
sa globularité plutôt que sa linéarité

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5- Quelques exemples des récepteurs en 3D: La LDH
La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme oxydoréductase capable de catalyser la conversion du pyruvate en lactate
et vice-versa. Plusieurs types de cette enzyme existent, qui diffèrent suivant la nature du cofacteur de la réaction et le
stéréoisomère du lactate formé. La LDH-A est une protéine homotétramère, dans laquelle chaque chaîne a une séquence
primaire de 331 acides aminés.

FIGURE. La réaction catalysée par la lactate déshydrogénase

FIGURE. La structure 3D de lactate déshydrogénase tétramérique.

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5- Quelques exemples des récepteurs en 3D: GLUT1
GLUT1 est un transporteur de glucose (GLUT) de classe I associé à la membrane plasmique de certaines cellules de
l'organisme. Le transporteur GLUT1 comme tous les GLUT associés sont des transporteurs de type uniport.

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6- Format PDB d’une molécule:
ATOM 1 N ARG A 5 -2.440 2.802 39.839 1.00 34.45 N
ATOM 2 CA ARG A 5 -1.393 3.612 40.550 1.00 34.02 C
ATOM 3 C ARG A 5 -0.474 2.718 41.392 1.00 33.04 C
ATOM 4 O ARG A 5 -0.945 1.957 42.215 1.00 34.00 O
ATOM 5 CB ARG A 5 -2.020 4.713 41.416 1.00 34.82 C
ATOM 6 CG ARG A 5 -1.029 5.810 41.901 1.00 35.95 C
ATOM 7 CD ARG A 5 -1.575 6.691 43.038 1.00 38.02 C
ATOM 8 NE ARG A 5 -0.657 7.728 43.548 1.00 37.74 N
ATOM 9 CZ ARG A 5 0.091 7.610 44.656 1.00 38.04 C
ATOM 10 NH1 ARG A 5 0.065 6.479 45.378 1.00 38.47 N
ATOM 11 NH2 ARG A 5 0.878 8.619 45.048 1.00 35.72 N
ATOM 12 N PRO A 6 0.840 2.782 41.166 1.00 31.98 N
ATOM 13 CA PRO A 6 1.790 2.041 42.004 1.00 30.33 C
ATOM 14 C PRO A 6 1.926 2.648 43.394 1.00 29.20 C
ATOM 15 O PRO A 6 1.477 3.784 43.647 1.00 27.67 O
ATOM 16 CB PRO A 6 3.111 2.203 41.260 1.00 30.53 C
ATOM 17 CG PRO A 6 2.955 3.522 40.524 1.00 31.77 C
ATOM 18 CD PRO A 6 1.520 3.510 40.073 1.00 31.67 C
ATOM 19 N THR A 7 2.537 1.874 44.291 1.00 27.45 N
ATOM 20 CA THR A 7 2.900 2.386 45.608 1.00 27.35 C
ATOM 21 C THR A 7 4.261 3.097 45.524 1.00 26.19 C
ATOM 22 O THR A 7 5.198 2.609 44.897 1.00 26.31 O
ATOM 23 CB THR A 7 2.884 1.237 46.679 1.00 27.29 C
ATOM 24 OG1 THR A 7 1.551 0.736 46.776 1.00 27.51 O
ATOM 25 CG2 THR A 7 3.169 1.794 48.102 1.00 27.42 C
ATOM 26 N PHE A 8 4.341 4.269 46.129 1.00 26.06 N
ATOM 27 CA PHE A 8 5.581 5.017 46.237 1.00 26.66 C
ATOM 28 C PHE A 8 6.152 4.860 47.639 1.00 26.92 C
ATOM 29 O PHE A 8 5.405 4.740 48.590 1.00 27.23 O
ATOM 30 CB PHE A 8 5.333 6.519 46.018 1.00 26.78 C
ATOM 31 CG PHE A 8 4.880 6.891 44.630 1.00 26.11 C
ATOM 32 CD1 PHE A 8 3.622 6.506 44.145 1.00 27.62 C
ATOM 33 CD2 PHE A 8 5.691 7.691 43.830 1.00 24.50 C
ATOM 34 CE1 PHE A 8 3.210 6.870 42.857 1.00 26.15 C
ATOM 35 CE2 PHE A 8 5.302 8.062 42.562 1.00 25.15 C
ATOM 36 CZ PHE A 8 4.056 7.658 42.058 1.00 25.39 C

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