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CONCEPTION DES MÉDICAMENTS (UN APERÇU)

Prof FOKUNANG
 Objectif du cours
Introduire la conception et la découverte de

médicaments Profil de l'entreprise pharmaceutique

ug
découverte/développement
Modification chimique/criblage Relation
quantitative structure activité
 Conception et découverte de médicaments : introduction

Drogues: Cibles :

Sources naturelles Sources synthétiques

Découvrir et développer la
"Une drogue"
 Profil de l'industrie pharmaceutique d'aujourd'hui

• Délai de mise sur le marché : 10-12 ans. En revanche, un chimiste développe un

nouvel adhésif en 3 mois ! Pourquoi? (Essais biochimiques, animaux, humains ;
mise à l'échelle ; approbations de la FDA, de l'EPA, de l'OSHA)
 Un Mul Équipe disciplinaire
UN actériologie

Biochimie ular Science Recherche clinique

Plus de 100
Sciences du comportement

Communication Ordinateur Séquençage NA Diabétologie

Préparation des documents D Administration de médicaments de dégradation

Génie électrique Electron M Ressources pour les employés lth & Safety

Endocrinologie Enz Différent n inance Formulation

Gastro-entérologie Graphique D la science Services médicaux

Disciplines D
Génie Mécanique ics Modèles moléculaires

Produit naturel logie Obésité

Oncologie ochimie

Travailler ensemble
NT
pH
P y

Radioche axonomie

Informations techniques Toxicologie Administration transdermique de médicaments Sciences vétérinaires Virologie Spectroscopie à rayons X
 jour sont confrontés à un

sérieux de défis

temps pris pour

découvrir un nouveau médicament,

ion
entre différentes compagnies pharmaceutiques
 Découverte et développement de médicaments

Identifier la maladie Conception de médicaments

- Modélisation moléculaire
- Projection virtuelle
Trouver un médicament efficace

contre les protéines de la maladie

Isoler les protéines
(2-5 ans)
impliqué dans Augmenter
maladie (2-5 ans)

Essais précliniques
(1-3 ans) Essais cliniques humains
(2-10 ans)

Formulation

Approbation de la FDA

(2-3 ans)
 La technologie a un impact sur ce processus
GÉNOMIQUE, PROTÉOMIQUE & BIOPHARMA.
Produisant potentiellement beaucoup plus de cibles
et de cibles « personnalisées »

CRIBLAGE À HAUT DÉBIT

Identifier la maladie Criblage jusqu'à 100 000 composés par jour
pour une activité contre une protéine cible

SÉLECTION VIRTUELLE
Utiliser un ordinateur
pour prédire l'activité
Isoler les protéines

CHIMIE COMBINAIRE
Production rapide d'un grand nombre Trouver de la drogue

de composés

MODÉLISATION MOLÉCULAIRE
L'infographie et les modèles aident à améliorer l'activité
Essais précliniques
MODÈLES ADME IN VITRO & IN SILICO
Les modèles tissulaires et informatiques commencent à remplacer les tests sur les animaux
 Histoire de la découverte de médicaments….

• 1909 - Première conception rationnelle de médicaments.

• Objectif : traitement de la syphilis plus sûr qu'Atoxyl.

• Paul Erhlich et Sacachiro Hata voulaient maximiser la toxicité pour les
pathogènes et minimiser la toxicité pour l'homme (indice thérapeutique).
• Ils ont trouvé Salvarsan (qui a été remplacé par la pénicilline dans les années
1940)
HO
O ClH.H2N NH2.HCl
Comme

O
HO Comme comme OH
H2N Na+
Atoxy l
Salvarsan

• 1960 - Première tentative réussie de relier quantitativement la

structure chimique à l'action biologique (QSAR = relations
quantitatives structure-activité). Hansch et Fujita
 Histoire de la découverte de médicaments

• Du milieu à la fin du 20e siècle

- comprendre les états pathologiques, les structures biologiques, les processus, le

transport, la distribution et le métabolisme des médicaments.

Les chimistes médicinaux utilisent ces connaissances pour modifier la structure

chimique afin d'influencer l'activité, la stabilité, etc. d'un médicament.

• procaïne = anesthésique local ; Procaïnamide = antirythmique

O O
H2N LCO2CH2NC2H5)2 H2N NHCH2CH2NC2H5)2

Procaïne Procaïnamide
 Présentation de la découverte de médicaments

Approches de la découverte de médicaments :

• Sérendipité (chance)

• Modification chimique

• Dépistage

• Rationnel
Sérendipité"Le hasard favorise l'esprit préparé"

1928 Fleming étudie Staph, mais la contamination des plaques par des moisissures en

suspension dans l'air.

Les bactéries remarquées ont été lysées dans la zone de moisissure.

Un produit de la moisissure inhibait la croissance des bactéries : l'antibiotique

pénicilline
 Modifications chimiques
(A) Approche homologue : Homologues d'une sonde préparée
R-(CH 2)nN Homologues (n=2,3,4,5.....)

(B) Déconnexion moléculaire / Simplification

NCH3
CH2OCONH2
H3C
NCH2CH=C CC3H7
CH2OCONH2
HO O
MORPHINE PENTAZOCINE MÉPROBAMATE

(C) Addition moléculaire (D) Remplacements isostériques

N-CH2-CH=CH2
HN COOH H2N DONC2NH2
2

PABA SULFANILAMIDE
HO O

NALORPHINE
Modification chimique….
• Méthode traditionnelle.
• Un analogue d'un composé actif connu est synthétisé avec une
modification mineure, qui conduira à une activité biologique améliorée.

Avantage et limitation : finissez avec quelque chose de très similaire à ce que

vous avez commencé.
Dépistage

Le test d'un grand nombre aléatoire de molécules différentes pour

l'activité biologique révèle des pistes.
Les innovations ont conduit à l'automatisation de la
synthèse (synthèse combinatoire) et des tests (criblage à
haut débit).

Exemple : Prontosil est dérivé d'un colorant qui présentait des

propriétés antibactériennes.
 Dépistage

Irrationnel, basé sur la sérendipité et l'intuition

Approche par essais et erreurs

Prend du temps avec une faible sortie

Nonde novodesign, principalement Me Too Approach »

 Conception rationnelle des médicaments-Cimétadine (Tagamet)

Commence avec une cible biologique validée et se termine par un médicament

qui interagit de manière optimale avec la cible et déclenche l'action biologique
souhaitée.

Problème : l'histamine déclenche la libération d'acide gastrique. Vous voulez un

antagoniste de l'histamine pour empêcher la libération d'acide gastrique par
l'histamine = CIBLE BIOLOGIQUE VALIDÉE.

Des analogues d'histamine ont été synthétisés avec des structures

systématiquement variées (modification chimique) et criblés. La N-guanyl-histamine
a montré certaines propriétés antagonistes = composé LEAD.
 Conception rationnelle des médicaments-Cimétadine (Tagamet) - suite

un. Des modifications chimiques ont été b. Plus puissant et actif par voie orale, mais
apportées au plomb = PLOMB la thiourée s'est avérée toxique dans les
OPTIMISATION: essais cliniques

c. Le remplacement du groupe a d. Finalement remplacé par Zantac

conduit à un produit efficace et bien avec un profil de sécurité amélioré
toléré :
 approche dans la conception de médicaments

cal

propriétés chimiques associées.

d
n rationnel
approche de la conception de médicaments
conception rationnelle de médicaments de 2e génération

ed par

complété par une visualisation 3D.

c'est

contribuer à
piste intelligente
 CONCEPTION DE MÉDICAMENTS BASÉE SUR UN MÉCANISME

Approche la plus rationnelle employée aujourd'hui.

compris au niveau moléculaire &

les cibles sont bien définies.

y lier ces
cible et perturbe le processus de la maladie.

& récupération de l'information.

(CADD détient un grand avenir).

•
action mais dynamique et énergétiquement
favorable »
Conception de médicaments évolutifs
h
activités biologiques utilisées comme drogues.

: Synthétique organique
composés

Médicaments basés sur la chimie computationnelle

structures culaires
aussi bien comme cible que comme médicament.
 PROCESSUS DE DÉCOUVERTE DES MÉDICAMENTS

Cible
Identification et Validation Mener
Composés

Évaluation

Bibliothèques chimiques,
Essais cliniques
Combichem,
Produits naturels
 Nouvelles cibles

Total Drogué
Génome gènes
Comprend un espace biologique

Espace à petites molécules

Nouvel espace drogué ?

Médicaments existants (cibles 450

cibles)

~30 000 ~3 000

CRIBLAGE À HAUT DÉBIT

- INTÉGRATION FONCTIONNELLE DE :

- LA BIOLOGIE

- CHIMIE

- TECHNOLOGIE DE CRIBLAGE

- INFORMATIQUE
 GOULOTS D'ÉTRANGLEMENT

Des centaines de Hit ” mais NON Mener "

Exploration de données

ng de molécules pour
d'autres études.
STRATÉGIES ALTERNATIVES

Conception rationnelle des bibliothèques chimiques

Approche de modélisation moléculaire

Dépistage virtuel

ADME précoce et profilage de la toxicité

 Plateforme de découverte intelligente de médicaments

Une vue de la feuille de route de la découverte de médicaments illustrant certaines technologies

multidisciplinaires clés qui permettent le développement (a) de médicaments révolutionnaires à partir
de candidats prometteurs (b) de processus LO et de génération relatifs à de nouveaux ligands.

Tomi K Sawyer, Nature Chemical Biology 2, (12) décembre 2006.

 Modélisation moléculaire
RMN et rayons X QSAR/QSAR 3D
détermination de la structure Conception de médicaments basée sur la structure

Conception rationnelle des médicaments

Construction du modèle
Mécanique moléculaire
Méthodes QM, MM Modélisation d'homologie
Recherches conformationnelles
Dynamique moléculaire

Chimie combinatoire Bioinformatique

Similitude chimique
Chimioinformatique
Diversité chimique
 Qu'est-ce que la modélisation moléculaire ?

sentation
des molécules et leurs propriétés.

-
nd
à travers des équations résolubles par ordinateur.

-Modélisation statistique: DR, QSAR/3 D QSAR Données moléculaires

eval
/recherche & traitement des propriétés de 1000… de composés.

MM = Comp modélisation al
+ Gestion des données moléculaires
ORDINATEUR OUTILS:
QM/MM

(A) MÉCANIQUE MOLÉCULAIRE (MM)

(B) MÉCANIQUE QUANTIQUE (QM)

 OUTILS DE CALCUL
Mécanique quantique (QM)
A l'origineet sem méthodes empiriques
t & électronique
structure de la molécule
s distribution de charge et orbital
énergies
Peut simuler la rupture et la formation de liaisons
Limite atomique supérieure d'environ 100 120 atomes
 OUTILS DE CALCUL
Mécanique moléculaire (MM)

-
systèmes petits et macromoléculaires
-
points (atomes) reliés par des ressorts
(obligations)

-
fonction athématique appelée
un CHAMP DE FORCE
 Stratégies de modélisation de base

Structure du récepteur

Inconnu Connu

Générer des structures 3D, Recherche active sur le site

Similitude/dissemblance DD basé sur le récepteur

Inconnu
Modélisation d'homologie conception NOVO,
HTS, Comb. Chimie Recherche 3D
Ligand (Construisez la serrure, puis trouvez la clé) (Construire ou trouver la clé qui correspond à la serrure)

Structure
DD indirect Conception rationnelle des médicaments

DD à base de ligand (DD basé sur la structure)

Connu
Conception d'analogues Amarrage moléculaire
RQSA 2D/3D & (récepteur de drogue
interaction)
Pharmacophore
 Techniques de conception de médicaments assistées par ordinateur

- Calculs des propriétés physicochimiques

- Coefficient de partage (LogP), Constante de dissociation (pKa) etc.

- Conception de médicaments

- Conception de médicaments à base de ligands

- QSAR
- Perception des pharmacophores

- Conception de médicaments basée sur la structure

- Amarrage et notation
- conception de médicaments de novo

- Modélisation pharmacocinétique (QSPRs)

- Absorption, Métabolisme,Diffusion etToxicité etc...
- Chemininformatique
- Gestion de base de données
- Recherches de similarité / diversité
-Toutes les techniques se rejoignent pour former des protocoles de DÉPISTAGE VIRTUEL
 Qu vitalité

Relations (RQSA)
e al re g chimique
logique par voie physico-chimique ou autre
propriété dérivée comme interface.

Activité biologique =F(Propriétés physico-chimiques)

Maman Le SAR comprend diverses régressions

et les techniques de reconnaissance de formes.

ch toi euh QSAR est

appelés descripteurs et traités comme des variables indépendantes.

La propriété Biologica est traitée comme une variable dépendante.

 QSAR et conception de médicaments

Composés + activité biologique

RQSA

Nouveaux composés avec

activité biologique améliorée
POURQUOI QSAR…….?
Problème d'espace chimique
 Virtual Hit Series, Lead Series Identification, sélection de candidats cliniques
Figure : Évaluation de la qualité étape par étape pour réduire l'attrition
coûteuse à un stade avancé.
(Réf : Nature Review-Drug Discovery vol. 2, mai 2003, 369)
Types de QSAR
QSAR bidimensionnel

- Analyse classique de Hansh

- Propriétés moléculaires bidimensionnelles

QSAR tridimensionnel

- Propriétés moléculaires tridimensionnelles

- Analyse de champ moléculaire

- Analyse de forme moléculaire

- Géométrie des distances

- Analyse de la surface des récepteurs

 HYPOTHÈSES RQSA

L'effet est produit par le composé modèle et non par ses

métabolites.

La conformation proposée est la conformation bioactive.

Le site de liaison est le même pour tous les composés modélisés.

La bioactivité explique l'interaction directe de la molécule et de la

cible.

Les aspects pharmacocinétiques, effets solvants, diffusion, transport

ne sont pas pris en compte.
 Processus de génération QSAR

1. Sélection de l'ensemble de formation

. Saisir les données d'activité biologique

. Générer des conformations

. Calculer les descripteurs

. Sélection de la méthode statistique

. Générer une équation QSAR

. Validation de l'équation QSAR

. Prédire pour Inconnu

 Descripteurs
1. Descripteurs structurels
2. Descripteurs électroniques
3. Mécanique quantique. descripteurs
4. Descripteurs thermodynamiques
5. Descripteurs de forme
6. Descripteurs spatiaux
7. Descripteurs conformationnels
8. Descripteurs de récepteurs

Sélection de descripteurs

1. Qu'est-ce qui est particulièrement pertinent par rapport à la cible thérapeutique ?

2. Quelle variation est pertinente pour la série composée ?
3. Quelles données de propriété peuvent être facilement mesurées ?
4. Qu'est-ce qui peut être facilement calculé ?
 3D-QSAR - MODÈLE DE SURFACE DU RÉCEPTEUR

Modèle de surface de récepteur hypothétique construit à partir des données de forme et

d'activité 3D de la molécule de l'ensemble d'apprentissage.

Le meilleur modèle peut être dérivé en optimisant divers paramètres

tels que les charges partielles atomiques et l'ajustement de surface.

Des descripteurs tels que l'énergie de van der Waals, l'énergie électrostatique
et l'énergie non liée totale peuvent être utilisés pour dériver des séries
d'équations QSAR à l'aide de la méthode statistique G/PLS
 APPROCHE PHARMACOPHORE

Pharmacophore :
L'orientation spatiale de divers groupes fonctionnels ou
caractéristiques en 3D nécessaires pour montrer l'activité biologique.

Types de modèles de pharmacophores

ased Qualitatif Commun

Hypothèse de fonctionnalité.

maman

ensemble d'entraînement avec des activités biologiques connues.

Conception de médicaments basée sur les pharmacophores

• Examiner les fonctionnalités deinactifpetites molécules (ligands) et les

caractéristiques deactifpetites molécules.
• Générer une hypothèse sur les groupes chimiques du ligand
nécessaires à la fonction biologique ; quels groupes chimiques
suppriment la fonction biologique.
• Générer de nouveaux ligands qui ont les mêmes groupes chimiques
nécessaires dans les mêmes emplacements 3D. ("Imiter" les groupes actifs)

Avantage : pas besoin de connaître la structure cible biologique

 Processus de génération de pharmacophore

Cinq étapes

Sélection de l'ensemble d'entraînement.

Sélection des fonctionnalités

Génération de conformation

Fonctionnalité commune Alignements

Validation
 Considérations/hypothèses
Les molécules de l'ensemble d'entraînement doivent être

- Structure diverse
- Contenir un maximum d'informations structurelles.
- Le plus puissant de la série.

Les fonctionnalités doivent être sélectionnées sur la base des études SAR de l'ensemble
d'entraînement

Chaque molécule d'ensemble d'entraînement doit être représentée par un ensemble

de conformations à faible énergie.
La technique de génération de conformations assure une large couverture de
l'espace conformationnel.

Alignez les conformations actives des molécules de l'ensemble d'entraînement pour trouver
la meilleure superposition des caractéristiques correspondantes.
Jugez par profil statistique et inspection visuelle du modèle.
 Caractéristiques du pharmacophore

& Donateur HB

e/Nég. Ionisable
Anneau Aromatique

Chaque fonctionnalité se compose de quatre parties :

1. Fonction chimique
2. Emplacement et orientation dans l'espace 3D
3. Tolérance de localisation
4. Poids
 Génération de pharmacophores

Saisir
Données DAS
Ouvrages

'conformationnel
Générer un modèle
La modélisation'

Évaluer
Hypothèse
Conception de médicaments basée sur les récepteurs

• Examiner la structure 3D de la cible biologique (une structure rayons X/

RMN.
• Si tout va bien un où la cible est complexée avec un ligand de petite
molécule (Co-cristallisé)
• Rechercher des groupes chimiques spécifiques qui pourraient faire partie d'une
interaction attrayante entre la protéine cible et le ligand.
• Concevoir un nouveau ligand qui aura des sites d'interactions
complémentaires avec la cible biologique.

Avantage : la visualisation permet la

conception directe des molécules
 Processus d'amarrage

d dans la zone approximative où

la liaison se produit

ntation de
composé et conformations.

Optimiser la liaison aux protéines

– Minimiser l’énergie
– Liaison hydrogène
– Interactions hydrophobes

Notation
protéines par ordinateur
Conception de médicaments de novo

nouveau site

fragments pour former une molécule complète avec un meilleur profil de liaison.
• Peut poursuivre indépendamment des approches basées sur les récepteurs et les
pharmacophores
• Si le mode de liaison du ligand et de la cible est connu, les informations
de chaque approche peuvent être utilisées pour aider l'autre

Idéalement, identifier un modèle structurel qui explique les

activités biologiques des petites molécules connues sur la base de
leurs interactions avec la structure 3D de la protéine cible.
 Gestion des Données Chimiques

re et
données biologiques pour des millions de points de données

– Représentation informatique de la structure D

ds d'actif
composés en groupes significatifs
– Regrouper les structures similaires et les relier à l'activité

autant d'informations que possible de la

données (exploration de données)

– méthodes cales aux structures et aux

information
 Problèmes de bibliothèque chimique

Quels groupes R choisir

Quelles librairies faire

– Remplir la collection de composés existante ?
– Ciblé sur une protéine particulière ?
– Autant de composés que possible ?

Le profilage informatique des bibliothèques peut aider

– Les bibliothèques virtuelles peuvent être évaluées sur ordinateur
 Dépistage virtuel
modèle informatique d'activité pour un particulier
cible
el pour marquer des composés de "virtuel" ou réel
bibliothèques

o décider lequel faire et passer par un

écran réel

Nous voudrons peut-être un écran virtuel

- Tous les composés internes d'une entreprise, pour voir lequel filtrer en
premier

- Une collection composée qui pourrait être achetée

- Une bibliothèque de chimie potentielle, pour voir si cela vaut la peine

d'être fait, et si oui lequel faire
• Années 1970 : aucune structure cible biologique

connue, donc toutes les approches basées sur les

pharmacophores.

• Années 1990 : l'ADN recombinant, le clonage,

etc. ont permis la génération de données
structurales 3D de cibles biologiques.

• Présent : de nombreuses données structurelles sur les

cibles biologiques, mais aussi une technologie améliorée

pour augmenter les projets basés sur les

pharmacophores.
 Aperçu de la découverte de médicaments (LI & LO)

• Découverte de prospects.

• Identification d'un composé qui déclenche des actions biologiques

spécifiques.

• Optimisation des prospects.

• Les propriétés du plomb sont testées avec des dosages biologiques ; de

nouvelles molécules sont conçues et synthétisées pour obtenir les propriétés
recherchées
Pharmacie Cause
de l'attrition des médicaments
 Modèles Silico ADMET
ds peut prédire les propriétés des composés
important pour ADMET

–
– y
–
– moi 450 métabolisme
– Toxicité

e ng
attrition" - le taux d'échec des composés en fin
organiser
 Succès de la conception de médicaments (Fruits of QSAR)

Nom du d rug découvert 1 Activité biologique

Analogues de l'érythromycine Antibactérien

2 nouveaux devs de sulfamide. 3 Antibactérien
dérivés de la rifampicine. Anti-TB
4 naphtoquinones Antimalériaux
5 Mitomycines Antileucémie
6 Pyridine –2 méthanol's 7 Spasmolytiques
Cyclopropalamines Inhibiteurs de la MAO

8. - Carbolines Inhibiteurs MAO

9 Phény oxazolidines Radioprotecteurs
10 dérivés d'hydantoïne. Tumeurs du SNC des fourmis

11 quinolones Antibactérien
 Inhibiteurs de la MAO…

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

sontune classe extrêmement puissante
d'antidépresseurs

traiter la dépression en prévenant la

dégradation des substances chimiques du
cerveau, la sérotonine, la dopamine et
norépinéphrine.
Cela les aide à faire leur travail de régulation de
votre humeur.
 Succès de la conception de médicaments

h
contributions majeures des méthodes de calcul
O O
F CO 2H NH

MeO N DONC2NH2
N N
S S
HN Et
MeO O2
norfloxacine (1983) donépézil (1996) dorzolamide [Trusopt] (1994)
antibiotique Le traitement d'Alzheimer traitement du glaucome
première des 6-fluoroquinolones analyse de la forme des inhibiteurs de inhibiteur de l'anhydrase carbonique
Études RQSA l'acétylcholinestérase et études d'amarrage SBLD etab initiocalculs

HO N NH O H
N N NH N
CL N O
N H NMe2
Bu

losartan [Cozaar] (1995) zolmatriptan [Zomig] 1995

antagoniste de l'angiotensine II 5-HT1Dagoniste
anti-hypertenseur traitement des migraines
Modélisation de l'octapeptide de l'angiotensine II Modélisation moléculaire
 Succès de la conception de médicaments 2
Inhibiteurs de la protéase du VIH-1

pH pH
N OH OH O O
H H
N N N N S
N N N N O
O Moi H H
S O OH N
N O pH
H

indinavir [Crixivan] (Merck, 1996) Données ritonavir [Norvir] (Abbott, 1995)

radiographiques issues de la mécanique enzymatique et moléculaire stratégie peptidomimétique

H H
SPhO N pH O N
Moi O O
H
HO N
N N N
H H H H
OH O OH
CONH2
H H

nelfinivir [Viracept] (Agouron, 1996) saquinavir [Invirase, Fortovase] (Roche, 1990)

imitation de l'état de transition du substrat enzymatique
 RÉSUMÉ

Médicament ex,
processus coûteux et intensif en intelligence.

mois g
processus de découverte plus fructueux et rationnel.

qui est un besoin primordial de l'heure.

MERCI